HORMONAS DE USO TERAPEUTICO

Las hormonas son sustancias secretadas por clulas especializadas,

localizadas en glndulas de secrecin interna o glndulas endocrinas
(carentes de conductos), o tambin por clulas epiteliales e
intersticiales cuyo fin es la de afectar la funcin de otras clulas. Son
transportadas por va sangunea o por el espacio intersticial, solas
(biodisponibles) o asociadas a ciertas protenas (que extienden su vida
media al protegerlas de la degradacin) y hacen su efecto en
determinados rganos o tejidos diana (o blanco) a distancia de donde
se sintetizaron sobre:
A- La misma clula que la sintetiza (accin autcrina)
B- Sobre clulas contiguas (accin parcrina) interviniendo en la
comunicacin celular.
Existen hormonas naturales y hormonas sintticas. Unas y otras se
emplean como medicamentos en ciertos trastornos, por lo general,
aunque no nicamente, cuando es necesario compensar su falta o
aumentar sus niveles si son menores de lo normal. Las hormonas
pertenecen al grupo de los mensajeros qumicos, que incluye tambin
a los neurotransmisores y las feromonas.
El concepto de secrecin interna apareci en el siglo XIX, cuando
Claude Bernard lo describi en 1855, pero no especific la posibilidad
de que existieran mensajeros que transmitieran seales desde un
rgano a otro.
El trmino hormona fue acuado en 1905, que en griego significa
poner en movimiento o estimular. La primera hormona que se
descubri fue la adrenalina, descrita por el japons Takamine en 1901.
Posteriormente el estadounidense Kendall aisl la tiroxina en 1914.
Cada clula es capaz de producir una gran cantidad de molculas
reguladoras. Las glndulas endocrinas y sus productos hormonales
estn especializados en la regulacin general del organismo as como
tambin en la autorregulacin de un rgano o tejido.
El mtodo que utiliza el organismo para regular la concentracin de
hormonas es balance entre la retroalimentacin positiva y negativa,
fundamentado en la regulacin de su produccin, metabolismo y
excrecin. Tambin hay hormonas trficas y no trficas, segn el
blanco sobre el cual actan.

Feed-Back positivo: es cuando una glndula segrega una hormona

que estimula a otra glndula para que segregue otra hormona que
estimule la primera glndula. Ej: la FSH segregada por la hipfisis
estimula el desarrollo de folculos ovricos que segrega estrgenos que
estimulan una mayor secrecin de FSH por la hipfisis.
Feed-Back negativo: cuando una glndula segrega una hormona que
estimula a otra glndula para que segregue una hormona que inhibe a
la primera glndula. Ej: la ACTH segregada por la hipfisis estimula la
secrecin de glucocorticoides adrenales que inhiben la secrecin de
ACTH por la hipfisis.
Las hormonas pueden ser estimuladas o inhibidas por:
-Otras hormonas
-Concentracin plasmtica de iones o nutrientes
-Neuronas
-Actividad mental y cambios ambientales, por
temperatura, presin atmosfrica.

ejemplo

luz,

A su vez, segn el nmero de glndulas involucradas en los

mecanismos de regulacin, los circuitos glandulares pueden
clasificarse en:
Circuitos largos: una glndula regula otra glndula que regula a una
tercer glndula que regula a la primera glndula, por lo que en el eje
estn involucradas tres glndulas.
Circuitos cortos: una glndula regula otra glndula que regula a la
primera glndula, por lo que en el eje estn involucradas slo dos
glndulas.
Circuitos ultra cortos: una glndula se regula a si misma.
Tipos de hormonas segn su naturaleza qumica, se reconocen tres:
Derivadas de aminocidos: se derivan de los aminocidos tirosina y
triptfano., como ejemplo tenemos las catecolaminas y la tiroxina.
Hormonas peptdicas: estn constituidas por cadenas de
aminocidos, bien oligopptidos (como la vasopresina) o polipptidos
(como la hormona del crecimiento). En general, este tipo de hormonas
no pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana, por lo
cual los receptores para estas hormonas se hallan en la superficie
celular.
Hormonas lipdicas: son esteroides (como la testosterona) o
eicosanoides (como las prostaglandinas). Dado su carcter lipfilo,

atraviesan sin problemas la bicapa lipdica de las membranas celulares

y sus receptores especficos se hallan en el interior de la clula diana.
Las hormonas tienen la caracterstica de actuar sobre las clulas, que
deben disponer de una serie de receptores especficos. Hay dos tipos
de
receptores
celulares:
1- Receptores de membrana: los usan las hormonas peptdicas. Las
hormonas peptdicas (1er mensajero) se fijan a un receptor proteico
que hay en la membrana de la clula, y estimulan la actividad de otra
protena (unidad cataltica), que hace pasar el ATP (intracelular) a AMP
(2 mensajero), que junto con el calcio intracelular, activa la enzima
protena quinasa (responsable de producir la fosforilacin de las
protenas de la clula, que produce una accin biolgica determinada).
Esta es la teora o hiptesis de 2 mensajero o de Sutherland.
2- Receptores intracelulares: los usan las hormonas esteroideas. La
hormona atraviesa la membrana de la clula diana por difusin. Una
vez dentro del citoplasma se asocia con su receptor intracelular, con el
cual viaja al ncleo atravesando juntos la membrana nuclear. En el
ncleo se fija al DNA y hace que se sintetice ARNm, que induce a la
sntesis de nuevas protenas, que se traducirn en una respuesta
fisiolgica. O bien, puede ubicarse en el lugar de la maquinaria
biosintetica de una determinada protena para evitar su sntesis.

Hormonas pancreticas
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin
transversal que se extiende desde el duodeno hasta el hilio del bazo.
Como promedio mide 20 cm de longitud y pesa 90 g en los hombres y
85 g en las mujeres. La vascularizacin adyacente puede utilizarse
para dividirlo en cuatro partes: cabeza, cuello, cuerpo y cola.
Es un rgano con doble funcin:
A- El pncreas exocrino formado por clulas que forman acinos y
conductos que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y
nucleasas) necesarias para la digestin y bicarbonato. Las clulas
acinares son clulas epiteliales de forma piramidal, que adoptan una
orientacin radial alrededor de una luz central. Contienen grnulos de
cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas
digestivas.
B- El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados de
clulas, los islotes de Langerhans, que contienen cinco tipos
principales y dos secundarios de clulas que se distinguen por las

caractersticas ultraestructurales de sus grnulos y por su contenido

hormonal.
Los cinco tipos principales son:
Clulas A: Secretan glucagn que produce hiperglucemia por su
actividad glucogenolitica en el hgado.
Clulas B: Producen insulina, nica hormona hipoglucemiante.
Clulas D: contienen somatostatina que suprime la liberacin de
insulina y de glucagn.
Clulas PP o F: contienen un polipeptido pancretico exclusivo con
diversas acciones digestivas como estimular la secrecin de enzimas
gastricas e intestinales e inhibir la motilidad intestinal.
Clulas E: Secretan ghrelina.
Los dos tipos celulares secundarios son:
Clulas D1: Sintetizan polipeptido intestinal vasoactivo (VIP), una
hormona que produce glucogenolisis e hiperglucemia, aunque tambin
estimula la secrecin de fluidos digestivos.
Clulas enterocromafines: Sintetizan serotonina.
INSULINA
La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y B
de 21 y 30 aminocidos (aa) unidas, mediante enlaces covalentes, por
dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es segregada por
las clulas B del islote pancretico mediante exocitosis en cantidades
equimolares con el pptido C.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta
hormona en la homeostasis de la glucemia y su relacin con la
diabetes mellitus (DM).
La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la
preproinsulina, que penetra en el retculo endoplasmico rugoso (RER),
donde una peptidasa escinde el pptido seal de la misma generando
la molcula de proinsulina, que sufre un plegamiento que deja
alineados los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de la misma.
Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al aparato de
Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin. Durante la
maduracin de los grnulos de secrecin actan dos endopeptidasas
(PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que precisan un pH acido)
y una carboxipeptidasa H que escinden la proinsulina en insulina y
pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las clulas del islote como
preproteinas inactivas, las que se activan por protelisis limitada que

se inicia en el RER y finaliza en el compartimento de los grnulos

inmaduros.
El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales
generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas. Entre los
nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la
secrecin de insulina. La glucosa penetra en la clula mediante un
transportador tipo GLUT 2, que permite la entrada rpida de la misma
a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una
fosforilacin a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, que se
considera el verdadero sensor de glucosa de la clula, ya que su
actividad es esencial para la estimulacin de la secrecin de insulina
mediada por glucosa. La glucosa-6-P es el paso inicial del metabolismo
de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El incremento ATP/ADP
cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el
potasio se acumula en el interior de la clula, lo que produce la
despolarizacin de la membrana celular con lo que se abren sus
canales de calcio y la entrada de dicho catin en la clula, que es
esencial para la secrecin de insulina.
Adems de la glucosa, los a estimulan la secrecin de insulina en
ausencia de glucosa, si bien sus efectos son potenciados por esta.
Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de
insulina, entre ellas las otras hormonas secretadas por el islote
mediante un efecto paracrino (que actualmente se piensa que es
mnimo). Ms importante es el efecto estimulador mediado por las
hormonas gastrointestinales, denominado efecto incretina. Las dos
hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al
glucagn tipo 1 (GLP1), secretado por las clulas L del leo y el colon, y
el polipeptido inhibitorio gstrico (GIP), secretado por las clulas K de
duodeno y yeyuno.
La somatostatina es un potente inhibidor de la liberacin de insulina,
sin embargo no tiene efecto sobre la biosntesis de la proinsulina.
La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente un
50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta
a la ingesta.
La secrecin de insulina mediada por glucosa tiene dos fases:
- Primera fase de secrecin rpida, que se produce por la liberacin de
insulina almacenada en los grnulos maduros cercanos a la membrana
plasmtica.
- Segunda fase, que se produce si persiste la estimulacin por glucosa,
en la que se libera no solo la insulina almacenada, sino tambin
insulina de nueva sntesis.

Mecanismo de accin y acciones biolgicas de la insulina

La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la glucosa,
para lo cual realiza sus acciones fundamentalmente en el tejido
heptico, muscular y adiposo.
En el hgado:
Incrementa la actividad y estimula la sntesis de glucoquinasa,
favoreciendo la utilizacin de la glucosa.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Aumenta la glucolisis por estimulacin de la glucoquinasa,
fosfofructoquinasa I y de la piruvatoquinasa.
Favorece la sntesis de glucgeno estimulando la actividad de la
glucgeno sintetasa (GS).
Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de
la fosfo-enol-piruvato-carboxiquinasa (PEPCQ).
Estimula la sntesis de protenas.
Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP
citratoliasa, acetil-CoAcarboxilasa, enzima mlica y de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa.
Inhibe la formacin de cuerpos cetonicos.
En el tejido muscular:
Estimula la entrada de glucosa (por translocacin de los GLUT 4 hacia
la membrana).
Aumenta la glucolisis por estimulacin de la fosfofructoquinasa I y de
la piruvatoquinasa.
Estimula la sntesis de glucgeno al estimular la actividad de la GS.
Favorece la entrada de aminocidos en la clula y su incorporacin a
las protenas, estimula la sntesis e inhibe el catabolismo de protenas.
Estimula la captacin y utilizacin de los cuerpos cetonicos.
La insulina estimula la bomba Na+/K+ lo que favorece la entrada de
K+ a las clulas.
En el tejido adiposo:
Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el
adipocito.
Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima
lipoproteinlipasa 1, que degrada los triglicridos contenidos en las
lipoprotenas.

 Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la glucolisis y la va

de las pentosas) e inhibe los procesos de lipolisis, por lo que se
favorece la acumulacin de estos en los adipocitos.

GLUCAGN
Es un pptido de 29 aminoacidos secretados por las clulas A del islote
pancretico.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes
y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estmulos ms
importantes.
La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende,
en gran medida, de la concentracin de glucosa del lquido
extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de
glucagn y otro indirecto mediado por insulina. Durante el ayuno y el
ejercicio se produce una cada de la glucemia que determina un
aumento de la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de
la secrecin de insulina. Hoy da se sabe que la glucemia tiene un
efecto directo no mediado por insulina sobre la secrecin de glucagn.
Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en
respuesta a la ingesta depende de factores gastrointestinales de
carcter
hormonal,
ya
sea
que
con
efecto
estimulador
(colescistoquinina) o inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta
pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje enteroinsular.
Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores; as
el sistema simptico inhibe la secrecin de insulina y estimula la de
glucagn.
Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un
receptor de membrana, que activando la adenilciclasa produce un
aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una
proteinquinasa que fosforilando enzimas claves pone en marcha todas
las acciones biolgicas del glucagn. Adems de esta va a travs del
AMPc el glucagn determina un aumento del calcio citosolico que
activa una proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al
sistema nervioso central (SNC) en los periodos de ayuno. En el estado
no cetosico, los requerimientos de energa del SNC solo pueden ser

cubiertos por glucosa, sin la cual, la funcin cerebral se altera y se

produce dao celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el
hgado y tejido adiposo:
Estimula la glucogenolisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y
convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es la enzima limitante de la
glucogenolisis.
Inhibe la gluconeognesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte
esta en la forma b o inactiva.
Estimula la gluconeognesis e inhibe la glucolisis: disminuyendo los
niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima
bifuncional, que dependiendo de su estado de fosforilacin, puede
actuar como:
1) Fosfofructoquinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 26 difosfato. 2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin
convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6-fosfato.
Inhibe la litognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA, el
primer producto intermedio de la litognesis. El glucagn reduce los
niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:
1. Inhibiendo la glucolisis (limitando la produccin de piruvato). 2.
Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en
malonil-CoA.
Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA
desinhiben la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que los
cidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde sern
oxidados a cuerpos cetonicos. Los cuerpos cetonicos pueden
convertirse as en combustibles del SNC en los estados cetosicos.
La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote determina
el mantenimiento de la glucemia.

SOMATOSTATINA (SST)
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas:
SST14 (pptido de 14 aa) y SST28 (SST14 con una extensin de
catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SST28 tiene muchas
de las acciones de la SST14, pero difiere en potencia y en distribucin.

Se sintetiza en clulas que constituyen el 5 al 10% de las clulas del

islote pancretico pero tambin se sintetiza y secreta en clulas
neuroendocrinas del SNC y la mucosa gastrointestinal, (esta ltima es
la mayor contribuyente a la SST circulante.)._
La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes
(glucosa y aa), pptidos digestivos (CCK, secretina, gastrina, VIP, GIP y
GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es inhibida por s misma.
Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por
receptores, que son glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos
diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas
diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Los receptores de SST son
receptores acoplados a protena G que activan un complejo sistema de
segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa/
AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los
canales del calcio y la inhibicin de la exocitosis.
En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y
TSH.
En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y
polipptido pancretico por una accin paracrina; tambin es capaz de
autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin
autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que
disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas digestivas.
La SST regula la secrecin cida del estmago por una accin directa
sobre las clulas parietales y de manera indirecta reduciendo la
liberacin de gastrina e histamina. La gastrina y la disminucin del pH
gstrico son potentes estimuladores de la secrecin de SST.
La SST disminuye tambin la motilidad del flujo sanguneo
gastrointestinal, lo que explica su efecto beneficioso en el tratamiento
de las hemorragias digestivas. En el SNC sus acciones son poco
conocidas, pero se ha demostrado la existencia de receptores en el
cerebro y en la mdula espinal.

GHRELINA
La ghrelina es un pptido de 28 aa que se sintetiza fundamentalmente
en el tubo digestivo (en su mayor parte en el fundus gstrico) y que
ejerce varias acciones:
1) A nivel central estimula la secrecin de GH, prolactina y ACTH, en
una proporcin mayor que el GHRH.

2) Estimula a neuronas que expresan el neuropptido Y y las orexinas

A y B, ejerciendo una accin orexgena (estimula la ingesta de
alimentos y produce aumento de peso).
Adems del tubo digestivo, se produce ghrelina en pncreas, rin, y
algunos otros rganos y clulas.
La ghrelina se secreta de manera pulstil, y vara notablemente
durante el da, con niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos.
Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina se incrementan
antes de comenzar a comer, siendo una de las seales que iniciaran
la ingesta de alimentos. Tambin estimula la motilidad y acidez
gstrica. Una vez que se produce la ingesta, sus concentraciones
disminuyen.
En
el
hipotlamo,
la
relacin
entre
el
grupo
de
neurotransmisor/neuropptidos anorexgenos (disminuyen la ingesta
de alimentos) y el grupo de neuropptidos orexgenos determina el
hambre o la saciedad.

INCRETINAS
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en
respuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada
hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma
manera. Este fenmeno indica la existencia de un mecanismo
estimulador adicional de la clula B el cual est asociado al tracto
gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos.
El efecto incretina consiste en el aumento de la secrecin de insulina
estimulada por glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los
cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino.
Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos
hormonas:
a- GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa)
b- GLP-1 (pptido relacionado al glucagn tipo 1).
Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secrecin de
insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e
intervienen en la regulacin de la glucemia estimulando la secrecin
de insulina y suprimiendo la de glucagn.
Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de la
motilidad gstrica e intestinal y la reduccin del apetito y la ingesta de
alimentos.

Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por la

accin de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen
una vida media reducida a unos pocos minutos.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las
clulas K del intestino delgado proximal, duodeno y yeyuno. Estimula
la liberacin de insulina por un mecanismo dependiente de glucosa;
sinembargo, ejerce mnimos efectos sobre el vaciamiento gstrico y no
tiene ningn efecto sobre la sensacinde saciedad y el peso corporal
El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1 receptor
(GLP-1R) el cual muestra una estructura similar al receptor del
glucagn. Pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la
protena G que tienen 7 pliegues transmembrana. La estimulacin del
receptor resulta en un aumento del AMPc y de la concentracin de
calcio, lo cual en las clulas b es una seal para la exocitosis de la
insulina previamente sintetizada. El GLP-1R tambin se expresa en las
clulas del pancreas, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal,
riones, hgado y pulmones. Esta amplia distribucin en los tejidos
perifricos sugiere una actividad pleiotrpica de esta hormona
intestinal.
Efectos del GLP-1 en el pncreas:
Incluyen un aumento de la secrecin de insulina, dependiente de
glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina y una
disminucin de la secrecin de glucagn. Estas acciones contribuyen a
la disminucin de la produccin de glucosa heptica. Efecto del GLP-1
en la clula : pueden ser agudos, subagudos y crnicos.
Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secrecin de insulina
dependiente de glucosa.
Efectos subagudos: Estimulacin de la transcripcin de proinsulina y
estimulacin de la biosntesis de insulina.
Efectos crnicos: Estimulacin de la proliferacin y neognesis de la
clula A a
partir de clulas ductales precursoras, adems del aumento de la
expresin de los transportadores GLUT2 y la glucokinasa, que regula la
captacin y el metabolismo de la glucosa pancretica.
En resumen, el descubrimiento de las incretinas ha generado un
enorme inters como terapia para su uso en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2. El GLP-1 y el GIP son las dos principales
incretinas, hormonas que influyen positivamente en el control de la
glucosa al estimular la liberacin de insulina por las clulas beta de
manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo
2, el efecto de las incretinas est disminuido, lo cual contribuye a la

fisiopatologa de la hiperglucemia. Esto tiene importancia en

Farmacologa dado que existen incretinas sintticas. Por consiguiente,
aumentar los niveles de incretinas intactas con el uso de inhibidores de
DPP-4 representa una nueva estrategia para mejorar el control de la
glucemia.

ANTIDIABTICOS ORALES
Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura
sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad
hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencnico y en el
grupo urea han originado compuestos cuya potencia y propiedades
farmacocinticas difieren notablemente.
Mecanismo de accin
Es preciso distinguir entre la accin a corto y a largo plazo.
A corto plazo, las sulfonilureas provocan la liberacin de insulina
preformada en las clulas del pncreas porque aumentan su
sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actan con gran
afinidad sobre receptores asociados a los canales de K+ sensibles a
ATP (KATP), fijndose de manera especfica a la protena SUR1 adjunta
a dicho canal. A estos receptores puede unirse tambin la meglitinida,
fraccin no sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igualmente
la liberacin de insulina. Como consecuencia de esta accin, el canal
se cierra y la despolarizacin causada facilita la secrecin de insulina
segn los mecanismos explicados en I, 2. Para ello es preciso que las
clulas sean funcionantes.
Efectos farmacolgicos
El efecto fundamental es la reduccin de los niveles plasmticos de
glucosa. El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente
mejora de los sntomas agudos propios de la diabetes. El descenso de
la glucemia es proporcional a la potencia, variable de un frmaco a
otro, y a la concentracin plasmtica del producto, pudiendo ocasionar
hipoglucemia.
Reacciones adversas
La ms frecuente es la hipoglucemia, que puede ser muy intensa e
incluso mortal, y mantenida aunque se la trate con soluciones de
glucosa. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en
los ancianos y en los enfermos hepticos y renales, y deben tenerse en
cuenta las interacciones que incrementen la actividad de estos
frmacos. Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y

reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o

generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema
multiforme y fotosensibilidad) y en mdula sea (anemia hemoltica,
leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha
descrito ictericia colestsica por clorpropamida.
Farmacocinticas
La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relacin con los niveles
plasmticos de las sulfonilureas, por lo que las posibles interacciones
de otros frmacos con ellas adquieren particular importancia clnica.
Muchas de ellas se han observado en relacin con la tolbutamida y la
clorpropamida y no con otros frmacos del grupo, pero es conveniente
tenerlas presente como actitud preventiva.
Farmacodinmicas
Diversos frmacos interfieren en la accin de las sulfonilureas porque
actan sobre distintos aspectos de la regulacin de la glucemia. Las
tiazidas, la furosemida y el diazxido inhiben la liberacin de la
insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la
gluconeognesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las
sulfonilureas.
En cambio, la accin hipoglucemiante puede ser incrementada por los
salicilatos, que aumentan la secrecin de insulina y favorecen, a dosis
elevadas, la gluclisis, y por los -bloqueante, que reducen la
gluconeognesis y suprimen la respuesta adrenrgica a la
hipoglucemia.
Aplicaciones teraputicas
Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la que coexisten con
frecuencia menor capacidad de segregar insulina, resistencia celular a
la accin de la insulina y mayor capacidad de producir glucosa. Puesto
que la mayora de estos pacientes son obesos y la obesidad contribuye
a la resistencia a la insulina, la primera medida teraputica ha de
dirigirse a reducir la dieta y regular el ejercicio. Asimismo, se han de
seleccionar los pacientes segn los requisitos expuestos en el punto 3.
Pero es preciso tener en cuenta:
a) la necesidad de ajustar la dieta y el ejercicio como elementos
indispensables del tratamiento
b) la necesidad de seleccionar bien los pacientes segn los requisitos
expuestos en el punto 3. Conviene empezar con dosis bajas e ir
aumentndolas lenta y progresivamente segn la respuesta.

BIGUANIDAS
Son derivados biguandicos de los que el nico actualmente aceptado
es la metformina
Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas
No provoca liberacin de insulina. Entre las acciones que producen
destacan las siguientes:
-Aumento del metabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular
de la gluclisis anaerobia
-Reduccin de la gluconeognesis heptica
-Inhibicin de la absorcin de glucosa, aminocidos y otros compuestos
a nivel intestinal.
A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial,
donde podran alterar los sistemas de transporte. Se ha comprobado
en adipocitos y en clulas musculares que la metformina aumenta la
translocacin de transportadores GLUT4 desde la membrana
microsmica a la membrana plasmtica provocada por la insulina y
bloquea la regulacin negativa de estos transportadores que se
observa cuando la insulina acta de manera crnica.
No llegan a producir hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia
basal y posprandial. Como consecuencia de la actividad de las
correspondientes enzimas neoglucognicas e impide o previene la
inhibicin que la hiperglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa
del receptor insulnico.
Caractersticas farmacocinticas
La troglitazona se absorbe bien por va oral con un tmx de 2-3 horas.
Se une a la albmina plasmtica en el 99% y se elimina principalmente
por metabolizacin en sulfoconjugados, cido glucurnico y quinonas.
La semivida de eliminacin es de 16-34 horas y no es afectada por la
insuficiencia renal.
Aplicaciones teraputicas
Estn indicadas particularmente en pacientes con DM de tipo 2, en
pacientes con insulino-resistencia o en pacientes que estn mal
controlados con otras formas de terapia. Se emplea en forma de
monoterapia o en asociacin con insulina. La dosis de troglitazona
recomendada es de 400 mg, una vez al da, pero se pueden alcanzar
los 600 mg/da. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg y aumentarla
pasadas 2-4 semanas.

Reacciones adversas e interacciones

Puede producir molestias gastrointestinales de diverso carcter. En
asociacin con otros hipoglucemiantes, puede ocasionar cierta
hipoglucemia. En ocasiones ha reducido ligeramente los niveles de
hemoglobina y se han descrito algunos casos de intolerancia heptica.
Por su posible accin inductora puede reducir los niveles de
etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhibidores de la HMGCoAreductasa y ciclosporina. No altera, en cambio, el metabolismo de la
warfarina.

INHIBIDORES DE GLUCOSIDASAS
Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, deben ser
hidrolizados en monohidrato en el tubo intestinal. Los polisacridos,
oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos
mediante la hidrlisis producida por las glucosidasas glucoamilasa,
sacarasa, maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficie
luminal de las microvellosidades intestinales, estando su mxima
concentracin en el tercio superior del duodeno desde donde
desciende progresivamente hasta el leon.
Tratamiento de las complicaciones diabticas
a) Retinopata. Hasta el momento presente, slo el buen control de la
glucemia puede retrasar la aparicin o enlentecer la progresin de la
retinopata. Ni el cido acetilsaliclico como antiagregante plaquetario
ni otros frmacos han mostrado eficacia alguna.
La laserterapia es eficaz para prevenir la prdida visual en la
retinopata proliferativa o en el edema macular, una vez establecidos.
Lgicamente, deben controlarse la hipertensin y la hiperlipidemia, si
las hubiera.
b) Nefropata. El control de la glucemia reduce la prevalencia y la
velocidad de progresin de la nefropata. Si existe hipertensin,
cualquier tratamiento antihipertensor reduce la proteinuria, si bien el
nifedipino puede aumentarla. Sin embargo, los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (IECA) han mostrado capacidad
de reducir la microalbuminuria en diabticos normotensos, llegando a
reducir la progresin de la albuminuria y a mejorar la funcin renal.

c) Neuropata. El tratamiento intensivo con insulina a largo plazo puede

disminuir la prevalencia y la intensidad de los sntomas, y provocar una
mejora objetiva en la gravedad de los diferentes tipos de neuropata.

HORMONAS TIROIDEAS
Funciones fisiolgicas de las hormonas tiroideas.
-Aumentan la transcripcin de una gran cantidad de genes:
Gran partes de la tiroxina liberada pierde un yoduro y se forma
triyodotiroxina. Los receptores intracelulares de hormona de tiroidea
poseen una gran afinidad por la triyodotironina en un 90%. Los
receptores se encuentran unidos a las cadenas genticas de ADN o
juntos a ellas. El receptor suele formar un heterodimero con el receptor
retonoide x (RXR) en los elementos especficos de respuesta a la
hormona tiroidea de ADN. Estos inician el proceso de transcripcin.
-Aumentan la actividad metablica basal:
El metabolismo basal se incrementa entre el 60% y el 100% por
encima de su valor normal cuando las concentraciones hormonales son
altas.
Los alimentos como fuente energa se encuentran muy
acelerada; aunque la sntesis de protenas aumenta, tambin lo hace el
catabolismo proteico entonces; la velocidad de crecimiento de las
personas jvenes experimentan una gran aceleracin. Los procesos
mentales se estimulan y las actividades de las dems glndulas
endocrinas se potencian. Este efecto sobre el crecimiento se
manifiesta sobre todo en los nios en edad de desarrollo. Y durante la
vida fetal y en los primero aos de vida En los nios con hipotiroidismo
la velocidad de crecimiento es mucho ms lenta; mientras que los
hipertirodeos experimentan un crecimiento esqueltico excesivo.
-Efectos corporales especficos:
Estimulacin del metabolismo de los hidratos de carbono
Estimulacin del metabolismo de los lpidos
Mayor necesidad de vitaminas
Aumento de la respiracin y circulacin sangunea
Aumenta la motilidad digestiva
Excitacin del sistema nervioso central
Efectos sobre la fusin muscular efecto sobre el sueo
Efecto de las hormonas en la funcin sexual
Tiene accin termorreguladora
Influye sobre la concentracin de colesterol, triglicridos y fosfolipidos
Las hormonas tiroideas intervienen prcticamente en la totalidad de
las funciones orgnicas activndolas y manteniendo el ritmo vital

CORTICOSTEROIDES
Los corticosteroides o corticoides son una variedad de hormonas del
grupo de los esteroides(producida por la corteza de las glndulas
suprarrenales) y sus derivados.
Las glndulas suprarrenales, situadas en el polo superior de cada
rin, representan cada una de ellas dos glndulas endocrinas
distintas y bien diferenciadas. La corteza suprarrenal (de origen
mesodrmico), sintetiza hormonas esteroides, las cuales segn sus
efectos biolgicos predominantes se clasifican en glucocorticoides,
mineralcorticoides y andrgenos. La mdula suprarrenal (de origen
ectodrmico) sintetiza, almacena y secreta catecolaminas.
Anatoma y estructura histolgica de la corteza suprarenal
Ambas glndulas son similares en cuanto a sus dimensiones, pero su
configuracin macroscpica es diferente debido a sus distintas
relaciones anatmicas. El 90% del peso de la glndula suprarrenal
corresponde a la corteza y en el adulto su peso oscila entre 5 y 6 g. En
funcin de diferencias histolgicas y citolgicas se distinguen
bsicamente tres zonas en la corteza suprarrenal:
-Zona glomerular constituida por clulas pequeas
-Zona fascicular formada por clulas que son claras debido a su
riqueza en lpido
-Zona reticular cuyas clulas son eosinfilas y presentan grnulos de
lipofuscina (clulas oscuras o compactas).
Los mineralocorticoides reciben este nombre porque afectan sobre
todo los electrolitos del compartimiento extracelular, particularmente
al sodio y al potasio. Los glucocorticoides se denominan asi porque
poseen efectos importantes en el aumento de la glucemia. Ademas
influyen en el metabolismo de las protenas y de los lpidos, con
efectos tan importantes para la funcin del organismo como los que se
producen sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.

Glucocorticoides
Compuesto que pertenece al tipo de los llamados corticosteroides
(esteroides). Los glucocorticoides afectan el metabolismo y tienen
efectos antiinflamatorios e inmunodepresores. Pueden ser producidos
naturalmente (hormonas) o sintticamente (medicamentos). En
general, se dice que los glucocorticoides son necesarios para que el
organismo resista situaciones de estrs.

Los glucocorticoides son hormonas catablicas. Estimulan la

gluconeognesis en hgado y rin, de manera que elevan la glucemia.
Tienen un cierto efecto antiinsulnico en muchos tejidos perifricos, lo
que colabora tambin a aumentar la glucemia. Favorecen la
degradacin de protenas y aumentan por tanto la liberacin de
aminocidos a la sangre, muchos de los cuales son utilizados como
sustrato de la gluconeognesis. Tambin tienen un efecto lipoltico. Los
glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas, de
manera que favorecen su funcin. En este sentido, facilitan los efectos
termognicos y catablicos de catecolaminas y hormonas tiroideas.
Tambin facilitan el efecto vasopresor de las catecolaminas. El cortisol
y los dems glucocorticoides tienen efecto sobre el sistema nervioso
central. En la hipersecrecin de corticoides (sndrome de Cushing), se
produce un cierto estado de euforia, y puede llegar a producirse un
trastorno psictico franco.
Mecanismo de accin
Se considera que la mayora de las funciones celulares de los
glucocorticoides son mediadas gracias al receptor glucocorticoide,
miembro de una super-familia de receptores nucleares (a la que
tambin pertenecen los receptores mineralocorticoide, tiroideo, de las
hormonas sexuales del cido teinoico y de la vitamina D). Este
receptor tiene una estructura modular que incluye un dominio de
activacin funcional, un dominio de unin al ADN y un dominio de
unin al ligando.
En ausencia de ligando, el receptor se mantiene usualmente en el
citoplasma como un complejo multiprotenico inactivo, sobre todo
gracias a la unin de la inmunofilina p59, la fosfoprotena p23 y dos
subunidades de protena de choque trmico de 90 kDa (heat shock
protein, hsp90), que son las responsables de enmascarar la seal de
localizacin nuclear, necesaria para la subsercuente migracin al
ncleo.
Sin embargo, cuando ocurre la unin del ligando, se manifiesta un
cambio conformacional que permite la disociacin del complejo multiprotcio, con translocacin nuclear del receptor glucocorticoide (en
forma dimrica), gracias a la presencia de la localizacin por parte del
dominio de reconocimiento de ADN de una secuencia precisa
(elementos de respuesta a los glucocorticoides).
La unin de este complejo lleva a la inhibicin de la transcripcin de
genes diversos, que codifican usualmente para proteinas proinflamatorias. Entre esas protenas se encuentran numerosas citocinas,

el factor de necrosis tumoral, el factor estimulante de las colonias de

granulocitos, ciertas quimiocinas, la protena inflamatoria macrofgica
factores quimiotcticos, molculas de adhesion y enzimas que regulan
la secrecin de mediadores (sintetasa de xido ntrico, ciclo-oxigenasa
2, fosfolipasa A2).
Acciones
Las enfermedades tienen a la inflamacin como proceso primario. Al
final, se produce un caos de clulas inflamatorias, vasodilatacin,
aumento del flujo sanguneo, prdida de protenas sanguneas y
edema, mientras que en algunas dolencias como el asma, puede darse
comienzo a un proceso de remodelacin en el msculo liso. Sin
embargo, todos estos posibles trastornos pueden ser regulados por
tratamiento con corticoides, bien sea a travs de mecanismos directos
o no.
Los mecanismos bsicos por los cuales los glucocorticoides reducen la
broncoreactividad en el asma (y algunas manifestaciones inflamatorias
de otras enfermedades) an no han sido aclarados en su totalidad,
pero se incluyen como posibles los siguientes:
- Inhibicin de la sntesis de mediadores: Disminuyen la produccin de
citoquinas, interleucina 2 (IL- 2), prostaglandinas y el factor de
inhibicin de la migracin de leucocitos (MIF).
- Modulacin de la produccin de eicosanoides. Supresin de la
produccin y liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin
de prostaglandinas y leucotrienos, como los LTC4 y D4, que son
potentes broncoconstrictores.
- Reduccin del influjo celular: Inhibicin de la proliferacin tanto de
macrfagos como de linfocitos, al igual que la de las clulas
presentadoras de antgenos.
- Estabilizacin de las membranas celulares.
- Incremento de la accin de agonistas adrenrgicos en los receptores
2 del msculo liso bronquial: sea por modificaciones de los receptores
o modulando las reacciones moleculares producidas entre la
estimulacin del receptor y la contraccin muscular.
- Induccin de la apoptosis de eosinfilos y de otros granuclocitos.
Estas acciones conllevan los siguientes efectos farmacolgicos en la
va area:

- Permeabilidad vascular reducida.

- Proteccin del epitelio.
- Reactividad de la va area reducida.
- Reduccin de la secrecin de moco.
- Reduccin del nmero de leucocitos y de la protena bsica mayor.
- Reduccin del nmero de mastocitos.
- Restauracin de respuestas b-adrenrgicas.
Todas estas acciones implican que los glucocorticoides en realidad no
producen relajacin del msculo liso de las vas respiratorias de una
manera directa, sino que disminuyen la reactividad bronquial,
incrementan el calibre de las vas areas y disminuyen la frecuencia de
las exacerbaciones asmticas cuando se administran durante algn
tiempo. Las acciones anti-inflamatorias de los glucocorticoides tambin
se dan gracias a la regulacin hacia arriba de protenas antiinflammatoras, como la lipocortina 1, el inhibidor srico de le
leucoproteasa, la interleucina 10 y el antagonista de la interleucina 1.
Aparte de los efectos anti-inflamatorios e inmunes de los
glucocorticoides, estos agentes son capaces de generar numerosos
efectos metablicos como aumento de la glicemia, estimulacin de la
gluconeognesis heptica y la mobilizacin de aminocidos y cidos
grasos.
Farmacocinetica
-Absorcin:
Este parmetro farmacocintico vara de acuerdo con la va de
administracin que sea seleccionada. Existen tres vas fundamentales
para la administracin de glucocorticoides para el tratamiento del
asma: intravenosa, oral e inhalatoria.
Va IV, por supuesto no se puede hablar de absorcin ya que la droga
se administra directamente al torrente sanguneo.
Va oral, permite una absorcin en grados que son tiles desde el
punto de vista clnico, a pesar de la variabilidad, que para unos
agentes oscila entre el 45 al 80% mientras que para otros presenta un
rango desde el 75 a ms del 90%.
Va inhalatoria, la absorcin de estos agentes es mnima, sin embargo
la concentracin obtenida en la va area es habitualmente superior a

la lograda con la administracin oral o intravenosa, lo que permite

mejores efectos teraputicos.
-Distribucin:
Tras la absorcin, ms del 90 % la dosis administrada de estos agentes
se une de manera reversible a protenas plasmticas, pues no son
hidrosolubles. Dos protenas plasmticas explican la capacidad de
unin a esteroides: Primero, la globulina fijadora de corticosteroide (o
transcortina CBG) y, segundo, la albmina.
La CBG es una alfa-globulina secretada por el hgado, que tambin
transporta a los esterorides endgenos, teniendo una afinidad muy alta
por los mismos, pero su capacidad total de unin es baja; por otra
parte, la albmina posee baja afinidad pero mayor capacidad de unin.
A concentraciones normales o bajas de esteroides, la mayor parte est
unida a protena. A cifras ms altas, se excede la capacidad de unin a
protena y una fraccin mucho mayor del esteroide existe en estado
libre. Debe recordarse que nicamente la fraccin del corticosteroide
no
unida es capaz de penetrar en las clulas blanco para mediar sus
efectos farmacolgicos.
-Metabolismo y excrecin:
El metabolismo de los glucocorticoides comprende una serie de
adiciones secuenciales de tomos de oxgeno o hidrgeno, seguidas
por conjugacin para formar derivados hidrosolubles fcilmente
excretables. Estas reacciones enzimticas tienen lugar sobre todo en el
hgado y, en menor proporcin, en los riones. Los steres y
glucurnidos sulfatos resultantes forman derivados hidrosolubles,
representando las formas predominantes que son excretadas en la
orina. El tracto gastrointestinal no es un contribuyente significativo en
el metabolismo de los glucocorticoides.
Reacciones adversas
El uso teraputico de glucocorticoides origina dos clases de efectos
txicos: los que sobrevienen por supresin del tratamiento y los que
aparecen por uso continuo de dosis suprafisiolgicas. La complicacin
ms grave del cese brusco de glucocorticoides, luego de su uso
prolongado es la insuficiencia suprarrenal aguda, por supresin del eje
hipotalmico - hipofisiario - suprarrenal.
Por otra parte, existen diversas complicaciones diferentes que pueden
sobrevenir ante un tratamiento prolongado con dosis suprafisiolgicas
de estos agentes, como lo son las alteraciones del equilibrio de lquidos
y electrolitos, la hipertensin arterial, la hiperglicemia, el incremento
de la sensibilidad a infecciones, la osteoporosis, la miopata, las

cataratas, diversas alteraciones conductuales, la interrupcin del

crecimiento en nios y adolescentes y el hbito caracterstico
originado por dosis excesivas que incluye la redistribucin de la grasa
corporal, estras, equimosis, acn e hirsutismo.
Usos clnicos
Desde el punto de vista teraputico, glucocorticoides son los agentes
con mayor capacidad al suprimir muchas manifestaciones de
inflamacin, independientemente de que el estmulo causal sea
mecnico, qumico, inmunolgico o infeccioso (de hecho, pueden
usarse en algunos casos de choque sptico) y, naturalmente, la mayor
parte de sus usos clnicos tienen relacin con este aspecto.
Representacin
Aparte de los representantes naturales que pueden usarse desde el
punto de vista farmacolgico, los otros agentes disponibles presentan
una relacin estructural estrecha con los mismos, aunque con cambios
que tienden a optimizar la potencia anti-inflamatoria en vez de las
metablicas, minimizando las reacciones adversas.
El cortisol acta sobre todo en el hgado, con el msculo y el cerebro
como blancos secundarios. El estimula la sntesis de novo de glucosa,
a partir de la neoglucognesis y de la glucogenlisis. Tambin estimula
la lisis de los triglicridos a cidos grasos libres y glicerol, pero suprime
el sistema inmune.
Bsicamente los glucocorticoides pueden clasificarse segn su
duracin de accin:
- Accin Corta: Como el Acetato de cortisona o la hidrocortisona.
- Accin Intermedia: Como la prednisona, la prednisolona, la
triansinolona y la metilprednisolna.
- Accin Larga: Como la Dexametasona y la betametasona.
Algunos agentes, como la budesonida, el dipropionato de
beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de
fluticasona, la flunisolida, o el furoanto de mometasona son
ampliamente usados para tratar enfermedades inflamatorias de las
vas areas como el asma o la rinitis; de hecho, muchos autores los
consideran como los ms efectivos agentes para el tratamiento
farmacolgico del asma.