23/03/2015

MEDICINA

FARMACOLOGA
PRIMERA UNIDAD TEMTICA
ASPECTOS GENERALES DE LA FARMACOLOGA
MECANISMOS DE TRANSPORTE Y ABSORCIN DE FRMACOS

2015-I
Hilda Jurupe Ch.

Hilda Jurupe

FARMAOCLOGIA

Farmacocintica
Administracin
Oral

Intestino

FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA
Administracin de
frmacos
Absorcin

Sangre

Frmaco ligado

Concentracin del Frmaco en le

corriente ssanguinea

Excrecin

Absorcin

Frmaco libre

Distribucin

Orina

Concentracin del frmaco en el

lugar de accin

Distribucin

Metabolizacin

Metabolito
s

Metabolitos

Eliminacin
Excrecin

Efecto farmacolgico

Organo
blanco
Receptores

Respuesta Clnica

Reservorio de
los tejidos

Frmaco en los tejidos de

distribucin

F
A
R
M
A
C
O
C
I
N
E
T
I
C
A

BIOTRANSFORMACION
HEPATICA

Toxicidad

FARMACODINAMIA

Eficacia
4

FARMACOLOGIA .

Procesos y Parmetros Farmacocinticos :

LIBERACIN
ABSORCION

desde el punto de administracin

DISTRIBUCION

corporal

HILDA JURUPE

Para que un frmaco ejerza su accin es

necesario:
Que llegue al lugar de accin
En cantidades adecuadas

METABOLISMO
EXCRECION
FARMACOLOGIA

Hilda Jurupe

FARMACOLOGIA

Hilda Jurupe

23/03/2015

MECANISMO S DE TRANSPORTE DE FARMACOS

Mecanismo

Requier. Transpor- Direccin

energia tador

Difusin
acuosa o
filtracin

NO

Difusin
pasiva

NO

Difusin
facilitada

NO

SI

Transporte
activo

SI

SI

FARMACOLOGIA

NO

NO

Satura- Otras
caracteble

favor de
gradiente
concentrac.

NO

favor de
gradiente
concentrac.

NO

favor de
gradiente
concentrac.

SI

contra
gradiente

Ejemplos

Grado de Ionizacin

rsticas

Molculas
pequeas

SI

Depende
del rea
de
superficie

Litio
Metanol
Etanol
La parte de los
frmacos

azcares,
aminocid.
purinas,
pirimidinas
Selectivid.
de
sustrato

Los frmacos son cidos o base dbiles (mayora)

Acidos dbiles (HA)
donan un protn para formar aniones (A-)
Bases dbiles (B)

Frm. en tbulos
renales, plexo
coriodeo,
hepatocito

aceptan un protn para formar cationes (BH+)

Hilda Jurupe

Membrana
celular

Grado de Ionizacin
HA

HA

A-

HA

H+ + A -

Para cidos dbiles la

forma protonada es la No
ionizada

Solamente la
forma no ionizada
puede cruzar la
membrana celular

HB+

B + H+

HB+

Para bases dbiles la

forma protonada es la
Ionizada

Ecuacin de Henderson
Henderson-Hasselbach

IO
pH pK = log

PARA ACIDOS DEBILES

FARMACOLOGIA

Porcentaje de la Forma No Ionizada y

Cleareance de Acidos y Bases Dbiles en
Funcin del pH
pH--pK
pH

-2

+2

Acido dbil % No ionizado

Base dbil % No ionizado

99
1

50
50

1
99

REPARTO SEGN EL pH
La acidificacin de la orina acelera la excrecin de las bases dbiles y retrasa la de

los cido dbiles . La alcalinizacin de la orina produce efectos contrarios

El aumento del pH plasmtico favorece el paso de los cidos dbiles del SNC al

plasma
La administracin de un inhibidor de la anhidrasa carbnica ( acetazolamida)) , hace
que el cido acetilsalicilico se concentre en el SNC toxicidad

El Clearence renal es incrementado con la ionizacin

La manipulacin del pH apropiadamente puede facilitar la
eliminacin renal de un frmaco cido o bsico

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Porcentaje de la Forma No Ionizada y

Cleareance de Acidos y Bases Dbiles en
Funcin del pH
pH--pK
pH

-2

+2

Acido dbil % No ionizado

Base dbil % No ionizado

99
1

50
50

1
99

Absorcin
Proceso mediante el cual un frmaco gana
entrada
a los fluidos corporales (circulacin sistmica
sistmica))

El Clearence renal es incrementado con la ionizacin

La manipulacin del pH apropiadamente puede facilitar la
eliminacin renal de un frmaco cido o bsico

Factores determinantes en la
Absorcin de los Frmacos
Solubilidad
Frmacos administrados en solucin acuosa
se absorben ms rpidamente que en solucin oleosa,
suspenciones o formas slidas
Disolucin
Para administracin oral la disolucin de la forma farmacutica
es afectada por la solubilidad, tamao de la partcula, forma
cristalina, velocidad de desintegracin, pH gastrointestinal,
motilidad y contenido, de la disolucin depende la velocidad y
magnitud de la absorcin.
Hilda Jurupe

FARMACOLOGIA

Factores que Modifican la Absorcin

de los Frmacos
Concentracin

Flujo Sanguneo

La absorcin y el flujo sanguineo tienen relacin directa con la

concentracin

Superficie Absorbente
Determinante en la velocidad de absorcin a > superficie > veloc. de
absorcin ( mucosa alveolar o intestinal )

FARMACOLOGIA

Biodisponibilidad (f)

Curva de niveles plasmticos

Nivel pico

Concentracion plasmtica

Cmax

Tiempo pico
--------------------------

Concentracin mnima
efectiva

-----------------------------------------------------------------

Periodo de
latencia
Farmacologia

Duracin de accin
Hilda Jurupe

Hilda Jurupe

Se expresa como fraccin del frmaco administrado

que gana acceso a la circulacin sistmica en forma
activa
Compara los niveles plasmticos de un frmaco
administrado por una ruta diferente a la intravenosa
con los niveles plasmticos del frmaco despus de la
administracin intravenosa

tiempo
FARMACOLOGIA

Hilda Jurupe

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CALCULO de la BIODISPONIBILIDAD (f )

Concentracin Plasmtica

Biodisponibilidad =

ABC oral
ABC iv

Factores que Influencian

la Biodisponibilidad
x 100

ABC
intravenosa

Metabolismo de primer paso

Solubilidad del frmaco

ABC
oral

Inestabilidad qumica
Tiempo

Inicio

Naturaleza de la formulacin farmacutica

Metabolismo de Primer paso

Frmacos administrados por
va IV entran directamente a
circulacin sistmica y tiene
acceso directo al resto del
cuerpo

Distribucin
I.V

Hgado
ORALL

Resto del cuerpo

Frmacos administrados por va oral son captados
primero por la pared intestinal e por el hgado y pueden
ser extensamente metabolizados.
Farmacologia

Pasaje de frmacos desde la circulacin a

los compartimentos corporales
Depende de :
Flujo sanguneo
Del enlace del frmaco a protenas plasmticas

SOLO EL FARMACO LIBRE ES ACTIVO

Tamao molecular
Solubilidad en lpidos

Hilda Jurupe

Distribucin de Frmacos al SNC y al

LCR
Se realiza a travs de la BHE
Slo penetran las formas No ionizadas
Las sustancias hidrosolubles de bajo peso
molecular pasan por difusin (ejm. urea ,
alcohol ).

Redistribucin o depsito de los

frmacos
Los principales depsitos son los tejidos
Pueden combinarse con protenas o grasa corporal
y alcanzar > que concentracin en el plasma
Metales pesados: Hg, Bi, se depositan en rin ,
hgado , bazo
Digoxina se acumula en corazn , hgado y rin
Tetraciclinas se almacenan en huesos y dientes
Tiopental se redistribuye al tejido graso

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Volumen de Distribucin

Volumen de Distribucin

Compartimentos Corporales
Volumen total
42 L
1. Intracelular

28 L

2. Extracelular

14 L Intersticial
10 L
Plasmtico 3-4 L

Los frmacos pueden enlazarse a diferentes

componentes celulares (lpidos, protenas, cidos
nucleicos)

La mayora de los frmacos No se distribuyen

uniformemente a travs del agua corporal total,
algunos estn restringidos al lquido extracelular o al
compartimento plasmtico

Volumen de Distribucin

Dosis
C

Se denomina volumen aparente de distribucin

Volumen de Distribucin

Volumen corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco

para alcanzar la misma concentracin que en plasma

VD =

El Vd no describe un volumen fsico real

Utilidad Clnica
para calcular la dosis requerida para que el frmaco alcance la
concentracin deseada

C = [plasmtica] a tiempo Cero

Vd = ( dosis x F biodisponibilidad / Cp )

El Vd no describe un volumen fsico real ( volumen aparente de

para determinar la dosis de CARGA , requerida para alcanzar

una determinada concentracin en estado de equilibrio

distribucin

Provee una indicacin de la distribucin fisiolgica de

un frmaco

La dosis de carga puede ser necesaria para alcanzar rpidamente

concentraciones plasmticas efectivas cuando el t1/2 es largo .

Refleja la cantidad de frmaco en el espacio plasmtico .

DC= CSS x Vd

Unin de Frmacos a las Protenas

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION

Porque :
Puede exceder cualquier volumen fsico en el cuerpo

La mayora de los frmacos se unen en forma reversible

a una o ms protenas: albmina, orosomucoide (a 1
glicoproteina cida)

Principal determinante del Vd es la :

Capacidad relativa de la unin del frmaco a las
protenas tisulares respecto a las protenas plasmticas
Vd alto : mayor parte est en el extravascular ( imipramina, fluxetina )

1. Cambios en la Concentracin de Protenas:

Puede ocasionar interacciones que conducen
a toxicidad

Vd pequeo : retenido en compartimento vascular ( warfarina, )

2. Desplazamiento
29
FARMACOLOGIA .

Hilda Jurupe

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2. DESPLAZAMIENTO:
Importante si un frmaco se liga altamente a las protenas
plasmticas y es desplazado por otro ocurriendo un
CAMBIO DE LA FRACCION LIBRE
PROTEINA - FARMACO A
95% Ligado

PROTEINA - FARMACO A
85% Ligado

Conversin de medicamentos a Sustancias de fcil Eliminacin

Consecuencias :
a) Metabolito pierde su actividad (ej. acetilcolina)
b) Metabolito mantiene su actividad
(ejs. Diazepam oxacepam , alopurinol oxipurinol)

FARMACO B
90% Ligado
FARMACO A
5% Libre

BIOTRANSFORMACIN

c) Aparicin de actividad (ej. enalapril enalaprilato)

FARMACO A
15% Libre

d) Aparicin de un metabolito txico (ej. acetaminofen)

Digoxina : [plasm
plasm.. efectiva
efectiva]] = 1 ng
ng/mL
/mL ; [plasm
plasm.. txica] = 2 ng
ng/mL
/mL

Biotransformacin

Biotransformacin

Reacciones de Fase I (no sintticas)

a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (hemoproteinas ) incluyen hidroxilaciones
y dealquilaciones que requieren O2 y NADPH-citocromo P450 (oxidasas de funcin mixta)
poseen cierta especifidad de sustrato y son reguladas por sustancias inductoras e inhibidoras

A) Reacciones de Fase I (no sintticas)

Introducen un grupo de mayor reactividad qumica (ejm. Hidroxilo)
Ocurren principalmente en el hgado
a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 ( enzimas microsomales
alojadas en el retculo endoplsmico liso )

Familia

Isoforma

CYP1

CYP1A2
3%
CYP2C9
15--20 %
15

CYP2

b) Oxidaciones No Dependientes de cP450

c) Hidrlisis

CYP3

d) Reducciones

CYP2D6
25--30%
25
CYP3A4
55%

Sustrato
Farmacolgico
Teofilina,cafeina
Teofilina,
cafeina
Fenitoina
Warfarina
Ibuprofeno
Codeina
Metoprolol
Muchos sustratos
(Ciclosporina
Ciclosporina))

B) Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas)

Inductor

Inhibidor

Hcarb. Arom
Hcarb.
Arom..
Flavonoides

Macrlidos
Quinolonas

Barbituricos

Haloperidol

Quinidina
Cimetidina
Macrlidos
Azoles
Etanol (a)

No inducible
Carbamacepin
Fenobarbital
Rifampicina
Etanol (c)

Citocromo P450 (familia

(familia de isoformas de hemoproteinas enzimticas) CYP : Origen humano

Biotransformacin
Reacciones de Fase I (no sintticas)
b) Oxidaciones No Dependientes de: cP450
Enzimas no microsomales pueden oxidar frmacos : MAO, alcoholdeshidrogenasa
(adrenalina, etanol)

c) Hidrlisis : Involucra adicin de una molcula de agua y ruptura de enlace

ester( acetilcolina
d) Reducciones : (menos comn)
Compuestos con grupo nitro ( nitroimidazoles )

Biotransformacin
Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas

- anablicas)

Generalmente conduce a inactivacin

A menudo aumenta la polaridad
Ocasionalmente puede activar
Morfina 66-Glucuronido
Morfina

Minoxidil
Procanamida

Sulfato de Minoxidil
N-Acetilprocainamida

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Biotransformacin

Eliminacin

Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas)

Implica fijacin, de porciones activadas en fase I o ya presentes en el frmaco

est mediada por enzimasmediada por enzimas

Ms Importantes
a) Glucoronidacin catalizada por la glucoronil- transferasa que ademas de
frmacos conjuga bilirrubina y corticoides suprarrenales ,la actividad est
en el neonato hiperbilirrubinemia
b) Acetilacin: Acetil-CoA (donador de acetilo) y metilacin (S-adenosilmetionina

Variaciones genotpicas

Desaparicin de la sangre o del cuerpo,

de la forma activa del frmaco
Los frmacos pueden ser eliminados por :
Biotransformacin
(a metabolitos inactivos)

Excrecin
( Frmacos no metabolizados )

Acetiladores lentos LES: hidralazina, procainamida, isoniazida

c) Sulfatacin: Minoxidil

Terminacin del efecto farmacolgico

d) Conjugacin con glutatin (GSH)

FARMACOLOGIA

Eliminacin
Para frmacos con metabolitos activos (ej. diazepam), la
eliminacin del frmaco patrn no implica la terminacin de
la accin
Algunos frmacos (pocos) se combinan en forma irreversible
con sus receptores (ej. fenoxibenzamina), su desaparicin de
la corriente sangunea no es equivalente a terminacin de la
accin

Clearance (Cl)

Hilda Jurupe

Eliminacin renal
Filtracin
Glomerular
Pasivo
Bajo peso
molecular
Fraccin libre

Secrecin tubular
transporte activo (
aniones y cationes)
Proporcional a la
concentracin
plasmtica

Reabsorcin tubular
Difusin pasiva
Transporte activo

Cinticas de Eliminacin

Volumen de sangre que es depurado del frmaco por

unidad de tiempo
Caractersticas del Clerence
Proceso aditivo (Clt = Clr + Clnr)
Es constante para frmacos que se elimina por
procesos de primer orden

A) Velocidad de Eliminacin de Primer

Orden
B) Velocidad de Eliminacin de Orden
Cero

(velocidad de eliminacin = Ke x Cp)

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... Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo

t=
Ke =

Tiempo necesario para eliminar el 50% de la cantidad de

frmaco en un momento determinado
Constante de eliminacin ( 1/t )

3h
80 mg

3h
40 mg

Unidades del Frmaco

La mayora de frmacos se eliminan por cintica de primer

orden
La velocidad de eliminacin es directamente proporcional a
la concentracin plasmtica

Primer
orden

Horas

Orden
Cero

Tiempo

Log [p] (ug/ml)

Velocidad de Eliminacin de Primer Orden

Unidades del Frmaco

Cinticas de Eliminacin

Co

Tiempo

Co = Conc. plasmtica tiempo cero

86--------4-----------------------

t1/2 = ln2/Ke = 0.693/ Ke

2

-------------------------------------

3h
20 mg

10 mg

6 Tiempo

Cinticas de Eliminacin
Velocidad de eliminacin de Orden Cero

Excrecin Renal

Pocos frmacos se eliminan por esta cintica.

Puede presentarse con dosis teraputicas altas
(fenitoina), dosis txicas (salicilatos).
Saturacin de los mecanismos de eliminacin

Implica la eliminacin de una cantidad constante del

frmaco por unidad de tiempo.

Velocidad
de
= FGR +
eliminacin

Es independiente de su concentracin
2h

2h
80mg

2h
40 mg

reabsorcin

Solo la fraccin libre es filtrada por

el glomrulo

No hay un t fijo
120 mg

secrecin
activa

0 mg

Clearance (CL)

EXCRECIN NO RENAL
Excrecin biliar : Frmacos y sus metabolitos( conjugados )pueden
excretarse por bilis ( transporte activo ) intestino

En ausencia de secrecin activa, reabsorcin

y enlace a protenas
CLr = FGR

Reabsorcin intestinal
circulacin general

heces
excrecin renal

La excrecin por leche materna, sudor, lagrimas ,saliva difusin simple (frmacos
ionizados ) es cuantitativamente menor
Pulmonar : lquidos voltiles y gases

Si el frmaco est enlazado a proteina:

CLr = FGR x fraccin libre

Otras vas : piel , cabellos

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FARMACOLOGIA

Hilda Jurupe