Semana 07 Cocos Gram Negativos

SEMANA 07 COCOS GRAM NEGATIVOS
MONJE CARLIN
DOC: JULIO
COCOS GRAM NEGATIVOSNeisserias

El gnero Neisseria comprende dos especies patgenas para el hombre; siendo ste
el nico reservorio conocido: N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Otras especies de
Neisseria no patgenas, se encuentran habitualmente formando parte de la flora
normal de la orofaringe. La familia:
Neisseriaceae comprende varios gneros: Neisseria, Moraxella, Acinetobacter y
otros. Moraxella catarrhalis (antes denominada Branhamella catarrhalis),
inicialmente incluido en esta familia ha sido actualmente reclasificada como un
subgnero de Moraxella. Las tcnicas de identificacin de este germen son
similares a las de la familia Neisseriaceae. Su crecimiento en medios simples a
temperatura de 22 C, su incapacidad de fermentar hidratos de carbono y la
produccin de una desoxirribonucleasa (DNAasa) permiten su identificacin. Un
gran porcentaje de cepas producen -lactamasas. Este germen ha sido implicado en
los ltimos aos como agente de diversas enfermedades infecciosas, entre ellas
otitis media en nios, exacerbacin de bronquitis crnica y neumona, sobre todo
en pacientes con enfermedad respiratoria subyacente.
El gnero Acinetobacter est compuesto por cocobacilos Gram negativos, oxidasa
negativos, no exigentes. Forman colonias lisas, blancas o grisceas, a veces
hemolticas, similares a las de las enterobacterias. Los miembros de este gnero
habitan en el agua y el suelo, y tambin forman parte de la flora normal humana de
la piel. Estos sitios suelen ser el reservorio de la bacteria en hospitales y causar
brotes, en los que el germen se comporta como oportunista. Suelen ser resistentes a
mltiples antibiticos y en general afectan a pacientes portadores de tubos
endotraqueales, sondas, catteres, etc.
Morfologa
Las bacterias del gnero Neisseria son cocos Gram negativos, inmviles, que se
agrupan en pares en diplococos, cuya forma se ha comparado a granos de caf. El
citoplasma y la ultraestructura son muy similares en N. meningitidis y N.
gonorrhoeae y comparten 80% de sus secuencias de bases del ADN. Aunque son
Gram negativas, contienen endotoxinas, y ultraestructuralmente tienen una pared
celular tpica de las bacterias Gram negativas, se parecen a los cocos pigenos en
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su patogenicidad y su sensibilidad intrnseca a la penicilina. Ambas especies

pueden colonizar las mucosas sin causar sntomas. La enfermedad causada por N.
gonorrhoeae es, en general, localizada, en cambio N. meningitidis produce
enfermedad grave, diseminada, muchas veces fatal. Esto podra deberse a que N.
meningitidis presenta una cpsula polisacrida bien definida. Ambas especies
poseen fimbrias o pili, las cuales han sido relacionadas con la virulencia.
Metabolismo
Son aerobios, y las especies patgenas son exigentes desde el punto de vista de sus
requeri-mientos nutricionales (agar sangre o agar chocolate), de temperatura
(crecen a 37 C pero no a 22 C) y atmosfricos (atmsfera con 5 a 7 % de CO 2).
Son oxidasa positivos. Estos requerimientos de cultivo, as como el patrn de
utilizacin de distintos azcares (en especial glucosa, maltosa, sacarosa, lactosa y
fructosa) se utilizan para diferenciar las distintas especies de Neisserias (tabla 1)
Tabla 1.
N. meningitidis
N. gonorrhoeae
N. lactamica
N. sicca
N. mucosa
N. subflava
N. flavescens
M. catarrhalis
glucosa
+
+
+
+
+
+
-
maltosa
+
+
+
+
+
-
sacarosa
+
+
+
-
Lactosa
+
-
DNAasa
+
M. catarrhalis produce desoxirribonucleasa, lo que permite diferenciarla de

Neisseria. Las especies patgenas del gnero Neisseria son bacterias
extremadamente sensibles a las condi-ciones ambientales adversas, como
las temperaturas extremas, cambios de pH y desecacin; lo que debe ser
tenido en cuenta en la recoleccin y el transporte de las muestras clnicas al
laboratorio.
Neisseria meningitidis
Este germen causa principalmente meningitis, meningococemia y ms
raramente otros cuadros clnicos.
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ESTRUCTURA ANTIGNICA
La presencia de cpsula esta asociada a la virulencia. Las cepas que
colonizan las membranas mucosas sin producir enfermedad en general no
son capsuladas. Sobre la base de diferencias antignicas del polisacrido
capsular se han identificado al menos trece serogrupos. Estos son: A, B, C,
D, 29E, H, I, K, L, W135, X, Y, y Z. Estos antgenos capsulares pueden ser
puestos en evidencia por distintas tcnicas (aglutinacin de partculas de
ltex o contrainmunoelec-troforesis), ya sea en una cepa aislada, o
directamente en el liquido cefalorraqudeo.
La mayora de las enfermedades invasivas son producidas por los
serogrupos A, B, C, W135 e Y. Han sido descritas epidemias de meningitis
causadas por el serogrupo A, mientras que los grupos B y C causan
fundamentalmente enfermedad en forma espordica o endmica.
La estructura de estos polisacridos ha sido extensamente estudiada y se
conoce para la mayora de los serogrupos. La identificacin y purificacin
de estos antgenos ha dado como resultado la produccin de vacunas
efectivas para los serogrupos A, C, Y y W135.
El polisacrido capsular del grupo B, por si solo no es inmunognico. Se han
encontrado similitudes antignicas entre este polisacrido y los de otras
bacterias no relacionadas como Escherichia coli K1 (que causa meningitis
en el recin nacido).
En base a antgenos subcapsulares (protenas de pared celular) las cepas de
N. meningi-tidis se clasifican a su vez en serotipos, subtipos e inmunotipos.
Hay 5 clases de protenas de membrana externa (OMP, por sus siglas en
ingls) mayores, que se designan con cifras del 1 al 5 y que se diferencian
por su peso molecular, mapa peptdico y patrn electrofortico. El serotipo
se basa en reacciones serolgicas utilizando anticuerpos monoclonales
antiprotena 2 o 3 (una cepa tiene protena 2 o 3 pero no ambas a la vez). El
subtipo se define en diferencias antignicas de la OMP 1. El inmunotipo se
define sobre la base de diferencias antignicas del lipopolisacrido (LPS).
Cada serogrupo contiene cepas con una variedad de tipos, subtipos e
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inmunotipos; no hay tipos restringidos a un determinado serogrupo. Por

ejemplo, a la fecha hay aproximadamente 20 serotipos, 7 subtipos y 8
inmunotipos dentro del serogrupo B; pero hay muchas cepas no tipificables.
De acuerdo a una convencin, una cepa puede ser designada:
B:15:P1.3:L3,8 serogrupo B
serotipo 15
subtipo 3
inmunotipo 3 y 8
Estos sistemas se utilizan en laboratorios de referencia con fines
epidemiolgicos, para caracterizar las cepas que circulan en una comunidad
en un determinado momento y para desarrollar vacunas.
Otros mtodos para tipificar cepas se basan en la movilidad electrofortica
de enzimas metablicas producidas por N. meningitidis. Este mtodo,
denominado electroforesis de enzi-mas multilocus, es til para caracterizar
el genoma y agrupar cepas por su relacin gentica. Existen al menos 78
tipos electroforticos en esta clasificacin.
ATRIBUTOS DE VIRULENCIA
Polisacrido capsular
Parece ser el mayor factor que contribuye a la virulencia. La presencia de
cpsula le confiere a la bacteria la capacidad de sobrevivir en el torrente
sanguneo ya que esta impide la fagocito-sis; slo cuando el paciente ha
desarrollado anticuerpos anticapsulares especficos la bacteria puede ser
opsonizada, esto es lisada con la colaboracin del sistema del complemento.
Endotoxina
Bsicamente es similar a otros LPS en su estructura. Se caracteriza por ser
un LPS fuertemente inductor del fenmeno de Shwartzman-Sanarelli, con
una potencia notablemente superior a la del LPS de otros Gram negativos.
Durante el crecimiento de N. meningitidis se liberan al medio grandes
cantidades de LPS que daan al endotelio, causando una importante
respuesta inflamatoria y necrosis vascular.
Proteasa de IgA
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Es producida por todos los serogrupos y liberada al medio; es una

endopeptidasa con una gran afinidad por la IgA humana.
Sustancias quelantes del hierro
El hierro es esencial para el metabolismo de la bacteria y ella compite con el
husped por l, por medio de estos factores.
Pili
Como es sabido son filamentos proteicos pequeos, que se extienden desde
la superficie de la bacteria y cuyo papel es fundamental en la patogenia ya
que median la adherencia a las superficies mucosas. Aunque han sido menos
estudiados que los pili de N. gonorrhoeae, se-ran similares en cuanto a su
estructura. Median la adherencia de N. menigitidis a la mucosa nasofarngea
y son importantes en la determinacin del estado de portador. Tambin ha
sido postulado que intervendran en traspasar la barrera hematoenceflica e
interactuar con las meninges. Las bases moleculares de estas interacciones
no han sido an del todo aclaradas, pero parece tratarse de una interaccin
con un receptor especfico tanto en lo anatmico (epitelio nasal anterior)
como para la especie humana.
PATOGENIA
N. meningitidis ingresa a travs de las vas areas superiores y se establece
en la mucosa nasofarngea. No ha sido an aclarado como el germen
atraviesa la mucosa e ingresa a la circulacin. La enfermedad
meningoccica es el resultado de la invasin del torrente san-guneo. Los
huspedes susceptibles son aquellos que carecen de anticuerpos
anticapsulares especficos, que son bactericidas. Los individuos con estos
anticuerpos especficos (producidos posiblemente como respuesta a la
colonizacin previa por N. meningitidis o bien a antgenos relacionados de
otros grmenes de la flora normal) resisten a la capacidad del germen de
invadir el torrente circulatorio. Los anticuerpos son opsoninas y determinan
que el germen sea destruido. Una vez en el torrente circulatorio se
multiplican y con gran rapidez pueden llegar a concentraciones que estn
entre las ms elevadas que se conocen. El ingreso de N. meningitidis al
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torrente circulatorio puede llevar a una entidad denominada prpura

fulminans con coagulacin intravascular diseminada, manifestaciones
cutneas (petequias y equimosis), hipotensin, shock y muerte. La
coagulacin intravascular diseminada, el shock y la fiebre son respuestas a
la endotoxina mediadas por el factor de necrosis tumoral y la interleuquina
1. As, estos signos son consecuencia directa de la capacidad de N.
meningitidis de sobrevivir y multiplicarse en el torrente circulatorio.
Los aspectos clnicos sern desarrollados con ms detalle en el captulo de
meningitis aguda supurada.
DIAGNOSTICO MICROBIOLGICO
Frente a un cuadro clnico compatible con meningitis se deber realizar una
puncin lumbar para obtener datos de la composicin citoqumica del
liquido cefalorraqudeo (LCR) y para estudio microbiolgico. Debe
recordarse la labilidad de los grmenes que causan meningitis y transportar
la muestra de inmediato al laboratorio. Una vez en el laboratorio de
bacteriologa, el LCR ser sometido a examen directo, cultivo y deteccin
de antgenos capsulares de los distintos agentes de meningitis.
El examen directo con coloracin de Gram es sencillo y rpido. Permite una
orientacin inicial de la teraputica siempre y cuando lo realice un tcnico
experimentado. El cultivo se realizara en agar sangre, agar chocolate y
medios de enriquecimiento; deben recordarse los requerimientos de
atmsfera del germen. A las colonias sospechosas se les realiza coloracin
de Gram, prueba de oxidasa y pruebas para determinar la utilizacin de
azcares. El laboratorio puede adems realizar la determinacin del
serogrupo mediante antisueros especficos.
SUSCEPTIBILIDAD A LOS ANTIBITICOS
La penicilina contina siendo el tratamiento de eleccin para la meningitis
meningoccica.
Esta droga es bactericida y atraviesa la barrera hematoenceflica. En el
momento actual no parece ser necesario realizar estudios de susceptibilidad
en forma rutinaria ya que son habitualmente sensibles. Se han descrito raros
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casos de cepas con alteraciones a nivel de las protenas fijadoras de

penicilina (PBP) que hacen aumentar la concentracin inhibitoria mnima a
la droga.
PROFILAXIS
La probabilidad de desarrollar meningitis meningoccica es mucho mayor
en sujetos que han estado en contacto con un caso, por ello se administra
quimioprofilaxis a los contactos cercanos, para evitar casos secundarios.
Esta se realiza con rifampicina por perodos cortos, droga efectiva en
eliminar el estado de portador.
Vacunas
Se dispone de vacunas para los serogrupos A y C que han sido utilizadas en
caso de epidemias en diversos pases, incluso el nuestro. En Estados Unidos
existen vacunas tetravalentes anti A, C, Y y W135. Para esos serogrupos
utilizan vacunas preparadas con polisacrido capsular. En general son poco
eficaces en menores de dos aos. Se estima que esto podra mejorar si se
obtienen vacunas conjugadas con protenas. La vacuna para prevenir la
enfermedad por el serogrupo B contina siendo un problema, ya que el
polisacrido capsular es poco inmun-geno y este es el serogrupo que causa
la mayor parte de los casos en pases desarrollados. Los investigadores han
orientado su atencin a otros antgenos como las protenas de membrana
externa para estimular la inmunidad.
La vacunacin est especialmente indicada en:
Nios y adultos con defectos de sus mecanismos de defensa tales como
anesplenia o dficit de los componentes terminales del complemento.
Prevencin de los casos secundarios al contacto con el paciente. Estos
casos secundarios pueden desarrollarse incluso semanas ms tarde que el
caso ndice.
Viajeros a reas endmicas (N. meningitidis serogrupo A en el frica
subsahariana, regin conocida como cinturn de la meningitis).
Epidemias.
Debe recordarse que es obligatorio notificar esta enfermedad a las
autoridades sanitarias.
Neisseria gonorrhoeae
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Descrito en 1879 por Neisser en pus uretral, es el agente etiolgico de la

gonorrea. Comparte las caractersticas del gnero en cuanto a la morfologa
celular. Para aislarlo de mucosas que presentan flora normal (por ejemplo
uretra anterior o cuello uterino) se requiere de medios especiales como agar
chocolate y antibiticos para inhibir otras bacterias. Existen diversos
suplementos de antibiticos, el ms conocido es el medio de Thayer-Martin
que contiene vancomicina, colistina y nistatina. El resto de los
requerimientos de temperatura, humedad y atmsfera, as como las
propiedades bioqumicas utilizadas para su identificacin son similares a los
de N. meningitidis.
CARACTERSTICAS COLONIALES
Luego de 18 a 24 horas de incubacin se producen colonias cuyo aspecto
puede diferir si se trata de un aislamiento reciente o si se han efectuado
sucesivos pasajes in vitro. Se distinguen cuatro formas principales; las
colonias T1 y T2 se producen en cultivos primarios y son pequeas y
convexas. Luego de varios subcultivos se obtienen colonias ms grandes y
aplanadas llamadas T3 y T4. Esto se atribuye a la prdida de la expresin de
los pili. Cualquier tipo de colonia puede diferir tambin en su opacidad. Esto
depende de la presencia en la pared celular de una molcula llamada
protena II.
TIPIFICACIN DE CEPAS
Se dispone de varios mtodos para caracterizar cepas de N. gonorrhoeae con
fines epidemio-lgicos. Los ms desarrollados son los mtodos serolgicos
y la auxotipificacin que pueden usarse por separado o en combinacin.
Tambin los perfiles de resistencia a antimicrobianos se utilizan con fines
epidemiolgicos. Los mtodos serolgicos se basan en diferencias en
antgenos de superficie como protena I o pili, y en general se realizan por
tcnicas de coaglutinacin.
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Auxotipificacin
Por el crecimiento de N. gonorrhoeae en medios de cultivo qumicamente
definidos se han podido conocer las necesidades de ciertos factores de
crecimiento, y sobre estas bases se han definido los llamados auxotipos.
Estas son caractersticas estables de una determinada cepa que se utilizan
como marcadores en estudios sobre virulencia, capacidad invasiva y
sensibilidad a antimicrobianos. Se ha observado que algunas cepas precisan
para su desarrollo la presencia de arginina, hipoxantina y uracilo, lo que se
denomina auxotipo AHU o bien Arg-Hyx-Ura. En general este auxotipo se
corresponde con cepas muy sensibles a la penicilina y a la vez muy
resistentes a la accin bactericida del suero humano normal, dando muchas
veces infecciones diseminadas (bacteriemia).
Antgenos de superficie y determinantes de patogenicidad
Por tcnicas de electroforesis en gel de poliacrilamida se separan diversas
protenas de su-perficie de N. gonorrhoeae.
Pili: son apndices que emergen como proyecciones desde la superficie
de la bacteria. Estn constituidos por subunidades proteicas o pilina. Su
funcin es mediar la adherencia de la bacteria a las clulas del husped,
especialmente a las microvellosidades del epitelio columnar. Tambin le
confieren al germen una mayor resistencia a la fagocitosis. N. go-norrhoeae
puede variar de fase, es decir, presentar alternativamente formas con pili o
sin ellos; en un proceso estrechamente regulado desde el punto de vista
gentico. Adems de esta variacin de fases, los pili pueden presentar una
importante variacin antignica, esto es, cambios antignicos en la protena
de los pili expresada. La variacin antignica est determinada por la
insercin o delecin de unos pocos residuos de aminocidos y ocurre a nivel
del extremo carboxi terminal de la pilina. Este proceso tambin est
controlado en el cromosoma bacteriano, por diversos genes. La porcin
variable, terminal, de la pilina es justamente el blanco de la respuesta
inmunitaria por lo que la variacin antignica a ese nivel representa un
mecanismo de escape para evadir las defensas del husped. Por su papel
fundamental en la patogenia, los pili han sido objeto de mltiples
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investigaciones como candidatos al desarrollo de vacunas; pero su extremo

grado de variabilidad antignica ha hecho perder el entusiasmo en una
vacuna de este tipo.
Protena I: la mayor de las protenas de membrana externa, tiene
funcin de porina, formando un canal hidroflico a travs de ella. Es posible

que tambin intervenga en la fagocitosis, paso importante en la patogenia de
la gonorrea. A diferencia de otras protenas de membrana externa de este
germen, esta es expresada en forma constante, por lo que ha sido utilizada
como sistema para tipificar cepas. Existen dos subclases de protena I,
denominadas IA y IB. Cada una de ellas tiene decenas de variantes, lo que
define serovariedades. Como respuesta a la infeccin se producen
anticuerpos opsoni-zantes anti-protena I en suero y secreciones. Estos
anticuerpos pueden ser protectores si la reinfeccin es causada por una cepa
con la misma serovariedad de protena I. Por otra parte, se sabe que las
cepas portadoras de protena I subclase A se asocian ms a menudo con
enfermedad diseminada y mayor resistencia al poder bactericida del suero
humano, en tanto que las cepas IB tienden a producir enfermedad localizada
(uretritis, cervicitis) y a ser resistentes a los antibiticos.
Protena II: es una familia de protenas de membrana externa, que
manifiestan una extensa variacin antignica de cepa a cepa e incluso
dentro de una misma cepa. Esta protena no siempre es expresada por la
bacteria, cuando est presente, le otorga la capacidad de formar colonias
opacas in vitro. Desde el punto de vista funcional, su presencia aumenta
la capacidad de adherencia a clulas epiteliales y a neutrfilos.
Protena III: a diferencia de las anteriores es estable en su composicin.
Existen protenas similares en N. meningitidis y en otras bacterias. Es una
protena poco inmunognica y tiene la capacidad de bloquear anticuerpos
dirigidos contra otros antgenos de superficie. Su papel en la patogenia no
se comprende an. La protena III tiene funciones de porina (al igual que
la protena I) que permite el ingreso a la bacteria de nutrientes de bajo
peso molecular por difusin.
Adhesinas: se ha postulado la presencia de otras molculas con capacidad
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de adhesin, distintas de los pili, pero no han sido bien caracterizadas

todava.
Protenas reguladoras del hierro: son una familia de protenas que le
permiten a la bac-teria adquirir el hierro del husped; por lo tanto, la
presencia de este tipo de protenas representa una ventaja para su
supervivencia.
Proteasa de IgA: esta protena cliva la inmunoglobulina A1 humana en la
regin bisagra, con lo que la inactiva. Se especula que este sera un
mecanismo importante para inactivar la Ig A secretoria.
Lipooligosacrido (LOS): al igual que en otros grmenes Gram negativos
acta como endotoxina pero carece de las largas cadenas de polisacridos
que se encuentran en las enterobacterias. Median la mayora de los
efectos txicos observables en los modelos experimentales. Como los
pili, el LOS presenta variaciones entre diversas cepas y en pasajes
sucesivos de una misma cepa.
Plsmidos: la mayora de las cepas presentan un plsmido de 2,6
megadaltons de funcin no conocida (plsmido crptico). Se han
identificado al menos cinco plsmidos diferentes que codifican lactamasas y que se caracterizan por diferencias en su peso molecular.
Tambin se ha descrito un plsmido conjugativo que media la resistencia
de alto nivel a la tetraciclina (tet M).
PATOGENIA DE LA INFECCIN POR N. GONORRHOEAE

El germen se disemina de persona a persona por contacto directo y estrecho
con secreciones infectadas, habitualmente contacto sexual. Afecta en forma
selectiva al epitelio no cornificado. La vaginitis no es una manifestacin de
la gonorrea en la mujer en edad genital activa, pero s en la etapa prepuberal
o posmenopusica.
No est del todo aclarado cmo el germen asciende por la va genital, se
ha postulado que esto estara favorecido por contracciones uretrales y
uterinas, o tal vez vehiculizados por el esperma. Las mucosas producen IgA
secretoria que podra ser clivada por la proteasa. Una vez que entra en
contacto con la mucosa se producen una serie de complejas interacciones
moleculares que finalmente determinan la invasin de esas clulas. Dado
que se trata de un patgeno exclusivamente humano hay pocos modelos
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experimentales animales que permitan aclarar detalles de la patogenia de la

enfermedad. Los estudios han sido realizados princi-palmente en cultivo de
tejidos (explantes). Por ejemplo cultivos de trompas de Falopio han sido
usados para estudiar la colonizacin. Dos tipos de clulas epiteliales se
encuentran en este rgano: clulas ciliadas y no ciliadas. Cuando el germen
es incubado en estos explantes, ocurren una serie de eventos:
Adhesin a clulas no ciliadas
El primer paso en la infeccin es la colonizacin del epitelio columnar. Al
igual que otras bacterias, en el proceso de adherencia e invasin
intervendran fenmenos de polimerizacin de molculas de actina. Algunos
componentes de superficie de N. gonorrhoeae estn involu-crados en estas
etapas iniciales. Los pilis median la adhesin inicial (no estrecha o distante)
a las clulas epiteliales. Cepas mutantes que carecen de ellos, an son
capaces de invadir las clulas epiteliales, por lo que en esta etapa,
seguramente intervienen adems otros factores. La familia de protenas de
membrana externa P.II (o tambin OPA, por opacidad) parecen mediar, al
menos en parte, una segunda etapa de adherencia ntima, y contribuir a la
invasin. Las protenas de membrana externa llamadas P.I parecen impedir
la unin fagolisosmica en los polimorfonucleares y reducir su metabolismo
oxidativo, por lo que determina la capacidad de ciertas cepas de sobrevivir
(al menos un pequeo porcentaje de bacterias) dentro de los fagocitos.
Endocitosis del germen, disminucin progresiva del movimiento ciliar y
prdida
de las cilias de las clulas adyacentes, causada por el lipooligosacrido
Las clulas no ciliadas engloban a las bacterias por medio de seudpodos.
Esta fagocitosis, llevada a cabo por fagocitos no profesionales se conoce
como endocitosis dirigida por el parsito. Las clulas ciliadas mueren y son
selectivamente eliminadas de la superficie del epitelio. Esta etapa no
requiere de la presencia del germen intacto y puede ser reproducida
solamente con el LOS o fragmentos de peptidoglicano. El LOS desencadena
la respuesta inflamatoria, con gran liberacin de factor de necrosis tumoral
(TNF), el cual a su vez determina la escarificacin del epitelio de las
trompas de Falopio. Probablemente el LOS sea el responsable de la mayora
de los sntomas de la gonorrea. Esta molcula contribuye a la resistencia al
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suero y a una mayor capacidad de producir enfermedad sistmica

(probablemente debido a una menor capacidad de activar el complemento).
Transporte de la bacteria a travs de la clula epitelial
Las bacterias son transportadas en una vacuola de endocitosis, dentro de la
cual an pueden replicarse y se acentan los procesos de citotoxicidad
determinados por el LOS. Dentro de la vacuola el germen se halla protegido
de los macrfagos, de los anticuerpos y de los anti-microbianos.
Liberacin del germen al espacio subepitelial
Las bacterias son transportadas hacia el sector basal de la clula, las
vacuolas se fusionan con la membrana basal y descargan los grmenes en el
tejido conectivo subepitelial. All causan inflamacin local como
consecuencia de lo cual, se produce un exudado, rico en polimorfonucleares y que contiene numerosas bacterias intra y extracelulares.
Eventualmente ingresan a los vasos sanguneos para dar la forma
diseminada de la enfermedad. Sobrevida de N. gonorrhoeae en el torrente
circulatorio
El suero humano normal tiene la capacidad de destruir bacterias Gram
negativas circulantes, a diferencia de las Gram positivas que son resistentes
a ese poder bactericida. Este efecto depende fundamentalmente de la
presencia del complemento y no se requieren anticuerpos especficos. Las
cepas de N. gonorrhoeae que se asocian a la forma diseminada de la
enfermedad suelen ser ms resistentes al poder bactericida del suero humano
normal. Esto probablemente sea debido al agregado de residuos de cido
silico a nivel de la pared del germen. El cido silico es un componente de
la superficie de muchas clulas humanas, inclusive eritrocitos, y se cree que
la presencia de ste en la superficie de la bacteria enmascarara a los
antgenos responsables de desencadenar la lisis bacteriana.
CLNICA
El espectro de manifestaciones clnicas comprende desde infecciones
localizadas en el aparato genitourinario (uretritis, cervicitis), infecciones
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locorregionales (enfermedad inflamatoria plvica, epididimitis), hasta la

enfermedad diseminada, con invasin del torrente sanguneo y
eventualmente, invasin de rganos a distancia. Estos aspectos sern
tratados ms exten-samente en el captulo correspondiente.
Uretritis y cervicitis
Son las manifestaciones ms comunes de la gonorrea. En el hombre se
manifiesta por disuria y corrimiento uretral purulento, luego de un perodo
de incubacin de 2 a 5 das. En la mujer la sintomatologa suele ser mucho
menos especfica y, de estar presente, se traduce en flujo cervical purulento,
disuria; ms raramente absceso de las glndulas de Bartholino.
Orquiepididimitis
En el hombre el dolor y edema a nivel de testculo y epiddimo reflejan el
compromiso de stos rganos.
Enfermedad inflamatoria plvica
Es determinada por la progresin de la infeccin al aparato genital alto
(endometrio, trompas, peritoneo). Est entidad puede responder a otras
etiologas (Chlamydia trachomatis, infecciones por flora mixta proveniente
de la vagina). La inflamacin de la mucosa tubaria y posterior cicatrizacin
puede determinar una obstruccin permanente de la luz, con las
consiguientes secuelas: infertilidad y embarazo ectpico.
Proctitis
Se caracteriza por dolor, tenesmo, sangrado y exudado, a veces con
produccin de abscesos rectales o perianales.
Faringitis
Es habitualmente asintomtica.
Conjuntivitis
Es adquirida por el recin nacido al pasar por el canal del parto (oftalma
neonatorum); aunque puede verse a otras edades. Sin tratamiento, puede
conducir a la ceguera. Su incidencia se ha reducido en forma notable con la
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instilacin profilctica y obligatoria de gotas de nitrato

de plata (cred) en la conjuntiva de todos los recin nacidos u otros
compuestos antimicro-bianos.
Enfermedad gonoccica diseminada
Es complicacin que se registra con una frecuencia menor al 1% de los
casos de gonorrea. Es ms frecuente en mujeres y, como ya se mencion, es
causada por cepas pertenecientes al auxotipo AHU. Las manifestaciones
incluyen monoartritis, tenosinovitis, fiebre y lesiones de piel (mculas o
pstulas, hemorrgicas o necrticas) que afectan sobre todo extremida-des y
son debidas a arteritis sptica. Ms raramente se produce meningitis,
pericarditis o endocarditis.
Portadores asintomticos
Un porcentaje no desdeable de individuos que entran en contacto con N.
gonorrhoeae, especialmente mujeres, desarrollan una infeccin
asintomtica. Como se comprender estos portadores asintomticos
representan un reservorio importante de la enfermedad.
DIAGNSTICO MICROBIOLGICO
El examen directo de las secreciones uretrales con coloracin de Gram es
muy sensible y especfico para el diagnstico de uretritis gonoccica.
Permite observar un exudado con abundantes polimorfonucleares y
diplococos Gram negativos intra y extraleucocitarios. Su valor es menor en
otras localizaciones.
El cultivo es indispensable para realizar las pruebas bioqumicas de
identificacin y estudios de susceptibilidad. La inoculacin en medios de
cultivo, una vez obtenida la muestra, debe hacerse en forma inmediata o
utilizar medios de transporte que aseguren la viabilidad del germen. Las
muestras provenientes de las mucosas debern ser sembradas en medios
selectivos ya mencionados, para inhibir la flora normal. Las muestras de
sectores del organismo habi-tualmente estriles (sangre, lquido sinovial,
etc.) son sembradas en agar chocolate. Una vez obtenidas las colonias se
identifican por su morfologa con la coloracin de Gram, reaccin positiva
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de oxidasa y utilizacin de azcares.

SENSIBILIDAD A LOS ANTIMICROBIANOS
Si bien la penicilina fue la droga de eleccin para el tratamiento de la
gonorrea por muchos aos, en el momento actual, la alta prevalencia de
cepas resistentes determina que esta droga no pueda ser utilizada para el
tratamiento emprico de la enfermedad. La resistencia a los antimicrobianos
puede deberse a mltiples mecanismos y ser:
plasmdica: debida a la presencia de -lactamasas en especial tipo TEM 1.
Este tipo de resistencia puede ser detectada en el laboratorio por tcnicas
rpidas como por ejemplo mediante el uso de una cefalosporina
cromgenica. La resistencia a la tetraciclina tambin es codificada por un
plsmido (tet M).
cromosmica: que puede deberse tanto a una disminucin de la afinidad de
las protenas fijadoras de penicilina (PBP) por la droga, como a una
alteracin en la permeabilidad de las porinas de la membrana externa de la
bacteria. Esta resistencia requiere de otros estudios de susceptibilidad para
ser detectada. Una cepa puede combinar ms de un mecanismo de
resistencia. Tambin ha sido descrita la resistencia cromosmica para otras
drogas, como
por ejemplo tetraciclinas y espectinomicina.
Las drogas recomendadas en el momento actual son ceftriaxona,
azitromicina y cipro-floxacina, aunque ya se han comunicado resistencias, al
menos in vitro.
Para el tratamiento, adems de la susceptibilidad del germen, se deben
considerar facto-res tales como sitio anatmico afectado, presencia de
complicaciones y posibilidad de otros patgenos asociados. Los planes
teraputicos recomendados para cada caso se tratarn en otro captulo.
PROFILAXIS Y POSIBLES CANDIDATOS AL DESARROLLO DE
VACUNAS
Muchos de los antgenos de superficie antes mencionados resultan atractivos
para desarrollar vacunas que prevengan la adherencia y colonizacin de las
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clulas epiteliales del husped. Desde hace tiempo se sabe que los pacientes
que padecen gonorrea pueden experimentar reinfecciones y que una
infeccin pasada determina una respuesta inmune vigorosa (sobre todo de
anticuerpos), pero que no confiere proteccin frente a nuevas infecciones.
Tanto los pilis como otras protenas de superficie se hallan regulados por
complejos mecanismos genticos que, como ya se dijo, le otorgan a la
bacteria la posibilidad de controlar la presencia o ausencia de esas molculas
(variacin de fases), o controlar su composicin (variacin gentica). La
razn por la que una persona no desarrolla una respuesta protectora a la
reinfeccin proba-blemente sea que N. gonorrhoeae es capaz de variar sus
antgenos de superficie, especialmente la pilina. Para el caso de esta protena
la bacteria tiene un repertorio antignico que puede ser tan grande como un
milln de variantes antignicas diferentes.
Actualmente se trata de buscar antgenos de superficie altamente
conservados. El de-sarrollo de una vacuna contra gonorrea probablemente
sea uno de los mayores desafos que enfrentan los investigadores. En tanto
no se disponga de una vacuna los esfuerzos para prevenir la enfermedad
deben basarse en:
diagnstico precoz y tratamiento adecuado;
notificacin de los contactos; debe recordarse que se trata de una
enfermedad de denuncia obligatoria al Ministerio de Salud Pblica;
promover, a nivel de salud pblica, la educacin que lleve a
modificaciones en las con-ductas sexuales;
uso de colirio en todo recin nacido para prevenir la enfermedad ocular
(obligatorio por ley).
Haemophilus
Los miembros del gnero Haemophilus son bacilos Gram negativos,
pequeos y pleomrficos. Integran la flora normal de las mucosas del
aparato respiratorio superior. La mayora de las especies son no patgenas o
oportunistas, aunque algunas de esas especies son patgenos primarios
como H. influenzae, H. aegyptius y H. ducreyi.
Haemophilus influenzae es la especie tipo y puede causar enfermedades
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graves, invasivas. En esta especie existen cepas capsuladas y no capsuladas.

El antgeno capsular permite distinguir seis serotipos que se designan con
letras de la a hasta la f. Antes que se dispusiera de una vacuna eficaz, H.
influenzae serotipo b era una de las causas ms importantes de meningitis y
neumona bacteriana en nios.
CLASIFICACIN
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El gnero Haemophilus pertenece a la familia Pasteurellaceae, bacilos

Gram negativos exigentes desde el punto de vista nutricional. Estos
grmenes requieren para su desarrollo de uno o dos factores, llamados V
(NAD) y X (hemina o protoporfirina), presentes en la sangre. El
factor X es la protoporfirina IX para grmenes que poseen una enzima
quelante del hierro (como H. influenzae), o la hemina para grmenes que no
la poseen (como H. aegyptius). Los microorganismos que requieren de
factor V no crecen en agar sangre convencional. El factor V puede ser
agregado al medio o proporcionado por otro microorganismo que crezca en
su proximidad (por ej. una colonia de Staphylococcus). Este crecimiento
alrededor de una colonia que le proporciona factores de crecimiento se
denomina satelitismo y no es exclusivo de Haemophilus, sino tambin de
ciertos Streptococcus.
IDENTIFICACIN
Se hace sobre la base del aspecto en coloracin de Gram, requerimientos de
factor X y V, presencia o no de hemlisis, utilizacin de hidratos de
carbono, y la produccin de indol, ureasa y decarboxilasa de la ornitina.
Estos tres ltimos sirven para diferenciar biotipos de H. influenzae.
La tipificacin de las cepas capsuladas de H. influenzae se realiza con
sueros especficos contra los seis serotipos existentes.
Haemophilus influenzae
MECANISMOS DE VIRULENCIA
El mayor determinante de virulencia es, claramente, el polisacrido
capsular, que le confiere a la bacteria resistencia a la fagocitosis. Para el
caso del serotipo b es un polmero de ribosil ribosa fosfato. Este antgeno,
como otros polisacridos, no es procesado por el sistema inmune a travs de
las clulas T, sino por una va independiente de ellas. La capacidad de
generar esta respuesta inmune no est desarrollada en nios de menos de 18
meses. Las vacunas recientes han convertido a este antgeno en T
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dependiente por medio de su unin o conjugacin a protenas. Estas vacunas

conjugadas provocan respuesta aun en lactantes pequeos.
Otros posibles factores de virulencia son los pili, se ha demostrado que
ciertas clases de pili permitiran la adherencia a clulas epiteliales, etapa
fundamental en la colonizacin.
PATOGENIA
H. influenzae es una bacteria muy adaptada al ser humano. Desde los
primeros meses de vida puede ser encontrada colonizando las mucosas del
tracto respiratorio superior; en general se trata de cepas no capsuladas o de
serotipos distintos del b.
La enfermedad por H. influenzae tipo b es desarrollada slo por un
pequeo porcentaje de nios que entran en contacto con enfermos o
portadores. La inmunidad natural frente al serotipo b se adquiere a medida
que aumenta la edad. Muchas bacterias de la flora normal poseen eptopes
que reaccionan en forma cruzada con el antgeno capsular b.
El germen ingresa por el epitelio de la va area superior; la bacteria tiene
la capacidad de invadirlo. Una vez all, dependiendo de factores del husped
y probablemente de su virulencia, puede producir enfermedades confinadas
a las mucosas, o no invasivas, o bien enfermedades invasivas, graves. En la
submucosa se produce una respuesta inflamatoria que a nivel del rbol
respiratorio da como resultado bronquitis o neumona. En algunos nios la
bacteria invade la laringe causando inflamacin y edema de las distintas
estructuras, com-prometiendo la va area, lo que se denomina epiglotitis.
La meningitis es el resultado de la invasin del torrente circulatorio y del
espacio subaracnoideo. Los grmenes sobreviven en la sangre en tanto no
aparezcan anticuerpos anticapsulares especficos. Estos anticuerpos son
opsoninas y hacen que la bacteria sea destruida por macrfagos. Los
individuos que carecen de bazo se hallan especialmente predispuestos a
desarrollar enfermedades severas por esa y otras bacterias capsuladas. Una
vez en la sangre los grmenes llegan a las meninges por las arterias
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cerebrales. Inicialmente hay inflamacin de los plexos coroideos. Estos

plexos estn altamente vascularizados, ya que es a ese nivel que se produce
el LCR, y es por ello el sitio ms lgico para atravesar la barrera
hematoenceflica. El dao que causa H. influenzae tipo b a nivel local le
permite ingresar al LCR, primero en los ventrculos laterales y luego en la
cisterna magna. El LCR se llena de un exudado inflamatorio y la
obstruccin al flujo determina un aumento de la presin intracraneana que
se traduce clnicamente por cefalea, vmitos y depresin de la conciencia.
La fagocitosis da como resultado la liberacin de endotoxina y otros
compuestos que aumentan an ms la respuesta inflamatoria. La endotoxina
es la responsable de la fiebre, coagulacin intravascular diseminada y tal
vez otros fenmenos. H. influenzae tipo b, en forma caracterstica,
determina un dao mayor que otros grmenes, con mayor porcentaje de
nios que desarrollan secuelas tales como sordera, hidrocefalia obstructiva,
ceguera y retraso mental.
Los cuadros clnicos ocasionados por H. influenzae de otros serotipos
capsulares o no tipificables son otitis media, sinusitis, conjuntivitis, etc.
DIAGNSTICO MICROBIOLGICO
Las muestras debern ser enviadas de inmediato al laboratorio y procesadas
en l lo ms pronto posible. Para el aislamiento debe incluirse la siembra en
agar chocolate suplementado con factores X y V. La identificacin del
germen se basa en sus requerimientos nutricionales, la coloracin de Gram
de la colonia aislada, presencia de hemlisis y los requerimientos de factores
X y V para diferenciar las especies ms frecuentes. Los aislamientos son
identificados mediante diversas pruebas bioqumicas, determinacin de
biotipos y serotipificacin.
SENSIBILIDAD A LOS ANTIBITICOS
Debido a que surgieron cepas productoras de -lactamasas capaces de
inactivar la ampicilina, esta droga ha dejado de ser de eleccin para el
tratamiento de la enfermedad grave por H. influenzae. Tambin para este
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germen se ha descrito la resistencia a los -lactmicos debida a protenas

fijadoras de penicilina con baja afinidad. Otra droga que se utiliz (asociada
a la ampicilina) fue el cloranfenicol, que atraviesa bien la barrera
hematoenceflica y es bac-tericida para este germen; pero luego fueron
reportadas cepas productoras de una enzima (cloranfenicol acetil
transferasa) que lo inactiva; lo que determin nuevamente cambios en los
planes teraputicos.
Actualmente, para el tratamiento de las infecciones graves por esta
bacteria, se recomienda ceftriaxona o cefotaxime que no son hidrolizados
por la -lactamasa de H. influenzae. Para infecciones respiratorias se
emplean adems combinaciones de ampicilina con inhibidores de las lactamasas.
En el laboratorio, las cepas resistentes a ampicilina pueden ser detectadas
mediante prueba de betalactamasas. El antibiograma por disco-difusin para
Haemophilus es una adaptacin de la tcnica de Kirby Bauer a las
exigencias del germen, y es necesario para detectar resistencia a otras drogas
y mecanismos distintos a la produccin de -lactamasas.
PROFILAXIS, VACUNAS
Actualmente en nuestro pas es obligatoria la vacunacin de lactantes y
nios pequeos con vacuna anti H. influenzae tipo b. Son vacunas
compuestas por polisacrido capsular (polmero
de ribosil ribosa fosfato) conjugado a protena (por ej. toxoide diftrico o
tetnico). Se adminis-tran integradas al esquema de vacunacin a los 2, 4 y 6
meses, y al ao de edad.
A los contactos susceptibles (nios menores de 4 aos, no vacunados) de
pacientes con meningitis, se debe administrar quimioprofilaxis para prevenir
la aparicin de casos secun-darios. En este caso la droga utilizada es
rifampicina.
Persiste el problema de hallar una vacuna para cepas de Haemophilus
distintas al serotipo b, que causan enfermedades muy frecuentes, como otitis
o sinusitis.
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Haemophilus aegyptius
Tradicionalmente asociado a conjuntivitis aguda en pases de clima clido,
en los aos 80 fue sindicado como el agente de una nueva entidad, la fiebre
purprica brasilera. Esta es una enfermedad grave que afecta sobre todo a
nios y que cursa con conjuntivitis, fiebre, pete-quias, prpura, shock y
muerte, hasta en el 70% de los casos. Las cepas responsables de este cuadro
clnico se distinguen de otras de la misma especie por la presencia de ciertas
protenas de membrana externa y perfiles plasmdicos.
Haemophilus ducreyi
Es el agente del chancro blando, enfermedad de transmisin sexual que
cursa con lcera genital no indurada y adenopatas inguinales. No se
observa en nuestro pas.
Bordetella
El gnero Bordetella comprende tres especies. B. pertussis es el agente de la
tos convulsa o pertusis; B. parapertussis y B. bronchiseptica causan
enfermedad con menor frecuencia.
Bordetella pertussis
MORFOLOGA Y METABOLISMO
Son bacilos Gram negativos cortos, ocasionalmente presentan formas
filamentosas, y son capsulados. Presentan grnulos metacromticos
bipolares al ser teidos con azul de toluidi-na. Son exigentes, especialmente
en cultivos de aislamiento inicial; su desarrollo se logra en medios
suplementados con agar sangre, papa, glicerol y carbn activado (Bordet
Gengou). Para el aislamiento a partir de muestras clnicas se agrega
penicilina para inhibir la flora oro-farngea. Como otros grmenes exigentes,
son muy sensibles a las temperaturas extremas y a la desecacin. La
incubacin se lleva a cabo a 35 C durante 3 a 7 das en ambiente hmedo,
luego de lo cual las colonias se hacen visibles presentando un aspecto de
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gotas de mercu-rio. La hemlisis es caracterstica de las cepas virulentas.

Es un germen aerobio estricto. No requiere de factores V ni X. Desde el
punto de vista metablico son relativamente inactivos: no fermentan
prcticamente azcares, no reducen nitratos, no producen indol, no poseen
ureasa ni utilizan el citrato como fuente nica de carbono.
VARIACIN DE FASES
Las cepas recin aisladas, virulentas, producen colonias lisas o en fase I, que
al ser sometidas a sucesivos pasajes in vitro experimentan variacin de fase
hacia formas no virulentas (fases II y III) o avirulentas, no productoras de
toxina y rugosas (fase IV).
PATOGENIA
La patogenia de la tos convulsa no ha sido an bien aclarada; las
investigaciones en esta rea, destinadas al desarrollo de una nueva vacuna,
han llevado al conocimiento de diversos factores de virulencia tales como:
toxina
de
Pertussis,
adenilato
ciclasa
extracelular,
hemaglutinina
filamentosa, toxina dermonecrtica, citotoxina traqueal y hemolisina.

Adherencia
B. pertussis se caracteriza por una predileccin por el epitelio respiratorio
ciliado, produce mltiples adhesinas que median la unin a los cultivos a
clulas de mamferos y que le per-miten adherirse de forma especfica al
epitelio respiratorio. De stas las ms estudiadas son: la fitohemaglutinina
(hemaglutinina filamentosa o Fha) y la toxina de Pertussis.
Fitohemaglutinina (Fha): es una protena de alto peso molecular que
forma estructuras filamentosas en la superficie de las clulas; aunque

carecen de la organizacin de los pilis. Su nombre deriva de que
aglutinan eritrocitos. Esta hemaglutinina se une a residuos de galactosa
de glucolpidos sulfatados. Las clulas ciliadas presentan en sus
membranas grandes niveles de estas sustancias, denominadas sulftidos y
esto puede explicar en parte la preferencia de B. pertussis en adherirse a
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ellas.
Toxina de Pertussis (Ptx): tambin llamada factor promotor de
linfocitosis, esta toxina puede actuar como toxina y como adhesina. La

Ptx es una protena (exotoxina) hexamrica, pequeas cantidades de ella
pueden ser liberadas al medio, pero la mayora permanece unida a la
superficie bacteriana. Esta toxina es sin duda el mayor factor de
virulencia. Es una protena del tipo A-B cuya estructura hexamrica es
similar a la de la toxina del clera (aunque no idntica), con una
subunidad enzimtica (S1) y 5 subunidades de unin (S2, S3, dos copias
de S4 y S5). La subunidad S1 cataliza (al igual que la toxina colrica) la
ribosilacin del ADP de la clula del husped a nivel de una protena G,
lo que determina finalmente un aumento del nivel del AMP cclico. Esta
aumenta los niveles de Gi activado. La protena Gi pertenece a una
familia de protenas que regulan la actividad de la adeni-lato ciclasa de la
clula eucariota. A diferencia de la toxina colrica, que actuando sobre la
protena Gs estimula la adenilato ciclasa, la toxina de Pertussis inhibe la
desactivacin de la adenilato ciclasa una vez que esta ha sido estimulada,
actuando sobre Gi. Como se nota, a pesar de las similitudes estructurales
con la toxina colrica, los cuadros clnicos que producen estas
enfermedades son muy diferentes; lo que probablemente se vincule con el
hecho de que estas bacterias tienen especificidad por distintos tipos de
clulas. Ptx es responsable del aumento de las secreciones respiratorias y
la produccin exagerada de mucus que se observa en la tos convulsa.
Tambin se la ha responsabilizado de la encefalopata que puede ser vista
en los casos de enfermedad severa. Esta toxina puede adems sensibilizar
a la histamina, activar a las clulas de los islotes del pncreas y causar la
tos paroxstica que se ve en las primeras etapas de la enfermedad.
Adenilato ciclasa invasiva: B. pertussis produce una toxina que es capaz
de producir AMP cclico directamente, determinando una desregulacin

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en la clula del husped. Las cepas mutantes que carecen de esta toxina
son avirulentas, aunque conservan la capacidad de colonizar las mucosas.
Esto indica que esta toxina tiene un importante papel en los estadios
tardos de la enfermedad.
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Lipopolisacrido
Este germen es capaz de producir al menos dos tipos de LPS. Las dos
molculas difieren a nivel del lpido A y en porciones de las cadenas de
carbohidratos. Al igual que otros LPS,
activa el complemento y estimula la liberacin de citoquinas. Probablemente
tambin sea el responsable de algunos efectos secundarios de la vacuna.
CUADRO CLNICO
La tos convulsa o pertusis es una enfermedad severa de la infancia. Es
sumamente contagiosa entre nios susceptibles. Entre sus manifestaciones
locales se encuentran la bronquitis, con gran aumento de las secreciones
respiratorias; stas estn compuestas por clulas epiteliales muertas,
desprendidas de la mucosa respiratoria, clulas inflamatorias y bacterias. El
flujo mucociliar est alterado por el dao de las clulas ciliadas y, debido a la
sensibilizacin de los receptores de la tos, esta se desencadena fcilmente, en
violentos accesos que le dan nombre a la enfermedad. La tos convulsa tiene
adems manifestaciones sistmicas como fiebre mo-derada y linfocitosis. Se
ha estimado que alrededor del 20% de los casos son enfermedades atpicas, y
esos pacientes son capaces de contagiar a otros individuos susceptibles.
Despus de la inhalacin de gotitas infectadas, los grmenes colonizan el
tracto respiratorio. El perodo de incubacin dura entre 5 y 21 das. En forma
clsica se diferencian tres etapas en el curso de la enfermedad:
La etapa catarral o prodrmica dura 1 a 2 semanas; se trata de un cuadro
clnico de infeccin inespecfica del aparato respiratorio superior.
La segunda etapa dura entre 1 y 6 semanas, y se caracteriza por la
progresin hacia la tos paroxstica. En cada episodio de paroxismo, el nio
presenta entre 5 y 20 accesos de tos seca, forzada, emetizante. El paciente
no tiene tiempo de respirar entre los diferen-tes accesos y puede ocurrir
hipoxia. La inspiracin final tiene lugar a travs de la glotis estrechada, lo
que produce un estridor caracterstico. La ingestin de alimentos puede
precipitar episodios de tos e impedir la adecuada alimentacin.
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La tercera etapa es la de convalecencia. La tos puede persistir durante

varios meses y su
curso no se altera con la administracin de antibiticos.
Es una enfermedad potencialmente mortal en lactantes con enfermedades
cardacas o respiratorias subyacentes, y puede ocasionar manifestaciones y
secuelas neurolgicas debido a la hipoxia.
DIAGNSTICO
La tos convulsa es una enfermedad que, en pases donde se aplica la vacuna
DPT (ver mas adelante), puede presentarse en forma atpica; por lo tanto se
requiere alta sospecha clnica para establecer el diagnstico. Incluso con
cuadros clnicos muy caractersticos otros agentes infecciosos pueden
producir sndromes similares.
Paraclnica
Los estadios tempranos de la enfermedad frecuentemente se asocian con una
leucocitosis de 12000 a 20000 por mm3 con 60% de linfocitos. El diagnstico
etiolgico definitivo se establece al aislar el germen del paciente; lo que se
logra sobre todo al inicio del perodo catarral. Habi-tualmente el aislamiento
del germen no se realiza en forma rutinaria en laboratorios clnicos debido a
que el diagnstico suele ser tardo, con la aparicin de la tos paroxstica el
germen ya no se asla de las vas respiratorias. La muestra apropiada es la
extrada de la nasofaringe. El aislamiento del germen depende de un
cuidadoso transporte y procesamiento en medios adecuados. Para la
identificacin se realizan pruebas bioqumicas y serolgicas, con antisueros
especficos. Para el diagnstico rpido tambin puede utilizarse la
inmunofluorescencia directa. Esta tcnica puede emplearse adems para la
identificacin de las cepas aisladas.
SENSIBILIDAD DE BORDETELLA A LOS ANTIMICROBIANOS
Eritromicina es la droga de eleccin para el tratamiento de la tos convulsa
cuando ste esta indicado, aunque estudios in vitro indican que el germen es
sensible a una amplia gama de agentes. Los antibiticos, en la segunda etapa
de la tos convulsa no modifican los sntomas ni acortan la enfermedad,
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solamente disminuiran la diseminacin y el contagio. Esto destaca la

importancia de la profilaxis a travs de la vacunacin.
INMUNIDAD
La proteccin contra nuevas infecciones no se correlaciona bien con los
niveles de anticuerpos. En la inmunidad probablemente estn involucrados
adems mecanismos celulares como las clulas T citotxicas. Apoyan esta
teora el hecho de que este tipo de mecanismos se ven en grmenes con fases
de vida intracelular y que B. pertussis es capaz de sobrevivir en ciertas lneas
celulares derivadas de macrfagos. Debido a ello se ha postulado la existencia
de una fase de crecimiento intracelular de este germen que, adems de estos
hechos, explicara la persistencia del mismo en el husped y el
establecimiento del estado de portador.
VACUNAS
La vacuna DPT, que se administra a los lactantes, consiste en grmenes
enteros muertos, junto con los toxoides tetnico y diftrico. Ciertos efectos
secundarios indeseables de esta vacuna estn determinados por el componente
pertusis y no por los otros (tetnico o diftrico). Estos efectos secundarios son
poco frecuentes, y se los puede agrupar en tres tipos:
Fiebre, malestar general y dolor a nivel del sitio de inyeccin, son los ms
frecuentes y se atribuyen a la reaccin inflamatoria provocada por el
lipopolisacrido de la pared celular
yotras sustancias.
Convulsiones en aproximadamente 1 de cada 2000 nios vacunados; por
ello la vacuna no se recomienda para nios con antecedentes de
convulsiones.
Con una frecuencia muchsimo menor se producen enfermedades
neurolgicas severas, como encefalopata; tal vez con una tasa de
incidencia similar a la de poblaciones no vacunadas. La morbilidad por la
enfermedad prolongada, la necesidad de hospitalizacin
yla posibilidad de secuelas hacen comprender que los riesgos de la
inmunizacin son
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mucho menores que los asociados a la enfermedad natural.

La vacuna a clulas enteras contiene diversos antgenos Ptx, FHA, LPS, y
aglutingenos. Los nios vacunados con vacunas a clulas enteras muestran
un aumento en los niveles de anticuerpos anti FHA, Ptx, LPS, aglutingenos
y protenas de membrana externa. Tambin se incrementan los ttulos
neutralizantes, sobre todo luego de tres dosis. Se han ensayado diversas
vacunas acelulares; una de las ms conocidas es la desarrollada en Japn. Es
una vacuna que contiene diversos antgenos FHA, aglutingenos y toxoide
pertusis. Su eficacia es similar a la vacuna a clulas enteras; alrededor del
78%. No est desprovista de efectos secundarios, si bien son ms leves. Se
necesita adquirir ms conocimientos acerca de eptopes que puedan ser tiles
para desarrollar una vacuna acelular que no tenga efectos indeseables y cuyo
costo permita usarla, aun en pases subdesarrollados.
Brucella
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Los integrantes del gnero Brucella producen enfermedad fundamentalmente en

animales y ocasionalmente en humanos. Son parsitos intracelulares facultativos,
con poca actividad metablica. Se han descrito distintas especies que en ciertos
casos presentan una adaptacin
marcada por los distintos huspedes. Brucella abortus infecta sobre todo a bovinos,
B. suis al ganado porcino, B. melitensis a cabras y B. canis a perros. De estas
especies las tres primeras son transmisibles al hombre, siendo B. abortus y B. suis
las que causaran enfermedad en nuestro medio. En el hombre, la brucelosis se
caracteriza por presentar una fase bacterimica aguda, seguida de una etapa crnica
que puede durar aos y que afecta diversos parnquimas.
Son cocobacilos pequeos de 1,2 de longitud, Gram negativos, pero que a veces
se tien de manera irregular. Son aerobios, inmviles y no esporulados. Pueden
tener cpsula. Al igual que otros parsitos intracelulares tienen necesidades
nutricionales complejas. Para su desarrollo se requieren medios enriquecidos, como
TSA agar soya-tripticasa con sangre. Son capnfilas. En medios slidos, las
colonias se desarrollan lentamente, hacindose visibles en 3 a 5 das. Las cepas
capsuladas dan colonias mucoides que se asocian a la virulencia. In vitro, con
pasajes sucesivos las colonias se tornan rugosas, avirulentas. En medios lquidos
pueden no desarrollar turbidez, por lo que cuando se estudian hemocultivos se
recomienda hacer subcultivos sistemticos a ciegas, por ejemplo, a los 2, 7 y 14
das. El medio de Castaeda utilizado para el cultivo de Brucella contiene a la vez
un medio slido y caldo en el mismo frasco (bifsico) que permite la observacin
directa de las colonias.
Brucella utiliza hidratos de carbono pero no producen grandes cantidades de
cido ni gas como para ser utilizados en su identificacin. Pueden ser oxidasa y
catalasa positiva, producir sulfuro de hidrgeno y reducir nitratos a nitritos. Son
sensibles a la accin del calor (mueren al pasteurizar la leche) y a pH cido.
La diferenciacin entre las especies se hace sobre la base de la especificidad de
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husped, la sensibilidad a colorantes, la produccin de sulfhdrico, presencia de

ureasa y requerimientos de CO2. Dentro de cada especie existen biotipos. La
identificacin y biotipificacin en general se reserva a laboratorios de referencia.
HUSPED
Existe cierta especificidad de husped. En estos animales, se ha descrito la
presencia de sustan-cias (una globulina y una lipoprotena) que suprimen el
crecimiento de las variantes rugosas y por lo tanto favorecen la expresin de cepas
lisas, virulentas. Los animales resistentes carecen de estas sustancias, de modo que
en ellos ocurre un pasaje hacia formas rugosas.
ESTRUCTURA ANTIGNICA
Dos antgenos denominados A y M se encuentran en distinta proporcin en las
cuatro especies, por lo que existen reacciones cruzadas en las pruebas serolgicas.
Poseen adems un antgeno de superficie denominado antgeno L, similar al
antgeno Vi de Salmonella.
PATOGENIA
Si bien cada especie tiene un husped principal, cualquiera de las especies puede
infectar gran variedad de animales y al hombre. La puerta de entrada es a travs de
las mucosas o la piel. Una de las ms comunes es el ingreso a travs del aparato
digestivo por la ingestin de leche no pasteurizada o sus derivados. El contacto de
la piel con tejidos de animales infectados o la inoculacin accidental con vacunas
son otros factores que deben ser investigados. Desde la puerta de entrada y por va
linftica, los grmenes llegan al conducto torcico y de all a la circulacin general
que los distribuye por los diferentes rganos. Los sitios ms afectados son
el tejido linftico, hgado, bazo, mdula sea y sistema reticuloendotelial. En esos
lugares se producen ndulos granulomatosos que pueden evolucionar a la
abscedacin. Ms raramente ocurre osteomielitis, meningitis o colecistitis. La
anatoma patolgica muestra granulomas, constituidos por clulas epitelioides y
clulas gigantes, con zonas de necrosis central y fibrosis perifrica.
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CLNICA
En el ganado Brucella causa placentitis y aborto. Esto se ha vinculado a la
presencia en las mem-branas fetales animales de eritrol, factor de crecimiento para
el germen. La placenta humana no contiene eritrol y el aborto no es parte del cuadro
clnico de la brucelosis humana.
Cuadro clnico en el hombre
Las cuatro especies tienden a producir cuadros clnicos de diferente gravedad. As
B. canis y B. abortus causan cuadros ms leves, sin complicaciones supurativas. La
infeccin por B. suis tiende a evolucionar a la cronicidad, con gran produccin de
focos de caseum y tendencia a la supuracin. La infeccin por B. melitensis (Fiebre
de Malta) causa cuadros ms graves.
Luego de un perodo de incubacin de una a seis semanas, en forma insidiosa o
repentina se inicia la enfermedad, con fiebre, astenia marcada, mialgias, artralgias,
sudoracin, a lo que se agregan adenopatas, esplenomegalia y, raramente, ictericia.
En esta etapa los cultivos son positivos, si el paciente no ha recibido antibiticos.
Los sntomas ceden en semanas o meses y las lesiones localizadas prosiguen su
evolucin. Luego de la etapa aguda puede desarrollarse una etapa crnica con
astenia, artralgias, mialgias y otros sntomas. A veces se producen complicaciones
serias tales como encefalitis, meningitis, neuritis perifrica, espondilitis, artritis
supurativa y endocarditis. En esta etapa los cultivos son negativos y puede ser
difcil establecer el diagnstico. El ttulo de anticuerpos puede ser alto.
DIAGNSTICO
En el hombre, el diagnstico de brucelosis se basa en la sintomatologa, los
antecedentes epidemiolgicos y debe ser siempre confirmado en el laboratorio. Este
diagnstico se establece con certeza al aislar el germen. Siempre se deben realizar
hemocultivos en casos sospechosos. Tambin se puede aislar el germen de sitios
como mdula sea, hgado, bazo, o LCR, depen-diendo del curso de la enfermedad.
Debe trasmitirse al laboratorio la sospecha de brucelosis, no slo porque se
requieren tcnicas y procedimientos especiales para aislar el germen, sino porque
las muestras deben ser manipuladas con ciertas normas de bioseguridad (nivel de
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bioseguridad 3) ya que se han reportado casos de transmisin por aerosoles al

personal del laboratorio.
DIAGNSTICO SEROLGICO
Se dispone de test de aglutinacin usando antgenos de B. abortus que detectan
anticuerpos circulantes (tanto IgG como IgM) contra B. abortus, B. melitensis y B.
suis. Las muestras de suero deben ser obtenidas lo antes posible, al inicio de la
enfermedad, y una segunda muestra a las 2 3 semanas de evolucin. Anticuerpos
tipo IgM se producen al inicio de la enfermedad, pero tambin en la etapa de
cronicidad. La presencia de anticuerpos puede ser puesta en evidencia por tcnicas
de aglutinacin, la prueba de Rosa de Bengala, inmunofluorescencia indirecta y
otras. Ttulos de 1:320 o ms, y ttulos crecientes en muestras sucesivas, permiten
establecer el diagnstico de brucelosis, mientras que la ausencia de anticuerpos
aleja consi-derablemente esta posibilidad.
SENSIBILIDAD A LOS ANTIMICROBIANOS
Dado que se trata de un patgeno intracelular, de lento crecimiento, los test de
sensibilidad in vitro no sirven para predecir la respuesta a los antibiticos. Se
utilizan asociaciones de drogas por perodos prolongados y que sean activas
intracelularmente. Los regmenes ms aceptados incluyen combinaciones de
tetraciclina (o doxiciclina) con rifampicina por seis meses. Otras combinaciones
posibles son tetraciclinas ms aminoglucsidos o rifampicina y trimetoprm, en
especial en nios.
EPIDEMIOLOGA, PROFILAXIS Y CONTROL
Es fundamentalmente una zoonosis ocupacional, son patgenos animales y el
contagio hu-mano suele ser accidental, por contacto con tejidos, orina o leche de
animales infectados. Las tasas de infeccin del ganado varan en los diferentes
pases. La leche no pasteurizada, sus derivados y la exposicin laboral, son los
antecedentes ms frecuentes (veterinarios, personal de mataderos). Ocasionalmente
el contagio ocurre por va area. Los hombres se ven afectados con ms frecuencia
que las mujeres. Cierto porcentaje de infecciones pueden ser asintomticas.
La profilaxis de la enfermedad se logra a travs de la vacunacin del ganado con
cepas vivas avirulentas. Para el control de la Brucelosis bovina se utiliza una
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vacuna preparada con B. abortus, cepa 19, que confiere inmunidad al animal de por
vida, y es de bajo costo.
El control de la enfermedad debe estar orientado a evitar la diseminacin,
erradicar los reservorios animales, pasteurizar la leche y disminuir el riesgo laboral.
Helicobacter
En 1982, Marshall y Warren publicaron un trabajo que informaba acerca de la
presencia de bacilos Gram negativos espirilares en biopsias gstricas de pacientes
afectados de gastritis. Originalmente esta bacteria se denomin Campylobacter
pyloridis. En 1989 se cre el gnero Helicobacter que agrupa varias especies, de las
cuales 3 son patgenas para el hombre (H. pylori, H. fennelliae y H. cinaedi). Otras
especies se encuentran en animales.
Este gnero comprende bacilos Gram negativos curvos o espirilares. En cultivos
viejos adoptan forma de bacilos o cocobacilos. Poseen fagelos nicos o mltiples.
Se trata de grmenes mi-croaerfilos de lento desarrollo, cuya temperatura ptima
de crecimiento es 37 C. Presentan complejos requerimientos nutricionales y,
habitualmente, son aislados en medios ricos con bases como agar brucella,
suplementada con sangre y el agregado de antibiticos para inhibir otros grmenes
que puedan hallarse en la muestra. Las colonias demoran 3 a 4 das en hacerse
visibles. Son catalasa y oxidasa positivos. Helicobacter pylori posee adems una
enzima ureasa que es til para la identificacin y el diagnstico.
HBITAT
Su distribucin es mundial, ha sido aislado en pacientes de pases desarrollados y
no desa-rrollados, tanto en adultos como en nios pequeos. La va de transmisin
no ha sido an determinada, probablemente sea fecal-oral u oral-oral. En los pases
en desarrollo la infeccin se adquiere temprano en la infancia, mientras que en
Estados Unidos la edad de adquisicin es mucho ms tarda. La mayor incidencia
de esta infeccin se asocia a malas condiciones socioeconmicas.
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El hbitat natural de H. pylori es la mucosa gstrica humana. El estmago, con su

pH cido no es un sector propicio para el crecimiento bacteriano. La enzima ureasa,
producida en grandes cantidades por la bacteria, convierte la urea en amonio lo que
crea condiciones ms favorables para la sobrevida del germen. Adems, la forma de
espirilo y la movilidad le conferiran la capacidad de resistir la peristalsis. La
adherencia por medio de adhesinas especficas tambin contribuira a la persistencia
de H. pylori en la mucosa gstrica. Luego de adquirida la infeccin, la bacteria
reside en la mucosa sin invadir el epitelio. Se desencadena una respuesta inmune de
tipo humoral pero no es eficaz para curar la infeccin.
MECANISMOS PATOGNICOS, PAPEL EN LA ENFERMEDAD
GASTRODUODENAL
H. pylori produce diversas sustancias que intervendran en la patogenia de esta
infeccin: ureasa, citotoxinas, mucinasa, lipasa, fosforilasa A, adhesinas y
hemolisinas. El germen parece colonizar el estmago por aos o dcadas, causando
inflamacin gstrica leve y persistente; esta suele ser asintomtica. En ciertos casos,
y por factores an no aclarados, (probablemen-te debido a caractersticas del
husped o de la cepa involucrada) la respuesta inflamatoria progresa. Entre los
factores ms estudiados que llevaran a la progresin de la inflamacin estn una
citotoxina, una enzima con capacidad de producir vacuolizacin de las clulas y
otras s
La asociacin de gastritis crnica y lcera pptica con la infeccin por H. pylori es
muy fuerte y las tasas de infeccin por H. pylori son significativamente superiores
en pacientes con lcera pptica ustancias proinflamatorias.
que en aquellos controles sanos. Tambin existe asociacin de la infeccin por
H. pylori y lcera duodenal; luego de un seguimiento de 10 aos se demostr que
pacientes con gastritis crnica superficial tienen un riesgo 13 veces mayor de
desarrollar lcera duodenal que los que no tienen gastritis. Por otra parte, el
tratamiento de la infeccin lleva a la remisin de los sntomas o a la cura de la
enfermedad, aunque no previene las recidivas.
La gastritis superficial puede progresar a gastritis crnica atrfica, y ms tarde
desarro-llar adenocarcinoma gstrico, por lo que H. pylori sera un factor de riesgo
para este tipo de tumores.
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DOC: JULIO
Se espera disponer, en un futuro no muy lejano, de modelos experimentales que

permitan aclarar la patogenia de esta infeccin.
MTODOS DE DIAGNSTICO DE LA INFECCIN POR H. PYLORI
Bacteriologa
Se realiza a partir de biopsias de mucosa gstrica o duodenal. Dichas biopsias son
homogenei-zadas y procesadas mediante examen directo y cultivo en medios y
condiciones de atmsfera y temperatura ya analizados. Luego de 4 a 7 das las
colonias aisladas son identificadas mediante microscopa y pruebas de oxidasa,
catalasa y test de ureasa rpida. A parir de esos cultivos se pueden realizar estudios
de susceptibilidad a drogas.
La actividad de la enzima ureasa es tan importante que si se coloca un trozo de
biopsia gstrica en caldo urea, la presencia de H. pylori se evidencia por la
alcalinizacin del medio de cultivo en minutos a horas, lo que tambin se utiliza
para el diagnstico.
Histologa
El estudio anatomopatolgico de las biopsias ha demostrado ser muy sensible y
especfico para el diagnstico de esta infeccin. Permite visualizar a las bacterias y
sirve para determinar el tipo de lesin histolgica (por ej. gastritis crnica
superficial, etc.) y otras lesiones asociadas.
Al igual que el cultivo tiene la desventaja de ser invasivo ya que se requiere de
endoscopa digestiva para obtener la muestra.
Prueba de la urea marcada con carbono radiactivo
Consiste en administrar al paciente por va oral urea marcada con 13C. De estar
presente H. pylori en el tubo digestivo, la urea es hidrolizada a nivel gstrico por la
ureasa liberando CO2 marcado. Este es detectado por tcnicas espiromtricas.
Serologa
La respuesta de anticuerpos puede ser detectada en suero mediante diversas
tcnicas, resta por aclarar el valor de la serologa, en el diagnstico y seguimiento
de los pacientes.
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TRATAMIENTO
An no se han establecido claramente la indicacin ni el mejor plan teraputico
para erradicar la infeccin. En general se han usado planes que combinan uno o dos
antibiticos activos a nivel gstrico con inhibidores de la bomba de protones.
Campylobacter
Es un gnero de bacilos Gram negativos, de forma curva semejante a una gaviota,
o de aspecto espirilar. La especie C. jejuni es la responsable de ms del 95% de los
casos de diarrea por Campylobacter. La importancia de este enteropatgeno se
demostr en poca relativamente reciente, cuando se dispuso de tcnicas y medios
de cultivo especiales y se conocieron sus condiciones de crecimiento. Necesita de
medios ricos para crecer, una temperatura ptima de 42-43 C y un ambiente escaso
en oxgeno (microaerfilo).
Es agente comn de diarrea aguda comunitaria (EPEC, Rotavirus,
Campylobacter, etc.). En nios hospitalizados es la causa ms frecuente de diarrea
con sangre, despus de Shigella. Se acompaa en general de fiebre y dolores
abdominales. La concentracin de leucocitos fecales eliminados en estos procesos
es menor que en las shigelosis. Igual ocurre para Salmonella o Yersinia
enterocoltica. En algunos casos (0,15%) se produce invasin sistmica y
bacteriemia; esto ocurre en especial en pacientes aosos o inmunocomprometidos.
La infeccin por C. jejuni es actualmente reconocida como un antecedente de
riesgo para el desarrollo del sndrome de Guillain-Barr, una neuropata perifrica
que se atribuye a reacciones inmunopatolgicas por similitud entre los antgenos
lipopolisacridos superficiales de esta bacteria y los del tejido neural.
Las infecciones por este germen predominan en verano, pero se siguen
observando en otoo y ya iniciados los fros. El reservorio de Campylobacter es
muy extenso, ya que la mayor parte de los animales domsticos pueden ser
afectados y transmitir la infeccin por sus heces, o por los alimentos que de ellos se
obtienen, si bien la bacteria no se multiplica habitualmente en los mismos. Es
tambin frecuente la transmisin fecal-oral interhumana. La mayor parte de los
infectados excretan el germen durante 4-7 semanas.
Aun se discute la patogenia de la diarrea producida por C. jejuni. Muchas cepas
son inva-soras de las clulas epiteliales; algunas producen citotoxinas y otras
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elaboran enterotoxinas semejantes a las de Vibrio cholerae o de Escherichia coli.

Existen otras especies como C. coli, C. laridis, etc., que han sido asociadas a
diarrea en humanos.
Campylobacter puede ser observado en frotis de materias fecales diarreicas teidos
con Gram, si la coloracin de contraste se realiza con fucsina de Ziehl y no con
safranina.
El cultivo se realiza por siembra directa en medios ricos y selectivos, con agregado
de antibiticos, o sin sustancias inhibitorias, si se filtra previamente la muestra a
travs de membranas de 0,45um, que pueden atravesar gracias a su delgadez y gran
movilidad, como ocurre con Leptospira. Se pueden practicar cultivos de
enriquecimiento con posterior reais-lamiento. Las colonias de Campylobacter
aparecen como gotas de agua extendidas sobre la placa, y su identificacin debe ser
confirmada por observacin microscpica de su aspecto y movilidad, reaccin de
catalasa y oxidasa positivas, y otras caractersticas metablicas. Es posible
clasificarlos en serotipos segn sus antgenos superficiales proteicos y
lipopolisacridos, o en genotipos por anlisis de sus cidos nucleicos.
C. jejuni es habitualmente sensible a macrlidos y quinolonas, y resistente a
betalact-micos.
Bibliografa
Gorbach SL, Bartlett JG and Blacklow NR, editors Infectious Diseases 2nd. ed.
Philadelphia: Saun-ders;1998.
Koneman E. Diagnstico Microbiolgico, Atlas Color y Texto. 5ta. ed. Buenos
Aires: Editorial Medica Panamericana; 1999.
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