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Una puesta al da en profundidad | 24 AGO 15

Actualizacin sobre la enfermedad de Chagas


La enfermedad de Chagas, endmica en Amrica Central y Amrica del Sur. La consecuencia ms importante de la infeccin por T.
cruzi es la miocardiopata. El tratamiento de primera lnea es el benznidazol.
Autor: Caryn Bern Chagas Disease New England Journal of Medicine 2015;373:456-66

Resumen
La enfermedad de Chagas, endmica en Amrica Central y Amrica del sur, es causada por el parsito protozoario Trypanosoma cruzi, que se
transmite cuando las heces infectadas del vector triatomino se inoculan a travs del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del
husped. La consecuencia ms importante de la infeccin por T. cruzi es la miocardiopata. El tratamiento de primera lnea es el benznidazol.
La enfermedad de Chagas es causada por el parsito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector
Triatoma infestans (vinchuca) se inoculan a travs del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del husped mamfero. La
transmisin a travs del vector se limita a zonas de Amrica del norte, Amrica Central y Amrica del sur.
Tanto en zonas endmicas como no endmicas, otras vas de infeccin son las transfusiones, los trasplantes de rganos y de mdula sea y la
transmisin congnita. Se inform sobre brotes atribuidos a alimentos o bebidas contaminadas en la zona norte de Amrica del sur, donde la
transmisin es importante. La infeccin es de por vida, ya que no existe un tratamiento eficaz. La consecuencia ms importante de la infeccin por T.
cruzi es la miocardiopata, que se produce en el 20 - 30% de las personas infectadas.

Epidemiologa
Las caractersticas epidemiolgicas de la enfermedad de Chagas son el resultado de dos fuerzas importantes: la transmisin domstica del vector a
lo largo de la vida de la poblacin actual de Amrica latina, la migracin de zonas rurales a zonas urbanas en gran escala durante los ltimos 50
aos. Los vectores epidemiolgicamente ms importantes viven entre las grietas de las paredes de barro y los techos de paja de los ranchos rurales.
Los habitantes de las viviendas infectadas estn expuestos repetidamente al vector y el parsito durante muchos aos. La transmisin a travs de las
heces de un vector infectado es relativamente ineficiente: la incidencia de infeccin por T. cruzi se estima que es menor del 1% por ao. La mayor
incidencia estimada es del 4% al ao, en el Chaco boliviano, que es hiperendmico.
En un mbito endmico, la transmisin continua produce un patrn de prevalencia creciente con la edad, tanto de la infeccin como de la
miocardiopata. Durante las ltimas dcadas, millones de personas infectadas se trasladaron de aldeas y caseros rurales endmicos a ciudades
latinoamericanas y cientos de miles viven en los EEUU, Espaa y otros pases. Amrica latina efectu considerables progresos hacia la eliminacin
de la enfermedad de Chagas. La prevalencia global estimada de infeccin por T. cruzi disminuy de 18 millones en 1991, cuando comenz la primera
iniciativa regional de control, a 5,7 millones en 2010.
La Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) certific la interrupcin de la transmisin por vectores domsticos en varios pases de Amrica del
sur y Amrica Central. Se efecta pesquisa serolgica del T. cruzi en la mayora de los bancos de sangre de los pases endmicos y algunos
efectan pesquisa sistemtica de la enfermedad de Chagas congnita. No obstante, la enfermedad de Chagas sigue siendo la parasitosis ms
importante del hemisferio occidental, con una carga de enfermedad 7,5 veces mayor que la del paludismo.

Caractersticas clnicas y patognesis


El perodo de incubacin tras la transmisin por el vector es de 1 - 2 semanas. La caracterstica patognomnica de la fase aguda es la parasitemia
que se detecta microscpicamente.
Los sntomas suelen ser leves e inespecficos: fiebre, malestar general, hepatoesplenomegalia y linfocitosis atpica. En raros casos, un ndulo
cutneo (chagoma) o el edema palpebral unilateral indoloro prolongado (signo de Romaa) indican el lugar de la inoculacin. La gran mayora de las
infecciones agudas no se detectan. En menos del 1% de las infecciones, la fase aguda es grave y puede ser mortal debido a meningoencefalitis o
miocarditis. Los brotes de infeccin pr T. cruzi transmitida por va oral (por alimentos o bebidas contaminadas con heces del vector) parecen estar
asociados con mayor incidencia de miocarditis y mayor tasa de letalidad que las infecciones transmitidas por el vector.
En los sobrevivientes de la fase aguda, la respuesta de inmunidad celular detiene la replicacin del parsito, los sntomas se resuelven
espontneamente y la parasitemia desaparece en 4 - 8 semanas. Los infectados pasan a la fase crnica de la infeccin por T. cruzi. La mayora
permanecen asintomticos, pero estn infectados de por vida. Se estima que el 20 - 30% de las personas infectadas progresan con el curso de los
aos a miocardiopata chagsica crnica. Los signos ms tempranos son defectos del sistema de conduccin, especialmente bloqueo de rama
derecha o bloqueo de la rama anterior izquierda. Las contracciones ventriculares prematuras multiformes son otro signo temprano, pero pueden

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pasar desparecibidas si no se efecta un monitoreo electrocardiogrfico (ECG) ambulatorio.


La miocardiopata chagsica es muy arritmgena y se caracteriza por bradicardias sinusales y de la unin, fibrilacin o aleteo auricular, bloqueos
auriculoventriculares y taquicardia ventricular no sostenida o sostenida. Los pacientes afectados con el tiempo progresan a miocardiopata dilatada e
insuficiencia cardaca congestiva. Cuando la miocardiopata es avanzada, los aneurismas del ventrculo izquierdo son frecuentes.
Los pacientes pueden sufrir accidentes cerebrovasculares u otros episodios tromboemblicos debido a la formacin de trombos en el ventrculo
izquierdo dilatado o con aneurisma. Las personas infectadas sin miocardiopata manifiesta pueden tener alteraciones sutiles en el ecocardiograma,
pero se desconoce el valor pronstico de estos signos.
Si bien la patognesis de la miocardiopata chagsica no se conoce bien, hay consenso en que la persistencia del parsito es esencial para la
enfermedad, lo cual confiere nueva urgencia a la bsqueda de un tratamiento antitripanosmico de gran eficacia durante la fase crnica. La evidencia
sugiere que la respuesta inmunitaria inflamatoria del husped es el determinante ms importante de la progresin, con la virulencia de la cepa de T.
cruzi y el tropismo tisular como posibles factores contribuyentes.
Para la supervivencia durante la fase aguda es necesaria una respuesta inflamatoria con participacin de las clulas inmunitarias innatas y los
macrofgos activados por el interfern- y el factor de necrosis tumoral. En la fase crnica, la inmunidad mediada por las clulas T mantiene
controlada la replicacin parasitaria. Sin embargo, la incapacidad de disminuir la respuesta inflamatoria, mantenida por la persistencia del parsito e
influida por factores del husped y del parsito, parece ser predominante en la patognesis.
Investigadores observaron que la prevalencia de miocardiopata chagsica grave descendi en zonas con control eficaz del vector. Plantean que la
sobreinfeccin repetida debida a exposicin continua al vector mantiene la carga de antgeno tisular y la consiguiente respuesta inflamatoria a un
nivel crnico ms alto, que promueve el dao cardaco.
La enfermedad de Chagas gastrointestinal afecta predominantemente el esfago, el colon o ambos y se produce por dao a las neuronas
intramurales. Las manifestaciones de enfermedad esofgica comprenden desde trastornos asintomticos de la motilidad y acalasia leve hasta
megaesfago grave con disfagia, odinofagia, reflujo esofgico, adelgazamiento, aspiracin, tos y regurgitacin. El megacolon se caracteriza por
estreimiento prolongado y puede generar fecaloma, vlvulo e isquemia intestinal. La enfermedad de Chagas gastrointestinal es menos frecuente que
la miocardiopata chagsica y es ms comn en el Cono sur (Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay y partes de Brasil) que en el resto de las
zonas endmicas.

Tripanosoma Cruzi en el husped inmunocomprometido


La infeccin aguda en pacientes receptores de rganos trasplantados tiene un perodo de incubacin prolongada y un espectro clnico ms grave,
que puede incluir miocarditis aguda e insuficiencia cardaca congestiva. La reactivacin de la infeccin crnica por T. cruzi se produce principalmente
en pacientes que recibieron un trasplante de rganos y en adultos con infeccin simultnea por VIH y T. cruzi. En ambas poblaciones, el riesgo de
reactivacin est en relacin con la gravedad de la inmunosupresin.
En un estudio longitudinal con pacientes con infeccin simultnea por VIH, aproximadamente el 20% sufrieron reactivacin, con ms frecuencia
meningoencefalitis, abscesos cerebrales o ambos. La segunda manifestacin ms frecuente es la miocarditis aguda, que a veces se superpone con
la miocardiopata prexistente. Manifestaciones menos frecuentes son lesiones de la piel e invasin parasitaria del peritoneo, el estmago o el
intestino.
La supervivencia de pacientes sometidos a trasplante cardaco por miocardiopata chagsica terminal es igual o mayor que la de los trasplantados
por miocardiopata idioptica o isqumica. En pacientes trasplantados, la reactivacin del T. cruzi es una causa rara de muerte. Se la debe
considerar en el diagnstico diferencial de episodios febriles y crisis de rechazo aparente. La afectacin del sistema nervioso central es mucho
menos frecuente entre los receptores de trasplante con reactivacin que entre los pacientes con infeccin simultnea por VIH y T. cruzi.

Diagnstico de laboratorio
En la fase aguda se pueden detectar tripomastigotes mviles por examen microscpico de sangre fresca anticoagulada o de capa leucoctica. Los
parsitos tambin se pueden ver en extendidos de sangre teidos con Giemsa y pueden crecer en un hemocultivo en un medio especializado. La
reaccin en cadena de la polimerasa (PCR, por las siglas en ingls) es una herramienta sensible en la fase aguda y es la mejor prueba para la
deteccin temprana de la infeccin en el receptor del rgano trasplantado de un donante infectado o tras una exposicin accidental.
La enfermedad de Chagas congnita es una infeccin aguda y se emplean los mismos mtodos diagnsticos. Para los lactantes en riesgo, en
quienes la enfermedad de Chagas no se diagnostic al nacer, se recomiendan las pruebas serolgicas tradicionales despus de los 9 meses,
cuando los anticuerpos maternos ya desaparecieron.
El diagnstico de infeccin crnica se basa sobre las pruebas serolgicas IgG, en general mediante ensayo inmunoenzimtico (ELISA) o la prueba de
anticuerpos inmunofluorescentes. Ninguna prueba para la infeccin crnica por T. cruzi tiene suficiente sensibilidad y especificidad para ser
empleada sola; son necesarios los resultados positivos de dos pruebas, preferentemente basadas sobre diferentes antgenos (por ejemplo, lisado de
parsito y antgenos recombinantes), para su confirmacin.
La PCR para el T. cruzi se emplea cada vez ms como herramienta de investigacin y de control. Su sensibilidad en la fase crnica de la
enfermedad de Chagas es sumamente variable y depende del volumen y el procesamiento de la muestra, las caractersticas de la poblacin y los
primers y mtodos para la PCR. Los resultados negativos de la PCR no significan que no haya infeccin.
El control sistemtico por medio de la PCR de muestras seriadas de sangre es necesario para el reconocimiento temprano de la infeccin aguda por
T. cruzi derivada de rganos; el tratamiento oportuno puede salvar la vida. Las pruebas cuantitativas de PCR pueden ser tiles para controlar la
reactivacin (por ejemplo, tras el trasplante cardaco); la PCR positiva no significa que haya habido reactivacin, pero una carga parasitaria que
aumenta con el tiempo es el indicador ms precoz y ms sensible.

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Tratamiento antitripanosmico
El nifurtimox y el benznidazol son los nicos frmacos de probada eficacia para la infeccin por T. cruzi.
El benznidazol, derivado del nitroimidazol, se considera como el tratamiento de primera lnea, por tener menos efectos txicos y mayor evidencia de
eficacia que el nifurtimox. Los efectos adversos ms frecuentes son dermatolgicos- erupciones leves que responden a los antihistamnicos. La
dermatitis intensa o exfoliativa o la dermatitis asociada con fiebre y adenopatas son causa de interrupcin inmediata del tratamiento.
Una neuropata perifrica dependiente de la dosis a veces aparece tardamente durante el tratamiento y exige la interrupcin inmediata del mismo;
casi siempre es reversible, pero puede durar meses. La depresin medular es rara y exige la supresin inmediata del tratamiento.
El nifurtimox, un nitrofurano, inhibe la sntesis de cido pirvico y altera el metabolismo de los hidratos de carbono del T. cruzi. Se producen efectos
secundarios gastrointestinales (anorexia, adelgazamiento, nuseas y vmitos) en hasta el 70% de los pacientes. Los efectos txicos neurolgicos
son irritabilidad, insomnio, desorientacin y temblores. Efectos secundarios raros, pero ms graves, son parestesias, polineuropata y neuritis
perifrica. Los efectos txicos tanto del nifurtimox como del benznidazol son menores en nios pequeos que en adolescentes o adultos.
Un estudio farmacocinsico reciente mostr quela eliminacin del benznidazol en los grupos etarios ms jvenes es significativamente ms rpida
que en pacientes mayores, por lo que la concentracin del frmaco es menor en ms jvenes. Esto plantea la posibilidad de que dosis ms bajas de
benznidazol en adultos podran ser eficaces al mismo tiempo que disminuir los efectos colaterales graves.
En pacientes con enfermedad de Chagas aguda y en aquellos con Chagas congnito, el benznidazole y el nifurtimox disminuyen la intensidad de los
sntomas, acortan el curso de la enfermedad y reducen la duracin de la parasitemia; la tasa de curacin en la fase aguda se estima en el 80 - 90%.
Hasta la dcada de 1990, se crea que solo la fase aguda de la infeccin responda al tratamiento. Sin embargo, dos estudios controlados con
placebo de benznidazol en nios con infeccin crnica por T. cruzi mostraron tasas de curacin de aproximadamente el 60%, con pruebas
serolgicas negativas 3 - 4 aos despus del tratamiento. Estudios de seguimiento sugirieron que cuanto ms pequeos sean los nios que reciben
tratamiento, mayor ser la tasa de conversin de positivo a negativo de las pruebas serolgicas (seroconversin negativa). Junto con la creciente
experiencia en Amrica latina, estos estudios motivaron un gran cambio en el tratamiento de la infeccin en nios, transformando el diagnstico
precoz y el tratamiento antitripanosmico en la norma asistencial en toda la regin.
Durante los ltimos 15 aos se produjo un movimiento creciente para extender el tratamiento a los adultos con infeccin crnica, entre ellos aquellos
con miocardiopata incipiente. Casi todos los especialistas opinan que se debe ofrecer tratamiento a la mayora de los pacientes con infeccin
crnica por T. cruzi, con criterios de exclusin, como un lmite superior de edad de 50 - 55 aos y la presencia de miocardiopata avanzada
irreversible.
Este cambio en las normas asistenciales se basa en parte sobre estudios longitudinales no ciegos, no aleatorizados, que mostraron disminucin
significativa de la progresin de la miocardiopata y tendencia a menor mortalidad entre adultos tratados con benznidazol, en relacin con pacientes
no tratados. En este ao se terminar el estudio Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT), un gran estudio multicntrico,
doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de benznidazol para el tratamiento de pacientes con miocardiopata chagsica. Estudios de
observacin tambin confirmaron que mujeres tratadas antes del embarazo tienen significativamente menos probabilidades que mujeres no tratadas
de transmitir la infeccin a sus hijos.
Los marcadores serolgicos tradicionales responden muy lentamente despus del tratamiento; el tiempo hasta la seroconversin negativa se
mide en aos y hasta en dcadas y es inversamente proporcional a la duracin de la infeccin antes del tratamiento. En estudios clnicos
aleatorizados recientes de dos azoles relacionados para el tratamiento de adultos infectados con T. cruzi se emplearon los resultados de la PCR
cuantitativa como criterio principal de valoracin.
En un estudio con posaconazol, los criterios de incorporacin al estudio fueron los resultados positivos de la PCR previos al tratamiento. La
parasitemia se elimin al trmino del tratamiento con posaconazol, pero volvi a tener niveles detectables en el 80% - 90% de los pacientes 12
meses despus. En cambio, slo el 6% de los pacientes que completaron el tratamiento de 60 das con benznidazol tuvieron resultados positivos de
PCR en algn momento posterior al tratamiento. Se informaron resultados similares de un estudio con el profrmaco ravuconazol E1224, en el que la
frecuencia de PCR positiva a los 12 meses fue considerablemente mayor entre pacientes que recibieron el ravuconazol que entre pacientes que
recibieron el benznidazol. Estos resultados, apoyan el empleo de la PCR cuantitativa como parmetro de resultados en estudios clnicos: aunque los
resultados negativos no son prueba de curacin, los resultados positivos proporcionan evidencia oportuna e inequvoca de fracaso del tratamiento.

Tratamiento de las secuelas crnicas de la infeccin por T. cruzi


Se recomiendan evaluaciones cardacas anuales, entre ellas el ECG de 12 derivaciones, para todas las personas con infeccin por T. cruzi, hayan o
no completado el tratamiento antitripanosmico. Los sntomas cardacos o las alteraciones del ECG indican la necesidad de un estudio cardaco ms
profundo, con ecocardiograma, monitoreo ambulatorio del ECG y estudios electrofisiolgicos. La disfuncin del ndulo sinusal y los bloqueos
aurculoventriculares de alto grado son frecuentes en la miocardiopata chagsica y pueden ser indicacin para la colocacin de un marcapasos.
La mayora de los cardilogos con experiencia en enfermedad de Chagas prefieren amiodarona como frmaco de primera lnea para las arritmias
ventriculares y apoyan a los desfibriladores cardioversores implantables como otro mtodo teraputico en estos pacientes. La insuficiencia cardaca
congestiva se trata segn las recomendaciones estndar. Debido a que las bradiarritmias son frecuentes en la miocardiopata de la enfermedad de
Chagas, es necesario el monitoreo cuidadoso cuando se emplean digoxina o betabloqueantes.
El trasplante cardaco es un mtodo eficaz para la miocardiopata chagsica con insuficiencia cardaca resistente al tratamiento. El control
sistemtico de la PCR postrasplante permite el diagnstico y el tratamiento precoces de la reactivacin del T. cruzi.
El tratamiento de la enfermedad de Chagas gastrointestinal es similar al de la acalasia idioptica o el megacolon. Los sntomas esofgicos se
pueden aliviar con frmacos que relajen el esfnter o por miotoma laparoscpica. Las etapas tempranas de la alteracin colnica pueden responder a
dietas ricas en fibras y laxantes o enemas. Las etapas tardas del megaesfago y el megacolon quizs necesiten ciruga. El tratamiento
antitripanosmico no influye sobre la progresin de la enfermedad de Chagas gastrointestinal.

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Conclusiones
La enfermedad de Chagas sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte prematura. Son necesarios mejores tratamientos y estudios
rigurosos sobre frmacos para tratar la infeccin crnica por T. cruzi en los millones de personas que la padecen. Como progreso en los ltimos
aos, se publicaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, de nuevos frmacos, y validaron el empleo de mtodos moleculares como indicadores
oportunos de fracaso teraputico; la bsqueda de una verdadera prueba de la curacin contina.
A pesar de los progresos en el control de la infeccin por el vector domstico desde 1991, quedan algunos desafos difciles. Son necesarias nuevas
estrategias para las zonas ms endmicas, especialmente el Gran Chaco, donde es comn la rpida reinfeccin domstica y es cada vez ms
evidente la resistencia a los insecticidas. En zonas con amplia infeccin selvtica, como la cuenca del Amazonas, la eliminacin de los vectores es
imposible. Es necesario implementar y mantener nuevos mtodos para prevenir la transmisin por el vector y por va oral.

Comentario del Editor


En nuestro pas (Argentina) se estima que 1.500.000 personas, es decir el 4% de la poblacin, padecen enfermedad de Chagas, cifras que significan
un problema de salud pblica. La OPS estima que 7-10 millones de personas la padecen en toda Amrica latina.
El insecto vector es el que popularmente se llama vinchuca.
An no se han demostrado casos de transmisin oral en Argentina.
La produccin de benznidazol haba sido suspendida por el nico laboratorio (multinacional) que lo fabricaba, debido a su falta de rentabilidad,
quedando Brasil como productor mundial exclusivo. Tras meses de falta de stock, en 2012 se inici la produccin en nuestro pas a travs del
Ministerio de Salud en alianza con un laboratorio privado y una ONG. Actualmente, todos los pases de Amrica pueden acceder al principal
tratamiento para la enfermedad de Chagas a travs del fondo estratgico de la OPS.
*Todos los pases de Amrica ya pueden acceder al benznidazol, el medicamento para el tratamiento Chagas, a travs de la Organizacin
Panamericana de la Salud.
*Traduccin y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

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