Mediadores da inflamação

Amanda Fernandes, Ana von Hafe Pérez, Bárbara Guimarães, Eurico Basto
Mediadores de inflamação

Substâncias endógenas ou exógenas

que são libertadas durante a
inflamação
Uma vez activadas desencadeiam,
mantêm e ampliam diversos
processos envolvidos na resposta
inflamatória.
 Inflamação
• Mecanismo de defesa essencial
• Importante processo patológico
• Resposta fisiológica protectora que
ocorre nos tecidos vascularizados na
sequência de uma lesão tecidular

• Agentes físicos, químicos ou

microrganismos
 Inflamação

 Dilatação
 Destruição
 Iniciação da reparação
 Forma aguda e crónica
 Fase vascular e celular da
inflamação
 Pequena vasoconstrição seguida de
vasodilatação
 Rubor e calor
 Aumenta a permeabilidade nos espaços
entre as células endoteliais
 Aumenta a pressão osmótica intersticial
que contribui para o edema (água e iões)
 Fase vascular e celular da
inflamação
 Exsudação do plasma para o espaço
extravascular.
 No endotélio ocorre marginação, rolamento,
adesão dos leucócitos
 Estes processos ocorrem por acção das
moléculas de adesão (selectinas E, P, L,
imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas)
presentes no leucócito e no endotélio que são
complementares
 Transmigração através do endotélio (diapedese)
 Leucócitos atravessam a membrana basal e
passam para o espaço extravascular
Os leucócitos
deixam o
sangue e
migram para
os locais de
infecção por
um processo
mediado por
interacções
adesivas que
são reguladas
por
citoquinas e
quimioquinas
derivadas de
macrófagos
 Células intervenientes

 Macrófagos
– Circulam como monócitos e chegam ao
local de lesão (entre 24 - 48 horas) e
transformam-se em macrófagos
– São activados os linfócitos T dando
origem a citoquinas, endoquinas e outros
produtos da inflamação
 Fagocitose
 A fagocitose e a libertação de enzimas
pelos neutrófilos e macrófagos são
responsáveis pela eliminação de agentes
nocivos
 Uma vez no local da lesão os neutrófilos e
macrófagos
– Reconhecem e ligam-se aos agentes
– Captura (formação do vacúolo
fagocitário)
– Morte ou degradação do material
ingerido
 Quimiotaxia
Leucócitos seguem gradiente químico até
ao local de lesão
- Produtos solúveis bacterianos
- Componentes do sistema
Complemento (C5a)
- Citoquinas
- LTB4 (metabolito do ácido
araquidónico)
! Agentes quimiotáticos ligam receptores
da superfície induzindo a mobilização
do cálcio e o agrupamento de elementos
citoesqueléticos contrácteis.
 Mediadores da inflamação
• Aminas Vasoactivas
• Neuropeptídeos
• Proteases Plasmáticas
• Metabolitos do Ácido Araquidónico
• Factores de Activação das Plaquetas
• Citoquinas
• Monóxido de Azoto
• Radicais Livres
• Constituintes Lisossómicos
 Mediadores da inflamação

Exógenos: peptídeos
Endógenos:
sistema de coagulação
Plasmáticos sistema fibrinolítico
sistema do complemento
sistema das cininas
histamina
pré-formados serotonina
proteases
Celulares prostaglandinas
lipídos leucotrienos
sintetizados de novo PAF
proteínas:citoquinas
 Aspectos Gerais
! Actividade dos Mediadores da Inflamação

• A maioria dos mediadores da inflamação induzem os seus

efeitos ligando-se a receptores específicos existentes nas
células-alvo

• Contudo, alguns mediadores têm uma actividade directa

(enzimática ou tóxica)

! Regulação dos Mediadores da Inflamação

• Altamente regulados

• Depois de libertados pela célula, rapidamente degeneram

ou são inactivados por enzimas e eliminados ou inibidos

• A acção de um mediador pode estimular as células-alvo a

libertar outro mediador. Esta segunda resposta pode
transmitir os mesmos efeitos da primeira, ampliando-o ou
efeitos contrários à primeira, regulando-o
 Aminas Vasoactivas
Histamina
 Vasodilatação
 Libertada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas em
resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos
 reacções imuno (IgE-mastócitos), anafilatoxinas,
citoquinas (IL-1, IL-8)
 É largamente distribuída nos tecidos, particularmente
nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente
aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas
 É em grande parte armazenada em grânulos existentes
nos mastócitos e pode ser libertada como resposta a
vários estímulos:
‣ Reacções imunes que envolvam a ligação de antigénios
aos receptores dos mastócitos
‣ Traumatismos
 Pouco depois da sua libertação, é inactivada pela
histamínase
Principais efeitos

• Causa dilatação arteriolar

• Principal mediador da fase de aumento de permeabilidade
vascular, induzindo uma contracção endotelial e aumentando
espaços interendoteliais

• A histamina exerce os seus efeitos fisiológicos através da

interacção com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo,
designados H1, H2 e H3
- H1: contracção da musculatura lisa dos brônquios, intestino e
útero, e aumento da permeabilidade dos capilares venosos.
(drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores)

- H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias

aéreas

- H3: afecta principalmente a síntese de histamina e sua

libertação
 Aminas vasoactivas
Serotonina - 5-hidroxitriptamina
 Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina
 É encontrado sobretudo nos grânulos densos das
plaquetas (conjuntamente com a histamina, a adenosina
difosfato e cálcio)
 É libertado no momento da agregação das plaquetas
sendo um importante regulador da função plaquetária

Outros papéis fisiológicos

 Neurotransmissor no SNC (humor, apetite, regulação da
temperatura, percepção da dor, regulação da pressão
arterial, reflexo do vómito, ciclos de sono)
 Definitavamente envolvido na fisiopatologia de várias
doenças: depressão, ansiedade, enxaqueca, síndrome do
intestino irritável
 Neuropeptídeos
• Tal como as aminas vasoactivas, iniciam respostas inflamatórias
• São pequenas proteínas (exemplo: substância P) que transmitem
sinais de dor, regulam o calibre dos vasos e promovem a
permeabilidade vascular

Substância P
• Neurotransmissor presente no sistema nervoso central e no tracto
gastrointestinal, onde pode agir sobre o sistema nervoso entérico

• Potente vasodilatador sobre o músculo liso arteriolar

• Estimula a contracção do músculo liso venoso, intestinal e

brônquico

• Provoca secreção nas glândulas salivares, diurese e vários efeitos

no sistema nervoso central e periférico

• Pode actuar indirectamente, estimulando mastócitos a libertar

outros mediadores como as prostaglandinas ou leucotrienos
 Proteases Plasmáticas
• Há 4 factores derivados do plasma que se interrelacionam para
mediar muitos dos efeitos da inflamação

Cascata das Cininas

Sistema de Coagulação
Sistema Complemento
Sistema Fibrinolítico

• Os mediadores derivados destes sistemas circulam no plasma na

forma de percursores inactivos que adquirem as suas propriedades
biológicas após clivagem proteolítica
 Cascata das Cininas
• Esta cascata leva à formação de Bradicinina.
• Este mediador impõe efeitos semelhantes ao da histamina:
Vasodilatação
Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
Dilatação arteriolar
Contracção do musculo liso bronquial

Sistema de Coagulação

• O factor Xa causa um aumento da permeabilidade dos vasos

sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que
promove a formação de trombina a partir de protrombina
• A trombina promove a adesão dos leucócitos ao endotélio e a
formação de fibrina a partir do fibrinogénio
• Os fibrinopeptídeos igualmente resultantes do fibrinogénio têm
uma actividade quimiotáctica aos leucócitos
Sistema Fibrinolítico
• Os produtos resultantes da clivagem da fibrina têm importância
na inflamação:

• Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos

• Actua sobre o sistema complemento, activando as suas

partículas, o que resulta em vasodilatação

Sistema Complemento

• A sua função na imunidade é gerar MAC (membrane attack

complex) que actua sobre as membranas de micróbios, que são
destruídos por choque osmótico
• Contudo, na inflamação, alguns dos intervenientes de formação
do MAC são importantes na resposta inflamatória, pois provocam
um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos ou possuem
actividade quimiotáctica
 Efeitos biológicos da activação do
complemento

Lise celular

! O MAC consiste num canal transmembranar com o centro

hidrofílico que deixa passar água e moléculas de baixo peso
molecular. A célula não é capaz de manter o seu equilíbrio osmótico
e por isso rebenta.

Activação de leucócitos, adesão e quimiotaxia (movimento

orientado das células e partículas ao longo de um gradiente
químico)

A libertação de C5a induz a migração de neutrófilos e células

fagocíticas mononucleares na direcção do local onde ocorre a
resposta inflamatória.
 Sistema complemento
Fagocitose

! C3b ligado à membrana de micróbios provoca um

aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e
macófagos

Efeitos a nível vascular

! C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade

dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os
mastócitos a libertarem histamina.

! C5a activa o metabolismo do ácido araquidónico, fazendo

com que haja uma maior libertação de mediadores da
inflamação.
 Colagénio
Factor XII
Membrana Basal
Cofactor: HMWK
Plaquetas Activas
high-molecular-weight kininogen
Plasmina

cascata das cininas Factor XIIa cascata da coagulação

Kallikrein Prekallikrein XI XIa

X Xa
Bradicinina
HMWK
Protrombina Trombina
sistema fibrinolítico
Plasmina Fibrina Fibrinogénio
Plasminogénio

sistema complemento
Fibrinopeptídeos
C3 C3a
Componentes do Produtos de degradação
Complemento Activos da Fibrina
 Metabolitos do Ácido Araquidónico
(AA)
• Ácido gordo poliinsaturado abundante na maioria dos tecidos do
organismo
• Antes de ser metabilizado, o ácido araquidónico tem de ser
libertados dos fosfolípidos por fosfolípases

Ác. Araquidónico

5-lipoxigenase
Lipoxina A4

12-lipoxigenase
5-HPETE

Lipoxina B4
 Fosfolípidos

PGE2
fosfolípases
vasodilatador

COX
Ác. Araquidónico PGG2 PGF2

peroxídase

PGH2 PGD2

Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)

vasoconstricção vasodilatador
agregação de plaquetas inibidor da agregação de plaquetas
Ác. Araquidónico
LCT4 sintase

5-lipoxigenase

Leucotrieno C4 (LTC4)
γ-glutamil
transpeptidase
5-HPETE Leucotrieno A4 (LTA4)

epoxide hidrolase
Leucotrieno D4 (LTD4)

Leucotrieno B4 (LTB4) dipeptidase

Quimiotaxia
Agregação de neutrófilos
5-HETE Leucotrieno E4 (LTE4)
Vasoconstricção
Quimiotaxia
Broncospasmo
Aumento da permeabilidade vascular
 Factor de Activação das Plaquetas
(PAF)
• Estimula a agregação plaquetária
• Activação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos !
• Activação do sistema complemento
• Estimula a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
•! Estimula produção de colagenases e outras proteinases
que degradam a matriz extracelular, promovendo a
destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias
•! É um potente quimiotático de eosinófilos
•! Quando injectado na pele, causa rubor e infiltração
leucocitária;
•! Quando inalado, causa broncoconstrição aguda,
infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-
reatividade brônquica não específica
•! Quando injectado intravenosamente, pode causar uma
ampla activação de neutrófilos, plaquetas e basófilos,
assim como uma profunda hipotensão.

 Como é que as células imunitárias
comunicam?
MEDIADORES
Infecção

CITOQUINAS E QUIMIOCINAS
Fagocitose Colecção diversificada de
proteínas solúveis que afectam
o comportamento de outras
células. As concentrações de
INFLAMAÇÃO citoquinas e quimiocinas
Afectam as células endoteliais e afectam a resposta
resultam na acumulação de flúido, inflamatória.
plasma, proteínas e leucócitos.
Activação e maturação de linfócitos e
outros granulócitos.
Tipos de Função de Citoquinas
Propriedades das Citoquinas
 Quimiocinas
•! Possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas
e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e
neutrófilos.
–! São multifuncionais, regulando também a adesão,
desgranulação, angiogénese, hematopoiese das células do SI
e génese dos orgãos linfóides.
–! Não possuem efeito na proliferação celular
•! Estão implicadas em determinadas doenças inflamatórias e
autoimunes

Pró-inflamatórias
Atraem os leucócitos aos locais de inflamação e são segregados
por macrófagos em resposta a um estímulo.
Homeostáticas
Efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular,
não na defesa.
 Interleucinas

• Grupo de citoquinas expressas pelos

leucócitos

• O funcionamento do sistema imunitário

depende em grande parte das
interleucinas

• Foram descritas algumas doenças raras

das interleucinas, todas elas revelando
doenças autoimunes ou deficiências
imunológicas graves
 Interleucina–1 e FNTα
•! São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes
receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes
– overlapping

•! Promovem crescimento e diferenciação dos linfócitos B

•! Activam neutrófilos e macrófagos

•! Estimulam a hematopoiese

•! Induzem a expressão de outras citoquinas

•! Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios (citoquinas

pró-inflamatórias)

•! Induzem a apresentação do antigénio aos linfócitos Th

Iniciadoras da imunidade celular e humoral
 FNTα

• Importante citoquina envolvida na

inflamação sistémica

• Faz parte de um grupo de citoquinas que

estimulam as reacções da fase aguda

• 185 aminoácidos
• Existem isoformas maiores ou mais
curtas

• Está ligado ao cromossoma 7p21

 Fisiologia do FNTα

• Libertado pelos leucócitos, endotélio ou

outros tecidos no decurso da lesão
(infecção)

• A sua libertação é estimulada por outros

mediadores : IL-1 e endotoxina
bacteriana

• Actua geralmente associado a

interleucina 1 e 6
 Fisiologia do FNTα

Hipotálamo
• Estimula a libertação de CRH
• Suprime o apetite
• Febre
Fígado
• Estimula a resposta à fase aguda levando ao
aumento da proteína C reactiva e um vasto
número de outros mediadores
Músculo esquelético e fígado
• Aumenta a resistência à insulina
 Farmacologia do FNTα

• Inibição do FNTα
- Anticorpo monoclonal
- Receptor circulatório como infliximab,
etanercept ou adalimumab
 Inflamação aguda
• Resposta rápida a um agente nocivo
encarregada de levar mediadores da defesa do
organismo ao local da lesão

• Alteração no calibre vascular que leva a um

aumento no fluxo sanguíneo

• Alterações estruturais que permitem que as

proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a
circulação

• Saída de leucócitos da microcirculação e sua

acumulação no foco da lesão onde ocorre a sua
activação para eliminar o agente nocivo
Estímulos para a inflamação
aguda
• Infecções (bacterianas, víricas,
parasitárias) e toxinas microbianas

• Agentes físicos e químicos (lesão

térmica, radiação, algumas substâncias
ambientais)

• Reacções imunológicas (reacções de

hipersensibilidade)

• Trauma
• Necrose tecidular
 Resultados da inflamação
aguda
• Resolução completa - todas as reacções
inflamatórias, uma vez neutralizado e
eliminado o estímulo nocivo, devem terminar
com a restauração da normalidade no local
da inflamação aguda

• Cicatrização pela substitução de tecido

conjuntivo (fibrose) - ocorre após uma
destruição tecidular considerável, quando a
lesão inflamatória envolve tecidos incapazes
de se regenerarem, ou quando existe um
abundante exsudado de fibrina
 Resultados da inflamação
aguda

• Progressão da resposta tecidular a

inflamação crónica - ocorre quando não há
uma resolução da resposta inflamatória
aguda devido à persistência do agente nocivo
ou alguma interferência com o processo
normal de cicatrização.
 Efeitos sistémicos
 Febre
– Uma das reacções da fase aguda,
mediadas por citoquinas, mais facilmente
reconhecível (IL-1, IL-6, FNT)
 Degradação de proteínas no músculo
esquelético
 Anorexia
 Leucocitose
– Aumento dos glóbulos brancos

• Hipotensão
 Padrões morfológicos da
inflamação aguda
Serosa
Extravasamento exagerado de um fluido diluído que,
dependendo do tamanho da lesão, é derivado do
plasma ou da secreção das células mesoteliais
(efusão)
Fibrinosa
Devido à maior permeabilidade vascular que ocorre nas
lesões mais graves, moléculas maiores, como o
fibrinogénio, passam a barreira vascular formando a
fibrina, que se deposita no espaço extravascular
Supurativa ou purulenta
Caracterizada pela produção de grandes quantidades de
pús ou de exsudado purulento (neutrófilos, células
necróticas)
 Inflamação crónica

• Maior duração que a aguda

• Normalmente segue-se a esta ou pode
caracterizar a inflamação desde o início

• Presença de macrófagos, linfócitos e

células plasmáticas

• Proliferação de fibroblastos
 Inflamação crónica

• Mycobacterium tuberculosis
• Alguns vírus
• Agentes físicos com baixo grau de
toxicidade como na silicose

• Reacções auto-imunes
 Inflamação crónica

 Destruição tecidular por células

inflamatórias
 Reparação com fibrose e angiogénese
 Quando a fase aguda não pode ser
resolvida
– Lesão persistente ou infecção (úlcera,
TB)
– Exposição prolongada a um agente
tóxico (sílica)
– Doenças auto-imunes (AR, LES)
 Artrite reumatóide

• Inflamação crónica
• Doença auto-imune
• Ataque do sistema imunitário às
articulações
 Critérios do American
College of Rheumatology
• Artrite nas articulações das mãos
• Artrite simétrica
• Nódulos subcutâneos em locais específicos
• Factor reumatóide (FR) acima do percentil 95
• Alterações radiológicas que sugiram erosão das
articulações

• Rigidez matinal
• Edema, artrite dos tecidos moles
 Patogénese da AR
• A resposta imunológica está centrada no
líquido sinovial

• Uma das respostas primárias na AR é a

génese de novos vasos

• Sem a formação de novos vasos não

havia base onde a inflamação pudesse
aumentar

• Este evento é acompanhado pela

transudação de fluido e transmigração
de linfócitos e leucócitos
 Patogénese da AR

• AR - doença dependente da angiogénese

• A formação capilar é estabilizada e/ou
induzida por citoquinas produzidas por
células sinoviais em resposta à acção do
FNTα
 Mediadores na AR

• Heparin-binding growth factor (HBGF)

• Macrophage angiogenic factor
• Vascular endothelial growth factor
• Prostaglandinas E1 E2
• Interleucinas
 Epidemiologia

• Incidência 3/10.000
• Prevalência 1%
• Prevalência mais alta - Nativos
americanos

• Prevalência mais baixa - Raça negra

(Caraíbas)

Mortalidade - A esperança de vida em doentes com AR está diminuida em 5 a 10 anos

 Bibliografia

• www.wikipedia.com
• KUMAR, Vinay, COTRAN, Ramzi e ROBBINS,
Stanley (2003) Basic Pathology, 7ª ediçao,
Saunders

• www.pubmed.com