ADAPTACIONES CELULARES,

LESIN CELULAR Y MUERTE

CELULAR
ADAPTACIONES CELULARES,
LESIN CELULAR Y MUERTE
CELULAR
VISIN GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES
AL ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS

Las clulas participan activamente en su medio ambiente, ajustando de

modo constante su estructura y funcin para acomodarse a las demandas

cambiantes y a los diversos tipos de estrs extracelular. Las clulas

tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama ms bien
estrecha de parmetros fisiolgicos; es decir, mantienen una homeostasia
normal. Cuando las clulas se encuentran con diversos tipos de estrs o de

estmulos patolgicos, pueden sufrir adaptacin, alcanzando un nuevo

estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la funcin. Las
principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y

metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptacin o si el estrs externo

es inherentemente nocivo, se produce una lesin celular. Dentro de
cierros lmites, la lesin es reversible, y las clulas vuelven a su estado
basal estable; sin embargo, un estrs intenso o persistente da lugar a una

lesin irreversible y a la muerte de las clulas afectadas. La muerte celular

es uno de los acontecimientos ms cruciales en la evolucin de la

enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se produce como consecuencia

de diversas causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre),

infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte celular es

tambin un proceso normal y esencial en la embriognesis, el desarrollo

de

los

rganos

en

el

mantenimiento

de

la

homeostasia.

Las relaciones entre las clulas normales, adaptadas y lesionadas de modo

reversible e irreversible estn bien ilustradas por las respuestas del

corazn a los diferentes tipos de estrs. El miocardio sometido a una

mayor carga persistente, como en la hipertensin o con una vlvula

estentica, se adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del
tamao de las clulas individuales y, en ltimo trmino, de la totalidad del

corazn) para generar la mayor fuerza contrctil requerida. Si el aumento

de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una

disminucin del flujo sanguneo (isquemia) por una arteria coronaria

ocluida, las clulas musculares pueden sufrir lesin. El miocardio puede

lesionarse de modo reversible si el estrs es ligero o si la oclusin arterial

es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesin
irreversible (infarto) despus de una oclusin completa o prolongada.
Obsrvese tambin que los tipos de estrs y de lesin afectan no slo a la

morfologa, sino tambin al estado funcional de las clulas y los tejidos.

As, los miocitos lesionados de modo reversible no estn muertos y pueden

parecerse morfolgicamente a los miocitos normales; sin embargo, de

modo transitorio no son contrctiles y, por consiguiente, incluso una
lesin leve puede tener un impacto clnico letal. Que una forma de estrs

especfica induzca adaptacin o cause una lesin reversible o irreversible

depende no slo de la naturaleza e intensidad del estrs, sino tambin de

otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguneo y el

estado nutricional.

En este captulo se describe, primero, cmo se adaptan las clulas a los

tipos de estrs y a continuacin las causas, mecanismos y consecuencias

de las diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesin

celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para
concluir otros tres procesos afectan a las clulas y a los tejidos:

acumulaciones intracelulares, calcificacin patolgica y envejecimiento

celular.

ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRS

Las adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tamao, fenotipo,
actividad metablica o funciones de las clulas en respuesta a los cambios

en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiolgicas suelen

representar respuestas de las clulas a la estimulacin normal por

hormonas o sustancias qumicas endgenas (p. ej., aumento de tamao
por induccin hormonal de la mama y del tero durante el embarazo). Las

adaptaciones patolgicas son respuestas al estrs que permiten a la clula

modular su estructura y funcin y escapar as de la lesin. Tales
adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

HIPERTROFIA
La hipertrofia es un alimento del tamao de las clulas, lo que da Jugar a

un incremento del tamao del rgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se

describe a continuacin) se caracteriza por un aumento en el nmero de
clulas. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas clulas,
slo clulas de mayor tamao, agrandadas por una mayor cantidad de

protenas estructurales y organelas. La hiperplasia es una respuesta

adaptativa de las clulas capaces de replicacin, mientras que la
hipertrofia se da cuando las clulas son incapaces de dividirse. La

hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est causada por una

mayor demanda funcional o por una estimulacin hormonal especfica. La
hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir tambin juntas y,
evidentemente, ambas dan lugar a un rgano con aumento de volumen

(hipertrfico). As, el agrandamiento fisiolgico masivo del tero durante

el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del

msculo liso e hiperplasia del msculo liso estimulado por los estrgenos.
Sin embargo, las clulas musculares estriadas, tanto en el msculo

esqueltico como en el corazn, pueden sufrir slo hipertrofia en

respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen una

capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas

entusiasta puede llegar a desarrollar un fsico torneado slo por
hipertrofia de las clulas musculares esquelticas individuales inducidas

por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular

patolgica figura el aumento de volumen cardaco que se produce con
hipertensin o valvulopata artica.

Los mecanismos que inducen hipertrofia cardaca implican al menos dos

tipos de seales: desencadenantes mecnicos, como la distensin, y

desencadenantes trficos, como la activacin de los receptores a adrenrgicos. Estos estmulos accionan vas de transduccin de seales
que llevan a la induccin de un nmero de genes, que a su vez estimulan

la sntesis de numerosas protenas celulares, como son factores de

crecimiento y protenas estructurales. El resultado es la sntesis de ms

protenas y miofilamentos por clula, que consigue un mejor rendimiento

y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la

clula. Tambin puede haber un cambio de las protenas contrctiles de

formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo, durante la hipertrofia

muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida por la forma B de
la cadena pesada de miosina, que tiene una contraccin ms lenta y ms

econmica desde el punto de vista energtico. Cualesquiera que sean los

mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un lmite y pasado ste el
agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor

carga. Cuando sucede esto en el corazn, se producen varios cambios

degenerativos en las fibras miocrdicas, de los que los ms importantes

son la fragmentacin y la prdida de elementos miofibrilares contrctiles.

No estn del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia
continuada y que causan los cambios regresivos, Puede haber lmites

finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las fibras

agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP),
O de la maquinaria biosinttica para proporcionar las protenas contrctil

es u otros elementos citoesquelticos. El resultado neto de estos cambios es

la dilatacin ventricular y, en ltimo trmino, insuficiencia cardaca,

secuencia de acontecimientos que ilustra cmo una adaptacin al estrs
puede progresar a una lesin celular funcionalmente significativa si no se
alivia el estrs.

HIPERPLASIA
Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la
poblacin celular es capaz de replicacin; puede producirse hipertrofia y
con frecuencia en respuesta a los mismos estmulos.

La hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica.

Los dos tipos de hiperplasia fisiolgica son:

1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferacin del epitelio

glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo.

2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una

porcin del tejido se elimina o est enferma.

Por ejemplo, cuando se rea liza una reseccin parcial del hgado, la
actividad mittica en las clulas restantes comienza ya a las 12 horas,

restableciendo a la larga el peso normal del hgado. Los estmulos para la

hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptdicos

producidos por los hepatocitos remanentes, as como por clulas no

parenquimatosas del hgado. Despus de la restauracin de la masa

heptica, varios inhibidores del crecimiento desconectan la proliferacin

celular.

La mayora de las formas de hiperplasia patolgica estn causadas por

una estimulacin excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento,

Por ejemplo, despus de un perodo menstrual normal hay un brote de

proliferacin epitelial uterina que normalmente se halla regulada de

modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrgenos

ovricos e inhibidos por la progesterona. Sin embargo, si se altera el

equilibrio entre el estrgeno y la progesterona, se produce una hiperplasia

endometrial, causa comn de un sangrado menstrual anormal. La

hiperplasia es tambin una respuesta importante de las clulas del tejido

conjuntivo en la cicatrizacin de las heridas, en la que los fibroblastos

proliferantes y los vasos sanguneos ayudan a la reparacin. En este

proceso los facto res de crecimiento se producen por los leucocitos en

respuesta a la lesin y por las clulas de la matriz extracelular. La

estimulacin por factores de crecimiento se halla tambin implicada en la
hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones vricas; por ejemplo, los

papilomavirus causan verrugas cutneas y lesiones en las mucosas

compuestas de masas de epitelio hiperplsico. Aqu los factores de

crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las clulas
infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el

proceso hiperplsico permanece controlado; si cede la estimulacin

hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es

esta sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue

las hiperplasias patolgicas benignas del cncer, en el que los mecanismos

del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos. No

obstante, la hiperplasia patolgica constituye un suelo frtil en el que, a la

larga, puede surgir la proliferacin cancerosa. As, las pacientes con
hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer

endometrial, y ciertas infecciones por papiloma virus predisponen a

cnceres cervicales.

ATROFIA
Se conoce como atrofia la reduccin en el tamao de la clula por la

prdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un nmero

suficiente de clulas, el tejido o el rgano entero disminuye de tamao,

volvindose atrfico. Debe subrayarse que aunque las clulas atrficas

pueden tener una funcin disminuida, no estn muertas.

Las causas de atrofia incluyen una disminucin de la carga de trabajo (p.

ej., inmovilizacin de un miembro para permitir la curacin de una

fractura), prdida de inervacin, disminucin de la irrigacin, nutricin

inadecuada, prdida de la estimulacin endocrina, y envejecimiento

(atrofia senil). Aunque algunos de estos estmulos son fisiolgicos (p. ej., la
prdida de la estimulacin hormonal en la menopausia) y otros

patolgicos (p. ej., denervacin), los cambios celulares fundamentales son

idnticos. Representan una retirada de la clula a un menor tamao en el
que la supervivencia es an posible; se logra un nuevo equilibrio entre el

tamao celular y la disminucin de la irrigacin, nutricin o estimulacin

trfica. La atrofia es el resultado de una disminucin de la sntesis de

protenas y de un aumento de la degradacin de protenas en las clulas.

Disminuye la sntesis de protenas por una reduccin de la actividad

metablica. La degradacin de las protenas celulares se produce

principalmente por la va de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en

nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina- ligasas, que unen

mltiples copias del pequeo pptido ubicuitina a las protenas celulares y

considerar como objetivo estas protenas para su degradacin en los

proteasomas. Se cree tambin que esta va es responsable de una

protelisis acelerada observada en una variedad de estados catablicos,

entre ellos la caquexia por cncer. En muchas situaciones la atrofia se

acompaa tambin de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un

aumento del nmero de vacuolas autofgicas. La autofagia comerse a s

mismo es el proceso por el cual las clulas inanes comen sus propios

componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Ms adelante

se describe este proceso.

METAPLASIA
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de clula adulta

(epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de clula adulta.

En este tipo de adaptacin celular, las clulas sensibles a un estrs

particular son sustituidas por Otros tipos celulares ms capaces de resistir

el ambiente adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una

reprogramacin gentica de las clulas madre ms que por

transdiferenciacin de las clulas ya diferenciadas. La metaplasia epitelial

se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio

respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos. Las clulas del epitelio

columnar ciliadas normales de la trquea y bronquios son sustituidas

focalmente o ampliamente por clulas epiteliales escamosas estratificadas.

La deficiencia en vitamina A puede inducir tambin una metaplasia

escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado

duro puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio

especializado ms frgil no tolerara. Aunque el epitelio escamoso

metaplsico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes

mecanismos protectores, como la secrecin de moco y la eliminacin de

materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia

epitelial es una espada de doble filo; adems, las influencias que induce la

transformacin metaplsica, si son persistentes pueden predisponer a la

transformacin maligna del epitelio. En efecto, en una forma comn de
cncer de pulmn, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio

coexiste con frecuencia con cnceres compuestos de clulas escamosas

malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una metaplasia

escamosa, y los cnceres surgen posteriormente en algunos de estos focos
alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la
direccin del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gstrico crnico,

el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esfago

puede sufrir una transformacin metaplsica a epitelio columnar de tipo

gstrico O intestinal. Tambin puede producirse metaplasia en las clulas

mesenquimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptativa. Por

ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blandos, sobre todo en
focos de lesin.

LESIN Y MUERTE CELULAR:

ASPECTOS GENERALES
La lesin celular es el resultado de un estrs celular intenso que sobrepasa

los mecanismos de adaptacin celular, o que es directamente lesivo sin dar

lugar a acontecimientos de adaptacin. Puede culminar con la muerte
celular.

LESIN CELULAR REVERSIBLE:

Cambios funcionales y morfolgicos que pueden revertirse si se retira el
estimulo lesivo.

Ej.: disminucin de fosforilacin oxidativa, deplecin del ATP, hinchazn

celular por desequilibrio osmtico.

LESIN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR:

Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la clula a la

muerte. Hay dos tipos de muerte celular:

1. NECROSIS: Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en un

tejido vivo. Se produce cuando hay dao intenso y prdida en la

continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales pasan al

citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE
un proceso patolgico.

2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el

que la clula activa enzimas que degradan su ADN y las protenas
citoplasmticas y nucleares. No hay prdida de integridad de la

membrana plasmtica, y es desencadenado principalmente por estmulos

lesivos que daan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso

patolgico,

pero

(embriognesis).

tambin

forma

parte

de

procesos

normales

CAUSAS DE LESION CELULAR

- HIPOXIA: deficiencia de oxgeno, que produce lesin disminuyendo la
respiracin aerbica. Puede estar causada por una falta de oxigenacin a

nivel pulmonar, intoxicacin con monxido de carbono (que compite con

el oxgeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia grave.

- ISQUEMIA: perdida del riego sanguneo, ya sea por flujo obstaculizado o

por obstruccin del drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxgeno,
sino tambin de nutrientes. Lesiona ms rpido que la hipoxia.

- AGENTES FISICOS: traumatismos mecnicos, temperaturas extremas,

cambios de presin sbitos, radiacin, descarga elctrica.

- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxgeno en

concentraciones muy altas, la sal tambin en altas concentraciones, o

venenos. Algunos frmacos en concentraciones muy elevadas pueden

causar lesin celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicacin
con el mismo produce necrosis papilar renal y heptica.

- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parsitos.

- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reaccin anafilctica, reacciones
autoinmunes, etc.
- TRASTORNOS GENETICOS
- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

MECANISMOS DE LESIN CELULAR

La respuesta celular a diferentes estmulos lesivos depende del tipo de
lesin, su duracin e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesin
dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula.

Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son:

-

Respiracin celular aerbica --> sntesis de ATP

Sntesis de protenas

Integridad de membranas celulares

Citoesqueleto

Integridad del genoma y del aparato gentico

DEPLECION DE ATP

La sntesis disminuida de ATP y su deplecin se asocian frecuentemente a

lesiones hipxicas y/o qumicas (toxicas).

Al disminuir el oxgeno disponible para la cadena de electrones, esta se

detiene. As tambin se detiene la fosforilacin oxidativa y la sntesis de
ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia:

- disminucin de la Na+/K+ ATPasa --> acumulacin de Na+ y Ca++

intracelular --> entrada de agua a la clula --> tumefaccin celular y

dilatacin del retculo endoplsmico.

- Aumento de la gluclisis anaerbica --> acumulacin de cido lctico y

fosfatos inorgnicos (por hidrlisis de ATP) --> disminucin del pH

celular --> disminucin de la actividad de muchas enzimas celulares.

- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio

extracelular y salida de Ca++ desde el RE --> estimulacin de las enzimas
Ca++ - calmodulina dependientes.

- Desprendimiento de ribosomas del REG --> reduccin de la sntesis de

protenas y plegamiento errneo de las protenas desplegadas.
DAO MITOCONDRIAL:

Las mitocondrias pueden lesionarse por:

-

Aumento del Ca++ intracelular

Degradacin de fosfolpidos por PLA2 y esfingomielina

Estrs oxidativo

- Productos de degradacin de lpidos como cidos grasos libres y ceramida.

El dao mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transicin a la

permeabilidad mitocondrial, en la MMI. Este cambio es reversible en los
primeros estadios pero se hace permanente si el estmulo lesivo continua.

Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+

(fuerza protn motriz) y se detiene la fosforilacin oxidativa. Tambin se

produce la liberacin de molculas de Citocromo c al citosol, lo que

desencadena la apoptosis de la clula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

El aumento de la concentracin de Ca++ citoslico produce la activacin

de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como:

- ATPasas, que producen una mayor deplecin del ATP

- Fosfolipasas, que degradan fosfolpidos daando las membranas

- Proteasas, que daan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que daan la cromatina
ESTRS OXIDATIVO:

Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres

(RL) y los que los depuran. Los RL pueden iniciarse por:
- Absorcin de radiacin

- Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos

- Reacciones redox de procesos normales

- Metales de transicin (como el Fe++ en reaccin de Fenton)

- Produccin de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en la clula son:

- Peroxidacin de lpidos de membrana con formacin de lipofucsina

- Modificacin oxidativa de protenas
- Lesiones en el ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:

Causados por la disminucin del ATP y activacin de fosfolipasas

dependientes de Ca++ , as como por ciertas toxinas bacterianas, protenas
vricas, complemento y agentes fsicos y qumicos.

Los mecanismos que contribuyen al dao de la membrana son:

- Disfuncin mitocondrial --> disminucin de sntesis de fosfolpidos

- Perdida de fosfolpidos por accin enzimtica
- Anormalidades del citoesqueleto
- Especies reactivas del oxigeno

- Productos de descomposicin de lpidos con accin detergente

El dao en la MMI y el dao en la membrana plasmtica son responsables
del desequilibrio osmtico de la clula. Esto produce no solo la entrada de
distintos iones sino tambin la prdida de componentes esenciales de la
clula como enzimas, protenas estructurales y dems compuestos.

Adems, la lesin de las membranas de los lisosomas produce la liberacin

de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen accin
ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La

activacin de estas enzimas da lugar a la digestin enzimtica de los

componentes celulares y finalmente la clula muere por necrosis.

LESIN CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

Todos los defectos recin comentados son reversibles si se retira el

estmulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesin persistente o

excesiva hace que las clulas traspasen el umbral hacia la lesin

irreversible. Esto se asocia con un gran dao en todas las membranas,

hinchazn de los lisosomas y vacuolizacin de las mitocondrias con
capacidad reducida de producir ATP.

Dos fenmenos caracterizan la lesin celular irreversible: uno es la

incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y el segundo es el

desarrollo de intensos trastornos en la funcin de membrana.
MORFOLOGA DE LA LESIN Y NECROSIS CELULARES
Existe un periodo de tiempo entre el estrs y los cambios morfolgicos

producidos por este. Las manifestaciones morfolgicas de la necrosis

tardan ms en desarrollarse que las del dao reversible. Por ejemplo, la
tumefaccin celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin

embargo, los cambios producidos por lesin irreversible en miocardio no

se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque realmente existe

la lesin entre los 20 y 60 min.
LESION REVERSIBLE:

Hay dos patrones de lesin celular reversible:

- Tumefaccin celular: se da cuando la clula no puede mantener la

homeostasis hidroelectroltica por prdida de la funcin de bombas en

membrana. Es la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin
celular. Macroscpicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las

clulas del rgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del

rgano. Microscpicamente se ven vacuolas citoplasmticas claras

(segmentos distendidos y desprendidos del RE)

- Cambio graso: Ocurre en la lesin hipxica y distintas formas de lesin

toxica y metablica. Se manifiesta como pequeas o grandes vacuolas

citoplasmticas cargadas de lpidos. Este tipo de cambio afecta

principalmente a rganos implicados en el metabolismo de lpidos (hgado
y corazn).
Los cambios estructurales de la lesin reversible incluyen:

Alteraciones de la membrana plasmtica: protrusiones, borrado y

distorsin de microvellosidades, creacin de figuras de mielina y

aflojamiento de las uniones intercelulares.

Cambios mitocondriales: hinchazn y aparicin de densidades amorfas

ricas en fosfolpidos.

Dilatacin del RE: con desprendimiento y degradacin de polisomas.

Alteraciones nucleares: con desagregacin de elementos granulares y

fibrilares.

NECROSIS
La necrosis es la muerte de un tejido en un animal vivo. Se refiere a la
secuencia de cambios morfolgicos que siguen a la muerte de una clula
en un tejido viviente.

El aspecto morfolgico de la necrosis es el resultado de dos procesos

esencialmente concurrentes:

1 Digestin enzimtica de la clula

Las enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias clulas

muertas, esta digestin se conoce como autolisis, o de lisosomas de clulas

inflamatorias invasoras, denominada heterlisis.
2 Desnaturalizacin de las protenas.

Estos procesos requieren horas para desarrollarse y por esto no hay

cambios detectables en la clula cuando, por ejemplo, un infarto de

miocardio produce muerte sbita. Los cambios ultra estructurales pueden

evidenciarse 20 a 40 minutos despus de la muerte de la clula

miocrdica, las enzimas procedentes del miocardio lesionado se pueden

detectar en la corriente sangunea desde las dos horas despus de la

muerte de las clulas, pero las caractersticas histolgicas clsicas de la

necrosis solo se aprecian 4 a 12 horas despus de ocurrida la lesin

irreversible.

En el hgado isqumico, la lesin irreversible se acompaa de una notable

disminucin de los fosfolpidos de la membrana, posiblemente por el
aumento de la descomposicin debida a la activacin de las fosfolipasas
endgenas por incremento del calcio citoslico inducido por la isquemia.

La activacin de las proteasas por incremento del calcio intracelular

puede producir daos al citoesqueleto.

Las clulas necrticas pierden la integridad de la membrana, por lo que

sus contenidos se liberan causando lesin en los tejidos circundantes

(inflamacin).

Se puede considerar que inicialmente la clula sufre una serie de

modificaciones necrobiticas hasta el punto en que es imposible el retorno
y desemboca irremediablemente en la necrosis.*

MORFOLOGA DE LAS CLULAS NECRTICAS:

La clula muerta suele mostrar una serie de caractersticas comunes a
todas las clulas en necrosis que son bsicamente las siguientes:
-

a)
*

En el citoplasma

Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el

ARN

desnaturalizadas en citoplasma.
*

citoplasmtico y por la alta unin de la eosina a protenas

*
*

Apariencia homognea: por prdida del glucgeno.

Desaparicin de orgnulos.

Citoplasma vacuolado: por digestin de organelas citoplasmticas.

Discontinuidad de membrana, dilatacin de mitocondrias y figuras de

mielina intracitoplasmticas.
b)

En el ncleo

Rotura de las membranas

- Cambios nucleares, en tres patrones:

a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)

b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensacin

del ADN.

c) Cariorrexis: los ncleos picnticos o parcialmente picnticos sufren

fragmentacin hasta (luego de 1-2 das) desaparecer por completo.

La cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o

individualmente.

Si se da colectivamente depender de la forma que predomine una u otra.

Las clulas muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas

fosfolipidicas denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser

fagocitadas por otras clulas o degradadas a cidos grasos, que se

calcifican y forman jabones de calcio.

TIPOS DE NECROSIS
Los tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo

de tejido, de la rapidez de instauracin y de la temperatura. Los tipos

fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden describirse otros que se

dan en caractersticas especiales:
NECROSIS

DE COAGULACION: El patrn primario es la

desnaturalizacin de protenas. Implica la conservacin del contorno

bsico de la clula coagulada durante das. Posiblemente la lesin o la

subsiguiente acidosis creciente desnaturaliza no solo las protenas

estructurales sino tambin las enzimticas, bloquendose as la protelisis

celular. El principal ejemplo es el infarto de miocardio en el cual las

clulas acidfilas coaguladas y sin ncleo pueden persistir durante varias

semanas. Finalmente las clulas necrosadas son eliminadas por

fragmentacin y fagocitosis gracias a la accin de los leucocitos. El tejido

afectado aparece plido y homogneo, la arquitectura del tejido se

conserva y pueden apreciarse los contornos de los componentes normales

del tejido. El tejido necrtico a menudo aparece en forma de focos

granulares irregulares, por ejemplo, la necrosis focal de la placenta

bovina infectada por Brucella abortus muestra reas densas granulares, de

color blanquecino. Las reas focales de necrosis generalmente estn
rodeadas por zonas de inflamacin. En la vaca la infeccin por

Fusobacterium necrophorum ocasiona necrosis focales caractersticas. Las

lesiones necrticas a menudo contienen hemorragias. En la necrosis focal

las petequias se encuentran en la periferia de la lesin. En la necrosis

difusa la sangre extravasada puede dar un color rojo negrusco a todo el

rgano. Microscpicamente las clulas necrticas estn desorganizadas,

homogneas y opacas, los ncleos condensados pueden mostrarse

picnticos (retrados y densos con irregularidades en la membrana

nuclear) Cariorrcticos (con ruptura de la membrana nuclear,

fragmentacin y liberacin del contenido nuclear) o Cario lticos (se ve

disolucin completa del ncleo con prdida de la cromatina)

Las toxinas bacterianas, los focos de replicacin vrica y el infarto son

causas habituales de necrosis. El proceso de necrosis coagulativa con

preservacin de la arquitectura general del tejido es caracterstico de la

muerte celular por hipoxia en todos los tejidos excepto en el encfalo.

Caractersticas macroscpicas: Aspecto acartonado y seco, de color gris o

Caractersticas microscpicas: Se observa necrosis estructurada, o sea, no se

amarillento, sin brillo.

pierde la arquitectura normal del rgano o tejido y se dibujan los

contornos de las estructuras y de las clulas, las cuales pierden el ncleo y
forman masas homogneas, eosinfilas.

NECROSIS POR LICUEFACCION: Es caracterstica de infecciones

bacterianas focales o a veces de infecciones micticas ya que estos
organismos estimulan poderosamente la acumulacin de leucocitos. Por
razones an no aclaradas la hipoxia del sistema nervioso da como

resultado una necrosis licuefactiva. La licuefaccin cualquiera que sea su

patogenia digiere por completo las clulas muertas. El tejido se transforma

en lquido viscoso. Si el proceso comenz con inflamacin aguda, este

lquido se denomina pus.

El encfalo responde a las lesiones anxicas y txicas graves con una

digestin enzimtica rpida y focos de disolucin conocidos como

malacia.

Caractersticas macroscpicas: aspecto blanquecino, granuloso, en zonas con

prdida de sustancia, y si lo tocramos veramos que es deleznable, muy
blando, casi como pasta de dientes.

Caractersticas microscpicas: tejido muy laxo (edematoso) y con cavidades en

las que falta tejido (las reas claras). El tejido necrtico se rodea de
macrfagos eliminado el detritus y forman corpsculos granuloadiposos,
y al final quedan como cavidades llenas de un lquido transparente sin
detritus (quistes).

NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulacin

(necrosis de coagulacin + bacterias), se da en focos de infeccin

tuberculosa; el trmino se deriva del burdo aspecto de queso blanco en el

centro del rea necrtica. Al microscopio ptico se ven residuos

granulares amorfos compuestos por clulas fragmentadas, coaguladas y

residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde

inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular est totalmente

alterada.

Caractersticas macroscpicas: Forma una materia de color blanco

amarillento o grisceo, de consistencia untuosa (similar al queso fresco) y

pegajosa (caseum: queso blando)

Caractersticas microscpicas: Histolgicamente el foco necrtico aparece

como restos granulares amorfos que parecen estar compuestos por clulas
coaguladas

fragmentadas,

encadenadas

dentro

inflamatorio, conocido como "reaccin granulomatosa".

de

un

borde

 NECROSIS GRASA: aunque es un trmino bien aceptado en realidad no

denota un patrn especfico de necrosis, ms bien describe reas focales

de destruccin de la grasa que ocurre tpicamente posterior a una lesin

pancretica, es el resultado de una liberacin patolgica de enzimas

pancreticas activadas dentro del parnquima adyacente o en la cavidad

peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde hay liberacin de

las enzimas pancreticas activadas, las enzimas pancreticas activadas

escapan de las clulas y conductos acinares, licuan la grasa de las

membranas celulares e hidrolizan los steres triglicridos contenidos en

ellas. Los cidos grasos liberados se combinan con calcio para producir

reas de color blanco yeso macroscpicamente visibles (saponificacin de

las grasas)

En este tipo de lesin las lipasas degradan la grasa neutra de las clulas

adiposas, liberando los lpidos e impartiendo una apariencia granular

eosinoflica a los adipocitos. Aparece en los traumatismos del tejido

adiposo y comnmente se degeneran sus ncleos, las superficies celulares

pierden su adherencia y las clulas se descaman.

Caractersticas macroscpicas: Pequeas plaquitas bien delimitadas de color

blanquecino como el yeso o amarillentas como pequeas gotas de cera.

Caractersticas microscpicas: Se ve como focos de clulas grasas necrticas

con contornos borrosos, con depsitos basfilos de calcio, y rodeadas de

reaccin inflamatoria.

NECROSIS GANGRENOSA: aunque la necrosis gangrenosa no es un

patrn distintivo de necrosis, an se emplea este trmino que se refiere a

una necrosis isqumica coagulativa (frecuentemente de una extremidad),

la superposicin del crecimiento de bacterias saprofitas sobre la necrosis

origina un cuadro histolgico que es una mezcla de necrosis por

coagulacin y por licuefaccin. Esta necrosis puede presentarse debido a
la invasin bacteriana de un infarto o como resultado de la restriccin del

flujo sanguneo a una zona de infeccin bacteriana ya establecida,

motivado por un cmulo de lquido y coagulacin intravascular.

Tambin se aplica el trmino gangrena a la necrosis de tejidos en una

extremidad, en la cual una oclusin vascular ha causado necrosis por

coagulacin. Si no se produce una infeccin por bacterias pigenas el

tejido sufre momificacin y la alteracin se denomina gangrena seca. El

tejido afectado esta fro seco y decolorado Se produce una demarcacin
ntida por tejido inflamatorio previnindose la infeccin sistmica. Si hay

invasin por bacterias pigenas la combinacin de la isquemia y la

infeccin produce tejidos mal olientes

y putrefactos, una lesin

denominada gangrena hmeda. La gangrena gaseosa es una gangrena

hmeda, en la que la infeccin se debe a grmenes anaerobios, no estn
sobreaadidos a la necrosis sino que la provocan.

Otros tipos de necrosis:

La gangrena de Fourner es una necrosis difusa del rea genital, que de
complicarse asciende al rea peritoneal pudiendo causar la muerte.

La necrosis hemorrgica se observa en infecciones con lesin de la pared

de los vasos, en infartos hemorrgicos de rganos con doble circulacin,
en hemorragias intraparenquimatosas y en el hgado en los pacientes con
insuficiencia cardiaca derecha grave.

La necrosis fibrinoide se produce por el depsito de fibrina en los tejidos,

por un mecanismo poco conocido. Es la forma de necrosis ms
caracterstica en las enfermedades por depsitos de inmunocomplejos.

APOPTOSIS
La apoptosis es una va de muerte celular inducida mediante un programa
de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las clulas

destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar

el ADN nuclear y las protenas nucleares y citoplasmticas propias. Las

clulas apoptsicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos

apoptsicos, que contienen parte del citoplasma y el ncleo. La membrana

plasmtica de las clulas y los cuerpos apoptsicos queda intacta, pero su

estructura sufre alteraciones tales que se convierte en una diana

apetecible para los fagocitos. Las clulas muertas y sus fragmentos son
devorados con rapidez, antes de que su contenido se salga, y por eso la

muerte por este mecanismo no induce una reaccin inflamatoria en el

anfitrin. Este proceso fue descrito en 1972 por el aspecto morfolgico

caracterstico de los fragmentos rodeados de membrana procedentes de
las clulas, y se llam as por el trmino griego que alude a la

degeneracin. Pronto se observ que la apoptosis era un mecanismo

especial de muerte celular, distinto de la necrosis que se caracteriza por la

prdida de la integridad de la membrana, la digestin enzimtica de las

clulas, la salida del contenido celular y, con frecuencia, la reaccin por

parte del anfitrin. Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden

coexistir en algunos casos, y la apoptosis inducida por algunos estmulos
patolgicos puede evolucionar a necrosis.

CAUSAS DE LA APOPTOSIS

La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y

permite eliminar las clulas no deseadas, envejecidas o potencialmente
dainas. Se trata de un acontecimiento patolgico cuando las clulas
enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.

APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLGICAS

La muerte por apoptosis es un fenmeno normal que permite eliminar las

clulas que ya no se necesitan y mantener un nmero estable de diversas

poblaciones en los tejidos. Es importante en las siguientes situaciones
fisiolgicas:

 La destruccin celular programada durante la embriogenia, que incluye la

implantacin,

organogenia,

involucin

durante

el

desarrollo

metamorfosis. El trmino muerte celular programada se acu de forma

inicial para aludir a la muerte de unos tipos especficos de clulas en

momentos definidos durante el desarrollo de un organismo. La apoptosis
es un trmino genrico para este patrn de muerte celular, sea cual sea su

contexto, pero con frecuencia se emplea como sinnimo de muerte

celular programada.

La involucin de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una

falta de las mismas, como la degradacin de las clulas endometriales

durante el ciclo menstrual, la atresia de las clulas foliculares ovricas en

la menopausia, la regresin de la mama lactante tras el destete o la atrofia

prosttica tras la castracin.

La prdida celular en poblaciones celulares en proliferacin, como los

linfocitos inmaduros que no expresan receptores antignicos tiles en la

mdula sea y el timo, los linfocitos B de los centros germinales y las

clulas epiteliales de las criptas intestinales, como para mantener un
nmero constante (homeostasis).

La eliminacin de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien

antes o despus de que completen su maduracin para prevenir las

reacciones frente a los tejidos propios.

La muerte de clulas del anfitrin que han cumplido su misin, como los

neutrfilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final

de la respuesta inmunitaria. En estas situaciones, las clulas experimentan

apoptosis porque quedan privadas de sus seales de supervivencia
necesarias, como los factores de crecimiento.

APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLGICAS

La apoptosis elimina las clulas daadas sin posibilidades de reparacin

sin inducir una reaccin en el anfitrin, con el fin de limitar los daos

colaterales en los tejidos. La muerte por apoptosis es responsable de la

prdida de las clulas en distintos estados patolgicos:

 Lesiones del ADN. La radiacin, los frmacos antineoplsicos citotxicos y

la hipoxia pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma directa o

mediante la produccin de radicales libres. Cuando los mecanismos de

reparacin no consiguen resolver la lesin, la clula activa unos

mecanismos intrnsecos para inducir la apoptosis. En estas situaciones

parece que la eliminacin de la clula es una alternativa mejor que

arriesgarse a las mutaciones del ADN lesionado, que podran culminar en

una transformacin maligna. Estos estmulos lesivos pueden provocar
apoptosis cuando el dao es leve, pero dosis ms altas del mismo estmulo
pueden causar la muerte celular mediante necrosis.

Acumulacin de protenas mal plegadas. Las protenas mal plegadas

aparecen por mutaciones en los genes que las codifican o por factores

extrnsecos, como las lesiones causadas por los radicales libres. La

acumulacin excesiva de estas protenas en el RE determina una situacin

llamada estrs del RE, que culmina en la muerte celular por apoptosis. La

apoptosis causada por la acumulacin de protenas mal plegadas se ha

considerado la base de varias enfermedades degenerativas del sistema
nervioso central y otros rganos.

Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que
la prdida de clulas infectadas se debe sobre todo a la apoptosis que

puede ser inducida por el virus (como en las infecciones por adenovirus o
el VIH) o por la respuesta inmunitaria del anfitrin (como en la hepatitis

viral). Una importante respuesta del anfitrin frente a los virus implica a
los linfocitos T citotxicos especficos frente a las protenas virales, que
inducen la apoptosis de las clulas infectadas en un intento de eliminar los

reservorios de la infeccin. Durante este proceso se pueden producir

lesiones tisulares significativas. El mismo mecanismo mediado por los
linfocitos T es responsable de la muerte celular en los tumores y en el
rechazo celular de los trasplantes.

Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la obstruccin de un

conducto, como sucede en el pncreas, la partida o el rin.

CAMBIOS MORFOLGICOS Y BIOQUMICOS EN

LA APOPTOSIS

Antes de comentar los mecanismos de la apoptosis, se describen las

caractersticas morfolgicas y bioqumicas de este proceso.

MORFOLOGA. Las clulas que sufren apoptosis se caracterizan por los

siguientes rasgos morfolgicos, algunos de los cuales se reconocen mejor
con microscopio electrnico.

Retraccin celular. La clula tiene un tamao menor; el citoplasma es

denso; y los orgnulos, aunque son relativamente normales, se disponen

de una forma ms densa (recuerde que en otras formas de lesiones

celulares la caracterstica precoz es el edema celular en lugar de la

retraccin).

Condensacin de la cromatina. Se trata de la caracterstica ms tpica de

la apoptosis. La cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la

membrana nuclear, en masas densas de diversas formas y tamaos. El

propio ncleo se puede romper y genera dos o ms fragmentos.

Formacin de bullas citoplasmticas y cuerpos apoptsicos. La clula

apoptsica muestra en primer lugar una amplia formacin de ampollas en
la superficie, que posteriormente se fragmentan en cuerpos apoptsicos

rodeados de membrana constituidos por citoplasma y orgnulos densamente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares.

Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptsicos, en general por los

macrfagos. Los cuerpos apoptsicos son rpidamente ingeridos por los

fagocitos y se degradan por las enzimas lisosmicas de los mismos.

Se cree que la membrana plasmtica se conserva intacta durante la

apoptosis, hasta las fases finales, cuando se vuelve permeable a los solutos
retenidos con normalidad. Esta descripcin clsica es correcta en la

apoptosis propia de las situaciones fisiolgicas, como la embriogenia y la

eliminacin de las clulas inmunitarias. Sin embargo, no es raro encontrar

tipos de muerte celular con rasgos de apoptosis y de necrosis tras muchos

estmulos nocivos. En estos casos, parece que la gravedad del estmulo,

ms que su naturaleza, condiciona la va de muerte celular y que la

necrosis es la ms importante cuando se produce un agotamiento importante del ATP y lesiones en la membrana.

El estudio histolgico de los tejidos teidos con hematoxilina y eosina

muestra las clulas apoptsicas como masas redondeadas u ovales de

citoplasma eosinfilo teido de forma muy intensa con fragmentos de

cromatina nuclear densa. Dado que la retraccin celular y la formacin

de cuerpos apoptsicos suceden con rapidez y los fragmentos se fagocitan
con rapidez, se puede producir un grado notable de apoptosis en los
tejidos antes de que sea reconocible en los cortes histolgicos. Adems, la

apoptosis no induce inflamacin, a diferencia de la necrosis, lo que

dificulta su reconocimiento histolgico.

CARACTERSTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS

Las clulas apoptsicas suelen mostrar una serie de alteraciones

bioqumicas caractersticas, que son la base de los cambios estructurales

descritos antes.

Activacin de las caspasas. Una caracterstica especial de la apoptosis es la

activacin de varios miembros de una familia de proteasas cistenicas

llamadas caspasas. El trmino caspasa se basa en dos propiedades de esta

familia de enzimas: la c alude a la proteasa de cistena (es decir, es una

enzima con cistena en su sitio activo) y aspasa alude a la capacidad

nica de estas enzimas de romper las molculas por detrs de los residuos
de cido asprtico. La familia de las caspasas, que actualmente incluye

ms de 10 miembros, se puede clasificar a nivel funcional en dos grupos:

iniciadoras y ejecutoras, segn el orden en el que se activan durante la

apoptosis. Las caspasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9. Otras

caspasas ms, como las caspasas 3 y 6, se comportan como ejecutoras.

Igual que muchas proteasas, las caspasas existen en forma de proenzimas

inactivas, o cimgenos, que deben sufrir una degradacin enzimtica para

activarse. La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador

de apoptosis en las clulas. Se comentar la participacin de estas enzimas
en la apoptosis ms adelante en este mismo apartado.

Degradacin de ADN y protenas. Las clulas apoptsicas muestran una

rotura caracterstica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300

kilobases. Posteriormente se produce la rotura del ADN por las

endonucleasas activadas por Ca2+ y Mg2+ en fragmentos cuyos tamaos

son mltiplos de 180-200 pares de bases, lo que refleja una rotura entre

los nudeosomas. Los fragmentos se pueden visualizar mediante

electroforesis como escaleras de ADN. La actividad endonudeasa es la

base tambin para la deteccin de la muerte celular con tcnicas de

citoqumica que reconocen las roturas en la doble cadena del ADN. Un

patrn difuso de fragmentacin del ADN se considera indicativo de

necrosis, pero esto puede ser un fenmeno autoltico tardo y las escaleras
de ADN tpicas se pueden encontrar en algunos casos tambin en clulas
necrticas.

Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos. La

membrana plasmtica de los cuerpos apoptsicos cambia de forma, que
induce el reconocimiento de las clulas muertas por los fagocitos. Uno de

estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolpidos (sobre todo la

fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde

son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos lpidos tambin

se pueden detectar mediante la unin de una protena llamada anexina V;

por tanto, la tincin con anexina V se emplea mucho para identificar las

clulas apoptsicas. La eliminacin por parte de los fagocitos de las clulas

apoptsicas se describe ms adelante.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS

Todas las clulas contienen mecanismos intrnsecos que marcan la seal

para la muerte o la supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un

desequilibrio en estas seales. Dado que la base de muchas enfermedades,

como las enfermedades degenerativas y el cncer, parece ser una

apoptosis excesiva o defectuosa, existe un gran inters por aclarar los

mecanismos de este tipo de muerte celular. Uno de los datos ms

llamativos encontrados es que los mecanismos bsicos de la apoptosis, los

genes y las protenas que controlan el proceso y la secuencia de

acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. De
hecho, alguno de los hallazgos ms espectaculares se han realizado a

partir de observaciones en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo

desarrollo sigue un patrn de crecimiento celular seguido de muerte

celular muy reproducible y programado. Los estudios de gusanos

mutantes han permitido identificar genes especficos (llamados genes ced,

que significan muerte celular anormal), que inician o inhiben la apoptosis

y para los cuales se han descrito homlogos en mamferos.

El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciacin,

durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel cataltico, y
otra fase de ejecucin, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la

degradacin de componentes celulares esenciales. La iniciacin de la

apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes de dos vas

fundamentales: la va intrnseca o mitocondrial y la va extrnseca o
iniciada por receptor. Estas vas son inducidas por distintos estmulos y en

ellas participan distintos grupos de protenas, aunque existe cierta

comunicacin entre ellas. Ambas vas convergen en la activacin de las

caspasas, que son los mediadores reales de la muerte celular.

La va intrnseca (mitocondrial) de la apoptosis

La va mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las

clulas de los mamferos, y su papel en diversos procesos fisiolgicos y

patolgicos est bien establecido. Esta va de la apoptosis es consecuencia

del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberacin de

molculas proapoptsicas (inductores de muerte) en el citoplasma. Las

mitocondrias son orgnulos importantes porque contienen protenas
esenciales para la vida, como el citocromo c, pero algunas de estas

protenas inician el programa de suicidio de la apoptosis cuando se

liberan al citoplasma (porque esto indica que la clula rio est sana). La

liberacin de protenas mitocondriales se controla mediante un equilibrio

finamente regulado entre los miembros pro- y antiapoptsicos de la

familia de protenas Bcl. Esta familia se llama Bcl-2, fue reconocida como
un oncogn en el linfoma B y es homologa de la protena Ced-9 de C.
elegans. Existen ms de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor parte se

comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de crecimiento

y otras seales de supervivencia estimulan la produccin de protenas

antiapoptsicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2, Bcl-x

y Mcl-1. Estas protenas residen normalmente en el citoplasma y en las

membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las

mitocondrias e impiden la fuga de protenas mitocondriales capaces de

activar la muerte celular. Cuando las clulas se quedan sin seales de

supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las protenas mal

plegadas inducen estrs en el RE, se activan los sensores de lesin o estrs.

Estos sensores son tambin miembros de la familia Bcl e incluyen las

protenas llamadas Bim, Bid y Bad, que contienen un dominio de
homologa de BcI-2 nico (el tercero de los cuatro dominios de este tipo

presentes en Bcl-2) y se llaman protenas exclusivamente BH3. Los

sensores activan a su vez dos efectores fundamentales (proapoptsicos),
Bax y Bak, que forman oligmeros que se insertan en la membrana

mitocondrial y crean canales que permiten a las protenas de la

membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Las protenas

exclusivamente BH3 se pueden unir tambin a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear

su funcin. Al mismo tiempo, puede disminuir la sntesis de Bcl-2 y Bcl-x.
El resultado neto de la activacin Bax-Bak acoplado a la prdida de las
funciones protectoras de los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl

es la liberacin hacia el citoplasma de varias protenas mitocondriales que

pueden activar la cascada de las caspasas. Una de estas protenas es el

citocromo c, bien conocido por su participacin en la respiracin
mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a

una protena llamada Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis,

homlogo al Ced-4 de C. elegans), que forma un hexmero parecido a

una rueda que se ha denominado apoptosoma. Este complejo se puede

ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la va mitocondrial, y la

enzima separa las molculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone

en

marcha

un

proceso

de

autoamplificacin.

Otras

protenas

mitocondriales, con nombres tan peculiares como Smac/DIABLO, entran

al citoplasma, donde se unen a las protenas citoplasmticas que actan

como inhibidores fisiolgicos de la apoptosis (las llamadas IAP) y las
inactivan. La funcin normal de las IAP es bloquear la activacin de las

caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para mantener viva a

la clula. Por tanto, la neutralizacin de estas IAP permite que se inicie la
cascada de las caspasas.

Existen algunas pruebas de que la va intrnseca de las caspasas se puede

activar sin intervencin de las mitocondrias. La apoptosis se puede iniciar

mediante la activacin de las caspasas proximalmente a las mitocondrias y

el consiguiente aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberacin

de molculas proapoptsicas que servira para amplificar la seal de

muerte. Sin embargo, los mecanismos de la apoptosis que tiene un inicio

independiente de la mitocondria no se conocen bien.

La va extrnseca (iniciada por los receptores de muerte) de la

apoptosis
Esta va se inicia por la unin de ligandos de receptores de muerte en la

membrana plasmtica de diversas clulas. Los receptores de muerte son

miembros de la familia de receptores del TNF que contienen un dominio

citoplasmtico implicado en las interacciones entre las protenas y que se

denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisin de

seales apoptsicas (algunos miembros de la familia de receptores para

TNF no contienen dominios de muerte citoplasmticos y su funcin es

activar cascadas inflamatorias, y est mucho menos clara su implicacin

en la activacin de la apoptosis). Los receptores de muerte mejor

conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una protena

relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios ms.
El mecanismo de la apoptosis inducida por estos receptores de muerte

queda bien ilustrado por Fas, un receptor de muerte expresado en muchos

tipos celulares (fig. 1-26). El ligando para Fas se llama Fas ligando (FasL).
Fas se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantgenos (y sirve
para eliminar los linfocitos autoreactivos) y FasL en algunos linfocitos T

citotxicos (que destruyen las clulas infectadas por virus y tumorales).

Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unin de tres molculas de Fas

o ms y sus dominios de muerte citoplasmtica forman sitios de unin

para una protena adaptadora que tambin contiene un dominio de

muerte y que se llama FADD (del ingls, Fas-associated death domain).

FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su vez a una forma

inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de nuevo a

travs de un dominio de muerte. De este modo, se consigue que mltiples

molculas de procaspasa 8 queden prximas y se degraden entre ellas

para generar caspasa 8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en
marcha una cascada de activacin de caspasas mediante la degradacin y

activacin de otras procaspasas, y las enzimas activas son responsables de

la fase de ejecucin de la apoptosis. Esta va de la apoptosis se puede

inhibir con una protena llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero
no la degrada ni puede activarla, porque no tiene un dominio proteasa.

Algunos virus y clulas normales producen FLIP y emplean este inhibidor

para protegerse de la apoptosis mediada por Fas.

Hemos descrito las vas extrnseca e intrnseca de inicio de la apoptosis

por separado, porque, en su inicio, participan molculas distintas, pero

puede existir una interconexin entre ellas. Por ejemplo, en los

hepatocitos y otros tipos de clulas, la transmisin de seales por Fas
activa una protena de tipo exclusivamente BH3 que se llama Bid, que a su
vez activa la va mitocondrial.

La fase de ejecucin de la apoptosis

Las dos vas iniciadoras convergen en una cascada de activacin de las

caspasas, que son las responsables de la fase final de la apoptosis. Como ya

se ha comentado, la va mitocondrial culmina en la activacin de la

caspasa 9 iniciadora y la va del receptor de la muerte activa las caspasas

iniciadoras 8 y 10. Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar
su forma activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimtica
mediante una activacin secuencial rpida de las caspasas ejecutoras. Las

caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actan sobre muchos

componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas,

escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmtica, de forma que la

ADNasa pasa a tener actividad enzimtica. Esta enzima es la responsable

de la caracterstica rotura del ADN en fragmentos del tamao de un
nucleosoma, como se ha descrito antes. Las caspasas tambin degradan los

componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la

fragmentacin de los ncleos. Algunos de los pasos de la apoptosis no se

han caracterizado bien todava. Por ejemplo, no se sabe cmo se modifica
la estructura de la membrana plasmtica en las clulas apoptsicas ni
cmo se forman las bullas de la membrana o los cuerpos apoptsicos.

Eliminacin de las clulas muertas

La formacin de los cuerpos apoptsicos condiciona que las clulas

queden convertidas en fragmentos comestibles, que los fagocitos pueden

engullir. Las clulas apoptsicas y sus fragmentos experimentan varios

cambios en las membranas que inducen de forma activa su fagocitosis, de
forma que son eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y

liberar su contenido celular (lo que podra determinar inflamacin

daina). En las clulas sanas existe fosfatidilserina en la capa interna de la

membrana plasmtica, pero en las clulas apoptsicas este fosfolpido se

evierte y se expresa en la capa externa de la membrana, donde se

reconoce por varios receptores de los macrfagos, Las clulas que estn

muriendo en apoptosis secretan factores solubles, que atraen a los

fagocitos. Algunos cuerpos apoptsicos expresan trombospondina, una
glucoproteina adhesiva que se reconoce por los fagocitos, y los propios

macrfagos pueden producir protenas que se ligan a las clulas

apoptsicas (pero no a las clulas vivas), y esto marca a las clulas

muertas para ser engullidas. Los cuerpos apoptsicos tambin se pueden

rodear de anticuerpos naturales y protenas del sistema del complemento,

especialmente C1q, que son reconocidos por los fagocitos. Por tanto,
numerosos receptores de los fagocitos y ligandos inducidos en las clulas
apoptsicas participan en la unin y deglucin de estas clulas. El proceso

de fagocitosis de estas clulas apoptsicas es tan eficiente que las clulas

muertas desaparecen, con frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no

existe inflamacin, aunque la apoptosis sea extensa.

CORRELACIONES CLNICO-PATOLGICAS:

APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Ejemplos de apoptosis

Se sabe que la muerte celular se produce por apoptosis en muchas

situaciones, y los ejemplos seleccionados que a continuacin se recogen

ilustran la importancia de esta va de muerte en la fisiologa normal y en
la enfermedad.

Falta de factores de crecimiento. Las clulas sensibles a hormonas que

quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se
estimulan por antgenos y citocinas, y las neuronas que no tienen factor

de crecimiento nervioso mueren por apoptosis. En todas estas situaciones,

la apoptosis se estimula por la va intrnseca (mitocondrial) y se explica

por una reduccin de la sntesis de Bcl-2 y Bcl-x y activacin de Bim y

otros miembros proapoptsicos de la familia Bcl.

Lesin del ADN. La exposicin de las clulas a radioterapia o

quimioterapias induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia por la

lesin del ADN (estrs genotxico) y en el que participa el gen supresor de
tumores p53. La protena p53 se acumula en las clulas que sufren

lesiones en el ADN y detiene el ciclo celular (en fase G1) para darle tiempo
a repararse. Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para
poder repararlas con xito, p53 activa la apoptosis. Cuando p53 est
mutado o ausente (como sucede en algunos cnceres), no consigue

inducir la apoptosis, y esto permite a las clulas con lesiones en el ADN

sobrevivir. En estas clulas, las lesiones del ADN pueden causar

mutaciones o traslocaciones que permiten la transformacin neoplsica.

Por tanto, p53 realiza una funcin esencial como interruptor de vida o

muerte tras el estrs genotxico. El mecanismo mediante el cual p53

activa la maquinaria efectora de la muerte en sentido distal, es decir, las

caspasas, resulta complejo, pero parece participar su funcin en la

activacin de la transcripcin. Dentro de las protenas cuya produccin se

estimula por p53 se encuentran varios miembros proapoptsicos de la

familia Bcl, sobre todo Bax, Bak y algunas protenas que contienen de
forma exclusiva BH3, que se han descrito antes.

Mal plegamiento de las protenas. Las chaperonas del RE controlan que el

plegamiento de las protenas recin sintetizadas sea correcto, y los
polipptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la

protelisis en los proteasomas. Sin embargo, cuando las protenas mal

plegadas o no plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias
o estrs, se activan una serie de respuestas celulares, que se llaman en

conjunto respuesta frente a las protenas no plegadas. Esta respuesta

frente a las protenas no plegadas activa las vas de transmisin de seales

que aumentan la produccin de chaperonas, potencian la degradacin

por los proteasomas de las protenas anormales y retrasan la traduccin

de las protenas, para reducir la carga de protenas mal plegadas en la

clula. Sin embargo, cuando esta respuesta citoprotectora no consigue

afrontar la acumulacin de protenas plegadas de forma errnea, la clula

activa las caspasas e induce la apoptosis. Este proceso se llama estrs del
RE. La acumulacin intracelular de protenas plegadas de forma anormal,

causada por mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales

desconocidos, se reconoce en este momento como una caracterstica de

algunas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de
Alzheimer, Parkinson y Huntington, y posiblemente de la diabetes de tipo
2. La falta de glucosa y oxgeno, y algunas situaciones de estrs, como el

calor, tambin determinan un mal plegamiento de las protenas, que

culmina en la lesin y muerte de las clulas.

Apoptosis inducida por la familia del receptor de TNF. El FasL sobre las
clulas T se une al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta

interaccin desempea un papel en la eliminacin de los linfocitos que

reconocen los autoantgenos, y las mutaciones que afectan a Fas o a FasL

se asocian a enfermedades autoinmunitarias en personas y ratones. La

citocina TNF es un mediador importante de la reaccin inflamatoria, pero
tambin puede inducir la apoptosis (el nombre factor de necrosis

tumoral se plante no porque la citocina destruya de forma directa a las

clulas, sino porque induce la trombosis de los vasos sanguneos

tumorales y determina la muerte por isquemia del tumor). La muerte

mediada por TNF se demuestra con facilidad en cultivos celulares, pero se

desconoce su significado patolgico o fisiolgico in vivo. De hecho, las

principales funciones fisiolgicas de TNF no vienen mediadas por la
induccin de la apoptosis, sino por la activacin del importante factor de

transcripcin NF-kB (factor nuclear kB), que favorece la supervivencia

celular al estimular la sntesis de los miembros antiapoptsicos de la

familia Bcl-2 y activa una serie de respuestas inflamatorias. Dado que TNF
puede inducir la muerte celular y al tiempo promocionar la supervivencia

celular, qu determina si su accin es yin o yang? La respuesta no est

clara, pero posiblemente depende de qu protenas transmisoras de
seales se ligan al receptor de TNF tras la unin de la citocina.

Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos. Los linfocitos T citotxicos

(LTC) reconocen antgenos extraos presentados sobre la superficie de las

clulas del anfitrin infectadas. Cuando se activan, estos LTC secretan

perforina, una molcula formadora de poros transmembrana que induce

la entrada de las proteasas de serina de los grnulos de los LTC llamadas

granzimas. Las granzimas pueden escindir las protenas en los residuos

aspartato y de este modo activan diversas caspasas celulares. Por eso, los
LTC destruyen las clulas diana induciendo de forma directa la fase

efectora de la apoptosis. Los LTC tambin expresan FasL en su superficie y

pueden destruir las clulas diana mediante la unin a los receptores Fas.

Trastornos asociados a una desregulacin de la apoptosis

La apoptosis desregulada (excesiva o demasiado escasa) se ha planteado

como explicacin de algunos aspectos de mltiples enfermedades.

Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la

supervivencia celular. Una frecuencia de apoptosis inadecuadamente baja

puede permitir que sobrevivan clulas anormales, lo que se asocia a

diversas consecuencias. Por ejemplo, si las clulas portadoras de

mutaciones de p53 se someten a lesiones en el ADN, estas clulas no slo

no mueren, sino que adems son susceptibles de que se acumulen las

mutaciones, porque la reparacin del ADN es defectuosa y estas

alteraciones pueden ser origen de un cncer. La importancia de la

apoptosis en la prevencin del cncer se pone de manifiesto en que la

mutacin de p53 es la alteracin gentica ms frecuente presente en los

cnceres humanos. En otras situaciones, la apoptosis defectuosa

condiciona un fallo en la eliminacin de las clulas con capacidad lesiva,
como los linfocitos capaces de reaccionar frente a autoantgenos, y en la

eliminacin de las clulas muertas, lo que sera una posible fuente de estos

autoantgenos. Por tanto, los defectos de la apoptosis pueden ser la base de

los trastornos autoinmunitarios.

Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte

celular excesiva. Estas enfermedades se caracterizan por la prdida de
clulas e incluyen: 1) enfermedades neurodegenerativas, que se traducen
en prdida de conjuntos especficos de neuronas en las que la apoptosis se

produce por mutaciones y protenas plegadas de forma errnea; 2) lesin

isqumica, como el infarto de miocardio o el ictus, y 3) muerte de clulas

infectadas por virus, en muchas infecciones virales.
Autofagia

La autofagia es un proceso mediante el cual la clula se come su propio

contenido. Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta

de nutrientes, cuando las clulas en ayuno sobreviven a travs del

canibalismo de ellas mismas y el reciclado del contenido digerido. En este
proceso se produce en primer lugar un secuestro de los orgnulos

intracelulares y partes del citosol desde el citoplasma en una vacuola

autofgica, que posteriormente se fusiona con los lisosomas para generar

un autofagolisosotna, y los componentes celulares se digieren por las

enzimas lisosmicas. El inters por la autofagia se ha fomentado porque

est regulada por un conjunto definido de genes de la autofagia

(llamados Atgs) en los organismos unicelulares y las clulas de los

mamferos. Los productos de muchos de estos genes contribuyen a la

formacin de una vacuola autofgica, pero se ignora cmo lo consiguen.

Se ha sugerido que la autofagia induce una muerte celular distinta de la
necrosis y la apoptosis. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de este

tipo de muerte celular y no est claro si la muerte se debe a autofagia o al

estrs que desencadena esta autofagia. En todo caso, se ha planteado que

la autofagia puede ser un mecanismo de prdida celular en distintas

enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso y el

msculo; en muchos de estos cuadros, las clulas lesionadas contienen
abundantes vacuolas autofgicas.

ACUMULACIONES INTRACELULARES
DEFINICIN Y TIPOS
Las clulas pueden acumular sustancias de forma anormal. Estas
sustancias pueden causar daos a las clulas, o no provocar ningn tipo
de problema. Suelen acumularse en el citoplasma, aunque tambin las

podemos encontrar en el ncleo o en los organelos. Adems pueden ser

endgenas, o exgenas.

Hay tres tipos de acumulaciones:

Degeneraciones: Se producen por una acumulacin de los componentes

normales de la clula (lpidos, protenas, e hidratos de carbono) debido a
problemas con su eliminacin o aumento de su produccin. Pueden
ocurrir por un metabolismo anormal intracelular.

Tesaurosmosis: Enfermedades formadas por la acumulacin de sustancias

anormales en la clula. Suelen ser congnitas y debidas a la falta de

alguna enzima.

Pigmentaciones: Acumulacin de pigmentos, son sustancias no digeribles,

de diferentes colores, orgenes y de significacin patolgica variable.

DEGENERACIN GRASA
Tambin conocida como esteatosis o metamorfosis grasa es un acmulo de
triglicridos en el parnquima celular. Esta esteatosis va precedida por
una tumefaccin celular, que es reversible y no letal, pero puede
pertenecer a las lesiones iniciales de la necrobiosis celular. Se produce
principalmente en el hgado, corazn, msculo y riones.

Puede ocurrir tras una exposicin a toxinas como el alcohol, a causa de

una malnutricin proteica, puede ser secundaria a una diabetes mellitus,
obesidad y anorexia.

La importancia de esta acumulacin vara segn su causa y su gravedad.

Si es leve, puede no tener ningn efecto sobre la clula; pero si es grave,

puede alterar la funcin celular normalmente de modo reversible, aunque

puede existir tambin una grave afectacin irreversible. Si esta forma

grave se da, la clula puede experimentar la muerte celular.

colesterolosis-celulas espumosas en la lamina propia con acumulacion de colesterol- vesicula

biliar

ACMULOS DE PROTENAS
Estas acumulaciones de protenas visibles, son menos frecuentes. Suelen

ser acumulaciones de tipo estructural y puede ser por un exceso de

sntesis de protenas en las propias clulas, o bien porque se acumulen sin

ms. Se pueden acumular tanto protenas estructurales, las cuales no

tienen mucha relevancia patolgica; y protenas no estructurales, cuya
acumulacin de denomina degeneracin hialina.

Ejemplos de diferentes tipos de acumulaciones proteicas:

Hay diferentes ocasiones en las que las protenas se pueden acumular en
el interior de las clulas:

Tras la mitosis en un tejido, se pueden quedar fragmentos de ADN

atrapados en el citoplasma de las clulas hijas, esta inclusin proteica
puede durar mucho tiempo en el citoplasma, pero no tiene ninguna
significacin clnica.

Los cuerpos de Councilman son hepatocitos apoptticos de citoplasma

eosinfilo que se observan en la fiebre amarilla y en la hepatitis aguda
viral.

Los cuerpos de Russell, son protenas no eliminadas acumuladas en las

clulas plasmticas. Las inmunoglobulinas se cristalizan en el citoplasma

de las clulas plasmticas, las cuales adoptan una forma globulosa con el
ncleo en la periferia. Esto ocurre en los focos de inflamacin crnica.

El dficit congnito de alfa 1-anti-tripsina es una enfermedad en la que hay

un acmulo de material hialino proteico eosinfilo en los hepatocitos. Los

pacientes que la sufren, tambin padecen enfisema, pancreatitis y en
algunas ocasiones cirrosis.

ACUMULACIN DE PIGMENTOS
Podemos diferenciar entre la acumulacin de pigmentos endgenos
(producidos por nuestro propio cuerpo) y pigmentos exgenos.
Acumulacin de pigmentos endgenos

La melanina es el principal pigmento endgeno de nuestro cuerpo. Es de

color marrn oscuro y aparece en muchas clulas de origen

neuroendocrino. Otros pigmentos similares son: el pigmento de la

ocronosis, el pigmento de la melanosis coli, los lipopigmentos y los
pigmentos derivados del grupo hem.
Melanina

La melanina se forma a partir de la fenilalanina en los melanosomas de los

melanocitos (formados en la cresta neural) y clulas nrvicas. Se

encuentra en la piel, meninges, ojo, mucosas, sustancia negra del

mesencfalo, mdula suprarrenal y en pequeas cantidades en el ovario,

tracto gastrointestinal y vejiga.

Morfologa: las acumulaciones de melanina pueden ocurrir por exceso o

por defecto:

Aumento generalizado de melanina: sucede cuando la piel esta expuesta a

rayos ultravioleta o cuando fallan los mecanismos hormonales que

regulan de la sntesis de este pigmento. Este aumento puede dar lugar a

patologas como la enfermedad de Addison, donde el incremento de

melanina es debido a una insuficiencia de la cpsula suprarrenal, la cual
condiciona el aumento de la secrecin de ACTH. Tambin influyen en un

aumento de la melanina: la intoxicacin crnica por arsnico, el aumento

de la secrecin de estrgenos, y la hemocromatosis.

Disminucin generalizada de melanina. Aparece bsicamente en

enfermedades como el albinismo y la fenilcetonuria.

Exceso local de melanina. Ocurre en todas las lesiones melnicas como

lentigos y eflides. En enfermedades que producen una destruccin de los

melanocitos y clulas con melanina, se produce linfadenitis dermatoptica

(acumulo de macrfagos en la zona cortical del ganglio).

Dficit local de melanina. Se produce en el vitligo en el que hay manchas

blancas de bordes irregulares por el ataque de los autoanticuerpos sobre

la membrana de los melanocitos. Tambin son dficits locales de melanina

la aparicin de un mechn de pelo blanco, en las situaciones patolgicas

en las que hay destruccin de los melanocitos (que son clulas incapaces
de regenerarse), en las quemaduras y cicatrices, y en una enfermedad de

transmisin sexual llamada frambuesia o pinta en la que hay una

destruccin local exclusiva de los melanocitos de la piel.

Mala funcin de la melanina. En el xeroderma pigmentoso, la melanina no

ejerce su papel protector frente a los rayos ultravioleta, los pacientes que
sufren esta patologa desarrollan tumores en la piel.
Melanosis coli

Es una patologa que afecta al intestino grueso, tindolo de un intenso

color negro. Ocurre por un acmulo de macrfagos en la lmina propia
de un pigmento PAS+ morfolgicamente similar a la melanina. provoca da

sntomas ni desarrolla otras enfermedades. Es probable que suceda por

una absorcin por parte del intestino grueso de productos de la

degradacin proteica.

LIPOPIGMENTOS
Son pigmentos derivados de las grasas como los lipgenos, o que tienen
especial afinidad por alojarse en los adipocitos, como los lipocromos.
1. Lipgenos

Son pigmentos endgenos que tienen una protena y sustancias grasas. Su

color es amarillento. Los ms importantes son la Lipofucsina y el pigmento

ceroide.

La lipofucsina, es un pigmento de color amarillo-pardo que aparece en el

citoplasma de las clulas en forma de pequeos grnulos. Puede
encontrarse en el hgado, msculo estriado, epiddimo, intersticio
testicular y en las neuronas. Se origina en los residuos de membrana no
digeridos en los autofagosomas, por autooxidacin y polimerizacin. No

es un pigmento patgeno y su acmulo puede ser debido a cambios

regresivos lentos de las clulas de parnquimas con cierto grado de atrofia
en personas de edad avanzada.

El pigmento ceroide, similar a la lipofucsina, se produce en los macrfagos

a partir de grasas insaturadas fagocitadas.

2. Lipocromos

Son pigmentos de color rojo-amarillo. Son glcidos de color propio que se

encuentran en el tomate y la zanahoria. Tienen una especial afinidad por

depositarse en la grasa tras su digestin, desde donde se eliminan

lentamente. Dan una coloracin caracterstica a la piel, y no tienen

significacin patgena.

PIGMENTOS DERIVADOS DEL GRUPO HEM

El grupo hem es el resultado de la unin del Fe y la porfirina, cuando esto
se produzca se unir a la globina dando lugar a la hemoglobina.

La coloracin de la hemoglobina y de los pigmentos derivados se debe a la

presencia de iones metlicos en su molcula, principalmente hierro,

magnesio y cobalto. Los ms importantes son la hemoglobina, la

mioglobina, las porfirinas y la bilirrubina.

1. Hemoglobina. Es de color rojo intenso y se encuentra principalmente en

los hemates. Aparece en el rin tras la hemolisis aguda, cuando es

masiva puede producir insuficiencia renal.

2. Mioglobina. Es el pigmento que da color al msculo y tambin aparece en

el rin tras milisis agudas, sobre todo despus de grandes traumatismos.

3. Porfirias. Son enfermedades producidas por anomalas hereditarias, a

travs de bloqueos de enzimas, del metabolismo de las porfirinas,

presentes en la hemoglobina. Hay dos tipos:
o Porfirias eritropoyticas
o Porfirias cutneas

4. Bilirrubina. Formada por la hemoglobina de los hemates viejos y por

distintos componentes. Su elevacin puede producir ictericia.

ACUMULACIN DE PIGMENTOS EXGENOS

Son pigmentos inertes e inorgnicos. Usan cualquier va de entrada al

organismo. Suelen ser fagocitados por los macrfagos que los integran a
sus lisosomas para formar fagolisosomas.
1. Carbn.

Su depsito en el pulmn se llama antracosis. Entra en las vas areas a

travs del aire que respiramos. En el pulmn es fagocitado por macrfagos
que lo transportan hasta los ganglios linfticos hasta que agotan su

capacidad de almacenamiento, entonces pasara a acumularse en el

intersticio del pulmn, dejando a este de color negro.

2. Tatuajes.

Son la introduccin de un pigmento en la piel por medio de micro

punciones. Se usan para ello distintos pigmentos que son fagocitados
inmediatamente por histiocitos de la piel.

3. Pigmentos argnticos.

El nitrato de plata (usado para el tratamiento de verrugas) puede penetrar

en el torrente circulatorio, acumulndose en la piel, riones e hgado
donde es fagocitado por los monocitos. Esta patologa se llama argirosis,
que puede aparecer tambin en la piel junto a empastes dentales.

4. Saturnismo.

Es el depsito de plomo, generalmente en forma de sulfuro, que es de

color verde oscuro. La intoxicacin puede ser asntomatica o producir

sntomas agudos o crnicos. La mayor cantidad de plomo se acumula en el

hueso, y es caracterstica la aparicin del llamado ribete de Burton, que es
un depsito de plomo en la encas.

5. Enfermedad de Wilson.

Se debe al depsito de cobre, normalmente en el cuerpo estriado, corteza

cerebral, hgado y crnea: este depsito se debe a la disminucin de la

sntesis de la protena que transporta el cobre (la ceruloplasmina), o a una

alteracin del metabolismo del cobre. Esta acumulacin en el cerebro

produce una encefalopata, en el hgado produce hepatitis crnica y
cirrosis, y en la cornea aparece el anillo de Kaiser-Fleischer.

CALCIFICACIN PATOLGICA
DEPSITOS DE CALCIO
Los depsitos de calcio o calcificaciones son frecuentes en muchas
enfermedades.

Segn la constitucin del tejido donde precipitan el calcio y segn exista o

no alteracin del metabolismo del calcio y de la calcemia, existen tres

tipos de calcificacin: calcificacin distrfica, calcificacin metastsica, y

la calcificacin de etiologa desconocida.

CALCIFICACIN DISTRFICA:
Se produce en los tejidos alterados, en zonas de necrosis, en exudados

retenidos y en la arterioesclerosis. En tejidos alterados, se produce una

disminucin pH, que el organismo intenta neutralizar precipitando el

calcio. La calcemia, suele ser normal, los depsitos de calcio forman

grandes masas. Con el tiempo se puede producir una osificacin. Si esta

calcificacin ocurre en una clula aislada, el calcio se acumula formando

cuerpos redondos con capas concntricas llamados cuerpos de Psamoma.

Este tipo de calcificacin es la que aparece en las placas de

arterioesclerosis.

CALCIFICACIN METASTSICA
Se debe al aumento de la calcemia debido a la movilizacin de calcio de
otras reas.

Los cristales de calcio precipitan en medios cidos y comienza por las

membranas basales y fibras elsticas. En el rin esta acumulacin puede
desencadenar una insuficiencia renal tubular, y la formacin de clculos.

En el pulmn, el calcio se deposita en la pared de los alveolos, y en el

estmago, se acumula en relacin con las glndulas profundas del cuerpo

y fundus gstricos.

CALCIFICACIN IDIOPTICA

No tiene relacin ni con hipercalcemia ni con alteracin de los tejidos, su

causa es por tanto, desconocida. En la calcicosis localizada aparecen

calcificaciones del tejido celular subcutneo. La calcicosis intersticial se

caracteriza por el deposito de calcio alrededor de las articulaciones. La

miositis osificante afecta al msculo estriado despus de un traumatismo,

y se caracteriza por la formacin de tejido seo. La osificacin y

calcificacin es completa en la periferia de la lesin e incipiente en el
centro.

DEGENERACIN HIALINA
Es

la

homogeneizacin

de

los

espacios

extracelulares

por

desnaturalizacin de la colgena o por depsito de sustancias de aspecto

eosinfilo o vitreo.

En las cicatrices antiguas, en algunas cicatrices hipertrficas (queloide) y

en tumores mesenquimales, la colgena precipita tras la fibrinlisis por

acidosis titulares. El resultado es que la colgena conserva su estriacin

transversal, pero no forma haces, a veces, llega a degradarse y pierde

hasta la estriacin.

En el rin a nivel tubular, se forman cilindros hialinos y proteicos que si

son muy abundantes, se produce una tiroidizacin del rin, es decir, el
rin se parece al tiroides.

ENVEJECIMIENTO CELULAR.
ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento celular es el resultado de un declinar progresivo de la

capacidad proliferativa, de la duracin de la vida de las clulas y de los
efectos de una exposicin continuada a factores exgenos que causan
acumulacin de dao celular y molecular. El proceso de envejecimiento

est conservado desde las levaduras hasta los humanos y, al menos en los
organismos de modelos simples, parece que est regulado por un nmero

limitado de genes. La idea de que el envejecimiento est controlado por

unos genes particulares ha espoleado un enorme inters en la definicin

de sus vas moleculares y en disear vas para manipular un proceso que
otrora era considerado inexorable. Se sabe o se sospecha de varios
mecanismos responsables del envejecimiento celular.
Dao en el ADN. El envejecimiento celular se asocia con un aumento en
el dao en el ADN, que puede suceder durante la replicacin normal de

ste y verse aumentado por radica les libres. Aunque la mayor parte del
dao en el ADN es reparado por las enzimas de reparacin de ste,

persiste parte del dao y se va acumulando a medida que envejece la

clula. Algunos sndromes del envejecimiento se asocian con defectos en

los mecanismos de reparacin del ADN, y la duracin de la vida de los

animales modelo puede aumentar si se favorecen las respuestas al dao en

el ADN o si se introducen protenas que estabilizan el ADN. De hecho, la

intervencin que de modo ms consistente ha prolongado la duracin de

la vida en la mayora de las especies es la restriccin calrica. Se ha

propuesto recientemente que la restriccin calrica impone un nivel de

estrs que activa las protenas de la familia Sirtuina, como Sir2, que
funcionan como histona desacetilasas. Estas protenas pueden desacetilar

y de este modo activar las enzimas reparadoras del ADN, estabilizndolo;

en ausencia de estas protenas, el ADN es propenso al dalla.

Disminucin de la replicacin ce/u lar. Todas las clulas norma les

tienen una capacidad limitada de replicacin, y despus de un nmero fijo

de divisiones la clula se detiene en un estado terminal en que no se

divide, conocido como senescencia replicativa. El envejecimiento se asocia
con una senescencia replicativa progresiva de las clulas. Las clulas de
los nios tienen la capacidad de experimentar ms ciclos de replicacin

que las de las personas mayores. Sin embargo, las clulas de los pacientes
con sndrome de Werner, rara enfermedad caracterizada por un

envejecimiento prematuro, tienen una duracin de la vida in vitro

acusadamente reducida. En las clulas humanas, el mecanismo de

senescencia replicativa implica una replicacin incompleta y un

acortamiento progresivo de los telmeros, lo que en ltimo trmino da

lugar a parada del ciclo celular. Los telmeros son cortas secuencias
repetidas de ADN presentes en las terminaciones lineales de los
cromosomas y son importantes para asegurarse una replicacin completa

de las terminaciones crornosrnicas y proteger a las terminaciones para

que no se fusionen y se degraden. Cuando las clulas somticas se

replican, una pequea seccin del telmero no se duplica, y los telmeros

se vuelven progresivamente ms cortos. A medida que se vuelven ms

corros, las terminaciones de los cromosomas no pueden ser protegidas y se

observan como ADN roto, que sealiza la parada del ciclo celular. Por lo

general, se mantienen las longitudes de los telmeros por adicin de

nucletidos mediada por una enzima denominada telomerasa. sta es un

complejo ARN -protena especializada que utiliza su propio ARN como

molde para aadir nucletidos a los extremos de los cromosomas. La

actividad telomersica se expresa en las clulas germinales y se halla

presente a bajos niveles en las clulas madre, pero suele estar ausente en
la mayora de los tejidos somticos. Por consiguiente, a medida que las

clulas envejecen sus telmeros se vuelven ms cortos y abandonan el

ciclo celular, lo que da lugar a incapacidad para generar nuevas clulas

con las que reemplazar las daadas. A la inversa, en las clulas cancerosas

inmorrales, la telomerasa es reactivada y los telmeros no estn acortadas,

lo que sugiere que la elongacin telomrica podra ser una etapa

importante, posiblemente esencial, en la formacin de los rumores. No

obstante, a pesar de tales atractivas observaciones, an debe establecerse

totalmente la relacin de la actividad y la longitud del telmero con el

envejecimiento y el cncer.

Menor capacidad regenerativa de las clulas madre tisulares. Estudios

recientes sugieren que con la edad se acumula la protena p16 (CDKN2A)

en las clulas madre, que progresivamente pierden su capacidad para

autorrenovarse. La protena p16 es un inhibidor fisiolgico de la

progresin del ciclo celular; la supresin o las mutaciones con prdida de

funcin de p16 se asocian con el desarrollo de cncer.

Acumulacin de dao metablico. La duracin de la vida celular est

tambin determinada por un equilibrio entre el dao resultante de
acontecimientos metablicos que se producen en el interior de la clula y

las respuestas moleculares contrapuestas que pueden reparar el dao. Un

grupo de productos potencialmente txicos del metabolismo normal son

las especies reactivas del oxgeno. Como se describe anteriormente en este
captulo, estos productos derivados de la fosforilacin oxidativa causan

modificaciones covalentes de las protenas, lpidos y cidos nucleicos. Un

mayor dao oxidativo podra ser consecuencia de una exposicin

ambiental repetida a tales influencias, como la radiacin ionizante junto

con una progresiva reduccin de los mecanismos de defensa antioxidante.

Las organelas celulares daadas se acumulan a medida que las clulas

envejecen. Tambin podra ser el resultado del declinar en la funcin

proteosmica, la mquina proteoltica que sirve para eliminar protenas

intracelulares anormal e indeseada.

Los estudios en organismos modelo, como el gusano Caenorbabdts

elegans, han demostrado que los factores, de crecimiento, como el factor

de crecimiento tipo insulina y las vas de sealizacin intracelular

desencadenadas por estas hormonas, tienden a reducir la duracin de la

vida Los mecanismos que subyacen no se comprenden totalmente, pero

estos factores de crecimiento pueden atenuar las respuestas de Sir2 al
estrs celular y reducir as la estabilidad del ADN.

Debe resultar manifiesto que las diversas formas de deterioros y

adaptaciones celulares descritas en este captulo cubren un amplio

espectro, que va desde las adaptaciones en el tamao, crecimiento y
funcin celulares hasta las formas reversibles e irreversibles de lesin
celular aguda y el tipo regulado de muerte celular representado por la

apoptosis. En este libro se hace referencia a todas es tas alteraciones

porque la lesin en todos los rganos y, en ltimo trmino, todas las

enfermedades clnicas surgen a partir de deterioros en la estructura y
funcin celulares.

MECANISMOS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento de los individuos est condicionado por multitud de

factores, como son: la dieta, la gentica, aspectos sociales, patologas
desarrolladas a causa de la edad, como pueden ser la diabetes y la
hipertensin, y las alteraciones producidas por el envejecimiento celular.
Nos centraremos en este ltimo aspecto.

Muchas de las funciones celulares se ven mermadas con el paso de los

aos, como la reduccin de la fosforilacin oxidativa por parte de las

mitocondrias, la reduccin en la formacin de receptores celulares,

protenas estructurales, factores de transcripcin, etc. Estas clulas

envejecidas, tienen problemas para reparar las lesiones cromosmicas y

para captar nutrientes.

Una de las seales morfolgicas de que una clula est envejeciendo, es el

acumulo del pigmento lipofuccina (anteriormente descrito) adems de
unos ncleos anormales, deformacin del Aparato de Golgi, y otros
procesos.

Hay diversas teoras para explicar el envejecimiento celular, pero las ms

recientes son: La teora del reloj, y la exposicin continua a factores
exgenos.

TEORIA DEL RELOJ

Esta teora se centra en los aspectos de la divisin celular y se han

explorado varios mecanismos:

Acortamiento del telmero: este modelo viene a explicarnos que cuando

se replica el ADN, hay una pequea porcin de l que no se duplica, y los
telmeros se van acortando progresivamente. Esto implicara que esos

telmeros acortados, supusiesen una seal para la interrupcin del

crecimiento, haciendo as, envejecer a la clula.

Genes del reloj: en los gusanos, se han observado cambios en la velocidad

de desarrollo con la presencia de estos genes, llamados clk-1, llegando a

aumentar la vida media del gusano hasta en un 50%. Se est trabajando
en su bsqueda en los mamferos.

ACONTECIMIENTOS METABLICOS, LESIN GENTICA Y

ENVEJECIMIENTO.
Tras observar que en especies inferiores con metabolismos ms rpidos, la

vida es ms corta, se ha concluido que el ciclo vital de una especie, est

limitado por un consumo metablico fijo durante su vida total. Un grupo
de productos del metabolismo normal lo constituyen los metabolitos

reactivos del oxgeno, que son productos intermedios de la fosforilacin

oxidativa y que causan modificaciones en gran parte de las molculas de

nuestro organismo. Parte del mecanismo del envejecimiento puede ser la

lesin debida a la acumulacin de los productos intermedios txicos del

metabolismo, como los radicales del oxgeno. El incremento de la lesin

oxidativa proviene de las exposiciones ambientales a factores como son las
radiaciones ionizantes o la reduccin de los mecanismos de defensa
antioxidantes que posee nuestro cuerpo, como la vitamina E, por ejemplo.

Un punto importante, sera el reconocimiento y reparacin del ADN

lesionado. Hay enzimas que se encargan de reparar el ADN, pero algunas
lesiones no pueden ser reparadas, as que persisten y se van acumulando a

medida que las clulas envejecen. Por este proceso, si las enzimas que
reparan

el

ADN

resultan

daadas,

nos

enfrentaramos

un

envejecimiento prematuro, como sucede en algunas enfermedades como

el Sndrome de Werner.

En conclusin, el equilibrio entre la lesin metablica acumulada y la

respuesta de nuestro cuerpo frente a esta lesin, determinara la velocidad

a la que envejecemos; as que, si consiguisemos disminuir el acumulo de
lesin, o aumentar la respuesta frente a las lesiones ya existentes,
podramos retrasar el envejecimiento.

Bibliography

[1] Patologa Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill

Interamericana. 6a Edicin.
[2] Patologa Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7a Edicin. 2004
Publicado 21st April 2012 por PatologiaHumanaUNHEVAL
Etiquetas: GRUPO N 03 - Ctedra de Patologa General y Especial - Facultad de
medicina Humana-UNHEVAL