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Captulo50PuberdadeTardia

Captulo50PuberdadeTardia
MadalenaMartins
LuizCarlosViana
SelmoGeber

Introduo
O retardo do desenvolvimento puberal consiste na ausncia de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios. Como
norma, adotamos que uma menina que no apresenta telarca at os 13 anos e menarca at os 16 anos merece investigao.
Esse diagnstico, evidentemente, pode e deve ser realizado antes dessa idade, se o exame fsico nos mostrar sinais
caractersticos de algumas das anomalias responsveis por esse quadro (p. ex., baixa estatura + pescoo alado agenesia de
vaginaquimioterapiaouradioterapiaprvia).precisoafastaroatrasofisiolgicododesenvolvimentopuberal,quegeralmente
familiar.
A melhor maneira de classificar os casos de atraso do desenvolvimento puberal atravs da caracterizao dos nveis de
gonadotrofinas,poisassimpodemoslocalizarasededadesordemseovariana,genitalouhipotlamohipofisria.

Eugonadismo
Nesse grupo, as pacientes apresentam funcionamento normal do eixo hipotlamohipfiseovrio e, portanto, possuem nveis
normais de gonadotrofinas (FSH e LH) e tambm de hormnios ovarianos. Esses so responsveis por 26% dos casos de
puberdaderetardada.
Essas pacientes apresentam telarca, pubarca e o estiro do crescimento, mas so amenorricas. Esses casos ocorrem devido
presenadeanomaliasgenitais,comoagenesiadevagina,presenadeseptovaginaltransversoouhmenimperfurado,queso
descritosnoCap.52,MalformaesGenitais.
No pseudohermafroditismo masculino de forma completa (feminilizao testicular), a paciente tambm apresentar telarca,
estiro de crescimento, mas apresentar vagina em fundo cego e o seu caritipo ser 46XY, assunto abordado no Cap. 51,
Intersexo.

HipogonadismoHipergonadotrfico
acausamaisfreqentedeatrasododesenvolvimentopuberal(43%)edecorrededefeitosnasgnadasquenorespondems
gonadotrofinas normalmente produzidas pela hipfise. Os nveis dos hormnios esterides esto baixos, enquanto os das
gonadotrofinas(FSHeLH)estoelevados.
Podem ser alteraes congnitas ou adquiridas, decorrentes de distrbios genticos (26%), inflamatrios, autoimunes (ovrios
resistentes), do uso de medicamentos (qumio ou radioterapia na infncia), ou casos mais raros, como os decorrentes de
ooforite,galactosemia,defeitoscongnitosdaestereidogneseedaretiradacirrgicadosovriosduranteainfncia.Aagenesia
dosovriosextremamenterara.
A causa mais comum a disgenesia gonadal, que consiste no desenvolvimento embrionrio inadequado dos ovrios, sendo que
oscasosrelacionadosaprocessoautoimuneestomaisfreqentementeassociadosinfertilidadeeamenorriasecundria, e
nofalhadodesenvolvimentopuberal.
SndromedeTurner
AsndromedeTurneracausamaisfreqentededisgenesiagonadal.EssasndromefoidescritaporHenryTurnerem1928e
decausagentica,ocorrendoem1/2.000nascimentosdemeninas.
A figura clssica a da menina com baixa estatura, infantilismo sexual e pescoo alado, mas vrios so os fentipos
encontrados, e o diagnstico de certeza s dado pelo caritipo. Existe inclusive a possibilidade de haver algum grau de
desenvolvimentodoscaracteressexuaissecundrios,devidoaumcurtoperododeproduodeestrogniospelosovrios.
Etiologia
AsndromedeTurnerdecorredeumdefeitogenticoquelevafalnciaovarianaprecoce,ejestbemclaraanecessidadeda
presenadedoiscromossomosXnormaisparaodesenvolvimentonormaldosovrios.
Em 60% dos casos, ocorre a ausncia de um cromossomo X (45XO), em 20% existe uma anomalia estrutural de um
cromossomoXouY(46Xr)e,nos20%restantes,estpresentemosaico,queconsistenaexistnciadeduaslinhagenscelulares,
decorrentes de falhas na meiose, e uma delas 45XO (45XO/XY ou 45XO/46Xr). O nvel de deteco de mosaicismo depende
datcnicausadaparaaanlisegentica.
Amaioriadoscasos(doisteros)deorigempaterna,noestandorelacionadaidadematernaelevada.
Etiopatogenia
Nesses casos, o desenvolvimento dos ovrios, do tero e da genitlia externa se faz normalmente na vida embrionria. As
oognias multiplicamse e alcanam o nmero de cerca de 7.000.000 em tomo da 20 semana de vida embrionria. A partir
desseponto,ocorre uma atresia acelerada dos ocitos, em relao perda normal que ocorre em todos os fetos femininos, o
quecausaesgotamentodestesantesmesmodonascimentodamenina.
Essa perda acelerada de ocitos ocorre por uma falha do desenvolvimento do folculo primordial. Nesses casos, as clulas da
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granulosa em desenvolvimento no envolvem completamente o ocito e, assim, eles continuam o seu desenvolvimento
meitico, acabando por se degenerarem. Esse envolvimento completo do folculo pelas clulas da granulosa, que essencial
paraaparadadedesenvolvimentofoliculareaconseqentemanutenodegrandepartedosocitos,necessitadapresenade
doiscromossomosXintactos.
A atresia dos ocitos leva os ovrios a possurem uma grande quantidade de tecido fibrtico, o que caracteriza as gnadas em
fita.
Como no existem ocitos no ovrio, no ocorre a produo de estrognio em resposta produo de gonadotrofinas
hipofisrias.
No existindo o feedback negativo do estrognio em nvel hipotalmico, os nveis dessas gonadotrofinas elevarseo a
patamarescompatveiscomosdoclimatrio.
HistriaNatural
A monossomia do cromossomo X (sndrome de Turner) a anomalia gentica mais freqente nos casos de aborto precoce
(1/15),ecercade99%dessasgravidezesevoluemparaabortamento.
AscaractersticasfsicasdaspacientescomsndromedeTurnersoconseqentes perda de material gentico. Ocorre falha do
desenvolvimento dos canais linfticos em uma etapa precoce do desenvolvimento fetal, e esses fetos apresentam linfedema
generalizado.Acreditasequeesselinfedemasejaresponsvelporvriascaractersticasfsicasdessaspacientes,comoopescoo
alado,implantaobaixadecabeloserotaodasorelhas.
Comonoocorreproduodeestrognio,nosedesenvolvemascaractersticassexuaissecundriasquedependemdapresena
desse hormnio (telarca, estiro de crescimento e menarca). A pubarca, que dependente da adrenarca, ocorre na idade
normal.
Nas pacientes que apresentam mosaicismo, a destruio folicular no completa, e a pequena populao folicular produzir
estrognio por algum tempo, ocorrendo, portanto, o desenvolvimento das mamas e a menstruao. H casos de gravidez
espontneanessaspacientes,queposteriormenteapresentamfalnciaovarianaprecoce.
DaspacientesqueapresentammosaicismocompresenadecromossomoY,existeumachance de 25% de desenvolvimento de
gonadoblastoma,devidodivisoinadequadadasclulasgonadais.
QuadroClnico
Vrias caractersticas fsicas esto presentes nessas pacientes (Quadro 501), mas nenhuma delas patognomnica da
sndrome, e podem estar presentes em diversas combinaes, variando de paciente para paciente at mesmo os sinais
consideradosclssicospodemestarausentes. Esse diagnstico deve ser suspeitado em todas as recmnascidas com linfedema
deextremidadeseemtodamulhercombaixaestaturaeatrasododesenvolvimentopuberal.
A apresentao clnica dessas pacientes diversa, sendo a baixa estatura o nico achado em 100% dos casos com caritipo
45XO. Cerca de 97% das pacientes com mosaico tambm apresentam essa caracterstica. Concomitantemente, h uma
desmineralizaosseaeumaidadesseadiminuda.Esseretardodecrescimentoiniciasenavidaintrauterina,persistindopor
todaainfnciaeculminandocomaausnciadoestirodecrescimentonaadolescncia.
Afalnciagonadalestpresenteem96%daspacientes,eos4%restantesapresentarodesenvolvimentodecaracteressexuais
secundriosalgumaspoderoengravidar,mastodas,invariavelmente,apresentarofalnciaovarianaprecoce.Aspacientesque
engravidamtmgrandetendnciaaodesenvolvimentodeperdasgestacionaisrepetidasefetosportadoresdetrissomia.
As anomalias cardacas mais freqentes so a presena de vlvula artica bicspide, prolapso de vlvula mitral, aneurisma e
coarctaodeaorta.
Asanomaliasrenais,apesardefreqentes,geralmentenoapresentamrepercussesclnicas.Ohipotireoidismoprimrioocorre
emumafreqnciade10a20%,enquantonaidadeadulta50%daspacientesapresentamhipotireoidismosecundrio.
Comoointelectodessaspacientesestpreservado,elasestoaptasaumavidasocialeprofissionalprodutiva.
Diagnstico
O diagnstico de certeza da sndrome de Turner s realizado pelo caritipo, que tambm informar sobre a presena de
cromossomo Y. A deteco de cromatina sexual no serve para o diagnstico, devido ao grande nmero de diagnsticos falso
positivos.Deveserealizaradosagemdasgonadotrofinasplasmticas,eoFSHemnvel>20g/mlnoscertificadapresenade
falnciagonadal.
O exame fsico deve ser detalhado para a deteco das caractersticas clnicas que possam ocorrer. As genitlias externa e
internapossuemdesenvolvimentonormal,noocorrendotelarca.
O ultrasom plvico mostrar a presena de tero e ovrios de tamanho muito menor do que o esperado para a idade
cronolgica,masdentrodoesperadoparaestadosdehipoestrogenismo.
Devese sempre realizar propedutica para a presena de anomalias renais e cardacas, pois estas ltimas podem ter
repercussesimportantesalongoprazo.Duranteoacompanhamentodessaspacientes,deveserlembradaamaiorprobabilidade
de elas apresentarem distrbios autoimunes, hipotireoidismo e intolerncia glicose, e assim os exames adequados sero
realizadosperiodicamente.
Tratamento
Dois tratamentos podem ser realizados nessas pacientes: a reposio hormonal, para que ocorra o desenvolvimento dos
caracteressexuaissecundrios,eaestimulaodocrescimentosseo,paraoincrementodaestaturafinal.
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Areposiohormonaldeveseriniciadaemtomodos12anosdeidade,comaadministraodeestrogniosemdosebaixa(0,3
mg/dia de estrognios conjugados), para que esta no estimule precocemente a soldadura das epfises sseas. Aps cerca de
seis meses, essa dosagem poder ser elevada para 0,625 mg/dia, e, nessa ocasio, devemos iniciar a administrao de
progesterona em esquema seqencial. Com esse novo esquema, a paciente apresentar sangramento de supresso
(menstruao),queprogressivamenteocorreremmaiorquantidade.
O crescimento das mamas mais demorado, e, quando a paciente no apresentar mais crescimento estatural, a dose de
estrogniopoderseraumentadapara1,25mg,paraacelerlo.
J est bemestabelecido que, com o uso de hormnio de crescimento em poca adequada, conseguimos estimular o
crescimentoestaturaldessaspacientes,promovendoumaumentodecercade10cmemsuaalturafinal.Essehormnio,quando
administrado juntamente com a androxolona (a partir de 12 anos), que um composto andrognico, apresenta melhores
resultados. Esse tratamento dever ser realizado por servios especializados, tanto pela sua complexidade quanto pelo
fornecimentodohormniodecrescimento,quegratuitoemalgunsdessesservios.
Prognstico
Comojfoidito,odesenvolvimentointelectualdessaspacientesnormal.
Aestaturafinalalcanadadependedapocadeincioedotipodeteraputicarealizada.Ousodehormniodocrescimentoede
derivadosandrognicosempocaadequadapermitequeessasmeninasapresentemumaestaturafinalbemacimadoesperado
para esses casos. Quando o tratamento iniciado tardiamente, quando as epfises sseas j esto soldadas, no conseguimos
influenciaraalturafinalalcanada.
As menstruaes ocorrem to logo se inicie o uso de estrognio combinado com a progesterona, e estas se apresentaro com
duraonormalquandoovolumeuterinoalcanarosvaloresnormaisparaapuberdade.
O uso de progesterona associado ao estrognio e obrigatrio, pois h possibilidade de desenvolvimento de hiperplasia e cncer
deendomtriocomousoisoladodaprogesterona.
Assimqueiniciadaaadministraodoestrognio,apacientepoderqueixarsede"corrimentovaginal",quesetrataapenasde
leucorriafisiolgica,peloestmulodamucosavaginal.
O desenvolvimento das mamas ocorre normalmente, devendose sempre lembrar que este no ocorre abruptamente, como o
aparecimento da menstruao. Essa "demora" do desenvolvimento mamrio pode ser interpretada pela paciente como falha da
teraputica,seelanotiversidobemorientada.
Apartirdodesenvolvimentodastcnicasdefertilizaoinvitroededoaodeocitos,essaspacientestmhojeapossibilidade
deengravidar,devendo,naocasio,serencaminhadasparaserviosespecializados.
Todas as pacientes que apresentarem cromossomos Y ao caritipo devem ser submetidas ooforectomia bilateral, devido ao
riscodedesenvolvimentodegonadoblastoma(tumormalignodosovrios).
Alm dos cuidados usuais de preveno, essas pacientes devem ser periodicamente triadas para disfunes tireoidianas e do
metabolismodeglicose.
DisgenesiaGonadalPura
Nesses casos, as pacientes apresentam falncia gonadal e algumas caractersticas fenotpicas da sndrome de Turner, com
exceodaestatura,queestpreservada.Ocaritipo46XX.AabordagemsemelhantedoscasosdesndromedeTurner.
FalnciaOvarianaSecundaria
Esses casos podem resultar de processo infeccioso, autoimune, ou ser secundrios ao uso de qumio ou radioterapia durante a
infncia.
Os processos infecciosos e autoimunes no so causas freqentes de atraso de desenvolvimento puberal, pois incidem
geralmente em faixa etria mais elevada. A parotidite epidmica (caxumba) pode causar ooforite em uma parcela muito
pequenadaspacientes,masraramentecausadefalnciaovariana.
O desenvolvimento da oncologia est permitindo que as crianas que apresentam tumores malignos tenham uma maior
sobrevida. O tratamento desses tumores envolve o uso de medicamentos antiblsticos e de radiao (qumio e radioterapia),
que,almdeatuaremnasclulasdoentes,atingemtambmasclulasnormaisdoorganismo.Asclulas com maiores chances
de serem afetadas, com morte subseqente, so as que esto em diviso, entre as quais esto as clulas germinativas das
gnadas.
Os efeitos da rdio e da quimioterapia sobre os ovrios dependem da quantidade de radiao ou medicamento utilizado e da
idadedapaciente.Quantomaioresadosagemeaidadedapaciente,maioressoaschancesdelesoirreversvel.Aspacientes
maisjovenssomaispropensasaapresentarrecuperaodafunoovariana,devidoaomaiornmerodeclulasgerminativas
presentes. Em mulheres com mais de 40 anos de idade, uma irradiao na dose de 400700 cGy provoca amenorria
irreversvel,enquanto70%dasmeninasprpberesapresentamamenorriaapsirradiaocomdosagensde1.2001.500cGy.
Entre os quimioterpicos, os que causam maiores danos funo gonadal so o clorambucil, a ciclofosfamida e a mostarda
nitrogenada.

HipogonadismoHipogonadotrfico
Nessas pacientes, ocorre uma sntese inadequada de gonadotrofinas ou do GnRH e, portanto, no ocorre estimulao dos
ovrios,oqueresponsvelpor31%doscasosdeatrasododesenvolvimentopuberal.Podeserdecorrentedeumaimaturidade
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fisiolgica do hipotlamo (10%), sndrome de Kallmann (7%), anorexia nervosa (3%), hipotireoidismo grave,
hiperprolactinemia, hipopituitarismo resultante da prtica intensa de esportes, ou, de casos mais raros, como tumores
hipotalmicos,alteraesgenticas(sndromedePradenWilli),irradiaocirrgicadahipfiseouhipotlamo.
Oscasosdeimaturidadefisiolgicamelhoramespontaneamente,estandogeralmenteassociadoshistriafamiliardepuberdade
retardada.
Tantoosnveisdasgonadotrofinas(FSHeLH)comodosesteridesovarianosestobaixos.
SndromedeKallmann
AsndromedeKallmannumadoenagenticaqueocorrenapopulaofemininaemumaincidnciade1/50.000,enquantona
populao masculina essa incidncia muito maior, ocorrendo em 1/10.000 homens. Apresenta vrios padres de herana
gentica,podendoestarligadaaocromossomoXouaocromossomo8.
O quadro de falta de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios e de anosmia. Os primeiros ocorrem pela ausncia
de produo de estrognios pelos ovrios, que se deve ausncia de estimulao pelas gonadotrofinas (FSH e LH). Como no
existeanomaliadodesenvolvimentoanatmicooufuncionaldosovrios,quandoestimuladosadequadamenteporgonadotrofinas
exgenas,elesapresentamdesenvolvimentofolicularadequado,comconseqenteproduodeestrognioeprogesterona.
AetiologiadessequadrosedeveadefeitosgenticosqueregulamamigraodosneurniosresponsveispelasntesedoGnRH.
Embriologicamente, esses neurnios so formados juntamente com os neurnios olfatrios e, posteriormente, migram para o
hipotlamo.Quandoessamigraonoocorre,elessedegeneram,eemtodasaspacientes ocorre defeito de desenvolvimento
dorinencfalo.NoexisteanomaliadoreceptordoGnRHnahipfise.
Clinicamente, alm da ausncia do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios, a paciente apresenta anosmia. Pode
apresentar anomalias do desenvolvimento craniofacial (lbio leporino, fenda palatina, surdez), anomalias renais, daltonismo,
alteraes dos metacarpos, mas a estatura no comprometida. Laboratorialmente, encontramos nveis baixos de FSH, LH,
estrognioeprogesterona,enveisnormaisdeprolactinaedoshormniostireoidianos.ApsoestmulocomGnRH,asdosagens
hormonaisvoencontrarsedentrodoslimitesdanormalidade.
ComonoexistemanomaliasdoreceptordoGnRHnahipfise,estarespondequandoadministrado o agonista do GnRH. Mas
esseumtratamentocaroeincmodo,sdevendoserrealizadocomoobjetivodeinduziraovulao,quandoessaspacientes
desejaremengravidar.EstarealizadaconformedescritonocaptulodeInduodeOvulao.
Odesenvolvimentodasmamaseoincioeamanutenodamenstruaosoconseguidos pela administrao de estrognios e
progesteronaemesquemasemelhanteaoutilizadonasndromedeTurner.
OutrasCausasdeHipogonadismoHipogonadotrfico
Com exceo da imaturidade fisiolgica do hipotlamo, todos os outros casos merecem avaliao por especialistas, como
neurologistas,ginecologistasespecializadosemendocrinologiaouendocrinologistas,devidomaiorcomplexidadedocaso.

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