AINEs

2015

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE NICARAGUA

Recinto Universitario Rubn Daro
Facultad de Ciencias Mdicas
Dpto. de Ciencias Fisiolgicas.
UNAN- Managua
Asignatura: Farmacologa 2
Tema: AINES
Msc:

Dr. Bayardo Hernndez.

Carrera:

Medicina.

Ao: III

Grupo 1

Integrantes:

Paola Carolina Cruz Lagos

Magda Lisseth Espinoza Zeledn
Marlon Enrique Fajardo Manzanares
Janelin de los ngeles Flores Garca
Everth Daniel Flores Lpez
Daris Esther Galeano Figueroa
Yony Jackson Galeano Espinoza
Mara Nathalie Garca Paniagua
Gabriela Arel Gil Valenzuela
Liliesther Erminda Hernndez Vallecillo
Juan Carlos Zavala Velsquez

Lunes 16 de agosto de 2015

OBJETIVOS
General:
Conocer los aspectos generales farmacolgicos de los AINES y sus usos
teraputicos.
Especfico:
Explicar el mecanismo de accin de los frmacos Antiinflamatorios No
Esteroideos (AINEs).
Mencionar los efectos adversos, usos e interacciones con otros frmacos
que los AINEs presentan.
Manejar el esquema a utilizar en caso de una intoxicacin por este tipo de
frmacos.
Determinar en qu casos se deben recomendar el uso de AINEs y que
medidas es responsabilidad del mdico orientar al paciente para ingerirlas.

INTRODUCCION
Todos los AINES poseen efectos antipirticos, antiinflamatorios y analgsicos,
exceptuando al paracetamol el cual no presenta el efecto antiinflamatorio. Por
tanto los AINEs tienden a disminuir la temperatura en paciente febriles, son
eficaces en el caso de los dolores leves o moderados como dolores dentales,
menstruales y aquellos que se encuentran asociados a un proceso inflamatorio,
tambien son tiles en el tratamiento de la artritis reumatoide y algunas otras
enfermedades

musculo

esquelticas;

por

ultimo

presentan

un

efecto

antiplaquetario, pues evitan la formacin del agregante plaquetario tromboxano A2

en las plaquetas, prolongando as el tiempo de hemorragia (Leza & Lizasoan,
2008).
Existen diversos riesgos que presentan los AINEs, entre los cuales los ms
importantes son la gastropata por AINEs, aumento del riesgo de fenmenos
tromboticos y cardiovasculares, nefropata por AINEs, Hipersensibilidad al uso de
estos frmacos, entre otros. (Leza & Lizasoan, 2008)
A lo largo de este trabajo se abordara con ms amplitud el mecanismo de accin
de estos frmacos, como producen los efectos antes descritos y los riesgos que el
uso indiscriminado de estos presenta, al igual que en cuales casos deben ser
utilizados y las medidas que deben tomarse para evitar efectos secundarios o
interacciones con otros frmacos que pueden resultar dainas para el individuo
que las utiliza.

1. Se sabe que muchos AINES poseen efecto analgsico muy amplio por
tener actividad no solo a nivel perifrico en el sitio de la inflamacin sino
tambin a nivel de la mdula espinal y SNC Cules son los mecanismos
propuestos a travs de los que actan estos frmacos en cada uno de los
niveles mencionados?
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) forman un grupo numeroso de
frmacos que comparten acciones teraputicas y efectos adversos. Los AINES
tienen mltiples efectos centrales y perifricos, una gran cantidad de los cuales
estn mediados por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PG). El efecto
analgsico se basa en el bloqueo de la produccin perifrica y central de
prostaglandinas; a nivel central impiden la sensibilizacin de las neuronas
medulares y supramedulares, permitiendo la modulacin (inhibicin) central del
dolor. Las investigaciones realizadas en el sistema nervioso central (SNC) sobre la
actividad de clulas inflamatorias, liberacin de enzimas y radicales libres
derivados de oxgeno y otros mecanismos, revelan que los efectos de los AINES
pueden ser independientes de la sntesis de PG. Teniendo en cuenta estos hechos
y al observar que los inhibidores de la ciclooxigenasa pueden ser tiles y reducir
marcadamente el componente analgsico e inflamatorio, por tanto son frmacos
completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crnico, impidiendo o
disminuyendo la partida de impulsos nociceptivos administrados antes y
posteriormente a la injuria de tejidos.
La accin analgsica de los AINES es preferentemente perifrica al inhibir la
sntesis de prostaglandinas e impidiendo la sensibilizacin de los nociceptores
aferentes primarios.
A nivel celular se han propuesto mecanismos ms especficos como:
1. Interferencia con la activacin de neutrfilos: El mecanismo fundamental de la
inflamacin es la activacin de las clulas sanguneas blancas, especialmente
neutrfilos.

stos, mediante el proceso de quimiotaxis, abandonan la circulacin y llegan a las

zonas agredidas para fagocitar y destruir. Los neutrfilos pueden abandonar la
circulacin merced a su capacidad de adherirse al endotelio de los vasos
sanguneos y este proceso es esencial. Dicha capacidad de adherencia la inhiben
los AINES. La consecuencia de esta interferencia es la inhibicin de la quimiotaxis
y de la agregacin de neutrfilos.
2. Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc: Se ha demostrado que, a nivel del
nociceptor, existe un equilibrio entre el simptico (AMPc) y el parasimptico
(GMPc).Cuando un estmulo nocivo provoca la liberacin de bradicinina, sta
estimula la liberacin de PGE2 y aminas simpticas, las cuales provocan aumento
del AMPc, rompiendo el equilibrio, apareciendo dolor.
Ferreira y cols han demostrado que la liberacin de xido ntrico determina un
incremento de GMPc, con lo cual se establece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del
nociceptor.
3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendran un papel
significativo en la inflamacin, por lo tanto los AINES inhiben indirectamente la
liberacin de las mismas a travs de su accin sobre el factor de necrosis tumoral
alfa(6,18,19).Al parecer, COX1 y COX2 tienen una expresin basal en el sistema
nervioso central. En los ganglios raqudeos la COX1 y COX2 se expresan en los
pequeos cuerpos de neuronas aferentes primarias encargadas de llevar
mensajes dolorosos de la periferia hasta el asta dorsal de la mdula espinal (ME).
As mismo existe expresin de las COX en las neuronas intrnsecas de la ME,
principalmente en el asta dorsal.

2. El uso de aspirina a bajas dosis puede prevenir un nuevo ataque cardiaco,

por su efecto antiplaquetario. Explique

bioqumicamente como ocurre la

accin antiagregante por la aspirina? Cul es la dosis adecuada?

La Aspirina acta como un inhibidor irreversible de la PG Sintasa o Sintasa de
Prostaglandina. Esta enzima, tambin conocida como ciclooxigenasa (COX) es
una enzima clave en el metabolismo de los lpidos Eicosanoides.

Los

Eicosanoides son un tipo de lpidos que funcionan como hormonas locales, ya

que actan cerca de las clulas que los forman. Este grupo de lpidos incluye a las
Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos y Leucotrienos. Los lpidos
Eicosanoides derivan del cido araquidnico, un cido graso poli-insaturado de 20
tomos de carbono.
El cido araquidnico es sintetizado en el hgado a partir de cido linoleico (un
cido graso esencial) e incorporado a fosfolpidos o diglicridos. Estos son
transportados posteriormente como parte de lipoprotenas a los tejidos extra
hepticos, donde los fosfolpidos son incorporados a las membranas.
El cido araquidnico de los fosfolpidos de las membranas es hidrolizado por la
Fosfolipasa A2, y una vez liberado puede seguir dos vas metablicas importantes:
la va lineal (va de la lipoxigenasa) que produce Leucotrienos, o la va cclica (va
de la Ciclooxigenasa o Prostaglandina Sintasa), que produce prostaglandinas,
Prostaciclinas y Tromboxanos.
La Prostaglandina Sintasa cataliza el paso crtico en la va cclica. Esta enzima
tiene dos diferentes actividades: una como ciclo-oxigenasa y otra como
peroxidasa. Debido a su actividad de ciclo-oxigenasa esta enzima es conocida
popularmente como Ciclooxigenasa o COX. La Prostaglandina Sintasa convierte al
cido araquidnico en Prostaglandina H2.
La Prostaglandina H2 es un precursor del Tromboxanos y de otras prostaglandinas
que median en los procesos inflamatorios, en el dolor y en la fiebre. Los
Tromboxanos derivados de la prostaglandina H2 participan en los mecanismos de
la coagulacin facilitando la activacin de plaquetas. Ya que la Aspirina inhibe la

actividad de la Prostaglandina Sintasa, la produccin de Prostaglandina H2 y sus

derivados disminuye. Esto explica los efectos antiinflamatorios y anticoagulantes
de la Aspirina.
La accin de la Aspirina sobre la Prostaglandina Sintasa (Ciclooxigenasa) se basa
en la transferencia del grupo acetilo de la Aspirina (recuerde que la Aspirina es el
cido Acetil Saliclico) a un grupo hidroxilo de un aminocido en el sitio activo de la
enzima. Este es una reaccin de esterificacin, por lo que el enlace formado es
covalente. Esto significa que la inhibicin es irreversible.
La dosis habitual de aspirina en adultos puede ser tomada en intervalos entre 4, 6
y 8 horas. No deben superarse dosis mximas de 3 g. as como tampoco tomarse
por un tiempo superior a los 5-6 das sin consultarlo con el mdico. Es aconsejable
tomar la aspirina despus de las comidas y acompaada por mucho lquido. No
administrar a menores de 12 aos sin consultar con el mdico. Recientes estudios
indican que con menos de una quinta parte de una aspirina convencional (500
mg.) diaria es suficiente para prevenir los posibles problemas cardiacos.

3. Diclofenaco Potsico y Diclofenaco Sdico se han convertido en frmacos

muy utilizado por los mdicos para el alivio del dolor. Establezca la
diferencia (si es que existen) en relacin con la dosis, absorcin,
biodisponibilidad, potencia y eficacia entre estos dos frmacos.
Durante mucho tiempo se ha especulado con las diferencias entre Diclofenac
sdico y el Diclofenac potsico. En ambos el principio activo es el DICLOFENAC
como tal y el sdico o potsico es solo la sal en la cual se presentan. En las
diferencias fsico-qumicas, encontramos que el sdico es moderadamente soluble
en agua y el potsico es muy soluble en agua, teniendo la misma constante de
disociacin. (quimfar, 2001)

Diferencias en Diclofenac Sdico y Potsico

Variables
Diclofenac Sdico
Diclofenac Potsico
Va
de -Oral,
intramuscular
e - Oral.
administracin y intravenosa por infusin.
dosis

- La dosis oral es de 100 a

-La dosis oral va de 100 a 150 mg/da, reduciendo a

200 mg diariamente.

dosis efectiva de 50 a 100

-Intramuscular: En general,

mg/da.

la dosis es una ampolleta

diaria de 75 mg por va
intragltea. Slo en casos
graves

se

pueden

administrar dos inyecciones

diarias de 75 mg.
-Las

infusiones

intravenosas
realizarse

inmediatamente

despus de
Absorcin

debern
preparar

las

soluciones para la infusin.

El Diclofenac sdico de El Diclofenac potsico de
Liberacin

Retardada

cubierta

entrica)

(de Liberacin
es formulado

Inmediata
para

liberar

es
el

formulado para su liberacin Diclofenac en el estmago.

en la parte alta del duodeno. Se obtiene un pico de las
La concentracin plasmtica concentraciones en plasma
mxima media se alcanza en en 20 minutos.
promedio a las dos horas de
la

ingestin

de

un

Biodisponibilida

comprimido de 50 mg.
La disponibilidad sistmica La

del

Diclofenaco

de

biodisponibilidad

del

los diclofenaco es 82% de la

comprimidos de VOLTAREN obtenida con las tabletas

de liberacin prolongada es resistentes al jugo gstrico.

por

trmino

medio La ingestin de las tabletas

aproximadamente un 82% dispersables durante o justo

de la que se obtiene con la despus de las comidas no
misma

dosis

de retrasa

el

proceso

de

VOLTAREN

administrado absorcin, pero reduce la

en

comprimidos cantidad absorbida en una

gastrorresistentes

media de aproximadamente

(posiblemente debido a la 16% y las concentraciones

velocidad

de

liberacin mximas

dependiente
metabolismo
Potencia

en

50%,

del aproximadamente.
de

primer

paso).
La potencia de este frmaco Este

frmaco

tiene

una

es alta ya que requiere de potencia alta el cual requiere

tan solo 100-200 mg de l solo 100-150 mg al da para
Eficacia

para ejerces su efecto.

ejercer su efecto.
Este medicamento es muy La eficacia del Diclofenac
eficaz ya que siempre ejerce potsico

es

relativamente

su efecto de bloque de la buena ya que todos dos

ciclooxigenasa a la cual se Diclofenac
une.

actan

de

la

misma forma, la diferencia es

el tiempo de absorcin segn
la presentacin del frmaco.

(facmed.unam, 2007) (Jr. Faustino Snchez Carrin 425, 2009) (NOVARTIS

FARMACUTICA, 2000)

4. Explique en qu consiste el triple mecanismo de accin del Diclofenaco

El Diclofenaco Sdico es un frmaco antiinflamatorio no esteroide con

propiedades antirreumticas, antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas. El
principal

mecanismo

de

accin

es

la

inhibicin

de

la

biosntesis

de

prostaglandinas, las mismas contribuyen de forma esencial en el desarrollo de la

inflamacin, dolor y fiebre. El diclofenaco posee una potencia similar a la de los
derivados de cidos propinicos. Es adems uricosrico e interfiere en menor
grado que los dems AINES en la agregacin plaquetaria, posee cierta
especificidad para inhibir la COX-2

5. El acetaminofeno es un frmaco que se encuentra disponible en cualquier

pulpera de nuestro barrio.
Cul es su mecanismo de accin?
Es un frmaco muy eficaz como analgsico y antipirtico que no posee accin
antiinflamatoria, en sentido estricto no es un AINE y que en general es bien
tolerado y seguro en dosis teraputicas, Se cree que aumenta el umbral al dolor
inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que
participan en la sntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no
inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos perifricos, razn por la cual carece de
actividad antiinflamatoria. El paracetamol tambin parece inhibir la sntesis y/o los
efectos de varios mediadores qumicos que sensibilizan los receptores del dolor a
los estmulos mecnicos o qumico. De hecho se considera el tratamiento de
eleccin como antipirtico y analgsico frente a otros AINES, ya que no presenta
muchos de los efectos adversos que stos producen.
Cules son las rutas metablicas qu sigue?
Se absorbe rpidamente por el intestino delgado, la velocidad de absorcin
depende del vaciado gstrico, difunde bien por los tejidos y atraviesa las barreras.
Es metabolizado principalmente por tres rutas:
A) Conjugacin con glucornido (40-70%)

B) Conjugacin con sulfatos (25-45%)

C) Oxidacin por los sistemas de oxidasas de3 funcin mixta CYP2E1, 2A2 Y
3A4 seguido de conjugacin.
C- Bajo qu condiciones puede producir insuficiencia Heptica?
En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hgado
en un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10% restante, la mitad es
excretada directamente por los riones y la otra mitad es metabolizada por el
citocromo P450. Las subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo
transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un
metabolito intermedio altamente reactivo y electroflico. Este compuesto es capaz
de unirse covalentemente a macromolculas del hepatocito, produciendo stress
oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rpidamente con
glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son txicos. Cuando hay una
sobredosis de paracetamol, las otras vas se saturan y una proporcin mayor del
medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de glutatin se
depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao
hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en
la toxicidad por paracetamol:
1.

Induccin del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por
consumo crnico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de
alcohol puede ser incluso protectora frente al dao por paracetamol, ya que
compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de
NAPQI (3).

2.

Deplecin de glutatin: Perodos de ayuno y desnutricin, condiciones

frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y aumento
del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).

3.

Factores genticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes

citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicacin.
Asimismo, se ha reportado que la glucuronizacin disminuida en el sndrome
de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

D-Cul es el tratamiento de esta entidad?

El tratamiento de la intoxicacin por paracetamol se basa en dos conceptos: De
contaminacin gastrointestinal con carbn activado y el uso de N-acetilcistena
(NAC).

De contaminacin: El uso de carbn activado est indicado en todos los

pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestin y despus
si hay uso de preparados de liberacin prolongada o ingesta simultnea de
drogas que retarden el vaciamiento gstrico. El carbn activado adsorbe el
paracetamol, disminuyendo su absorcin en un 90%. Se debe administrar en
una dosis nica de 1 g/Kg. El carbn activado puede unirse a NAC cuando se
administra conjuntamente, pero su absorcin es mayor que la requerida para
revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la
dosis de NAC.

N-acetilcistena (NAC): Es un precursor de glutatin que previene la

toxicidad por paracetamol al limitar la acumulacin de NAPQI. Adems puede
unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatin y aumenta la va no
txica de sulfatacin del paracetamol. En etapas ms tardas de la intoxicacin,
NAC es beneficioso a travs de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes,
adems de tener propiedades inotrpicas y vasodilatadoras.

La mxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras

10 horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidad
global de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso ms tardo tambin ha probado ser
beneficioso en estos pacientes. Las indicaciones de tratamiento con NAC son:

Ingesta nica mayor a 7,5 g en un adulto (o 150 mg/kg en nios) si no hay

disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.

Pacientes con hora de ingestin desconocida y niveles plasmticos sobre

10 g/mL.

Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias

de hepatotoxicidad en exmenes de laboratorio.

La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/kg seguida de 17 dosis de

70 mg/kg cada 4 horas por va oral (6). La formulacin intravenosa, usada en
Europa, no est disponible en Chile. En nuestro pas la nica presentacin
disponible es el Mucoltico en frascos de 15 mL con una concentracin de 1 g por
cada 10 mL (un adulto de 70 kg requerira una dosis de carga de
aproximadamente 6 frascos). La NAC tiene un olor desagradable y puede producir
nuseas o vmitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas,
agregando hielo y/o administrando anti-emticos.
Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no ha
tenido el efecto esperado. La hemodilisis y la hemoperfusin son alternativas de
manejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas de
dilisis heptica (p. ej. MARS) podra ser de utilidad en casos que se presentan
con ms de 10 horas de evolucin.
E-Cul es la cantidad de frmaco que debe ingerirse de una sola vez para
producir intoxicacin?
Ingesta nica mayor a 7,5 g en un adulto (o 150 mg/kg en nios) si no hay
disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.

6. Investigue si existen datos sobre el diclofenaco asociado a riesgo

cardiovascular.
Como continuacin de la nota informativa MUH (FV) 15/2012, la AEMPS emiti el
pasado 17 de junio de 2013 un comunicado de seguridad, en el que informa
acerca del balance beneficio-riesgo del diclofenaco y sus recomendaciones de
uso.

El Comit de Evaluacin de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), ha

revisado la informacin disponible sobre el riesgo cardiovascular de los
antiinflamatorios no esteroideos tradicionales (AINEt). Las conclusiones de esta
revisin han sido que el balance beneficio-riesgo de diclofenaco se mantiene
favorable; no obstante, los datos disponibles indican un incremento en el riesgo de
tromboembolismo arterial asociado a su uso, similar al observado con los
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (Coxib), particularmente cuando el
diclofenaco se utiliza a dosis altas (150mg/da) y durante perodos prolongados de
tiempo.
El riesgo absoluto de infarto de miocardio atribuible a diclofenaco depende del
nivel de riesgo cardiovascular de cada paciente; los datos disponibles indican que
se pueden esperar 3 casos de infarto de miocardio adicionales (respecto al no
tratamiento) por cada 1000 pacientes con riesgo cardiovascular moderado
tratados durante un ao con diclofenaco. No se han identificado dosis o
duraciones de tratamiento exentos de este riesgo.
En base a las conclusiones antes mencionadas, el PRAC ha recomendado aplicar
para diclofenaco las mismas condiciones de uso que para los Coxib:
Diclofenaco no se debe utilizar en pacientes con patologa cardiovascular grave
como insuficiencia cardiaca (clasificacin II-IV de New York Heart AssociationNYHA), cardiopata isqumica, enfermedad arterial perifrica o enfermedad
cerebrovascular.
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular Diabetes mellitus, hipertensin
arterial, hipercolesterolemia, hbito tabquico), se debe utilizar con precaucin
despus considerar detalladamente el balance entre beneficios esperados y el
riesgo particular de cada paciente.
Se recomienda revisar peridicamente la necesidad de continuacin del
tratamiento.
Recomendaciones:

Teniendo en cuenta las conclusiones anteriores, la AMPS recomienda a los

profesionales sanitarios:
No utilizar diclofenaco en pacientes diagnosticados de las patologas
mencionadas y utilizarlo con especial precaucin en pacientes con factores
de riesgo cardiovascular, revisando peridicamente la necesidad del

tratamiento y sus beneficios obtenidos.

Para todos los pacientes, utilizar la dosis ms baja posible y la duracin del
tratamiento ms corta posible para controlar los sntomas de acuerdo con el

objetivo teraputico establecido.

La prescripcin y seleccin de un AINE debe seguir realizndose sobre la
base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los
medicamentos, de acuerdo con la informacin proporcionada en sus fichas
tcnicas (disponibles en www.aemps.gob.es), y en funcin de los factores
de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente.

Los autores opinan que aun siendo ciertos y crebles los resultados de esta
revisin sobre riesgo cardiovascular de AINES, consideran poco razonable que se
equipare en cuanto a seguridad un medicamento que lleva 40 aos en el mercado
y con una prevalencia de uso espectacular, con medicamentos de reciente
introduccin y cuya relacin beneficio-riesgo es mucho peor conocida.
Actualmente sabemos que entre los antiinflamatorios hay un amplio rango de
selectividad sobre la COX2 que determina una mayor o menor gastrolesividad,
que se acompaa indefectiblemente de una menor o mayor tendencia a los
acontecimientos trombticos cardiovasculares. As naproxeno se encuentra en un
extremo, mayor gastrotoxicidad y menor riesgo cardiovascular, y los coxib estn
en el otro, con una menor gastrotoxicidad pero con un elevado riesgo
aterotrombtico.
Por otra parte, no hay que olvidar que los efectos inhibidores de las
prostaglandinas renales, que determinan una retencin hidrosalina que puede
descompensar procesos como insuficiencia cardaca, hipertensin arterial, etc.
son altamente prevalentes y pueden ocurrir con todos los antiinflamatorios.

7. Investigue y explique (etiologa, mecanismo y manifestaciones clnicas):

sndrome de Reye, dismenorrea, agranulocitosis, lcera gastroduodenal
inducida por AINES, hemorragia inducida por aspirina y hepatoxicidad
inducida por acetaminofeno.
Sndrome de Reye:
Etiologa: El sndrome de Reye es un dao cerebral sbito (agudo) y problemas
con la actividad heptica que no tienen una causa conocida.
El sndrome se ha presentado en nios a quienes les han dado cido
acetilsaliclico cuando tenan varicela o gripe. Este sndrome se ha vuelto muy raro
ya que el cido acetilsaliclico dej de recomendarse para uso rutinario en nios.
Mecanismo:

el

sndrome

de

Reye

se

caracteriza

por

una

infiltracin

microvesicular heptica grave con desorganizacin de las mitocondrias .El primer

estudio de microscopia electrnica de la enfermedad, en el que se describan
alteraciones

mitocondriales

hepticas

(hinchazn

pleomorfismo)

con

acumulacin de triglicridos, proliferacin del retculo endoplsmico liso, un

importante aumento de los peroxisomas y deplecin en grado variable del
glucgeno, atribua las lesiones a una toxina endgena o exgena.
Manifestaciones clnicas: se caracteriza por una encefalopata acompaada de
infiltracin grasa de las vsceras, en particular del hgado. Es tpico que el nio se
est recuperando de una virasis y que aparezcan vmitos y alteracin del estado
de conciencia; puede haber hepatomegalia y una importante elevacin de las
transaminasas, sin ictericia.
No obstante, puede afectar a nios y adolescentes de todas las edades, con una
incidencia mxima entre los 5 y los 15 aos; tambin se han descrito casos en
adultos.1 Aunque la gripe y la varicela son las virasis protopticas citadas con
mayor frecuencia, tambin se han descrito casos despus de gastroenteritis y en
nios con enfermedades inflamatorias crnicas.

Sntomas del sndrome de Reye:

Confusin
Letargo
Prdida del conocimiento o coma
Cambios en el estado mental
Nuseas y vmitos
Crisis epilpticas
Posicin inusual de brazos y piernas (postura de descerebracin). Los
brazos bien extendidos apuntan hacia el cuerpo, las piernas se mantienen
estiradas y los dedos de los pies apuntan hacia abajo)

Otros sntomas que pueden ocurrir con este trastorno son:

Visin doble
Hipoacusia
Prdida de la funcin muscular o parlisis de brazos o piernas
Dificultades en el habla
Debilidad en brazos o piernas

Dismenorrea:
Etiologa: Existen algunos factores que pueden influir en la aparicin de
dismenorrea en la mujer, la gran mayora fsicos, aunque tambin psquicos:

Factor cervical: Se basa en la necesidad de que se dilate el cuello uterino

para la expulsin del endometrio descamado.

Funcin ovrica: Normalmente las mujeres con ciclos anovulatorios no
tienen dismenorrea, por lo que se cree que existe una relacin entre el dolor
y los factores hormonales que intervienen en las modificaciones del
endometrio a lo largo del ciclo. Se ha demostrado que la administracin de
preparados hormonales anovulatorios suprime el dolor menstrual, por lo

que se confirmara as esta teora.

Prostaglandinas: Las prostaglandinas parece que tienen bastante influencia
en los fenmenos endometriales previos a la menstruacin, y son las
responsables de las contracciones del tero que facilitan la expulsin del
contenido menstrual.

Hormonas hipofisarias: La vasopresina u hormona antidiurtica (al

aumentar, su principal accin a nivel orgnico es la de disminuir la
excrecin de orina) estimula la contractilidad uterina en la mujer no
embarazada durante la menstruacin. Hay casos en los que la mujer
dismenorreica llega a tener el doble de cantidad de hormona en relacin a

la cantidad normal.
Contractilidad uterina: En definitiva, el dolor menstrual est asociado a las
contracciones del miometrio, y como estas se producen en todas las
menstruaciones, el aumento de contractilidad uterina conducir a la
aparicin del dolor, pero no est del todo aclarado cmo influye la

contraccin del tero en la produccin del dolor.

Factores nerviosos: El crecimiento del tero durante el embarazo podra
determinar una progresiva reduccin de los neurotransmisores (sustancias
que participan en la transmisin de impulsos entre dos neuronas o entre un
nervio y un msculo) por degeneracin de pequeos nervios, que solo se
regeneran parcialmente despus del parto, lo que podra explicar el hecho
de que los dolores no aparezcan en las menstruaciones posteriores al

parto.
Factores psquicos: Influyen sobre todo en la percepcin del dolor.

Mecanismo: Durante el ciclo menstrual de la mujer, el endometrio se engrosa en

preparacin para su posible embarazo. Despus de la ovulacin, si el vulo no es
fertilizado y no hay embarazo, no se necesita el tejido uterino construido y por lo
tanto se derrama. Compuestos moleculares llamados prostaglandinas se liberan
durante la menstruacin, debido a la destruccin de las clulas del endometrio, y
la liberacin resultante de su contenido. La liberacin de prostaglandinas y otros
mediadores de la inflamacin en el tero provoca que el tero se contraiga. Estas
sustancias se cree que son un factor importante en la dismenorrea primaria.
Cuando los msculos se contraen, constrien el suministro de sangre al tejido del
endometrio, el cual, a su vez, se descompone y muere. Estas contracciones, y la
privacin de oxgeno temporal derivada de tejidos cercanos, son los responsables
del dolor o "calambres" experimentado durante la menstruacin

Manifestaciones clnicas: Existen diversas manifestaciones que son exclusivas

de la dismenorrea, sin descartar por supuesto, la posibilidad de que se trate de
alguna otra patologa.
Estas manifestaciones son:

Dolor menstrual: Espasmos y contracciones de los msculos uterinos y

vaginales. Localizado en abdomen y cara interna de los muslos.

Efectos psquicos negativos premenstruales: Irritabilidad, sentimientos

disfricos, fatiga, desgana.

Retencin de agua premenstrual: Dolor de vientre, inflamacin, edema.
Malestar general premenstrual: Dolor sordo y difuso, localizado en espalda

(zonas lumbar y cervical), cuello y cabeza.

Dolor menstrual de espalda: Dolor tensional de la zona lumbar, es una

continuacin del dolor abdominal.

Trastornos gstricos: Estreimiento o diarrea, mareos, nuseas, vmitos.

Agranulocitosis:
Etiologa: La agranulocitosis puede ser causada por trastornos autoinmunitarios,
enfermedades de la mdula sea (como mielodisplasia o leucemia linfoctica
granular grande), quimioterapia y trasplante de mdula sea. Existen muchos
medicamentos incriminados como causantes de agranulocitosis entre los ms
importantes:

Analgsicos: aminopirina y sus derivados (dipirona, duralgina, finalgina,

etc.), fenilbutazona, salicilatos.

Sulfonamidas: sulfadiacina, sulfaprn, triple sulfa.
Anticonvulsivos: difenilhidantona, trimetadiona.
Antibiticos: cloramfenicol.
Sedantes: meprobamato, clorodiazepxido, imipramina,

barbitricos.
Antitiroideos: propiltiouracilo, metimazol.

fenotiacina,

Mecanismo: El tiempo de vida promedio (semivida) de un neutrfilo puede verse

reducida (menos de 6-7 horas) por dos mecanismos fundamentales:

Granulopoyesis ineficaz: Las agresiones al proceso de produccin de

neutrfilos se observa en casos de: Inhibicin de las clulas madres de la
lnea mieloide (como en la anemia aplsica y leucemias), inhibicin de la
diferenciacin

de

precursores

granulocticos,

deficiencia

en

la

granulopoyesis producida como consecuencia de ciertas enfermedades y

procesos hereditarios (por ejemplo, mielocatexis, el Sndrome de Kostman y

el Sndrome de Shwachman).
Destruccin precoz de neutrfilos: La destruccin de neutrfilos una vez se
hayan diferenciado se observa en casos de: Procesos autoinmunitarios
(Lupus eritematoso, Sndrome de Felty,etc.), exposicin a frmacos txicos
(incluso en medicamentos inesperados), secuestro por el bazo, procesos
infecciosos (en particular bacteriana y subsecuente micosis como resultado
de los antibiticos administrados), radiaciones y otras intoxicaciones.

Manifestaciones clnicas: La agranulocitosis provoca que una persona no tenga

suficiente cantidad de un tipo especfico de glbulos blancos, llamados neutrfilos
o granulocitos. Un conteo de neutrfilos bajo (neutropenia) tambin puede ocurrir
cuando los glbulos blancos son destruidos con mayor rapidez de la que se
pueden producir. Las personas con esta afeccin son ms propensas a tener
fiebres e infecciones.
La agranulocitosis comienza casi siempre en forma aguda y violenta, lo que postra
rpidamente al enfermo. En la gran mayora de los casos, tres tipos de
manifestaciones fundamentales constituyen su cuadro clnico:

Cuadro sptico: Se expresa por escalofros, fiebre de 39 a 40 C, cefalea,

taquicardia, vmitos y toma del sensorio.

Cuadro ulcero necrtico: De asiento preferiblemente en regiones ricas en
grmenes: paladar, lengua, amgdalas, pared posterior de la faringe y
mucosa vulvar o anal. La frecuente localizacin amigdalina llev a Friedman
a llamar a esta enfermedad angina agranuloctica, aunque, en realidad,

estas lesiones ulcerosas pueden localizarse prcticamente en todas las

zonas del cuerpo.

Cuadro hematolgico: La neutropenia en la sangre perifrica constituye el
signo cardinal de esta afeccin. En el examen fsico suele contrastar la
pobreza de signos con la abundante sintomatologa subjetiva. Adems de
las lesiones ulcero necrticas ya descritas, puede haber taquicardia con
hipotensin arterial, que en ocasiones llega al shock sptico. La ictericia es
rara, pero cuando est presente indica un mal pronstico. Pocas veces hay
hepatomegalia y cuando se palpa una esplenomegalia, sta tiene un origen
sptico. En estos ltimos casos el diagnstico diferencial con una leucosis
aguda resulta a veces difcil. En los estadios finales el enfermo se
encuentra inquieto, con confusin mental y, en ocasiones, obnubilacin y
coma.

Ulcera gastroduodenal inducida por AINES:

Etiologa: Uso crnicos de frmacos (AINES)
Mecanismo: Los AINES daan la mucosa gstrica por dos mecanismos, por
efecto tpico y por efecto sistmico. Un ejemplo clsico del efecto tpico es el
producido por el cido acetil saliclico: 60 a 90 minutos despus de tomar contacto
con la mucosa induce la formacin de una lesin petequial que evoluciona hasta
configurar una erosin.
El efecto tpico de los AINES depende del ndice de disociacin o pKa que tengan
(el rango del pKa de la mayora de ellos est entre 3 y 5), lo que significa que en
una solucin cida aumenta la proporcin de molculas no ionizadas conocidas
como zwitteriones, muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmtica.
Por tal razn estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor
acidez como el estmago, mdula renal y zonas con isquemia o inflamacin.In
vitro se ha demostrado que los AINES pueden daar directamente a la clula
epitelial, inhibiendo la gliclisis y el ciclo del cido tricarboxlico, alterando la
fosforilacin oxidativa y la produccin del ATP celular.

En cambio el efecto sistmico depende de la inhibicin de la biosntesis de las

prostaglandinas endgenas de la mucosa gstrica (PG), especialmente E1, E2 e
I2; por eso, tambin, los AINES recibidos por va parenteral o por supositorios,
pueden producir lesiones gastroduodenales.
Las principales acciones citoprotectoras de las PG se caracterizan por incrementar
la secrecin de moco y bicarbonato, el flujo sanguneo, la hidrofobicidad de la
membrana celular y la velocidad del recambio celular. La inhibicin de la sntesis
de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz
gstrica y la superficie epitelial; tambin se altera la microcirculacin submucosa,
aumenta la retrodifusin transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres
de oxgeno que son txicos. Al reducirse la barrera defensiva, la secrecin cidopptica potencia el dao producido por los AINES, acrecentando las lesiones de la
pared gstrica o intestinal.
Manifestaciones clnicas:

Las lceras por AINES con

frecuencia

son

asintomticas. El organismo se adapta generalmente a la ingestin. Por lo general

se producen lesiones agudas escasas entre la 2da y la 8va semana los primeros
meses pueden ser los ms peligrosos. Los grados leves de lesin son tpicos
(hemorrgicas y erosiones superficiales) se les denomina gastropata por AINES.
Se caracteriza por mltiples hemorragias mucosas petequiales y mltiples
pequeas erosiones localizadas principalmente en antro aunque tambin pueden
verse en cuerpo gstrico y duodeno. La gastropata por AINES puede ser
asintomtica y carece de consecuencias posteriores.
Otros sntomas abarcan:

Sensacin de llenura y problemas para beber la cantidad habitual de

lquido.
Hambre y una sensacin de vaco en el estmago, a menudo de 1 a 3

horas despus de una comida.

Nuseas leves que pueden desaparecer con el vmito.
Dolor o molestia en la parte superior del abdomen.

Dolor en la parte alta del estmago que lo despierta en la noche.

Hemorragia inducida por Aspirina:

Etiologa: Uso prolongado de Aspirina
Mecanismo: El AAS al inhibir la COX-1 produce los efectos adversos al bloquear
la sntesis de los eicosanoides necesarios para el normal funcionamiento del
organismo, as como del efecto antiagregante al disminuir la produccin de
tromboxanos por las plaquetas. Esta alteracin en la hemostasia depende de la
inhibicin de la sntesis de tromboxanos de las plaquetas (Tromboxano A2), que es
un potente agente agregante plaquetario, vasoconstrictor y broncoconstrictor.
Adems del efecto antiagregante plaquetario producido por la AAS, as mismo se
ha comprobado que un 30% de los pacientes que han presentado hemorragia
digestiva y haban tomado previamente AAS tenan una prolongacin del tiempo
de sangrado que fue estadsticamente significativa, lo que puede explicar la
susceptibilidad a la hemorragia de estos pacientes.
Manifestaciones clnicas: En muchos casos pueden encontrarse antecedentes
de sufrimiento digestivo crnico o diagnstico casual previo.
Los signos clnicos de exteriorizacin de la hemorragia son: Hematemesis y
melena. Pero existe un tiempo intermedio entre la hemorragia endo-visceral y su
exteriorizacin segn la gravedad, pudiendo ser silenciosa o presentarse como
una hipovolemia aguda.
Sntomas sistmicos:

Fiebre
Escalofros que pueden asociarse a causa inflamatoria infecciosa
Disminucin de peso.

Hepatotoxicidad inducida por Acetaminofn:

Etiologa: Uso crnico de Acetaminofn

Mecanismo: En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y
sulfatado en el hgado en un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10%
restante, la mitad es excretada directamente por los riones y la otra mitad es
metabolizada por el citocromo P450. Las subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este
citocromo transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI),
un metabolito intermedio altamente reactivo y electroflico. Este compuesto es
capaz de unirse covalentemente a macromolculas del hepatocito, produciendo
stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rpidamente con
glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son txicos. Cuando hay una
sobredosis de paracetamol, las otras vas se saturan y una proporcin mayor del
medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de glutatin se
depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao
hepatocelular. De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en la
toxicidad por paracetamol:

Induccin del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por
consumo crnico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de
alcohol puede ser incluso protectora frente al dao por paracetamol, ya que
compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de

NAPQI.
Deplecin de glutatin: Perodos de ayuno y desnutricin, condiciones
frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y

aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol.

Factores genticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes
citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la
intoxicacin. Asimismo, se ha reportado que la glucuronizacin disminuida
en el sndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Manifestaciones clnicas:

Etapa I (primeras 24 h): Puede haber nuseas, vmitos, letargia, aunque

puede ser completamente asintomtico.

Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los

exmenes de laboratorio, al mismo tiempo que los sntomas iniciales
pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia.

Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.

Etapa III (72 a 96 h): Se llega al mximo de elevacin de transaminasas,
llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clnicamente puede
haber ictericia, encefalopata y coagulopata. El 25 a 50% de los afectados

presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.

Etapa IV (4 das a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa
anterior entran a una etapa de recuperacin cuya duracin depende de la
gravedad del compromiso inicial. Los cambios histolgicos afectan
preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor
concentracin de CYP2E1.

9. Qu interacciones de los AINES se presenta cuando se asocia con

hipoglucemiantes orales, inhibidores de la agregacin plaquetaria,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diurticos,
paracetamol, quinolonas
AINE y Antiagregante plaquetarios. Puede haber un aumento de las
complicaciones hemorrgicas y de los efectos lesivos sobre la mucosa
gastrointestinal en comparacin con el riesgo de utilizar cada frmaco por
separado.
Nota: Una alerta de seguridad de la FDA advierte a los profesionales sanitarios
sobre una potencial interaccin por un mecanismo de inhibicin competitiva de la
acetilacin de la COX en las plaquetas entre ibuprofeno (400mg) y AAS a dosis
antiagregante (81mg), con prdida del efecto antiagregante y cardioprotector del
AAS, adems de aumentar el riesgo de sangrado. El ibuprofeno produce una
inhibicin reversible de la COX, mientras que el AAS la inhibe de forma
irreversible; cuando el ibuprofeno se libera de su lugar de unin, la COX no puede

ser inhibida porque una gran parte del AAS ya se ha eliminado. Segn la agencia,
dosis puntuales de ibuprofeno probablemente no tienen un impacto negativo sobre
la cardioproteccin del AAS, y que la interaccin puede ser reducida al mnimo si
los pacientes reciben el ibuprofeno al menos 8 horas antes o 30 minutos despus
del AAS. En pacientes de alto riesgo cardiovascular, deberan utilizarse otros
analgsicos que no afecten la actividad antiplaquetaria del AAS, como puede ser
el paracetamol.
Nota: Las fichas tcnicas de clopidogrel y prasugrel advierten tambin que debe
tenerse especial precaucin si se administra con un AINE, sobre todo durante las
primeras semanas de tratamiento.
Nota:

El

jengibre,

la

ginkgo

biloba

(fitoterapia)

presentan

propiedades

antiagregante y anticoagulantes.
AINE y Anticoagulantes orales. Los antagonistas de la vitamina K, y los nuevos
anticoagulantes recientemente comercializados, dabigatran (inhibidor directo de la
trombina) y rivaroxaban y apixaban (inhibidores directos del Factor Xa), presentan
el mismo problema de aumento del riesgo de sangrado y de complicaciones
asociadas.
Nota: La accin gastrolesiva de algunos AINE se puede incrementar, el riesgo de
sangrado y sus complicaciones tras la coadministracin con anticoagulantes
orales
AINE y Quinolonas. Se han descrito casos de convulsiones y otras formas de
toxicidad neurolgica o erupciones cutneas. En general, no parece ser necesario
tomar precauciones especiales, excepto en los pacientes epilpticos, en los que
se recomienda precaucin.

AINE y Diurticos. Los AINE pueden reducir el efecto de los diurticos,

antihipertensivos por su accin sobre las prostaglandinas renales. Como
consecuencia se puede producir un empeoramiento del control de la tensin
arterial, de la funcin renal, y de la sensibilidad a la insulina en pacientes
diabticos.
Riesgo de nefrotoxicidad de AINEs incrementado por diurticos, tambin
antagonismo del efecto diurtico. En el caso de los diurticos ahorradores del
potasio es importante monitorizar los niveles de potasio srico, especialmente si
hay otros frmacos como la digoxina asociados al tratamiento.
Paracetamol
Analgsico (dolor de intensidad leve o moderada) que carece de accin
antiinflamatoria.
La utilizacin de dosis elevadas de paracetamol se ha relacionado con mayor
nmero de reacciones adversas y de interacciones farmacolgicas, y requiere
supervisin mdica. La dosis habitual es de 650mg/46h o 1g/68h, hasta un
mximo de 4g/da.
Interacciones farmacocinticas. El paracetamol presenta un extenso metabolismo
heptico, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las
mismas vas metablicas.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): Incrementa el
riesgo de deterioro renal cuando los AINEs son administrados con inhibidores de
la ECA, tambin antagoniza el efecto hipotensivo.

CASO 1

A su consulta acude paciente masculino de 35 aos, con episodio agudo de

hepatitis aguda por virus B, con pruebas de funcin hepticas con valores
mayores a 10 veces, segn valores de referencia, con episodios febriles sin
huso horario, ud. prescribe acetaminofen 1 gramo P.O c/6hrs, cediendo
episodios febriles, a las 48 hrs, el paciente amanece estupuroso, con
asterixis y clonus, (encefalopata heptica), falleciendo a as 72 hrs de recibir
antipirtico por falla heptica fulminante.
Est de acuerdo con la prescripcin de acetaminofn?
Farmacocintica
La dosis teraputica de acetaminofn es de 10 a 15 mg/kg en nios y 250 a 1000
mg en adultos, siendo la dosis mxima recomendada 80 mg/kg en nios y 4 g en
adultos por da. La dosis txica mnima es de 150 mg/kg para nios y 10 g para
adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales
de glutatin entre otros factores. El paracetamol se absorbe rpidamente,
alcanzando concentraciones mximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La
concentracin plasmtica teraputica es de 10 a 20 g/mL. La vida media del
paracetamol es de 2 a 4 horas.
Patogenia de la toxicidad
En condiciones normales el acetaminofen es glucuronizado y sulfatado en el
hgado en un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10% restante, la mitad es
excretada directamente por los riones y la otra mitad es metabolizada por el
citocromo P450. Las subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo
transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un
metabolito intermedio altamente reactivo y electroflico. Este compuesto es capaz
de unirse covalentemente a macromolculas del hepatocito, produciendo stress
oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rpidamente con
glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son txicos. Cuando hay una
sobredosis de acetaminofn, las otras vas se saturan y una proporcin mayor del
medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de glutatin se

depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao

hepatocelular. De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en la
toxicidad del acetamonofn:
Induccin del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por
consumo crnico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol
puede ser incluso protectora frente al dao por acetaminofn, ya que compite en
su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de NAPQI.
Deplecin de glutatin: Perodos de ayuno y desnutricin, condiciones
frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y aumento del
riesgo de toxicidad por acetaminofn.
Factores genticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos
pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicacin. Asimismo, se ha
reportado que la glucuronizacin disminuida en el sndrome de Gilbert aumenta la
toxicidad por paracetamol.
Qu antipirtico est recomendado en presencia de falla heptica?
El metamizol es un frmaco perteneciente a la familia de las pirazolonas, cuyo
prototipo es el piramidn. Tambin se le conoce como dipirona.
El metamizol acta sobre el dolor y la fiebre reduciendo la sntesis de
prostaglandinas proinflamatorias al inhibir la actividad de la prostaglandina
sintetasa. A diferencia de otros analgsicos no opiceos que actan sobre la
sntesis de la prostaciclina, el metamizol no produce efectos gastrolesivos
significativos.
Farmacocintica: despus de su administracin, el metamizol es rpidamente
metabolizado por oxidacin a a-metilaminoantipirina (4-MAA), 4-aminoantipirina (4AA),

4-formilaminoantipirina

(VADEMECUM, 2012)
Medidas Especficas:

(4-FAA),

4-acetill-amino-antipirina

(4-AcAA)

Manitol: Acta como agente osmtico reduciendo el agua intra-cerebral. Su uso ha

demostrado mejorar la sobrevida en pacientes con falla heptica aguda y
encefalopata grado IV. Se usa en bolos en dosis de 0.5 -1 g/Kg de peso corporal
(solucin al 15%), y est indicado cuando la PIC sube de 20 mmHg o hay signos
clnicos de hipertensin endocraneana. La dosis se repite segn necesidad,
siempre que se mantenga una osmolaridad srica bajo 320 mOsm/L y una diuresis
adecuada. En pacientes oligricos o con insuficiencia renal, slo debe usarse
manitol combinado con hemodilisis o hemofiltracin.
Barbitricos: Estudios no controlados muestran una reduccin de la PIC usando
tiopental en pacientes que no han respondido a manitol. Se debe usar cuando hay
preservacin del flujo cerebral. Su principal efecto es disminuir el consumo de
oxgeno cerebral y reducir la hiperemia cerebral. Se administra en infusin
continua en dosis 1 a 4 mg/Kg/h, idealmente bajo monitoreo EEG continuo (se
titula la dosis con criterios similares a lo usados en status epilptico). A pesar de
su efectividad, esta droga puede producir hipotensin pronunciada. Se debe
recordar que con uso de barbitricos no se puede realizar el diagnstico de muerte
cerebral.
Ventilacin Mecnica: La hiperventilacin disminuye la pCO2 y, con esto, el flujo
cerebral. Esto reduce la PIC durante la fase hipermica de la FHA, pero en las
fases avanzadas, la hiperventilacin puede agravar la isquemia cerebral. Por esto,
la ventilacin debe guiarse estrictamente por los cambios detectados en el
monitoreo de la PIC y consumo de O2 cerebral. Puede usarse hiperventilacin con
pCO2 entre 25 y 35 mmHg en forma transitoria para reducir alzas bruscas de la
PIC. La presencia de una encefalopata grado 3 4 implica la prdida del control
de la va area y es indicacin de intubacin y ventilacin mecnica.
Otras medidas: La restriccin de protenas es poco prctica. La lactulosa por
sonda nasogstrica o enemas ha dejado de usarse ya que no hay pruebas de su
eficacia en este contexto y porque puede producir prdidas de volumen
intestinales importantes, hipernatremia e ileo. La neomicina, a su vez, tiene el
riesgo de producir insuficiencia renal. Existen varios estudios que demuestran que

los corticoides no son efectivos en el manejo del edema cerebral de la falla

heptica aguda. El uso de N-acetilcistena podra reducir el flujo cerebral y mejorar
el consumo de oxgeno, pero su uso en FHA no producida por paracetamol es
debatido. (Alejandro & Marco)
Por qu el paciente presento falla heptica fulminante?
El fallo heptico fulminante (FHF) se produce como resultado de una destruccin
masiva del parnquima heptico, que puede tener lugar por mecanismos diversos
(mediados inmunolgicamente o por dao directo del hepatocito), y cuyo origen
puede depender de diversos factores causas. Tras la necrosis hepatocitaria inicial,
la puesta en marcha de mecanismos reparadores habituales, como es la
regeneracin hepatocitaria, no es capaz de compensar la prdida de funcin que
genera la primera, apareciendo, consecuentemente, los signos de insuficiencia
hepatocelular. El desarrollo de estos signos depende de varios hechos que tienen
en lugar en los casos de necrosis hepatocitaria masiva, tales como la incapacidad
para sintetizar un gran nmero de protenas, entre las que destacan los factores
de coagulacin con excepcin del factor VIII-, y por un descenso progresivo y
notable en las funciones de depuracin de elementos txicos mayoritariamente
de origen intestinal- as como en la capacidad heptica para regular elementos
esenciales en el control del medio interno, como puede ser el metabolismo de los
hidratos de carbono. El resultado final de esta cadena de hechos es el desajuste
del equilibrio homeosttico, y el inicio de manifestaciones en diversos rganos y
sistemas

cuyo

buen

funcionamiento

dependen

del

mismo,

destacando

alteraciones en la funcin del SNC que llevan a la encefalopata heptica,

trastornos hemorrgicos dependientes del dficit de factores de coagulacin, o
hipoglucemias mantenidas debidas a la disminucin en las reservas de glucgeno
heptico y a la alteracin en los mecanismos de neoglucognesis que
habitualmente se producen en el hgado.
La lesin hepatocelular mediada inmunolgicamente. Es el mecanismo de lesin
propuesto en la hepatitis fulminante que tiene lugar en la infeccin por el virus de
la hepatitis B. (CARRASCO)

Al centro de Salud de Villa Libertad, acude paciente Bigesta de 22 aos, con

8 semanas de gestacin, con sintomatologa sugerente de Dengue Clsico,
sin datos de alarmas, sus consultas de control prenatal, es jerarquizada por
una mdico general egresada de la mejor universidad de Nicaragua, UNAN
MANAGUA quien le recomienda tomar para los episodios febriles, dolofn 50
mg (2 tabletas por fiebre). A las 48 horas de iniciar la medicacin, presenta
petequias,

sangrado

gingival

plaquetopenia,

dolor

abdominal

hipotensin, es ingresado terapia intensiva, y fallece por falla orgnica

mltiple a las 72 horas luego de su ingreso. Responda lo siguiente:
Qu es dengue clsico, clasificacin, signos de alarma, criterios de
ingreso, prueba de lazo?
El Dengue clsico es una enfermedad infecciosa producida por el flavivirus del
Dengue y transmitida al hombre a travs de la picadura de la hembra de
mosquitos Aedes aegypti, presentando en el primer ataque fiebre, extrema
debilidad, cefalea, garganta inflamada, dolores musculares y en el segundo ataque
est marcado por una nueva subida de la fiebre y un exantema escarlatiforme de
color rojo brillante.
Se clasifica en dengue con signos de alarma (dolor abdominal intenso o
mantenido, vmitos muy frecuentes y abundantes, descenso brusco de la
temperatura hasta la hipotermia con decaimiento excesivo y a veces lipotimia,
Irritabilidad, somnolencia, o ambos) y sin signos de alarma.
La realizacin de la prueba del lazo es una tcnica que consiste en someter el
antebrazo del paciente a una presin intermedia entre la sistlica y la diastlica
durante 5 minutos. Tras la retirada del manguito de presin y esperar a que la piel
recupere su estado relajado se observa la zona presionada. El conteo de
petequias producidas por la rotura capilar en un rea de unos 10 cm2 superior a
30 da positivo.
Los criterios de ingreso son:

 Menores de 1 ao de vida Pacientes con FDH Obesidad No-tolerancia de la

va oral Asociado con morbilidad u otras patologas crnicas Deshidratacin;
cualquier tipo de dengue (clsico y hemorrgico) Signos de Choque (descenso
de temperatura por debajo de lo normal, sudoracin abundante, piel fra y hmeda,
palidez exagerada, oliguria, taquicardia, acortamiento de presin de pulso (TA
diferencial <20 mm Hg), hipotensin e inquietud o decaimiento).
Cul es el nombre genrico y a que familia pertenece dolofn?
Su nombre genrico es MELOXICAM y pertenece a la familia de los
antiinflamatorios no esteroidicos (AINES).
Dolofn de 50 mg cuyo principio activo: paracetamol (analgsico); cido
acetilsaliclico

(antiinflamatorio,

analgsico,

antipirtico

antiagregante

plaquetario); cafena 65 mg; excipientes c.s. El cual est contraindicado, ya que

no se debern usar medicamentos que de forma directa o indirecta ocasionen
alteracin de la funcin plaquetaria o de la coagulacin como: cido acetilsaliclico Antiinflamatorios no esterideos (AINES) Clonixinato de lisina,
asimismo.
Est bien indicado la dolofin en pacientes con dengue o algn tipo de
trastorno plaquetario? Justifique su respuesta.
No est bien indicado ya que la dolofin tiene efectos mediados por inhibicin de la
COX-1 con alteracin del cociente PGI2/ TXA2a favor de <TXA2 conllevando a
fenmenos vasculares con alteracin en la proteccin vascular por agregacin
plaquetaria. En otras palabras los AINES estn contraindicados en casos de
Dengue en donde hay un dficit brusco del nmero de plaquetas en la fase crtica
incrementando el riesgo de dao vascular porque evitan la formacin del
agregante TXA2 en las plaquetas. Por esta razn prolongan el tiempo de
hemorragia, que las plaquetas solo contienen COX-1 que convierte el cido
araquidnico en TXA2.

4. En caso de ameritar un AINES para el manejo de los episodios febriles.

Cules son los AINES que estn aprobados en el embarazo?
Por lo general la eleccin de los AINES depende de la tolerabilidad a las posibles
reacciones adversas y de la experiencia del mdico que lo prescribe, ya que su
perfil de accin y sus indicaciones son similares. Para el manejo de episodios
febriles los AINES son los frmacos ms empleados para disminuir la fiebre tras
procesos infecciosos o sistmicos.
En embarazadas, en general no se recomiendan. Probablemente el ms seguro,
es la aspirina en dosis bajas aunque debe retirarse el tratamiento, antes de
empezar el trabajo de parto , para evitar hemorragias. Se debe de tener
precaucin, para no emplear formulaciones de AINES que contengan misoprostol
ya que podran causar el parto. (Alvarez, 2008)
5. Por qu fallece el paciente? Justifique su respuesta.
En el fallo multiorganico tenemos a uno de los rganos comprometidos el hgado,
No se puede olvidar que la falla heptica induce disminucin en la produccin de
factores de coagulacin con bloqueo especficamente en el factor XII, situacin
que se suma al compromiso de la coagulacin producida a partir del endotelio, en
la infeccin por VD (Virus Dengue), facilitando la coagulopata y la aparicin de
sangrados. Este aspecto del compromiso heptico debe ser tenido muyen cuenta
a futuro ya que el comportamiento de la funcin heptica se convierte en un nuevo
predictor de severidad y de fatalidad.
Los fenmenos hemorrgicos en esta serie se presentan en pacientes en quienes
hubo alteracin en los tiempos de coagulacin principalmente prolongacin del
TTP sin estar asociados a trombocitopenia severa. Las manifestaciones

hemorrgicas vistas en dengue son el resultado de un desbalance en los sistemas

de coagulacin y fibrinlisis. En el dengue hay una disminucin de plaquetas y
esto empeoro con el uso de AINES estos provocan un dficit brusco del nmero
de plaquetas en la fase crtica incrementando el riesgo de dao vascular porque
evitan la formacin del agregante TXA2 en las plaquetas. Por esta razn
prolongan el tiempo de hemorragia en la paciente. En el cuadro clnico podemos
apreciar signos de hemorragia abdominal, comprenden desde una leve molestia
abdominal despus de tomar la medicacin hasta dolor intenso y hemorragia
digestiva, las petequias y el sangrado gingival, nos evidencian.
Podemos llegar a la conclusin de que la causa de su muerte fue el la disminucin
del nmero de plaquetas, a casusa del dengue y del uso de AINES lo cual le
conllevo a una hemorragia, y a fallo multiorganico.
6. Existe algn tipo de mecanismo de lesin renal directa por el uso de
diclofenac? Justifique su respuesta.
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) han sido utilizados ampliamente
para

el tratamiento de la inflamacin y el dolor. Estos actan

inhibiendo

la

ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la conversin de cido araquidnico

en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos 6. Se ha demostrado su alto
potencial nefrotxico, especialmente cuando se usan de manera inadecuada o
en tratamientos crnicos.
El rin mantiene la filtracin glomerular por la regulacin del tono de la
arteriola aferente y eferente, gracias a la accin de varias molculas
actividad

vasodilatadora

o vasoconstrictora. En pacientes con deplecin de

de la volemia, la perfusin renal depende de la circulacin

prostaglandinas

con

de

las

para vasodilatar las arteriolas aferentes, as como de la

vasoconstriccin de las arteriolas eferentes secundaria a la accin de la

angiotensina II, con el fin de mantener una tasa de filtracin glomerular
adecuada.

El dao renal inducido por los AINEs se explica por la disminucin en la

concentracin de las prostaglandinas, lo cual se va a traducir en una respuesta
vasodilatadora ineficiente a nivel de la arteriola aferente, un cambio en la presin
intraglomerular y un detrimento en la tasa de filtracin a este nivel. Esta alteracin
de la

hemodinmica

intraglomerular

puede conducir

una

necrosis

tubular aguda isqumica en la mayora de los casos. Sin embargo, pueden

describirse otras alteraciones histolgicas como necrosis intersticial aguda,
enfermedad

de

cambios

mnimos, glomerulopata

membrano

proliferativa, necrosis papilar aguda y esclerosis papilar. (caldern-ospina ca,

2010)
Fallo renal agudo mediado hemodinmicamente.
Aunque las prostaglandinas renales son vasodilatadoras, juegan un rol menor en
la regulacin de la hemodinmica renal en sujetos normales, ya que la sntesis de
prostaglandinas

es

relativamente

baja.

En

contraste,

estas

hormonas

(particularmente prostaciclina y prostaglandina E2) tienen una sntesis aumentada

cuando existe una enfermedad glomerular de base, una insuficiencia renal,
hipercalcemia, o aumento de sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II, y
norepinefrina. Estas dos ltimas, aumentan en situaciones de deplecin de
volumen efectivo, tal como en insuficiencia cardaca, cirrosis, o deplecin real de
volumen por prdidas a nivel gastrointestinal, o nefropatas perdedoras de sal.
En este contexto, las prostaglandinas vasodilatadoras actan para preservar el
flujo sanguneo renal y la tasa de filtrado glomerular, a travs de la relajacin de la
resistencia preglomerular. Esto es particularmente importante en los estados de
deplecin de volumen efectivo, en los cuales las prostaglandinas antagonizan el
efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y de la norepinefrina. En la enfermedad
glomerular, sin embargo, el aumento de la produccin de prostaglandinas parece
mantener la tasa del filtrado glomerular en presencia de una marcada reduccin
de la permeabilidad capilar glomerular.

.La utilizacin de AINES se asocia ms que todo por su amplio uso y

automedicacin, al deterioro de la funcin renal y por lo tanto a nefrotoxicidad,
situacin la cual se relaciona incluso con el sndrome de abuso de analgsicos.
Aunque todos los AINEs tienen la posibilidad de generar nefrotoxicidad de
carcter funcional, el consumo crnico de acetaminofn
ha

diclofenaco

sido clsicamente asociado con la generacin de nefritis intersticial.

Desde el punto de vista clnico, los AINEs producen hipertensin, proteinuria

secundaria

enfermedad glomerular, hiperkalemia y fracaso renal agudo,

especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa.

CONCLUSIN
En sntesis, los AINEs constituyen uno de los grupos de frmacos ms prescritos
por los mdicos para el alivio de sntomas como el dolor, la inflamacin, y la fiebre;
y tratamiento de varias enfermedades, adems presentan una gran variedad de
indicaciones teraputicas. Tambin son los de mayor consumo sin prescripcin
mdica, ya sea para aliviar una cefalea o disminuir la temperatura corporal cuando
se presenta fiebre alta.
En Nicaragua, los AINEs ms comunes son la aspirina, el ibuprofeno, diclofenaco,
naproxeno y paracetamol, ya sea de venta libre o prescrito por el mdico. Son
utilizados en el alivio de los sntomas de la artritis reumatoide, fiebre por
Chikungunya, Dengue clsico, gripe, fiebre, alivio de dolor muscular, entre otros.

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