Inmunologa

veterinaria

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INTRODUCCIN A LA

INMUNOLOGA
veTERINARIA
O C TAVA E D I C I N

Ian R. Tizard
Richard M. Schubot Professor of Exotic Bird Health
and Professor of Immunology
Department of Veterinary Pathobiology
Texas A&M University
College Station, Texas

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A Devon y Trevor

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ABREVIATURAS
ADCC
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
ADP
Adenosina difosfato
AHIM
Anemia hemoltica inmunomediada
AITP
Trombocitopenia autoinmune
ANA
Anticuerpo antinuclear
ARNbc
ARN bicatenario
ARNmc
ARN monocatenario
ATP
Adenosina trifosfato
BALT
Tejido linfoide asociado a los bronquios
BCG
Bacilo de Calmette-Gurin (Mycobacterium bovis)
BCR
Receptor de antgeno de los linfocitos B
BHV
Herpesvirus bovino
BLAD
Deficiencia de adhesin leucocitaria bovina
BLV
Virus de la leucosis bovina
BoLA
Antgeno leucocitario bovino
BVDV
Virus de la diarrea vrica bovina
C
Complemento
CAM
Molcula de adhesin celular
CBH
Hipersensibilidad basfila cutnea
CD
Grupo de diferenciacin
CDR
Regin determinante de complementariedad
CDw
Grupo de diferenciacin (designacin provisional)
CFT
Prueba de fijacin del complemento
CID
Inmunodeficiencia combinada
CLL
Leucemia linfoide crnica
CMH
Complejo mayor de histocompatibilidad
ConA
Concanavalina A
COX
Ciclooxigenasa
CPA
Clula presentadora de antgeno
CpG
Citosina-guanosina
CR
Receptor del complemento
CRP
Protena C reactiva
CSF Factor estimulador de colonias
DAF
Factor acelerador de la degradacin
DAG
Diacil-glicerol
DC
Clula dendrtica
DEA
Antgeno eritrocitario canino
DMID
Diabetes mellitus insulino-dependiente
DTH
Hipersensibilidad retardada
EAE
Encefalitis alrgica experimental
EAF
Factor activador de eosinfilos
EAN
Neuritis alrgica experimental
ECF
Factor quimiotctico de eosinfilos
ELISA
Prueba de inmunoadsorcin ligada a enzimas
EPO
Peroxidasa del eosinfilo
Fab
Fragmento de unin al antgeno
Fc
Fragmento cristalizable (de una inmunoglobulina)
FCA
Adyuvante completo de Freund
FcR
Receptor de Fc
FeLV
Virus de la leucemia felina
FITC
Isotiocianato de fluorescena
FIV
Virus de la inmunodeficiencia felina
FOCMA Antgeno de membrana de clulas infectadas
por oncornavirus felinos

FPT
Fallo en la transferencia pasiva
GALT
Tejido linfoide asociado al intestino
GDP
Guanosina difosfato
GM-CSF Factor estimulador de colonias granulocito-macrfago
GPI
Glucosil-fosfatidil-inositol
GTP
Guanosina trifosfato
HAT
Hipoxantina aminopterina timidina (medio)
HDN
Enfermedad hemoltica del recin nacido
HEV
Vnulas endoleliales altas
HI
Inhibicin de la hemaglutinacin
HIV o VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
HLA
Antgeno leucocitario humano
HSP
Protena del choque trmico
Ia
Molcula de clase II del CMH murino
ICAM
Molcula de adhesin intercelular
ICH
Enfermedad de injerto contra hospedador
IEL
Linfocitos intraepiteliales
IFI
Inmunofluorescencia indirecta
IFN
Interfern
Ig
Inmunoglobulina
IK
Inmunoconglutinina
IKK
Quinasa IB
IL
Interleuquina
IRAK
Quinasa asociada al receptor de interleuquina
ISCOM
Complejos inmunoestimulantes
ITAM Motivos de activacin del inmunorreceptor va
tirosina
ITP
Inositol trifosfato
J
De unin (joining)
kDa
Kilodalton
LAD
Deficiencia de adhesin leucocitaria
LAK
Clulas activadas por linfoquinas
LBP
Protena de unin a lipopolisacridos
LD50
Dosis letal 50
LE
Lupus eritematoso
LES
Lupus eritematoso sistmico
LFA
Antgeno asociado a la funcin leucocitaria
LGL
Linfocito granular grande
LPS
Lipopolisacrido
LT
Linfotoxina (o leucotrieno)
b2M
b2-microglobulina
MAC
Complejo de ataque a la membrana
MASP
Sern proteasa asociada a MBL
MBL
Lectina de unin a manosa
M-CSF
Factor estimulador de colonias de macrfagos
MG
Miastenia grave
MIP
Protena inflamatoria de macrfagos
MLD
Dosis letal mnima
MLV
Vacuna viva modificada
MPGN
Glomerulonefritis mesangioproliferativa
NF-B
Factor nuclear kappa-B
NK
Asesina natural (clula)
NKT
Linfocito T asesino natural
NO
xido ntrico

vii

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viii

Abreviaturas

NOD
Dominio de unin a nucletidos de oligomerizacin
NOS
xido ntrico sintasa
NOX
NADPH oxidasa
NS
Clula supresora natural
OAS
Oligoadenilato sintasa
PAF
Factor de activacin plaquetaria
PAMP
Patrn molecular asociado a patgenos
PCA
Anafilaxia pasiva cutnea
PF
Fraccin protectora
PFC
Clula formadora de placas
PG
Prostaglandina
PHA
Fitohemaglutinina
pIgR
Receptor para inmunoglobulinas polimricas
PKC
Proten quinasa C
PLC
Fosfolipasa C
PPD
Derivado proteico purificado de tuberculina
PWM
Mitgeno de la fitolaca (Phytolacca americana)
R
Receptor (p. ej., IL-2R)
RAST Radioallergosorbent test (anlisis de
radioalergoabsorcin)
RF
Factor reumatoide
RIA
Radioinmunoanlisis
RIG
Gen inducible del cido retinoico
S19
Vacuna de la cepa 19 de Brucella abortus
SAA
Protena amiloide del suero A
SAP
Amiloide P srico

SCID
Inmunodeficiencia combinada grave
SID
Prueba intradrmica nica
SIDA
Sndrome de inmunodeficiencia adquirida
SLA
Antgeno leucocitario porcino
SMAC
Grupo de activacin supramolecular
STAT
Transductor de seal y activador de la transcripcin
TAP
Transportador para el procesamiento del antgeno
TB
Tuberculosis
TCID50
Dosis infectiva en cultivo tisular 50
TCR
Receptor de antgeno del linfocito T
Tcs
Linfocito T contrasupresor
TdT
Desoxinucleotidil transferasa terminal
Th
Linfocito T colaborador
TIL
Linfocitos infiltrantes del tumor
TK
Timidn quinasa
TLR
Receptor de tipo Toll
TNF
Factor de necrosis tumoral
TRAF Factor asociado al receptor del factor de necrosis

tumoral
Treg
Linfocito T regulador
UI
Unidad internacional
VCAM
Molcula celular de adhesin
VKH
Sndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
VLA
Antgeno muy tardo
WC
Workshop cluster (grupo de trabajo)
ZAP
Protena asociada a zeta

LETRAS GRIEGAS
Las letras griegas minsculas se emplean ampliamente en inmunologa para designar cadenas peptdicas y otras
molculas. A continuacin se expone un listado de legras griegas con ejemplos de su uso.

Ejemplos de letras griegas en inmunologa

a alfa
b beta
g gamma
d delta
e psilon
z zeta
h eta
q theta
k kappa
l lambda
m mu
u psilon
j phi
y psi
t tau
w omega

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Cadenas pesadas a (IgA)

b2-microglobulina
g globulina, g interfern
Cadenas pesadas d (IgD)
Cadenas pesadas e (IgE)
Cadena z del CD3
Cadena h del CD3
Antgeno q (sinnimo de CD90)
Cadenas ligeras k
Cadenas ligeras l
Cadenas pesadas m (IgM)
Cadena pesada u (IgY)
jX174, un bacteriofago
Notacin para un seudogn
Interfern-t
Interfern-w

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PRLOGO
Ya han pasado treinta aos desde la primera edicin de
este libro. La inmunologa veterinaria ha cambiado en
gran medida desde la dcada de los setenta, en la que apareci por primera vez esta disciplina, con la aplicacin de
las tcnicas de biologa molecular a los sistemas inmunitarios de los animales domsticos. En los aos posteriores,
se han aadido numerosos detalles a nuestro conocimiento de los procesos inmunolgicos bsicos. Muchas de las
principales cuestiones de aquella dcada inicial han obtenido respuesta. Gran parte de lo que an est por hacer
corresponde a la clarificacin detallada de vas y mecanismos ya conocidos, pero slo a grandes rasgos. Sin embargo, todava quedan muchas lagunas por investigar. Por
ejemplo, an se sabe muy poco de las diferencias interespecficas y de por qu el sistema inmunitario funciona de
distinto modo en las diferentes especies. La mayora de
los inmunlogos continan estudiando los sistemas inmunitarios del ratn o del ser humano. Incluso los veterinarios parecen satisfechos con centrarse exclusivamente en
las principales especies de animales domsticos. Resulta
sorprendente lo poco que se sabe sobre el sistema inmunitario de la mayora de los mamferos no domsticos.
Las revoluciones experimentadas en genmica y en biologa molecular han supuesto un gran avance, del que destaca una filogenia de los mamferos ampliamente aceptada,
lo que ha proporcionado una comprensin ms clara de
las relaciones evolutivas entre los principales grupos de
mamferos. Incluso las relaciones menos obvias, como la
existente entre los cetceos (ballenas y delfines) y los artiodctilos (bvidos) se han establecido con firmeza. A pesar de esto, la inmunologa de los mamferos an adolece
de una falta de carcter autnticamente comparativo. Desde la primera edicin de este libro me ha preocupado la
falta de patrones discernibles en la estructura y la funcin
del sistema inmunitario entre las distintas especies de mamferos. Por qu algunas especies tienen macrfagos intravasculares pulmonares y otras no? Por qu algunas
especies se basan en la microflora intestinal para el desarrollo de los linfocitos B y otras no? Tengo firmes sospechas de que en la estructura y la funcin de los sistemas
inmunes de los mamferos hay patrones ocultos que todava estn por identificar. Si se consideran los desafos inmunolgicos a los que se ven expuestos los herbvoros y los
carnvoros, estos ltimos tienen una mayor probabilidad
de verse expuestos a los patgenos de mamferos al comer
presas muertas o moribundas. Es indudable que esto debe
haber afectado la evolucin de sus sistemas inmunitarios.
Si queremos discernir estas diferencias, creo que es esencial que los inmunlogos veterinarios se centren mucho
ms de lo que han hecho hasta ahora en los aspectos comparativos del sistema inmunitario. La finalizacin reciente

de la secuenciacin de todo el genoma de muchos mamferos y la inminente secuenciacin de otros proporcionarn

una oportunidad inigualable para comparar los genes del
sistema inmunitario e identificar los patrones que se relacionan de un modo directo con el funcionamiento de los
sistemas inmunitarios en todos los mamferos. Como pequeo gesto de apoyo a este enfoque filogentico, me he
asegurado de enumerar las especies de mamferos domsticos en orden filogentico en toda esta nueva edicin: caballo/bvidos/oveja/cerdo/gato/ratn/ser humano.

ORGANIZACIN
El diseo global de este libro es bsicamente el mismo
que el de las ediciones previas. La primera mitad de la
obra trata de ofrecer una revisin elemental de la inmunologa bsica. En la segunda mitad se abarca la inmunologa veterinaria aplicada. Por tanto, la primera mitad debe
considerarse como una revisin, no como texto de referencia, y no pretende ser completa en todos los detalles.
La intencin es ofrecer a los estudiantes de Medicina Veterinaria (tanto pre- como posgraduados) una base para
comprender los aspectos aplicados de la materia. Se han
realizado tres cambios principales en los captulos para
intentar mejorar el proceso de aprendizaje: el captulo sobre complemento se ha desplazado a la seccin sobre inmunidad innata en reconocimiento a su relevancia fundamental como mecanismo de defensa innata y como
desencadenante destacado de la inflamacin. El captulo
sobre citoquinas, con su extensa lista de este tipo de molculas, se ha sustituido por un captulo en el que se describen las generalidades de las citoquinas, los receptores
de estas molculas y la transduccin celular. Adems, se
ha ubicado al principio del libro (cap. 6) como captulo de
ciencias bsicas. Los lectores que busquen una amplia
lista de citoquinas pueden encontrarla en un nuevo apndice. El captulo sobre serologa y tcnicas serolgicas se
ha llevado al final del libro, no por su falta de relevancia,
sino porque la serologa suele ensearse por separado de
las asignaturas principales en el contexto de laboratorio.
Los ltimos cuatro aos han sido testigos de una serie
de avances espectaculares en inmunologa veterinaria.
Sin embargo, las vacunas de ADN y las vacunas basadas
en piensos se han introducido en el mercado. El debate
sobre la duracin de la inmunidad y los intervalos de vacunacin ha disminuido de intensidad. Desde el punto de
vista cientfico, est justificado utilizar intervalos mucho
mayores entre las dosis de las vacunas. No obstante, la
experiencia muestra que la mayora de los veterinarios en
ejercicio mantienen su poltica de revacunacin anual.

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Prlogo

Se puede afirmar que los avances ms significativos

en inmunologa veterinaria en los ltimos cuatro aos
han sido los estudios del Dr. Larry Glickman y sus colegas sobre la prevalencia de los efectos secundarios asociados con las vacunas en perros y gatos. Utilizando una
enorme base de datos con detalles de varios millones de
complicaciones procedentes de una gran red de hospitales veterinarios, el Dr. Glickman se ha constituido en la
fuente ms fiable para estimar la prevalencia de dichas
complicaciones. Esta prevalencia es unas diez veces superior a la cifra obtenida a partir de las notificaciones
voluntarias. Al mismo tiempo, l y sus colegas han mostrado que los perros pequeos tienen un riesgo mucho
mayor de sufrir estos efectos secundarios que los ms
grandes y han cuestionado la prctica de administrar la
misma dosis de vacuna a los animales con independencia de su tamao. Se han identificado pocas enfermedades inmunolgicas nuevas, aunque la prctica continua
de cruces endogmicos entre las mascotas domsticas
sigue suponiendo una fuente continua de enfermedades
genticas para los investigadores interesados en ellas.
Otro de los temas que trata esta edicin es la nueva
informacin sobre la inmunidad innata. Por ejemplo, en la
actualidad se dispone de mucha ms informacin sobre
los receptores de tipo Toll y su papel central a la hora de
desencadenar tanto la inmunidad innata como la de tipo
adquirido. Parece que estos receptores no solo son fundamentales para la inmunidad innata, sino que desempean
un papel fundamental en la regulacin de las respuestas
de los linfocitos B. Tambin se incluye nueva informacin
sobre los receptores de las clulas natural killer (NK),
puesto que existen grandes diferencias interespecficas
en la forma en la que las clulas NK reconocen sus objetivos. Por ltimo, el tema de los pptidos antibacterianos
se ha ampliado en gran medida, debido a que cada vez se
reconoce ms su relevancia en la inflamacin y la inmunidad innata. Otro de los temas que tambin pueden adquirir un papel destacado en el futuro es el libre intercambio
de membranas entre las clulas. Como resultado, por
ejemplo, los neutrfilos bovinos pueden adquirir parches
de membranas superficiales, junto con sus receptores
asociados, de los macrfagos. Esto puede tener efectos
significativos sobre su funcin.
En el rea de la inmunidad adquirida, los nuevos avances consisten en una mayor comprensin de las diferencias notables existentes en la inmunoglobulina D (IgD)
entre las especies. Los conejos siguen siendo el nico grupo de mamferos principales en los que no se ha identificado IgD. No se sabe si esto es real o si solo es preciso buscar con ms detalle. Se han identificado muchas citoquinas
nuevas, as como un gran nmero de molculas CD. Es
tentador sugerir que las molculas identificadas ms recientemente tienen menos relevancia que las previas, pero
esto es algo que solo el tiempo aclarar. Sin embargo, una
vez dicho todo lo anterior, est claro que la existencia de
una tercera poblacin de linfocitos T cooperadores (los
linfocitos Th17) y sus actividades en el eje IL-23/IL-17 pueden explicar muchas situaciones complejas hasta el momento. Por ejemplo, los linfocitos Th17 parecen ser fundamentales para la resistencia a los hongos, y tambin

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parecen desempear el papel fundamental en la patogenia

de la artritis reumatoide. Se dispone de mucha informacin nueva sobre la filogenia del sistema inmunitario y se
estn identificando nuevas inmunoglobulinas a un ritmo
continuo. Se ha mapeado el complejo mayor de histocompatibilidad de los felinos. Se han identificado nuevos receptores de IgA. Las seales que determinan el desarrollo
de distintos fenotipos de macrfagos se han aclarado. Sin
embargo, para que no nos durmamos en los laureles, recientemente se ha demostrado que los neutrfilos murinos expresan receptores de antgenos del linfocito T.
En el campo de la resistencia antimicrobiana aplicada,
parte de la informacin reciente ms interesante proviene de la identificacin de los mecanismos encargados de
que las bacterias comensales no invadan la pared intestinal ni desencadenen una inflamacin descontrolada. Asimismo, se dispone de una gran cantidad de informacin
novedosa sobre inmunofluorescencia y del declive de la
funcin inmunitaria a medida que los perros y los gatos
envejecen. Tambin se ofrecen nuevos datos de las funciones de los linfocitos g/d, de los efectos de los nematodos sobre los eosinfilos, as como sobre algunas de las
vacunas de ADN ms recientes contra el virus del Nilo
occidental y el melanoma canino.
En el campo de las enfermedades inmunolgicas, contamos con nueva informacin sobre la heredabilidad de
la enfermedad atpica. Se describen enfermedades nuevas, como el sndrome de Stevens-Johnson, el sndrome
hemofagoctico y la enfermedad sarcolmica autoinmune en perros, as como las inmunodeficiencias variables
comunes y la polisinovitis mediada por mecanismos inmunes en caballos. Tambin se ofrece informacin sobre
los mecanismos de accin de los frmacos inmunosupresores ms recientes y su uso en las enfermedades de
los animales domsticos.
Por ltimo, queremos animar encarecidamente a los lectores a consultar la pgina de internet Evolve de este libro*. Aunque dicha pgina est en constante evolucin y
mejora, se puede encontrar en ella una coleccin de ms
de 450 preguntas de respuesta mltiple (con las respuestas) correspondientes a cada captulo, as como todas las
figuras del libro (disponibles para su descarga), una pequea coleccin de animaciones amablemente prestadas por
el Dr. Abdul Abbas y todas las referencias de los captulos
con enlace a PubMed. Tambin se puede encontrar una
actualizacin mensual de la nueva informacin obtenida
de la literatura actual sobre inmunologa veterinaria. Todos estos contenidos estn organizados segn los captulos del libro para permitir que el lector se mantenga actualizado en este campo rpidamente creciente y excitante.

Ian Tizard
Department of Veterinary Pathobiology
Texas A&M University
College Station, Texas
itizard@cvm.tamu.edu

*Todos los recursos descritos a continuacin acompaan la edicin

original, por lo que se encuentran en lengua inglesa.

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AGRADECIMIENTOS
Como sucede siempre, un libro de este tipo no podra
haber visto la luz sin el apoyo de un gran nmero de colegas y de mi familia. Entre los colaboradores que han
dedicado su tiempo a revisar los captulos se encuentran los doctores Robert Kennis, Ann Kier, Jeffrey Musser, Susan Payne, Melissa Libal, Luc Berghman y Loren
Skow. Todos ellos han impedido que cometa algunos
errores terribles.
Estoy especialmente agradecido a la Dra. Cindy Brunner, de la Universidad de Auburn, por pedir a sus estudiantes de Inmunologa que revisasen el texto como ejercicio de clase y, lo que es ms relevante, por dejarme ver
sus comentarios. La mayora de sus revisiones fueron increblemente tiles y han dado su fruto en forma de numerosos cambios en la presente edicin. Espero que ms

lectores dediquen parte de su tiempo a enviarme crticas

constructivas.
Como es evidente, escribir un libro roba tiempo a
otras tareas. Estoy especialmente agradecido a mi ayudante, Debra Turner, quien mantiene mi programa de
investigacin en marcha cuando me encuentro totalmente sumergido en la tarea de escribir.
Tambin quiero agradecer la profesionalidad y ayuda
proporcionadas por el personal de Elsevier, sobre todo a
mi editora, Jolynn Gower, y a mi directora de Proyecto,
Kristine Feeherty.
Por ltimo, por supuesto, tengo que dar las gracias a
mi esposa, Claire, por su continuo aliento y apoyo, sin
los que esto no habra sido posible.

Ian Tizard

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NDICE DE CONTENIDOS
1 La defensa del organismo, 1
2 Cmo se activa
la inflamacin, 11
3 Los neutrfilos
y sus productos, 28
4 Los macrfagos y las ltimas
fases de la inflamacin, 41
5 El sistema
del complemento, 57
6 Sealizacin celular:
las citoquinas
y sus receptores, 70
7 Los antgenos: iniciadores
de la respuesta inmune, 81
8 Las clulas dendrticas
y el procesamiento
de antgenoS, 89
9 El complejo mayor
de histocompatibilidad, 101
10 rganos del sistema
inmune, 112
11 Los linfocitos, 128

12 linfocitos T colaboradores
y su respuesta al antgeno, 139
13 Los linfocitos B
y su respuesta al antgeno, 152
14 Los anticuerpos: receptores
solubles de antgeno, 170
15 Cmo se forman los
receptores de antgeno, 181
16 Funcin de los linfocitos T
y destruccin de los
invasores CELULARES, 196
17 Regulacin de la inmunidad
adquirida, 209
18 Inmunidad en el feto
y en el recin nacido, 223
19 Inmunidad en las superficies
corporales, 239
2 0 Vacunas y su produccin, 255
21 El empleo de vacunas, 270
22 Inmunidad adquirida
frente a bacterias
y hongos, 286
xiii

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Indice

de contenidos

23 Inmunidad adquirida
frente a virus, 297

33 Enfermedades AUTOinmunes
sistmicas, 433

24 Inmunidad adquirida
frente a parsitos, 312

34 Inmunodeficiencias
primarias, 448

25 Hipersensibilidad de tipo I, 329

35 Inmunodeficiencias
secundarias, 464

26 Antgenos eritrocitarios
E hipersensibilidad
de tipo II 347
27 Inmunocomplejos
E hipersensibilidad
de tipo III, 357
28 Hipersensibilidad de tipo IV:
hipersensibilidad
retardada, 369
29 Rechazo de tejidos
trasplantados, 380
3 0 Resistencia a tumores, 392
31 Autoinmunidad: principios
generales, 408

3 6 Frmacos y otros agentes

que afectan al sistema
inmune, 480
37 La evolucin del sistema
inmune, 490
3 8 Tcnicas de
inmunodiagnstico, 509

ApNDICE 1: Lista comentada

de molculas CD
seleccionadas, 528
ApNDICE 2: Algunas citoquinas
seleccionadas, 532
GLOSARIO, 535

32 Enfermedades autoinmunes
especficas de rgano, 417

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ndice alfabtico, 545

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veterinaria

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