Capitulo 11-12

Neoplasias
Caractersticas Generales
Introduccin
Las neoplasias son la enigma de la biologa: porque una clula bien
diferenciada y que responde a numerosos mecanismos de control,
pierde estas dos caractersticas? En humanos, las neoplasias son la
segunda causa de muerte; en animales la situacin es diferente: en
animales de compaa las neoplasias son una causa importante de
muerte, mientras que en animales de renta, hay neoplasias
epidmicas. Adems, los animales sirven de modelo de estudio.

Definiciones
El trmino neoplasia deriva del griego neo- nuevo, y plasia, formar.
Rupert Willis defini (1967) la neoplasia como masa anormal de tejido
con un crecimiento superior al tejido normal y no coordinado con el
resto de tejidos del organismo, y que continua creciendo cuando se
ha eliminado el estmulo. Por tanto, podemos resumir las
caractersticas de las neoplasias:
Crecimiento tisular excesivo
No responde a mecanismos de control
Una vez iniciado, crece independientemente del estmulo
Alteracin de la expresin del cdigo gentico
El trmino tumor deriva del latn (masa) al igual que el trmino
coloquial cncer (cangrejo).
La oncologa (griego: oncos, tumerfaccin; logos tratado) es la
ciencia que estudia las neoplasias.
Metstasis (griego: meta- ms all; stasis asentamiento) es el
asentamiento tumoral alejado del origen neoplsico. La reincidencia
es la reaparicin neoplsica en el lugar de origen despus de una
extirpacin.

Neoplasias benignas y malignas

Los trminos benignidad y malignidad hacen referencia al
comportamiento biolgico ms o menos peligroso o agresivo, es
decir, la capacidad de causar una enfermedad grave. El diagnstico
anatomopatolgico de una neoplasia en estos trminos se basa en la
correlacin entre el patrn de crecimiento anatomopatolgico y su

comportamiento clnico; el diagnstico tambin puede proveen una

prediccin del comportamiento del tumor en el futuro.
Para el diagnstico de neoplasia benigna o maligna, se utilizan
criterios macroscpicos y microscpicos.
Criterios macroscpicos. La mayora de las neoplasias son
ndulos slidos pero macroscpicamente no se puede saber si
una neoplasia tendr un comportamiento benigno o maligno.
o

Tamao pequeo/grande

Forma simtrico/asimtrico

Mrgenes bien limitado, expansivo/mal limitado,

invasivo

Ritmo de crecimiento lento /rpido

Necrosis, hemorragia, lceras

Criterios microscpicos. Son el fundamento del diagnstico de

benignidad o malignidad. Estos criterios nos permiten determinar
el origen de la neoplasia y prever su comportamiento.
Criterios microscpicos generales:

Morfologa de la clula

Diferenciacin y anaplasia.

Tasa de crecimiento

Invasin local

Metstasis

Criterios microscpicos
Diferenciacin y anaplasia
La diferenciacin celular refiere a la medida en que un tejido y una
celular tumoral se parecen al tejido normal y a la clula de origen
morfolgica- y funcionalmente. Las neoplasias bien diferenciadas son
benignas sufren maduracin y especializacin. La anaplasia es la
falta de diferenciacin. Las neoplasias indiferenciadas son malignas
sufren proliferacin sin maduracin y diferenciacin.
Para detectar la diferenciacin
celular, hay que fijarse en los
criterios
indicativos
de
atipia
celular,
caractersticos
de
la
anaplasia.
Pleomorfismo,
clulas gigantes.

anisocitosis,

Anisocariosis, relacin ncleocitoplasma alta, hipercromasia,

clulas multinucleadas.

 Nucleolos prominentes, mltiples o gigantes.

Adems de la diferenciacin celular, las neoplasias pueden
clasificarse en funcin de la diferenciacin arquitectnica
(reproduccin de la estructura histolgica normal) y por la
diferenciacin funcional (las clulas diferenciadas conservan los
procesos metablicos bsicos).

Tasa de crecimiento
La tasa de crecimiento hace referencia a la velocidad de
crecimiento; en general, las neoplasias de crecimiento lento son
benignas, mientras que las de crecimiento rpido son malignas. Es
una simplificacin, ya que hay muchas excepciones, como la
histiocitoma del perro, la leiomioma, el carcinoma del cuello uterino
etc.
Microscpicamente, los criterios para determinar la tasa de
crecimiento es la presencia de mitosis y de necrosis.

Invasin local
Despus de la metstasis, la
invasin
local
es
la
caracterstica ms importante
para determinar benignidad o
malignidad.
Las
neoplasias
benignas se caracterizan por
crecimiento
expansivo
(delimitado) mientras que las
malignas
presentan
crecimiento
invasivo
(no
delimitado).
La
forma
de
crecimiento tambin es una
caracterstica
importante:
papilar, pedunculado, qustico, encapsulado, ulcerado, infiltrado, mal
delimitado etc.

Metstasis
La metstasis es la siembra o asentamiento de clulas neoplsicas
en otro punto del organismo sin continuidad con el crecimiento
primario. Es una caracterstica exclusiva de las neoplasias malignas.
Cada tipo de neoplasia tiene su propio patrn de metstasis.
Etapas
o

Alteracin de la
adhesin

Degradacin de
la matriz

Diseminacin

Implantacin

Vas
o

Siembra
cavidades

Linftica

Hematgena

Trasplantacin
TVT

Nota la presencia de clulas en el interior de

los vasos linfticos (embolo neoplsico)

Bases Moleculares de las Neoplasias

Introduccin
A pesar de las grandes diferencias macroscpicas y
microscpicas, las neoplasias comparten ciertas caractersticas que
les confieren un crecimiento y comportamiento tpico:
Lesin
gentica
amplificacin

no

letal

Origen monoclonal
Proceso multifactorial
Mltiples pasos progreso tumoral

mutacin,

translocacin,

Lesin gentica no letal

La lesin altera el material gentico alterando la expresin gnica.
Esta lesin puede alterar la protena o su sntesis, influyendo el
funcionamiento adecuado de la clula. Si la lesin afecta una protena
reguladora, esta mutacin implicar alteracin en la regulacin de la
replicacin celular.

Origen monoclonal
Todas las clulas neoplsicas
se originan de una clula
alterada. Las clulas neoplsicas
van
acumulando
errores
genticos
y
pueden
transformarse
en
clulas
neoplsicas malignas.

Proceso multifactorial
Para la transformacin de
una clula normal en una clula
neoplsica, hace falta de ms de una mutacin: se requiere la
acumulacin de varias mutaciones que provocaran la prdida de
control sobre la multiplicacin.

Progresin tumoral
Las
neoplasias
empiezan todas como
alteracin de una clula
y se desarrollan en un
tumor
benigno
o
maligno. La neoplasia
empieza como tumor
inicial,
que
a
continuacin
provoca
invasin
local.
Esta
invasin
estimula
la
angiognesis, necesaria
para
el
crecimiento
neoplsico.
El
tumor
maligno se propaga por
metstasis.
El
proceso
multifactorial
requiere
mltiples pasos para la
formacin
de
la
neoplasia, y por tanto implica la progresin tumoral.

Genes implicados en la carcinognesis

Hay unos grupos de genes que son los que se ven lesionados a
ms frecuencia en la mayora de las neoplasias. Los genes se dividen
en estos grupos segn su papel en la regulacin de la divisin celular.
En general, son genes que codifican protenas relacionadas con el
ciclo celular: proliferacin, inhibicin, diferenciacin etc.
Los genes que participan en la regulacin celular codifican
protenas que participan en diferentes niveles de regulacin y
transmisin de estmulos:
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Efectores intracelulares
Transmisores
Enzimas de transcripcin
Reparadores de DNA
Reguladores de la apoptosis

Protooncogenes oncogenes
Los protooncogenes fueron los primeros genes implicados en la
carcinognesis descritos. Se descubrieron investigando los
mecanismos de oncognesis vrica; los virus contenan en su genoma
un gen que era el responsable de la transformacin neoplsica, y por
eso se denominaron oncogenes. Despus se comprob que los
mismos genes se encontraban en las clulas eucariotas, y se
denominaron protooncogenes.
En el ao 1971, Howard Temin propuso que los virus podan haber
adquirido los oncogenes de las clulas eucariotas; en 1972, Huebner
y Todaro propusieron que los protooncogenes se podan convertir en
oncogenes y ser causa de neoplasias por transduccin vrica o por
accin de carcingenos.
De protooncogenes a oncogenes
En la clula normal, los
Oncoproten
protooncogenes
codifican Control celular
a
protenas relacionadas con la
proliferacin y diferenciacin GF
PDGF-
celular; son imprescindibles en Receptor-GF
EGFperiodos
embrionarios,
de
receptor
regeneracin y de cicatrizacin.
Efector
GTPEn las clulas neoplsicas, los intracelular
vinculante
oncogenes tiene su funcin
Transcripcin
Activadores
incrementada estimulan el
crecimiento y la divisin celular. Divisin celular Ciclinas
CDK
Hay
diferentes
tipos
de
oncogenes segn el tipo de
protena que codifican en el control del ciclo celular.

Oncog
en
sis
erb
ras
myc
cyclin
D
CDK Y

Factores de crecimiento
Ejemplo: sis --> PDGF-
Los factores de crecimiento (GF) son protenas que estimulan la
proliferacin de las clulas, estimulando el paso de G 0 a G1 (en el ciclo
celular).
El oncogen sis codifica la cadena del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas. Se identific como v-sis (simian sarcoma)
y despus se descubri que muchas neoplasias producan PDGF-. Es
un gen que tiene efecto autocrino y tamben produce su receptor.
Receptores de factores de crecimiento
Ejemplo:

erb B receptores de EGF

erb A receptores de hormonas esteroideas

Los receptores de los factores de crecimiento son complejos

oligomricos
transmembranales: tiene un dominio externo
glicosilado,
regin
transmembrana
hidrfobo
y
dominio

citoplasmtico con
transitoriamente.

actividad

tirosina-quinasa

que

se

activa

Los oncogenes de la familia erb B codifican los receptores del

factor de crecimiento epitelial EGF, mientras que los oncogenes de la
familia erb A codifican los receptores de las hormonas esteroideas.
Fueron descritos por primera vez como v-erb (eritroblastosis aviar).
Los oncogenes del grupo erb B estn implicados en carcinomas
escamosos neoplasias de epitelios (pulmn, vejiga, digestivo); los
oncogenes del grupo erb A estn implicados en las neoplasias de
tejidos que presentan receptores para hormona esteroideas, como la
mama, ovario etc.
Transmisores de seal
Ejemplo: ras --> Ras (p21)
Los transmisores de seal son protenas situadas en la cara
interna de la membrana celular; su funcin es recibir estmulos,
transmitirlos hacia el ncleo. Hay dos tipos de transmisores:
protenas intercambiadoras de GTP y protenas tirosina-quinasa no
intercambiadoras de GTP.
El gen ras fue identificado como v-ras (rat sarcoma);
posteriormente oncogenes de esta familia fueron los primeros
identificados en neoplasias humanas. En el hombre se describen
mutaciones de ras en ms de 30% de las neoplasias, especialmente
en colon, pncreas y tiroides.
La protena Ras es intercambiadora de GTP. Su forma inactiva es
cuando est unida a GDP; una vez activada, intercambia su GDP a
GTP y enva seal al ncleo. La protena permanece activada poco
tiempo y enseguida su GTP pierde un fosfato para transformarse en
GDP; esta actividad est potenciada por la accin de GAP (GTPasa
Activating Protein). Si la protena muta, no puede hacer el paso de
inactivacin y sigue enviando constantemente la seal al ncleo.

Reguladores de la transcripcin nuclear

Ejemplo: c-myc --> Myc (p62)
Los reguladores de la transcripcin nuclear son protenas que
inician la transcripcin del DNA y finalmente la divisin celular.
El oncogen c-myc codifica la protenas p62 (Myc), es protena
reguladora nuclear que acta como factor de transcripcin
permitiendo la sntesis de protenas necesarias para la replicacin y
sntesis de DNA. En las clulas en reposo (G 0), el gen myc se queda
inactivo.
El oncogen fue descrito como c-myc (mielocitomatosis aviar); se
identific mutado en linfoma de Burkitt (c-myc), neuroblastoma (Nmyc) y carcinoma del pulmn (L-myc).
Reguladores del ciclo celular
Ejemplo: CDK-cyclin
El resultado final de todos
los estmulos promotores del
crecimiento es que las clulas
en reposo entren al ciclo
celular. El paso ordenado por
las diferentes fases del ciclo
est coordinado por las CDK
(Cyclin Dependent Kinases).
Las CDK pertenecen a una
familia de protenas que se
activan por otra familia de
molculas las ciclinas. Las
ciclinas se producen y se
degradan de forma cclica
regulando as el ciclo celular.
Las CDK fosforilan protenas
inactivas que se expresan
durante el ciclo celular de
forma constitutiva (ejemplo:
pRb). En muchas neoplasias se
describen
mutaciones
o
sobreexpresin de CDK o
cyclin.
Los CDK-cyclin son complejos proteicos constituidos por una
protena CDK y la ciclina. El complejo CDK-cyclin D1 regula la
actividad de la protena pRb; la protena pRnb es codificada por el
gen del retinoblastoma (rb es un antioncogen). La protena pRb
hiperfosforilada es inactiva y permite la progresin del ciclo celular de
G1 a S. En muchas neoplasias se describen mutaciones o
sobreexpresin de CDK o cyclin D.

Antioncogenes

En la clula normal, la funcin de los antioncogenes es inhibir el

crecimiento celular, es decir, son supresores de tumores. Los
antioncogenes fueron descubiertos en el estudio de retinoblastoma,
una neoplasia que afecta nios de forma espordica o familiar. En
algunos antioncogenes se conoce su accin en el ciclo celular, y en
otros slo se ha descrito su actividad en situaciones anormales; en
las clulas neoplsicas su funcin est disminuida o alterada no
inhiben el crecimiento de las clulas con dao al material gentico.
Hay diferentes tipos de oncogenes segn el tipo de protena que
codifican y su papel en el control del ciclo celular, como los
oncogenes:
Factor de crecimiento
Receptor de factores de crecimiento
Efector intracelular, transmisin
Reguladores nucleares
1,2

TGF-receptor
APC, NF-1
Rb, p53, p16, BRCA-

Antioncogenes
Reguladores del ciclo celular
o

rb-pRb

TP53-TP53

BRCA-1 y BRCA-2 carcinomas de mama

 Reguladores de la transmisin de seal

o

APC Adenomatous Polyposis Coli

NF-1 Neurofibromatosis tipo 1

Receptores de superficie
o

Receptor inhibidor de GF TGF-. En las clulas

epiteliales, hematopoyticas y endoteliales, TGF- es un
inhibidor potente de la prolferacion; detiene la clula en G 1.
La mutacin de este gen se ha observado en 100% de las
neoplasias de pncreas y el 85% de las neoplasias del colon.

rb pRb
El gen del retinoblastoma Rb codifica la protena pRb; fue el
primer antioncogen identificado en una neoplasia humana. pRb es
una fosfoprotena nuclear que se expresa en todos los tipos de
clulas estudiados; la protena puede encontrarse hipofosforilada o
bien hiperfosforilada:
Hiperfosforilada es la forma activa de la protena pRb en las
clulas en reposo (G0); la protena frena el paso del ciclo celular
de G1 a S.
Hiperfosforilada es la forma inactiva de la protena pRb, que
activa el paso del ciclo celular de G1 a S.
Cuando la celular entra en la fase M, las fosfatasas separan los
grupos fosfato y la protena hipofosforilada se activa. En una clula
neoplsica, el gen rb puede estar mutado, o bien los genes que
codifican las protena que fosforilan y defosforilan la protena.

p53 p53
La protena p53 es una
fosfoprotena nuclear de 53 Kd
que tiene una vida media
corta de 20. Su funcin es la
vigilancia de la integridad del
genoma se denominan
guardia
del
genoma
o
polica
nuclear.
Este
antioncogen est mutado en
un 70% de las neoplasias
humanas.
Cuando hay una lesin del
DNA (radiaciones, agentes
qumicos etc.), en la clula
normal se acumula la protena
p53, que frena el ciclo a G1 y
permite la reparacin del DNA
antes de iniciar la replicacin.
Si el DNA no se puede reparar,
la p53 acumulada induce
apoptosis. En una clula con lesiones al gen p53, no se frena el ciclo,
no se repara el DNA y no se induce la apoptosis, y as la clula
acumula ms fcilmente mutaciones que pueden inducir una
transformacin neoplsica maligna.

Genes que regulan la reparacin del DNA

Las clulas normales tienen gran capacidad de reparacin de DNA
lesionado previniendo mutaciones en genes que regulan el
crecimiento celular. Se sabe que el origen y acumulacin de
mutaciones que dan lugar a una neoplasia se da por defectos en la
reparacin del DNA.
Se han identificado diferentes genes implicados en la reparacin
del DNA; los individuos que heredan mutacin en estos genes tienen
gran riesgo de desarrollar neoplasias. Los genes reparadores de DNA
por s solos no son oncognicos pero favorecen las mutaciones de
otros genes implicados en el proceso de divisin celular.
Enfermedades hereditarias con defectos en estos genes incluyen el
CCNPH (carcinoma de colon no polipoide hereditario, la xeroderma
pigmentosa y BRCA neoplasias de mama.

Agentes Carcingenos
Carcingenos qumicos
En 1778 Sir Percival Pott relacion el efecto de la exposicin
continuada al carbn con lesiones a la piel del escroto en los escurachimeneas. El gremio de escurar chimeneas dans estableci como

norma de sus miembros el bao diario medida completamente

eficaz.
Hay cientos de productos qumicos que causan neoplasias,
siempre en funcin de la dosis. No tienen relacin estructural hay
naturales y sintticos. Provocan diferentes tipos de neoplasias en
funcin de la especie, la va etc.

Etapas de la carcinognesis
A pesar de las grandes diferencias entre los agentes carcingenos,
todos actan por etapas; en 1947 Berenblum propuso un modelo
terico que describe la formacin de una neoplasia por un agente
qumico como un proceso de tres etapas:
Iniciacin
Promocin
Progresin
Su teora no inclua los conceptos de biologa molecular conocidos
hoy en da; experimentalmente se ha demostrado que en la
carcinognesis qumica se sigue una secuencia de iniciacinpromocin-progresin.
Iniciacin
La iniciacin es un proceso irreversible en el cual un agente
qumico iniciador (I) provoca una lesin permanente, no letal, en el
DNA celular que favorece la transformacin neoplsica. Hay relacin
dosis-respuesta; cuanto ms dosis, ms probabilidad de que la clula
quede iniciada.
Promocin
La promocin es un proceso reversible en el cual un agente
qumico, promotor (P) puede inducir la divisin y crecimiento de una
clula iniciada. No provoca una lesin permanente en el DNA y es un
efecto acumulador ha de ser una exposicin mantenida y repetida,
pero no hay relacin dosis-respuesta. Los promotores por s solos no
son capaces de producir una neoplasia por alta que sea la dosis. La
progresin es una fase irreversible de crecimiento y proliferacin de
la clula neoplsica.
Iniciacin y promocin
Iniciacin
o

Carcingeno

detoxificacin

Electrolitos intermedios

detoxificacin

Lesin del DNA

Reparacin

Muerte celular

Lesin permanente del DNA

o
o

Clula iniciada la clula se ha dividido y la lesin del

DNA queda fijada.

Promocin
o

Proliferacin celular

Diferenciacin alterada

Clon preneoplsico

Mutaciones adicionales

Neoplasia

Grupos de agentes qumicos carcinognicos

Hidrocarburos aromticos

Aflatoxinas

Aminas aromticas

Nitrosaminas

Hidrocarburos aromticos
Los hidrocarburos aromticos contienen anillos bencnicos, que se
encuentran en los combustibles fsiles y/o son resultados de su
combustin. Ejemplos:
Escura-chimeneas carbn
Trabajadores de parafina, alquitrn, petrleo
Combustin del tabaco
Grasa animal a
gastrointestinal.

la

brasa.

Asociado

cncer

del

tracto

Ahumados en pases nrdicos el consumo es muy habitual y la

prevalencia de cncer del tracto gastrointestinal es ms elevada.

Aminas aromticas
Las aminas aromticas estn formadas por anillos bencnicos con
radicales amnicos. Ejemplos:
-naftalina. Presente en productos de tintorera; relacionada con
neoplasias de vejiga de la orina en trabajadores del a industria
tintorera en Alemania.
Tabaco. Relacionado con carcinomas de vejiga (aparte de los
tumores del aparato respiratorio).
Colorantes alimentarios (rojo y amarillo)
Aflatoxinas
Las aflatoxinas son los carcingenos qumicos ms potentes que
se conocen actan a dosis de microgramo/Kg. de peso vivo. Las
aflatoxinas son los productos del metabolismo de hongos de la
especie Aspergillus flavus que se desarrolla sobre los cereales; la
toxina ms potente es la aflatoxina B. Provocan neoplasias hepticas
hepatocacinoma.
En el mundo occidental la incidencia de estas neoplasias es baja,
ya que se puede prevenir el desarrollo del moho mediante
almacenamiento adecuado; en ciertas regiones de frica hay elevada
incidencia de estos tumores por la contaminacin diettica
almacenamiento a humedad y temperaturas elevadas. En animales
hay brotes ocasionales por consumo de cereales contaminados.
Nitrosaminas
En el grupo de las nitrosaminas se incluye gran cantidad de
sustancias qumicas diferentes, que actan a dosis elevados mg/Kg.
de peso vivo. Muchas de las nitrosaminas se forman in situ el
consumo de nitritos (embutidos y conservados) permite la formacin
de nitrosaminas en el estmago (en presencia de clorhdrico); en el
intestino se favorece su sntesis por la accin de bacterias
nitrificantes.
Alimentos conservados con nitritos:
Embutidos
Hamburguesas, salchichas
Pescado en conservas
Otros agentes qumicos carcinognicos
Asbesto, cloruro de vinilo, nquel, cromo
Insecticidas, fungicidas
Exgenos: humo de tabaco, sacarina, ciclamat
Endgenos:
biliares

hormonas

(estrgeno,

dietilestilbestrol),

cidos

El trmino mutagnico y carcinognico son ambiguos ya que la

mayora de los productos pueden con mayor o menor probabilidad,
ms o menos rpido, inducir en algn momento una neoplasia.

Carcinognicos fsicos radiaciones

Todas las formas de energa radiante pueden transformar casi
todos los tipos de clulas e inducir neoplasias:
Radiacin ultraviolada
Luz solar

Radiacin ionizante
Radiaciones electromagnticas

o
Partculas

La radiacin atraviesa los tejidos vivos y cede su energa a las

clulas provocando diferentes efectos:
Accin directa rotura de la doble cadena del DNA y rotura del
cromosoma.
Accin indirecta
o

Alteraciones qumicas en biomolculas la radiacin

reacciona con compuestos qumicos celulares; por ejemplo
el agua se descompone dando radicales libres que provocan
lesiones al DNA.

Las bases primidinicas (citosina y timina) absorben la

energa solar formando dmeros de timina que alteran las
funciones del DNA (replicacin, transcripcin etc.).

Accin no carcingena edema por lesin de la membrana,

descontrol mittico (dotaciones aberrantes, multinucleadas),
muerte celular.

Radiosensibilidad celular
La radiosensibilidad refiere a la susceptibilidad de las clulas de
un tejido a ser lesionadas por el efecto de la radiacin. En general,
las clulas lbiles son ms sensibles que las clulas estables y las
clulas permanentes. Las clulas lbiles con un recambio muy rpido
(epitelios, mdula sea y tejido linfoide) son ms susceptibles de
sufrir una lesin a su DNA y mantenerla, por su elevada tasa de
divisin.

Radiacin UV
La principal fuente de rayos UV (A, B y C, de menos a ms fuerte)
es el sol, pero la capa de ozono absorbe gran parte de esta radiacin,
filtrando los UVB y UVC. Los melanocitos tambin absorben la
radiacin UV que llega a la piel.

La accin depende del tipo de rayo (A, B y C), de la dosis y de la

sensibilidad de las clulas expuestas. Los rayos UVB no ionizan la
materia. Los rayos UV ejercen accin indirecta, generando dmeros de
bases pirimidnicas provocando mutaciones del DNA. La clula
mutada intenta reparar los daos, y las reparaciones errneas son las
que provocan mutaciones duraderas.
Las neoplasias cutneas son relacionadas con:
Exposicin acumulada total
o

Carcinoma basocelular. Frecuentes en gente mayor;

benignas.

Carcinomas de clulas escamosas. Menos frecuentes y

ms invasivas, se pueden tratar.

Exposicin intensa e intermitente. Melanoma. Los melanomas

pueden ser benignos y malignas (invasivo y metstasis local y
distal).

Radiaciones ionizantes
Las radiaciones ionizantes son radiaciones electromagnticas
(rayos X, ) neutrones de alta energa y partculas cargadas ( y );
las genera la propia tierra y aparatos creados por el hombre. Pueden
ejercer accin directa (rompen el DNA), accin indirecta (formacin
de radicales libres que lesionan el DNA) y accin no carcingena
(edema, muerte celular). Estn relacionadas con neoplasias de
clulas lbiles, sobretodo hematopoyticas (leucemias, linfomas,
sarcomas).

Carcinognesis vrica
La existencia de virus oncognicos se conoce desde el principio
del siglo pasado y cada descubrimiento ha proporcionado amplios
conocimientos sobre las bases moleculares de las neoplasias.
1908 Ellerman y Bang. Etiologa vrica de la leucemia aviar.
Demostraron que es posible producir la neoplasia inoculando
sangre sin clulas o extracto de clulas.
1911 Peyton Rous. Sarcoma de Rous en gallinas (Nobel
1966). Demostr que una neoplasia slida se puede provocar
con un agente filtrable.
1970 Temin y Baltimore. Transcriptasa inversa (Nobel 1975).
Demostraron que los viriones del virus del Sarcoma de Rous y de
la leucemia felina tendan una DNA polimerasas RNA
dependiente.
1976 Bishop y Varmus. Oncogenes (Nobel 1989). Trabajando
con el sarcoma de Rous demostraron que el virus tena
oncogenes porque han incorporado protooncogenes de las
clulas.

Virus oncognicos
RNA
virus
retroviridae
o

familia

Subfamilia
oncornaviridae
Alfaretroviru

DNA virus familia poxviridae

o

Poxviridae

Herpesviridae

Adenoviridae

Papovaviridae

Betaretroviru

Papilomaviru

s
Gammaretro

virus

Deltaretrovir

Poliomavirus

Hepadnaviridae

us
Epsilonretrov

irus

Lentivirus

Espumavirus

Oncognesis virus RNA familia retroviridae

Los retrovirus son carcingenos potentes por dos razones: no son
citotxicos ni citolticos para la clula afectada, y todos ellos estn
equipados con mecanismos integracin como parte de su ciclo de
replicacin, y eso les permite estar asociados de forma estable y
eficaz con el cromosoma del hospedador. La supervivencia de la
clula junto con la estabilidad gentica de su informacin oncognica
facilita la transformacin neoplsica.
Retrovirus estructura bsica
Cuerpo ribonucleoproteico
o

Genoma 2 cadenas
de RNA

Enzimas vricas
Transcriptasa

inversa

Integrasa

Proteasa

Cpside

Envoltura
o

Doble capa lipdica

Glicoprotenas transmembranales

Retrovirus estructura del genoma

Las dos cadenas de RNA codifican dos o ms protenas:
GAG (Grup Specific Antigen). Codifica protenas estructurales del
cuerpo. Son especficos de cada oncornavirus.

 POL (polimerasa). Codifica dos enzimas:

o

Transcriptasa inversa necesaria para la transcripcin

inversa. Es una DNA polimerasa RNA dependiente.
Integrasa permite la integracin del provirus.

ENV (envoltura). Codifica las protenas de transmembrana de la

envoltura. Son especie-especficas permiten el reconocimiento
de una clula de una especie animal.
Retrovirus replicacin

Retrovirus clasificacin
Segn:
Mecanismos de replicacin
Forma de transmisin
Mecanismos de oncognesis
Tiempo de latencia o de transformacin
Mecanismos de replicacin

Replicante competente helper. Su genoma tiene dos copias

idnticas de la molcula de RNA con los tres genes. Ejemplo:
virus de leucosis aviar.
Replicante defectivo. Muchos retrovirus han incorporado un voncogen a su genoma y es el responsable de la proliferacin
neoplsica de la clula infectada. El oncogen, al incorporarse al
RNA vrico lo hace en lugar de los genes del virus, que son
defectivos y necesitan un virus competente para replicarse.
Ejemplo: virus de eritroblastosis aviar.
o

Hay una excepcin: el virus del sarcoma de Rous que

incorpora un v-oncogen igual al v-src sin perder ninguno de
sus genes.

Forma de transmisin

Endgenos transmisin vertical. Una vez han integrado una

copia completa del provirus en el DNA de la clula, se puede
transmitir de padres a hijos en la lnea germinal vulos y
espermatozoides. Estn bajo el control de los genes reguladores
celulares, y normalmente son silenciosos. La expresin del
provirus puede ser inducida por radiaciones, exposicin a
mutgenos qumicos, estmulos inmunolgicos etc. No suelen
tener oncogenes en su genoma.
Exgenos transmisin horizontal. Se componen como un
agente infeccioso tpico y se transmiten por contacto entre
individuos. Normalmente son oncognicos; la mayora son
portadores de un oncogen incorporado en su genoma.
Mecanismos de oncognesis

Transductores. Insertan un v-oncogen en el genoma de la clula.

Suelen ser replicantes defectivos e inducen neoplasias
rpidamente.
o

Transduccin transferencia
organismo a otro mediante un virus.

de

genes

de

un

Cis-activadores. No tienen un v-oncogen en su genoma pero al

integrarse en el DNA del hospedador lo hacen al lado de un concogen y actan alterando la funcin de ste. Son replicantes
competentes y si inducen neoplasias lo hacen lentamente.
Cis propio.

Trans-activadores. Tienen un gen que codifica una protena

reguladora que puede actuar incrementando la transcripcin del
LTR del virus o interfiriendo en el control de de la transcripcin
de los genes celulares. Son replicantes competentes y no suelen
ser oncognicos; solo en algunos casos afectan la transcripcin
celular.
Trans- separado, alejado.

Tiempo de latencia

Latencia corta transformacin aguda. Son capaces de

trasformar la clula infectada y generar tumores con un tiempo
de latencia muy corto das o semanas. Son portadores de un voncogen, incorporado a su genoma y responsable de la
transformacin neoplsica.
o

Virus con oncogen sin perder ningn gen celular.

Ejemplo:

Virus del sarcoma de Rous src

Virus con oncogen pero que han perdido sus genes.

Ejemplo:

Virus del sarcoma del gato FeSV fms

Virus de la mielocitomatosis aviar myc

Latencia larga transformacin no aguda. Son capaces de

inducir neoplasias al cabo de mucho tiempo; en muchas
ocasiones el animal afectado nunca llega a desarrollar la
enfermedad. No tienen un oncogen en su genoma pero se
integran en puntos concretos del genoma de la clula para
regular la accin de ciertos c-oncogenes. Ejemplos:
o

Leucemia felina c-myc

Leucosis aviar c-myc

Leucosis enzotica bovina (leucemia bovina) tax

Oncognesis por virus DNA

En 1933 se descubri la
primera neoplasia inducida
por un virus DNA Cottontail
rabit papillomavirus. El virus
CRPV produce papilomas en
conejos.
A
los
conejos
infectados
experimentalmente
si
se
aplican
carcingenos,
los
papilomas
pasan
a
ser
carcinomas.
La estructura de los virus
DNA oncognicos es variable:
Doble cadena de DNA
Cpside proteica
Envoltura lipdica
La replicacin se produce
al ncleo de la clula
cuerpos
de
inclusin
intranucleares eosinoflicos.
Familia poxviridae
La familia poxviridae es la que contiene ms virus oncognicos. Su
genoma incluye diferentes grupos de genes:
E early. Genes iniciales. Codifica protenas tempranas:
o

- iniciales inmediatas

iniciales

Son enzimas que regulan la transcripcin y replicacin del DNA

vrico y actan como oncogenes.

L late. Genes tardos. Codifican protenas tardas.

o

protenas estructurales

Familia herpesviridae
Dependiendo de la especie animal, la clula, factores ambientales
etc., el DNA puede seguir dos vas distintas:
infeccin productiva ciclo citoltico. El DNA vrico se integra en
el DNA de la clula y despus de un periodo de latencia empieza
la sntesis de protenas estructurales y produccin de viriones.
o

Liberacin del virus productivo

Muerte de la clula lisis ltico-citoltico.

Infeccin no productiva ciclo transformante. Produccin de

neoplasias. Al replicarse el virus controla la maquinaria
productiva de la clula y con protenas E (E6 y E7) bloquea
protenas de la clula (p53, pRb).
Infeccin latente hay DNA vrico sin las protenas de
transcripcin.
Enfermedad de Marek

Por va aergena el virus penetra e infecta numerosas clulas:

Ciclo citoltico: destruye las clulas y se eliminan viriones.
o

Clulas epiteliales del folculo de plumas va

aergena.

Linfocitos B timo y bursa

inmunosupresin asegura la persistencia.

de

Fabricio

Ciclo de transformacin en linfocitos T

o

Integra unos 70 anillos de DNA en el genoma de los

linfocitos T y activa genes que inducen la proliferacin
celular.

El animal presenta linfoma T multicntrico nervios,

ojos, rin

Linfoma T con infiltracin del nervio citico

Lesiones cutneas

Lesiones
oculares

Virus de Epstein-Barr

El virus activa el gen myc provocando proliferacin de los

linfocitos B (mononucleosis infecciosa) o bien provoca linfoma B de
Burkitt en las personas inmunodeprimidas.
Familia papovaviridae
La familia papovaviridae incluye los gneros papiloma y polioma.
Papilomavirus

Los papilomavirus son los responsables de producir papilomas

(verrugas) neoplasias benignas de epitelios de revestimiento en
personas y muchas especies animales.
Los papilomavirus son virus muy complejos que contienen un DNA
bicatenario circular. Su DNA contiene genes E que desencadenan la
proliferacin celular.
Papilomavirus bovino
o

La
protena
E6
inactiva el p53 y activa la
telomerasa

La
protena
E7
inactiva pRb y algunas
ciclinas

Los
papilomavirus
normalmente
producen
neoplasias
benignas
autolimitantes pero ocasionalmente producen
oncogenes y se produce una neoplasia maligna.
El
papilomavirus
bovino
produce
neoplasias benignas que generalmente
presentan regresin espontnea.

activacin

de