Seguridad cardiovascular de los frmacos anti-inflamatorios no

esteroidales: un meta-anlisis de red

Sven Trelle, investigador senior, Stephan Reichenbach, investigador senior, Simon Wandel, investigador, Pius
Hildebrand, revisor clnico, Beatrice Tschannen, investigadora, Peter M Viliger, jefe de departamento y profesor de reumatologa, Matthias Egger, jefe del departamento y profesor de epidemiologia y salud publica, Peter Juni, jefe de divisin y profesor de epidemiologia clnica
RESUMEN
Objetivo Analizar la evidencia disponible sobre la seguridad cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroidales.
Diseo Meta-anlisis de red
Fuentes de informacin Bases de datos bibliogrficas,
resmenes de congresos, registros de estudios, sitio web
de la FDA (Food and Drug Administration), listas de referencia de artculos relevantes, e informes que citen artculos relevantes mediante el Science Citation Index (ltima
actualizacin Julio 2009). Los fabricantes de celecoxib y
lumiracoxib proveyeron informacin adicional.
Seleccin de estudios Todos los ensayos controlados
aleatorios de gran escala que comparen cualquier antiinflamatorio no-esteroidal con otro anti-inflamatorio noesteroidal o con placebo. Dos investigadores evaluaron la
elegibilidad independientemente.
Extraccin de datos el resultado primario fue infarto de
miocardio. Los resultados secundarios incluyeron accidente cerebrovascular, muerte por enfermedad cardiovascular
y muerte por cualquier causa. Dos investigadores extrajeron independientemente los datos.
Sntesis de datos 31 ensayos en 116 429 pacientes con
ms de 115 000 aos de seguimiento fueron incluidos. Los
pacientes fueron asignados a naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, o
placebo. En comparacin con placebo, rofecoxib se asoci
con el riesgo ms alto de infarto de miocardio (RR (rate
ratio) de 2.12, 95% intervalo de credibilidad 1.26 a 3.56),
seguido de lumiracoxib (2.00, 0.71 a 6.21). El ibuprofeno
se asoci con el riesgo ms alto de accidente cerebrovascular o ictus (3.36, 1.00 a 11.6), seguido de diclofenaco
(2.86, 1.09 a 8.36). El etoricoxib (4.07, 1.23 a 15.7) y el
diclofenaco (3.98, 1.48 a 12.7) se asociaron con el riesgo
ms alto de muerte cardiovascular.
Conclusiones A pesar de que la incertidumbre persiste,
existe poca evidencia que sugiera que cualquiera de los
frmacos investigados sean seguros en trminos cardiovasculares. El naproxeno parece ser el menos perjudicial. El riesgo cardiovascular se debe tener en cuenta al
prescribir cualquier frmaco anti-inflamatorio noesteroidal.

INTRODUCCIN
Los anti-inflamatorios no-esteroidales (AINEs) han sido la piedra angular en el manejo del dolor en pacientes con osteoartritis y otras condiciones dolorosas. En Estados Unidos estimadamente 5% de las consultas mdicas se relacionan con la
prescripcin de AINEs, y stos estn entre los frmacos ms
comnmente utilizados. En el 2004, el rofecoxib, comercializado como inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX 2), fue
retirado del mercado despus de los resultados de un ensayo
aleatorio con placebo que mostr un riesgo aumentado de
eventos cardiovasculares asociados al frmaco. Este hallazgo
fue confirmado en otros estudios y en un meta-anlisis acumulativo. Desde entonces ha surgido el debate de la seguridad
cardiovascular de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, seguido de preocupaciones similares acerca de los antiinflamatorios no esteroidales tradicionales. Recientemente, la
FDA de los EEUU se decidi en contra de la aprobacin del etoricoxib debido a su inadecuado perfil riesgo-beneficio.
Estos debates y el remiendo de la evidencia de mltiples ensayos clnicos y estudios de cohortes han trastornado a los mdicos. Algunos meta-anlisis estndares fueron incapaces de resolver el debate ya que fallaron en integrar toda la evidencia
disponible en un solo anlisis. El meta-anlisis de red permite
un anlisis unificado y coherente de todos los ensayos controlados aleatorios que comparan los anti-inflamatorios noesteroidales cabeza a cabeza o con placebo a la vez respetando
con cabalidad la aleatorizacin. Nosotros analizamos la seguridad cardiovascular de los AINEs integrando toda la evidencia
directa e indirecta disponible en meta-anlisis de red.

MTODOS
Se consider ensayos controlados aleatorizados que compararan cualquier anti-inflamatorio no-esteroidal con otros antiinflamatorios no-esteroidales, paracetamol (acetaminofn), o
placebo para cualquier condicin mdica. Para ser incluidos, los ensayos requeran tener al menos dos brazos con mnimo 100 aos de seguimiento al paciente. En el caso de estudios con varios brazos, incluimos solamente los brazos con
1

mnimo 100 aos de seguimiento al paciente. Excluimos

los ensayos de pacientes con cncer. Para que una intervencin sea incluida en nuestros anlisis, al menos
10 pacientes asignados a la intervencin deban haber
tenido un infarto de miocardio en todos los ensayos
elegibles combinados.

totalidad las comparaciones aleatorias de tratamiento

dentro de los ensayos. Los anlisis se hicieron utilizando
los mtodos de Montecarlo basado en cadenas de Markov con mnimas distribuciones informativas previas.
Como medidas de los efectos del tratamiento, se calcularon las razones de tasas (rate ratios) basndonos en
los aos-paciente. Estimamos las razones de tasas a
partir de la distribucin posterior de la mediana, as
como del 95% de los intervalos de credibilidad. En la
presencia de mnimas informaciones previas, los intervalos de credibilidad pueden ser interpretados como
intervalos de confianza convencionales. Las razones de
tasas inferiores a 1 indicaron un efecto perjudicial de la
medida de control en todo. Por ltimo, se calcularon los
niveles de confianza, definidas como la probabilidad
posterior de que un aumento en el riesgo sea menor
que un umbral predeterminado. Los niveles de confianza tienen en cuenta tanto la magnitud de la razn de
tasas combinada y la incertidumbre correspondiente.
Las estimaciones de precisin son ms informativas y
resultan en aumentos marcados en la confianza de que
la razn de tasas (rate ratio) de una droga no excede el
umbral especificado. Cuando el umbral especificado de
la razn incrementa, estimaciones imprecisas que estn
basadas en bajos nmeros de eventos son poco informativas y conducen a lentos incrementos de confianza y
a incertidumbre importante incluso para amplias razones de tasa. Nosotros preespecificamos una razn de
tasa de 1.3 como umbral primario, que fue usado como
margen de no-inferioridad en el programa Multinational
Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL).
Usamos regresin lineal para evaluar en cada resultado
si es que exista alguna asociacin con la selectividad de
la ciclooxigenasa-2 (datos solo se muestran en el apndice extra de la web 2). Se evalu la calidad de ajuste
del modelo a los datos calculando la desviacin residual,
la heterogeneidad de los efectos del tratamiento estimados desde la mediana entre la varianza 2 observada
en la distribucin posterior, y la consistencia de la red
determinada por el uso de factores de inconsistencia,
definidos como la diferencia en el log de las razones de
tasas derivadas de comparaciones directas e indirectas.
Para analizar la robustez de nuestros anlisis, calculamos los meta-anlisis de efectos aleatorios Bayesianos
para todas las comparaciones directas disponibles y llevamos a cabo otros anlisis de sensibilidad, incluyendo
una restriccin a los ensayos en pacientes con condiciones musculoesquelticas (datos mostrados en el apndice 2 extra en la web). Para todos los anlisis, utilizamos Stata release 10, y WinBUGS versin 1.4 (MRC
Biostatistics Unit, Cambridge, UK). El apndice extra 1
de la web provee ms detalles de los mtodos usados.

Identificacin de ensayos y recoleccin de datos

Se realizaron bsquedas en bases de datos bibliogrficas, resmenes relevantes de congresos, registros de
estudio, y la pgina web de la FDA, bsquedas manuales
en listas de referencias de los artculos pertinentes y los
informes que citaran artculos relevantes mediante el
Science Citation Index (vase el apndice web extra
1). La bsqueda se actualiz por ltima vez en julio de
2009. Dos investigadores independientemente evaluaron los ensayos para su elegibilidad y extrajeron los datos. Si un ensayo fue citado o cubierto en ms de un
informe, utilizamos una jerarqua de las fuentes de datos: informes para la FDA, artculos revisados-por-pares,
informes del repositorio basado en la web para los resultados
de
los
estudios
clnicos www.clinicalstudyresults.org , los resmenes publicados, y otras fuentes , como los sitios web de los estudios. Finalmente, contactamos a a los autores de los
informes de los ensayos y los fabricantes principales de
los anti-inflamatorios no esteroidales (Pfizer, Merck,
Novartis) por datos faltantes de resultados. Un investigador independiente y dos fabricantes (Pfizer y Novartis) proporcionaron informacin adicional.
Medidas de resultado
El resultado primario pre especificado fue infarto de
miocardio fatal o no fatal. Los resultados secundarios
fueron ictus (evento cerebro-vascular) hemorrgico o
isqumico, fatal o no; muerte cardiovascular, definida
como cualquier muerte debida a causas cardiovasculares (por ejemplo, infarto miocrdico, falla cardiaca de
bajo gasto, arritmia fatal, embolismo pulmonar, ictus), y
muerte por causa desconocida; y muerte por cualquier
causa; y el resultado combinado de la Antiplatelet Trialists Collaboration de infarto de miocardio, ictus no fatal, o muerte cardiovascular.
Anlisis estadstico
Siempre que fuera posible, se utilizaron los resultados
del anlisis de intencin de tratar del ms largo seguimiento disponible. Se excluyeron del anlisis las comparaciones con cero eventos en ambos grupos ya que tales
comparaciones no proporcionan informacin acerca de
la magnitud del efecto del tratamiento. Se us un modelo bayesiano de efectos aleatorios, que respeta en su

RESULTADOS
31 ensayos controlados aleatorios que evaluaban siete diferentes anti-inflamatorios no-esteroidales fueron incluidos en los
anlisis (tabla 1, fig 1). El Celecoxib fue el ms investigado (15

Fig 1 Red de las comparaciones incluidas en los analisis. Las lneas slidas
representan comparaciones directas entre ECAs. Los nmeros denotan
ensayos comparando intervenciones correspondientes, con nmero total
de aos de seguimiento del paciente entre parntesis.

estudios) y comparado con cinco intervenciones diferentes. El

ibuprofeno fue el menos evaluado (2 ensayos) y comparado con
dos intervenciones diferentes, mientras que el etoricoxib fue
evaluado en tres ensayos pero comparado tan solo con una intervencin. El etoricoxib y el diclofenaco tuvieron el nmero
ms grande de aos de seguimiento del paciente (26 025 y 27
819 total, respectivamente), mientras que el ibuprofeno tuvo el
nmero ms pequeo de aos de seguimiento de paciente
(4832 total). En total, 116 429 pacientes con 117 218 aos de
seguimiento de paciente fueron cubiertos en el anlisis del resultado primario (tabla 2). La calidad metodolgica de los ensayos incluidos fue generalmente alta teniendo todos menos dos
adecuada ocultacin de la asignacin, todos adecuada cegacin
(blinding) de los pacientes e investigadores, 16 tuvieron adjudicacin independiente de eventos, y 13 incluyeron todos los pacientes aleatorizados en los anlisis (tabla 1).
Infarto de miocardio
Veintinueve ensayos con 554 eventos acumulados contribuye- Fig 2 Estimaciones de razones de tasas (rate ratios) de AINEs
ron al analisis de infarto de miocardio (tabla 2). Para tres de las comparados con placebo. AINEs: Anti-inflamatorios no esteroidapreparaciones (naproxeno, diclofenaco y etoricoxib) la evidencia les; APTC: Antiplatelet Trialists Collaboration
fue insuficiente para un riesgo aumentado de infarto de miocardio comparado con placebo (fig 2). Todos los otros frmacos parecen asociarse a un mayor riesgo en comparacin con el
3

placebo. Las razones de tasa estimados fueron mayores

de 1.3 para ibuprofeno (1.61, 95% intervalo de credibilidad 0.50 a 5.77), celecoxib (1.35, 0.71 a 2.72), rofecoxib (2.12, 1.26 a 3.56), y lumiracoxib (2.00, 0.71 a 6.21).

razones de tasas estimadas fueron superiores a 1.3 para

ibuprofeno (2.26, 1.11 a 4.89), diclofenaco (1.60, 0.85 a
2.99), celecoxib (1.43, 0.94 a 2.16), etoricoxib (1.53,
0.74 a 3.17), rofecoxib (1.44, 1.00 a 1.99), y lumiracoxib
(2.04, 1.13 a 4.24). La figura 3 presenta una visin general de las comparaciones por pares (razones de tasas,
con intervalos de credibilidad del 95%) de todos los medicamentos en todos los resultados.

Accidente cerebrovascular (ictus)

Veintisis ensayos con 377 eventos acumulados contribuyeron al anlisis de accidente cerebrovascular (tabla
2). Todas las drogas parecen estar asociadas a un riesgo
incrementado en comparacin con el placebo (fig 2). Las
razones de tasas estimadas fueron superiores a 1.3 para
el naproxeno (1.76, 0.91 a 3.33), ibuprofeno (3.36, 1.00
a 11.60), diclofenaco (2.86, 1.09 a 8.36), etoricoxib
(2.67, 0.82 a 8.72), y lumiracoxib (2.81, 1.05 a 7.48).

Probabilidades posteriores
La figura 4 presenta las curvas de probabilidad con los
niveles de confianza resultantes para los diferentes
frmacos comparados con placebo y los diferentes resultados. Por ejemplo, la probabilidad de que rofecoxib
aumente el riesgo de infarto de miocardio por menos
del 30% es del 3% o por el contrario, hay 97% de confianza de que el rofecoxib aumente el riesgo por lo menos en un 30% (correspondiente a una razn de tasa o
rate ratio de 1.3). Las curvas tambin pueden utilizarse
para examinar el patrn global de la evidencia disponible de un medicamento especfico. Por ejemplo, los
aumentos relativamente fuertes en todas menos una de
las curvas de probabilidad posterior del naproxeno
apuntan a la solidez de la evidencia disponible para el
naproxeno. En contraste, las curvas relativamente planas para etoricoxib indicar una relativa falta de evidencia disponible. Sin embargo, los efectos en su mayora
grandes observados para etoricoxib (indicado por el
desplazamiento a la derecha de las curvas) sin embargo,
permiten extraer conclusiones para aumentos de riesgo
clnicamente relevantes.

Muerte cardiovascular
Veintisis ensayos con 312 eventos acumulados contribuyeron al anlisis de la mortalidad cardiovascular, lo
que representa el 46% de todas las muertes (tabla
2).Todos los frmacos excepto el naproxeno mostraron
cierta evidencia de un aumento de riesgo de muerte
cardiovascular en comparacin con el placebo (fig
2). Las razones de tasas estimadas de mortalidad cardiovascular fueron mayores de 1.3 para el ibuprofeno
(2.39, 0.69 a 8.64), diclofenaco (3.98, 1.48 a 12.70), celecoxib (2.07, 0.98 a 4.55), etoricoxib (4.07, 1.23 a
15.70), rofecoxib (1.58, 0.88 a 2.84), y lumiracoxib (1.89,
0.64 a 7.09).
Muerte por cualquier causa

Evaluacin de modelos, variacin y anlisis de sensibilidad

El ajuste del modelo fue bueno para todos los resultados (vase el apndice web extra 2). Las estimaciones
de la heterogeneidad estadstica entre las comparaciones directas fueron en general bajas, excepto para el
infarto de miocardio (rango de 2 a travs de los resultados: 0.03 a 0.12; ver apndice web extra 2). La inconsistencia entre las comparaciones directas e indirectas
fue baja para todos los resultados (rango medio de inconsistencia de factores del 2% al 29%, ver apndice
web extra 2). Sin embargo, dado el nmero relativamente bajo de ensayos y de eventos, la heterogeneidad
relevante o inconsistencia entre los ensayos no se puede descartar. Los resultados detallados de los anlisis de
sensibilidad se presentan en el apndice 2 extra de la
web: los resultados eran compatibles con los anlisis
principales. Sin embargo, muchas de las estimaciones
fueron imprecisas, y no permiten que se puedan extraer
conclusiones absolutas.

Veintiocho ensayos con 676 eventos acumulados contribuyeron al anlisis sobre la mortalidad global (tabla
2). Todos los frmacos parecen estar asociados con un
mayor riesgo de muerte por cualquier causa en comparacin con placebo (fig 2). Las razones de tasa (rate ratios) estimadas fueron mayores que 1.3 para el ibuprofeno (1.77, 0.73 a 4.30), diclofenaco (2.31, 1.00 a 4.95),
celecoxib (1.50, 0.96 a 2.54), etoricoxib (2.29, 0.94 a
5.71), rofecoxib (1.56, 1.04 a 2.23), y lumiracoxib (1.75,
0.78 a 4.17).
Resultado compuesto de la Antiplatelet Trialists Collaboration
Treinta ensayos con 1091 eventos acumulados contribuyeron al anlisis sobre el resultado compuesto de la
Antiplatelet Trialists Collaboration (tabla 2). Todos los
medicamentos parecen estar asociados con riesgos incrementados de la combinacin de infarto de miocardio
no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o muerte
cardiovascular en comparacin con placebo (fig 2). Las
4

Tabla 1 Caractersticas de los ensayos incluidos

Ensayo
ADAPT
Aisen 2003
Geusens
2004
APC
GAIT
IQS-97-02001
PreSAP

Intervenciones
Placebo v naproxeno (440
mg/d) v celecoxib (400 mg/d)
Placebo v naproxeno (440
mg/d) v rofecoxib (25 mg/d)
Placebo v naproxeno (1000
mg/d) v lumiracoxib (200, 400
mg/d)
Placebo v celecoxib (400, 800
mg/d)
Placebo v celecoxib (200 mg/d)
Placebo v celecoxib (400 mg/d)
Placebo v celecoxib (400 mg/d)

Lehmann
2005
APPROVe

Placebo v celecoxib (200 mg/d)

v lumiracoxib (100 mg/d)
Placebo v rofecoxib (25 mg/d)

Reines 2004

Placebo v rofecoxib (25 mg/d)

Thal 2005

Placebo v rofecoxib (25 mg/d)

VICTOR

Placebo v rofecoxib (25 mg/d)

ViP

Placebo v rofecoxib (25 mg/d)

A3191152

Naproxeno (1000 mg/d) v celecoxib (200 mg/d)

Naproxeno (1000 mg/d) v celecoxib (200, 400 mg/d)
Naproxeno (1000 mg/d) v rofecoxib (25 mg/d)
Naproxeno (1000 mg/d) v rofecoxib (25 mg/d)
Naproxeno (1000 mg/d) v lumiracoxib (25 mg/d)
Ibuprofeno (2400 mg/d) v
celecoxib (800 mg/d)
Ibuprofeno (2400 mg/d) v
lumiracoxib (400 mg/d)
Diclofenaco (100 mg/d) v celecoxib (200 mg/d)

SUCCESS-1
(EU/Canad)
ADVANTAGE
VIGOR
TARGET
(0117)
CLASS (N4998-02-035)
TARGET
(2332)
CAESAR

CLASS (N4998-02-102)
Emery 1999
SUCCESS-1
(mundial)
EDGE
EDGE II
MEDAL
Cannon 2000
Saag 2000
Fleischmann
2003**
Tannenbaum
2004**

Diclofenaco (150 mg/d) v celecoxib (800 mg/d)

Diclofenaco (150 mg/d) v celecoxib (400 mg/d)
Diclofenaco (100 mg/d) v celecoxib (200, 400 mg/d)
Diclofenaco (150 mg/d) v etoricoxib (90 mg/d)
Diclofenaco (150 mg/d) v etoricoxib (90 mg/d)
Diclofenaco (150 mg/d) v etoricoxib (60, 90 mg/d)
Diclofenaco (150 mg/d) v rofecoxib (12, 5, 25 mg/d)
Diclofenaco (150 mg/d) v rofecoxib (12, 5, 25 mg/d)
Celecoxib (200 mg/d) v lumiracoxib (200, 400 mg/d)
Celecoxib (200 mg/d) v lumiracoxib (200, 400 mg/d)

Seguimiento
(semanas)

Uso
permitido de
aspirina

Asignacin
oculta

Cegacin
(blinding

Eventos
adjudicados

Intencin de
tratar

198

351

60

No

1124

26

No

Plipos adenomatosos (colon)

Osteoartritis
En riesgo de Alzheimer
Plipos adenomatosos (colon)
Osteoartritis

2035

160

631
425

24
52

No
S

S
S

S
S

No
No

S
No

1561

159

1684

13

Plipos adenomatosos (colon)

Enfermedad de
Alzheimer
En riesgo de Alzheimer
Adyuvante (cncer
colon)

2586

229

Articulo de revista, registro de

estudios
Articulo de revista
Reportes de la FDA, registro de
estudios, comunicac. personal
Articulo de revista, comunicacin personal
Articulo de revista, comunicacin personal
Articulo de revista

692

65

Reportes de la FDA

1457

210

Articulo de revista

2327

235

En riesgo de cncer
prstata
Osteoartritis

4741

75

Reportes de la FDA, articulo de

revista, registro de estudios,
sitio web de ensayos
Registro de estudios

589

26

No

No

Registro de estudios

Osteoartritis

2736

12

No

No

Osteoartritis

5557

14

No

Artritis reumatoide

8076

54

No

Osteoartritis

9511

56

No

Osteoartritis y
artritis reumatoide
Osteoartritis

3975

65

No

No

8814

56

No

Osteoartritis

916

52

No

No

Osteoartritis y
artritis reumatoide
Artritis reumatoide

3993

52

No

No

655

24

No

No

No

Osteoartritis

10458

12

No

No

Osteoartritis

7111

73

No

Artritis reumatoide

4086

150

No

Articulo de revista, registro de

estudios, comunic. personal
Reportes de la FDA, articulo de
revista
Reportes de la FDA, articulo de
revista
Reportes de la FDA, articulo de
revista, comunicacin personal
Reportes de la FDA, comunicacin personal
Reportes de la FDA, articulo de
revista, comunicacin personal
Reportes de la FDA, registro de
estudios, resumen de conferencia, comunicacin personal
Reportes de la FDA, comunicacin personal
Articulo de revista, comunicacin personal
Articulo de revista, registro de
estudios, comunic. personal
Reportes de la FDA, articulo de
revista
Articulo de revista

Osteoartritis y
artritis reumatoide
Osteoartritis

23498

176

No

Articulo de revista

784

52

No

No

No

Osteoartritis

693

54

No

No

No

Osteoartritis

1376

13

No

No

Osteoartritis

1459

13

No

Reportes de la FDA, articulo de

revista
Reportes de la FDA, articulo de
revista
Articulo de revista, comunicacin personal
Articulo de revista, comunicacin personal

Poblacin
En riesgo de Alzheimer
Enfermedad de
Alzheimer
Artritis reumatoidea

No. de
pacien
cientes*
2528

Fuente
Articulo de revista, website de
ensayos
Articulo de revista, comunicacin personal
Articulo de revista, comunicacin personal

FDA= Food and Drug Administration de EEUU.

*Nmero de pacientes aleatorizados de los brazos de ensayo incluidos.
S si los investigadores responsables de la seleccin de pacientes no pudieron sospechar antes de la asignacin cual tratamiento fue el siguiente (aleatorizacin central, numerado secuencialmente,
sellado, sobres de asignacin opacos, paquetes codificados de frmacos)
S si los frmacos se vean similares (por ejemplo, placebo idntico) o si se uso double-dummy.
Se refiere solamente a infartos de miocardio.
**Brazo del placebo excluido (<100 aos de seguimiento del paciente)

Tabla 2 Nmero de eventos por intervencin aleatorizada para cada resultado

DISCUSIN
En los datos de este meta-anlisis de red acerca de la
seguridad cardiovascular de siete frmacos antiinflamatorios no-esteroidales, el naproxeno parece ser
el menos perjudicial (fig 3).
Los perfiles de seguridad de los frmacos individuales
varan considerablemente en funcin de los resultados,
y las razones de tasas estimadas para las comparaciones
con placebo fueron generalmente imprecisas. Los AINEs
se utilizan principalmente para el tratamiento sintomtico de trastornos musculoesquelticos. Es evidente
que, como para cualquier tratamiento sintomtico, se
debe evitar hacer ms mal que bien con este tipo de
frmacos (primum non nocere). Teniendo esto en cuenta, presentamos los niveles de confianza (fig 4), que
pueden ser interpretados como la confianza de que un
frmaco se asocie con un aumento del riesgo es menor
que un umbral especificado. Para el resultado primario
de infarto de miocardio, la confianza de que el aumento
del riesgo asociado a los AINEs no excede del 30% (el
aumento de riesgo utilizado como margen de no inferioridad en el programa a largo plazo Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term MEDAL) es

suficientemente alto slo para el naproxeno. Por el contrario, estamos seguros de que varias otras drogas- ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxib y lumiracoxib- se asocian con un incremento del riesgo de ms del 30% en
varios resultados cardiovasculares.
Aunque nuestro anlisis abarc ms de 100 000 aos de
seguimiento de pacientes, el nmero de eventos para la
mayora de los resultados es bajo y nuestras estimaciones de las razones de tasas son imprecisas, como se indica en los amplios intervalos de credibilidad. Dadas las
bajas tasas de eventos en los ensayos incluidos, el establecimiento de la seguridad cardiovascular de una preparacin con suficiente precisin requerira un estudio
con ms de 100 000 pacientes seguidos durante al menos un ao. Un ensayo de tal tamao puede ser difcil
de llevar a cabo, teniendo en cuenta la cantidad limitada de fondos disponibles y los inherentes problemas
ticos. Aunque las razones de tasas estimadas indicaron
efectos nocivos de la mayora de frmacos incluidos en
la mayora de los resultados, los niveles convencionales
de significacin estadstica se alcanzaron en aproximadamente el 30% de las comparaciones con placebo. La
ausencia de evidencia estadstica slida de un efecto
7

nocivo no debe confundirse con la evidencia de la ausencia de toxicidad cardiovascular de los medicamentos evaluados. Las probabilidades posteriores pueden aumentar nuestra comprensin de los datos de seguridad cardiovascular en
esta situacin y permitir diferentes nociones acerca de lo que constituye un incremento de riesgo clnicamente relevante. La mayora estar de acuerdo en que un rate ratio de 1.3 indica un aumento clnicamente relevante en el riesgo as
como el que se utiliz como el lmite superior del margen de no inferioridad en los estudios del programa Multinational
Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term, y estamos seguros de que varios frmacos estn asociados con un aumento de riesgo ms alto que este margen para varios resultados.

Fig 3 Estimaciones de razones de tasas para todas las posibles comparaciones de AINEs. APTC=Resultado compuesto de la Antiplatelet Trialists
Collaboration

Fig 4 Probabilidades posteriores para razones de tasas especificadas. Las curvas pueden ser usadas para extraer una probabilidad correspondiente a una razn de tasas clnicamente relevante mnimamente o para extraer una mnima razn de tasas correspondiente a una probabilidad
especfica o nivel de confianza. Por ejemplo, un aumento en el riesgo de infarto de miocardio de al menos 20% (razn de tasa de al menos 1.2)
puede ser considerada clnicamente relevante. La curva para el naproxeno indica que la probabilidad de que el frmaco se asocie a una razn de
tasa menor este umbral es de aproximadamente 83%. Por el contrario, una probabilidad de 90% puede ser considerada como evidencia apropiada para el resultado ictus. La curva de celecoxib indica que alguien puede estar 90% confiado que el celecoxib aumenta el riesgo de ictus por
no ms de 65% (razn de tasa de 1.65). APTC=Antiplatelet Trialists Collaboration

Algunos pueden argumentar que las tasas absolutas de

eventos fueron bajas y clnicamente irrelevantes, a pesar de los aumentos en las razones de tasas. Las tasas
de eventos en los ensayos incluidos son considerablemente ms bajos que en la prctica clnica de rutina. Los
nmeros necesarios para causar dao, por tanto, son
menores en los escenarios de rutina que en la mayora
de poblaciones de estudios. Las razones de tasas estimadas observadas en nuestro estudio se traducirn en
nmeros clnicamente relevantes necesarios para causar dao en la mayora de las poblaciones de rutina de
pacientes que toman AINEs, que suelen tener un moderado a alto riesgo de eventos cardiovasculares.

carecan de adjudicacin independiente de eventos, por

lo tanto el sesgo en uno u otro sentido no se puede excluir, incluyendo el sesgo hacia la nulidad debido a la
clasificacin errnea no diferencial de los eventos o
sesgos del asesor en ensayos sin adjudicacin independiente. No obstante, el anlisis restringido a los ensayos con la adjudicacin independiente de eventos apoyaron la solidez de nuestro anlisis principal (ver apndice 2 extra en la web). En cuarto lugar, un estudio explor los efectos de las dosis y regmenes en un anlisis
combinado de seis ensayos aleatorios controlados de
celecoxib con placebo y encontr que dosis ms bajas y
regmenes de una vez al da que evitaran la interferencia continua del frmaco con el metabolismo de las
prostaglandinas se asociaron con un menor riesgo relativo de que se produzca el resultado cardiovascular
compuesto que dosis ms altas y regmenes de dos veces al da. No pudimos manejar satisfactoriamente estos
parmetros en nuestro anlisis principalmente debido a
la complejidad de la red y el escaso nmero de pacientes tratados con dosis bajas. Adems, los regmenes
utilizados en la prctica clnica pueden diferir de los regmenes utilizados en los ensayos clnicos incluidos. El
uso intermitente parece ser ms comn en la prctica
clnica que el uso crnico a largo plazo en los ensayos, lo
que resulta en una utilizacin o consumo de drogas menos intenso. Debido a que ninguno de los ensayos utilizaron regmenes intermitentes y los frmacos fueron
usados durante al menos un ao en la mayora de los
estudios, no hemos podido investigar el impacto del
consumo de drogas en los resultados cardiovasculares. Los datos de la General Practice Research Database
indican, sin embargo, que cerca de la mitad de los pacientes tienen patrones de ingesta de frmacos comparable a los evaluados en los ensayos incluidos en este
meta-anlisis de red, y mostramos que los resultados de
nuestro estudio son aplicables a estos pacientes. Por
ltimo, se llevaron a cabo varios anlisis de sensibilidad
para determinar la solidez de los resultados. Desafortunadamente, debido al bajo nmero de
eventos acumulados, las estimaciones de estos anlisis
fueron imprecisas y no permiten ninguna conclusin
significativa. Esto es particularmente cierto para el anlisis restringido a pacientes con trastornos musculoesquelticos: muchas de las estimaciones puntuales no
pudieron ser derivadas en absoluto y otras parecan
contradecir los resultados principales, pero los intervalos de credibilidad son compatibles con ambos, tanto
beneficios mayores o daos perjudiciales.
Utilizamos una exhaustiva estrategia de bsqueda y
buscamos fuentes pertinentes para encontrar ECAs potencialmente elegibles. Por lo tanto, parece poco probable que no se haya tomado en cuenta algn ensayo

Fortalezas y debilidades del meta-anlisis

Nuestro anlisis tiene varias limitaciones. En primer lugar, no se pudo incluir todos los AINEs en nuestros anlisis: los ensayos controlados aleatorizados de gran escala carecen de la mayora de los medicamentos ms
antiguos, e incluso de algunos nuevos, como el valdecoxib o meloxicam. Sin embargo, hemos podido incluir
todos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2,
excepto valdecoxib, y los tres AINEs tradicionales ms
utilizados. Al pasar por alto los ensayos pequeos, minimizamos el riesgo de errores de pequeos estudios. Los estudios pequeos hubieran tenido un impacto mnimo en el anlisis de todos modos, debido a un
bajo nmero de eventos. En segundo lugar, se pudo
obtener datos no publicados slo para los ensayos de
celecoxib y lumiracoxib, mientras que Merck, el fabricante de rofecoxib y etoricoxib, no estuvo dispuesto a
proporcionarnos datos de seguridad no publicados. Por
lo tanto, carecamos de algunos datos de los ensayos
patrocinados por Merck. Esto es desconcertante, a la luz
de las preocupaciones de seguridad planteadas por
nuestro anlisis acerca de los dos frmacos, rofecoxib y
etoricoxib, ambos fabricados por Merck. En tercer lugar,
la calidad de nuestro anlisis est limitada por la calidad
de los datos subyacentes. Aunque la calidad metodolgica de los ensayos incluidos fue en general satisfactoria, la calidad de la informacin era a menudo inferior a
la ptima y encontramos discrepancias en el nmero
reportado de eventos entre las diferentes fuentes de
informacin para los ensayos ms importantes incluyendo al ADVANTAGE (Assessment of Differences between Vioxx and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal
Tolerability and Effectiveness - Evaluacin de las diferencias entre Vioxx y naproxeno para determinar la tolerabilidad gastrointestinal y eficacia), VIGOR (Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research- Investigacin
Vioxx de Resultados Gastrointestinales) y APPROVe
(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx- Prevencin
de Plipos Adenomatosos con Vioxx). Algunos ensayos
10

res. La evidencia observacional es probable

que sea afectada por factores de confusin
por indicacin. Nuestros resultados se basan
en pruebas aleatorias y por lo tanto creemos
que nuestro estudio proporciona la mejor evidencia disponible sobre la seguridad de este
tipo de medicamentos. Sin embargo, nuestros
resultados son casi completamente compatibles con los resultados de un meta-anlisis de
estudios observacionales -por ejemplo, para el
naproxeno, diclofenaco, rofecoxib- aunque
existen algunas diferencias, especialmente
para el ibuprofeno. Adems de la confusin
por indicacin, estas diferencias podran explicarse no slo por las diferencias en la utilizacin de los frmacos entre los ensayos y estudios observacionales, sino tambin por la calidad de los
estudios observacionales, que conducen a una alta heterogeneidad entre los estudios y una posible subestimacin de los efectos.

importante. Utilizando un meta-anlisis de red, se pudo

integrar toda la evidencia disponible acerca de la seguridad cardiovascular de los AINEs en un solo anlisis a la
vez preservando de forma ntegra la aleatorizacin. La
integracin de comparaciones directas e indirectas resultas en la ganancia de precisin estadstica en comparacin con anlisis previos, y a la vez permite comparaciones formales de AINEs con placebo. En el anlisis ms
exhaustivo hasta ahora, un estudio compar cinco inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 con el placebo
utilizando tcnicas convencionales. Encontraron todas
las estimaciones de riesgos relativos de muerte cardiovascular como imprecisas y ampliamente traslapa la
lnea de efecto nulo, compatible con daos o beneficios
sustanciales. Por el contrario, nuestras estimaciones
fueron ms precisas comparadas con aquel estudio, que
estim una razn de tasa casi idntica para la comparacin de etoricoxib y placebo para el resultado muerte
cardiovascular (razn de tasa 4.4 v 4.7 en nuestro anlisis). Sin embargo, el intervalo de confianza en ese meta anlisis tuvo un rango de 0.2 a 119 mientras que
nuestro intervalo de credibilidad fue de 1.23 a 15.7, lo
que nos brinda evidencia ms fuerte acerca del incremento en el riesgo de muerte cardiovascular. Adems,
intervalos de confianza amplios alrededor de estimaciones para lumiracoxib no nos permiten sacar una conclusin en ninguno de los resultados en sus anlisis. Inversamente, nuestro anlisis s mostr intervalos ms pequeos, y las probabilidades posteriores indicaron una
alta probabilidad de que el lumiracoxib est asociado
con un aumento clnicamente relevante de riesgo de
resultados cardiovasculares.

No se encontr una clara relacin entre la especificidad

de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y el
riesgo de eventos cardiovasculares. Este resultado contrasta con las afirmaciones anteriores de que el aumento de selectividad por los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 se asocia con mayor riesgo cardiovascular. Varios
mecanismos se han postulado, pero la hiptesis de un
desequilibrio entre la prostaciclina y el tromboxano
A2 que conduce a un mayor riesgo de eventos trombticos ha ganado ms relevancia. Sin embargo, la falta de
una asociacin clara entre la especificidad de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y el riesgo cardiovascular implica que otros mecanismos necesitan ser considerados. Mltiples efectos ms probablemente contribuyen
al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo los efectos diferenciales en la sntesis de prostaciclina y el tromboxano A2, la funcin endotelial y la
produccin de xido ntrico, la presin arterial,
el volumen de retencin y otros efectos renales. Por
otra parte, las diferencias en la farmacocintica pueden
contribuir al perfil de toxicidad; los frmacos con una
vida media larga prescritos una vez al da (como rofecoxib) y los frmacos con una vida media ms corta prescritos ms de una vez al da (por ejemplo, diclofenaco)
puede ser ms probable que interfieran continuamente
con el sistema de la ciclooxigenasa que aquellos frmacos con una vida media ms corta prescrito una vez al
da (por ejemplo, el celecoxib).

Comparacin con otros estudios

Nuestro estudio confirma las nociones previas de los
organismos reguladores, principalmente basadas en la
evidencia observacional, que todos los AINEs se asocian
con un mayor riesgo de efectos adversos cardiovascula11

Implicaciones y conclusiones
La observacin de que el riesgo cardiovascular no tiene
una asociacin clara con la especificidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 implica que no se puede hacer una prediccin del riesgo cardiovascular basndose
en tal especificidad. Por lo tanto el uso de otros frmacos anti-inflamatorios no-esteroidales no abordados en
nuestros anlisis debera ser reconsiderado, as como la
disponibilidad en cuanto a la venta libre de AINEs como
el diclofenaco o el ibuprofeno. En general, el naproxeno
parece ser el analgsico ms seguro para los pacientes
con osteoartritis en trminos cardiovasculares pero esta
ventaja debe ser considerada en contra de la toxicidad
gastrointestinal y la necesidad de administrar un inhibidor de la bomba de protones en muchos pacientes. Bajo
la luz de estos resultados de un estudio, el celecoxib
400 mg prescrito una vez al da puede ser considerado
como una opcin alternativa. Otras alternativas incluyen paracetamol y opiceos. Comparado con el placebo,
sin embargo, el paracetamol resulta en solo una pequea reduccin del dolor y se puede asociar con una hepatotoxicidad clnicamente importante, incluso con dosis
recomendadas para dolor musculoesqueltico. El efecto
analgsico de los opiceos es en cierta forma algo ms
pronunciado pero a su vez compensado por mayores
incrementos en el riesgo de efectos adversos. En conclusin, las opciones para el tratamiento del dolor
musculoesqueltico crnico son limitadas y los pacientes y mdicos deben considerar el riesgo cardiovascular
al momento de prescribir.

12