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Si una clula normal recibe radiacin durante la fase G1 del ciclo celular
la progresin a la fase S se retrasa, de forma igual las clulas en fase S
retrasan la sntesis adicional en DNA, en tanto las clulas afectadas
durante G2 retrasan su ingreso a mitosis.
Los estudios de este tipo dieron origen al concepto formulado por Leland
Hardwell y Tod Weinert en 1988 de que las clulas tienen puntos de
comprobacin como parte del ciclo celular.
Estos son mecanismos que detienen el ciclo celular si cualquier DNA
cromosomtico se daa o si ciertos procesos crticos no se completaron
en forma correcta, estos aseguran que cada uno de los diversos
fenmenos que constituyen el ciclo, ocurran de forma precisa y
ordenada.
Muchas de las protenas de las maquinarias de los puntos de
comprobacin no tienen ninguna funcin en el ciclo celular y solo actan
cuando aparece alguna anomala.
Los puntos de comprobacin se activan durante todo el ciclo mediante
un sistema de sensores que reconoce el dao de DNA y las anomalas
celulares.
Cuando un sensor detecta un defecto, automticamente inicia una
respuesta que detiene el ciclo celular, y en ese lapso la clula aprovecha
para corregir el defecto o reparar el dao en lugar de continuar. Si el
DNA se daa ms all de la reparacin posible el mecanismo de punto
de control puede transmitir una seal que conduce a:
1- La muerte de clula(apoptosis)
2- Su conversin a un estado de paro permanente del ciclo celular
(senectud)
El den causante de la ataxia-telangiectasia es el (ATM) codifica una
protena cinasa que se activa con ciertas lesiones del DNA.
Un hecho notable es que la presencia de una sola ruptura de una de las
molculas de DNA es suficiente para detener el ciclo celular.
Otras lesiones como la replicacin incompleta de DNA o radiacin UV
activan una protena cinasa relacionada llamada ATR, esta tanto como
ATM son capaces de unirse con el DNA daado.
Una vez unidas pueden fosforilar una gran variedad de protenas que
participan en puntos de comprobacin del ciclo celular y en la reparacin
del DNA.
Las ATM y las ATR son protenas cinasas que se activan con daos
especficos del DNA. Cada una de estas protenas acta mediante puntos
de comprobacin que sealan las vas que conducen al paro del ciclo
celular. ATM se activa como respuesta a las roturas en la cadena doble,
que detecta el complejo protenico MRN.
Por otro lado, ATR se activa por el DNA cubierto con protena que se
forma cuando la horquilla de replicacin se atasca o cuando se repara el
DNA despus de varios tipos de dao. En la va de G2 ATR fosforila y
activa la protena cinasa del punto de comprobacin ChK1 (paso 1), que
fosforila y desactiva la fosfatasa Cdc25 (paso2), y que en condiciones
normales se desplaza entre el ncleo y el citoplasma (paso3).
Una vez fosforilada, Cdc25 se une con una protena adaptadora en el
citoplasma (paso4) y no puede importare de nuevo al ncleo. Lo que
deja a la Cdk en su estado fosforilado inactivo (paso5). En la va G1
mostrada aqu, ATM se fosforila y activa la protena cinasa del punto de
comprobacin Chk2 (paso A), que fosforila p53 (paso b). En condiciones
normales p53 tiene una vida muy corta, pero la fosforilacin mediante
Chk2 estabiliza la protena, lo que aumenta su capacidad para activar la
transcripcin de p21 (paso C). Tras su transcripcin y traduccin (paso
D), p21 inhibe en forma directa la Cdk (paso E). (Se identifican muchas
otras vas del punto de comprobacin de G1, S, G2 que incluyen ATM y
ATR.)
La molcula p21 es solo uno de los por lo menos 7 inhibidores conocidos
de Cdk.
En muchas clulas en complejo p27 debe fosforilarse y luego degradarse
antes de que pueda avanzarse a la fase S.
Los inhibidores de Cdk, como p21 y p27 tambin participan en la
diferenciacin celular, justo antes de que las clulas comiencen a
diferenciarse, por lo general se retiran del ciclo celular y dejan de
dividirse.
Para comprender mejor todos estos procesos tambin es importante
conocer lo siguiente: