14-04-2014

QumicaFisiolgicayPatologa
IntegradaI

BiologaMolecular,Gentica
yProtenas
ClaseI
MarioChiong

Estructuradeungen
hebra codificante
PROMOTOR

GEN ESTRUCTURAL

TERMINADOR

hebra no codificante
-1 +1
Ro arriba
(up stream)

Ro abajo
(down stream)
mRNA

Se anota slo la hebra codificante

1
ctggggctgc tgtcctaagg cagggtggga actaggcagc cagcagggag gggacccctc
61 cctcactccc actctcccac ccccaccacc ttggcccatc catggcggca tcttgggcca
121 tccgggactg gggacagggg tcctggggac aggggtccgg ggacagggtc ctggggacag
1
71

MALWMRLLPL LALLALWGPD PAAAFVNQHL GSHLVEALYL VCGERGFFYT PKTRREAEDL

QVGQVELGGG PGAGSLQPLA LEGSLQKRGI VEQCCTSICS LYQLENYCN

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Cambiosenelgenoma
Elgenomahumanonoesesttico
Alteracincromosmica,ej.polisomas,
aberraccionescromosmicas.
Insercinydelecindegenes.
Mutacionesdebajaescalaqueproducen,alteracin
depromotores,alteracinprocesamientomRNA,
alteracinestructuraprotena,alteracinactividad
enzimtica,alteracinestabilidadprotena,etc.
Polimorfismos

Alteracionescromosmicas
Prdidaoganancia
decromosomas
Rupturade
cromtidas
Rearreglosde
cromtidas

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Tipodemutaciones

Nomenclaturadelasmutaciones
EnsecuenciadeDNA
A28C = Adeninadelaposicin28es
reemplazadaporunacitosina.
G345A = Guaninadelaposicin345es
reemplazadaporunaadenina.
Ensecuenciadeprotena
K112T = Lisinadelaposicin112es
reemplazadaporunatreonina
W24G = Triptofanodelaposicin24es
reemplazadaporunaglicina.

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EstudiosGenticos
Pedigree

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Ejemplosdeenzimopatas
Condicin

Enzima con actividad deficiente

Albinismo

Tirosinasa

Deficiencia de aldosterona

18-Hidroxidehidrogenasa

Alcaptonuria

cido homogentsico oxidasa

Angioqueratoma, difusa
(Enfermedad de Fabry)

Ceramida trihexosidasa

Apnea, inducida por droga

Pseudocolinesterasa

Ataxia, intermitente

Piruvato decarboxilasa

Citrulinemia

cido argininosuccnico sintetasa

Sndrome Crigler-Najjar

Glucuronil transferasa

Sindrome Ehlers-Danlos, tipo V

Lisil oxidasa

Farber lipogranulomatosis

Ceramidasa

Enfermedad de Lesch-Nyham

Hipoxantina fosforibosil transferasa 1

Fenilalanina hidroxilasa

Fenilcetonuria

Gota

Alteracin del metabolismo de las

purinas. Acumulacin de cido rico.
Incidencia 800 : 100.000
Aparece ms temprano en varones
Se asocia de obesidad, dislipidemia y
diabetes.
Causas: Aumento en la ingesta de
carnes rojas, falla en la eliminacin
renal.
Tratamiento: alopurinol

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EnfermedaddeLeschNyham
EnfermedadhereditarialigadaalcromosomaXcausadaporunadeficiencia
enlahipoxantinaguaninafosforibosiltransferasa(HPRT)
Existeacumulacindecidoricoentodoelcuerpocausandogotasevera,
fallaenelcontrolmuscular,yretardomentalmoderado
Incidencia:1:380.000
Tratamiento:alopurinol

Inmunodeficienciacombinada
severa
En clulas con deficiencia en la adenosina
deaminasa hay acumulacin de
desoxiadenosina y conversin de
desoxiadenosina a dATP.
Hay muy bajos niveles de cido rico.
La acumulacin de estos dos metabolitos
afectan la proliferacin de linfocitos.
La funcin alterada de los linfocitos
produce una grave inmunodeficiencia.

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Degradacindeprotenas
intracelulares

SISTEMA
LISOSOMAL

SISTEMA
UBIQUITINA

Endosomas - lisosomas

Ubiquitina - proteasoma

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Ubiquitina
S

E
K

D K E G
I Q

L V L R L R

F V K T

Q
M

G
I
T

T
S

D
R

S P

E
E V

G D E

L Q

L
K

P
D

I
D

T
I

R
L
I

Mecanismodeubiquitinacin
E1 Enzima activadora de ubiquitina
E2 Enzima conjugadora de ubiquitina
E3 Ubiquitina ligasa

Ub

E1

ATP

AMP
+ PPi

E1

Ub

E2

E2

Ub

E3

E3

E4

Ub
Ub

Sustrato
Mono, multi-mono

Ub

Ub

Enlace no K48

Inactivacin, activacin,
relocalizacin

Enlace K48

Degradacin por el
proteasoma

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Sistema Ubiquitina Proteosoma

Degradacin de Protenas

Proteosoma 26S

Degradacin
Desplegamiento
Desubiquitinacin

Protena
Translocacin

Reconocimiento

Proteolisis

Agregacin
ACTIVIDAD ENZIMTICA

TIPO QUIMOTRIPSINA
Tipo tripsina
Peptidilglutamil hidrolasa

SistemaUbiquitinaProtesoma y
EnfermedaddeParkinson

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Autofagia

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AutofagiayEnfermedades

Penetrancia
Eslaproporcindeindividuosqueexpresan
unfenotipo,cuandotodostienenelgenotipo
queexpresaelfenotipo.

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Epigentica
Cambiosenlafuncindegenesqueson
mitticamentey/omeiticamenteheredables
yquenoinvolucrauncambioenlasecuencia
deDNA.

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MecanismosEpigenticos
Metilacinyacetilacindehistonas
MetilacindelDNA
Regulacindelaexpresingnicaatravsde
RNAsnocodificantes
Mecanismosbasadosenprotenasdepriones

ModificacindeHistonas
ComplejosHAT(histonasacetiltransferasas)
ComplejosHDAC(histonasdeacetilasas)
ComplejosHTM(histonasmetiltransferasas)
ComplejosHDM(histonasdemetilasas)
HistonasSer/Thrprotenaskinasas
(fosforilacindehistonas)
Histonasprotenasfosfatasas(defosforilacin
enSer/Thrdehistonas)

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RegulacindelaExpresinGnica
porAcetilacindeHistonas

RegulacindelaExpresinGnicapor
MetilacindeHistonas

Berstein et al. Cell 2007; 128:669-81.

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MecanismosEpigenticos
Metilacinyacetilacindehistonas
MetilacindelDNA
Regulacindelaexpresingnicaatravsde
RNAsnocodificantes
Mecanismosbasadosenprotenasdepriones

MetilacindelDNA

En mamferos, el ~1% del DNA tiene metilacin en el

carbono-5 de la citosina (5-metilcitosina).
Ocurre ms frecuentemente en los dinucletidos 5CpG-3 (~70% de todos los CpGs).
Herman, y Baylin. NEJM 2003:349; 2042-54.

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IslasCpG
Regiones (500-1 kb) de alto contenido de
G+C.
Relativamente sin metilacin.
~60% de los promotores de la RNA Pol II de
mamfero se encuentran en las islas CpG.

Herman y Baylin. NEJM 2003:349; 2042-54

MaquinariaCelularde
MetilacindeDNA

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RegulacindelaExpresinGnicapor
MetilacindelDNA

MBD = Dominios de metilacin del DNA

TRD = Dominios de regulacin de la transcripcin
HDAC = Histona deacetilasas
Sweatt JD. Biol Psychiatry 2009; 65:191-97.

AberracionesenlaMetilacin

Estellar, M. Nat Rev Genet 2007; 8: 286-98.

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Maquinaria involucrada
DroshayPashasonpartedelcomplejoproteico
Microprocessor(~600650kDa)
DroshayDicersonenzimasRNasaIII
PashaesunaproteinaqueunedsRNA
Exportina5esunacarioferina(karyopherin,factor
detransportenucleocitoplasmtico)querequiere
RanyGTP
ArgonautassonenzimasRNasaH

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Diferentes modos deaccin demiRNA

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