Desarrollo de un medicamento.

Investigacin preclnica y clnica.

Procedencia de los medicamentos.

Procedencia histrica:

Plantas medicinales, sustancias minerales, preparados de

procedencia animal.

Cultivos microbiolgicos (hongos).

Desarrollo qumico-farmacutico:

Sntesis qumica, seleccin de grupos funcionales, modificacin

de radicales en la molcula. Rastreo de molculas eficaces.

Sntesis qumica asistida por ordenador

Medicamentos avanzados (biotecnolgicos):

Tcnicas de biologa molecular recombinante.

Diseo y vehiculacin de genes.

Fases del desarrollo de un medicamento

Fases del desarrollo de nuevos frmacos en Estados Unidos. IND: solicitud de nuevo frmaco en
investigacin; NDA: solicitud de nuevo frmaco; PD: estudios farmacodinmicos; PK: estudios
farmacocinticos.
De Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacologa Humana, 5 ed.

Investigacin preclnica

Objetivo:

Proporcionar informacin sobre el perfil de toxicidad del medicamento.

Contribuir a conocer el mecanismo de accin del medicamento y sus
acciones farmacolgicas.

Comenzar a desentraar la farmacocintica (cmo los seres vivos
procesan el medicamento a lo largo del tiempo que est en el organismo).

Mtodos:

Estudios en el animal de experimentacin.

Estudios en cultivos celulares.

Estudios en preparaciones funcionales, in vitro, etc.

Estudios de toxicidad

Estudios de dosis nica y dosis mltiples.

Valoracin de la toxicidad aguda, subaguda y crnica.

Dosis letal 50.

Estudios funcionales.

Estudios de carcinogenicidad.

Estudios de mutagenicidad.

Estudios de reprotoxicidad.

Fertilidad. Teratogenicidad.

Estudios de tolerabilidad.

Los estudios de toxicidad se llevan a cabo antes del inicio de la

experimentacin clnica, y se continuan a lo largo de ella, para aquellas
fases (toxicidad crnica, carcinognesis) de mayor duracin.

Investigacin clnica

Objetivo:

Saber si el medicamento tiene en las personas los efectos favorables
sospechados en la fase de obtencin del medicamento, y comprobados en la
fase de desarrollo preclnico.

Determinar si se obtiene una respuesta teraputica eficaz.

Constatar la ausencia de efectos adversos importantes (presuncin de
seguridad).

Mtodos:

Estudios de farmacologa humana.

Ensayos clnicos.

Exploratorios.

Confirmatorios.

De uso clnico.

Fase I

Objetivos:

Verificar la seguridad del nuevo frmaco y establecer un rango de
dosis seguras.

Tambin se estudia la farmacocintica para estimar una posible
pauta de administracin.

Mtodos:

Se realizan en voluntarios sanos. Slo excepcionalmente pueden
hacerse en pacientes (ej., antineoplsicos).

Se excluye a los sujetos que toman drogas o medicamentos, a los
nios, ancianos y embarazadas para evitar factores de confusin.

Requiere consentimiento informado.

Se administran dosis nicas crecientes y, despus, dosis mltiples
hasta llegar al nivel estable.

Se realizan en un nmero reducido de sujetos, en Unidades de Fase
I, con estricto control mdico, y son de corta duracin.

Al principio son abiertos no controlados.

Fase II

Objetivos:

Demostrar la eficacia y delimitar un intervalo de dosis teraputicas,
as como la variabilidad en la respuesta.

Tambin sirven para confirmar la seguridad y la farmacocintica
en pacientes.

Mtodos:

Se realiza en pacientes con una patologa muy definida.

Se excluye a los pacientes con patologas poco definidas, con otras
patologas, as como a los nios, ancianos y embarazadas para
evitar factores de confusin. Excepcionalmente pueden
confirmarse en nios, ancianos o embarazadas.

Requieren consentimiento informado.

Suelen ser pacientes resistentes a otros tratamientos a los que se
aade el nuevo, por lo que deben descartarse las interacciones.

Se realizan en un nmero pequeo de pacientes, con estricto
control mdico y del cumplimiento, y son de corta duracin.

En la fase IIa suelen ser abiertos no controlados y en la IIb
controlados y ciegos.

Fase III

Objetivos:

Verificar la eficacia y seguridad del nuevo medicamento a ms
largo plazo, en mayor nmero de pacientes y en condiciones de
uso ms prximas a las de su futura utilizacin.

Se concretan otros datos como intervalo de dosis, nmero de
tomas, duracin del tratamiento, preferencia del paciente y
controles analticos.

Tambin puede compararse con otros tratamientos.

Mtodos:

Debera realizarse primero en adultos, pero despus deben
estudiarse en las subpoblaciones en las que se vaya a utilizar.

Deben ser controlados , aleatorios y ciegos.

Diseo de dosis fija y diseo de dosis ajustadas a la respuesta.

Estudios multicntricos.

Fase III

Objetivos:

Verificar la eficacia y seguridad del nuevo medicamento a ms
largo plazo, en mayor nmero de pacientes y en condiciones de
uso ms prximas a las de su futura utilizacin.

Se concretan otros datos como intervalo de dosis, nmero de
tomas, duracin del tratamiento, preferencia del paciente y
controles analticos.

Tambin puede compararse con otros tratamientos.

Mtodos:

Debera realizarse primero en adultos, pero despus deben
estudiarse en las subpoblaciones en las que se vaya a utilizar.

Deben ser controlados , aleatorios y ciegos.

Diseo de dosis fija y diseo de dosis ajustadas a la respuesta.

Estudios multicntricos.

Fase IV

Objetivos:

Vigilar la aparicin de reacciones adversas poco
frecuentes o crnicas, as como los efectos teratgenos.

Tambin se valora la efectividad en la prctica clnica,
el lugar en la teraputica comparndolo con otras
opciones, la influencia y la dosificacin en
circunstancias especiales y las interacciones.

Mtodos:

Son muy variados, incluyendo ensayos clnicos y
estudios observacionales.

El ensayo clnico

Se trata de una investigacin experimental (el estudio determina lo que
va a recibir cada paciente-sujeto del estudio).

Es siempre prospectivo (valoramos lo que hacemos a partir del inicio
del ensayo, y no lo que ha pasado con anterioridad).

Son estudios comparativos (queremos valorar el efecto de una
intervencin; comparamos las respuestas en los sujetos que reciben la
intervencin el medicamento a probar- con las respuestas de los
sujetos que no reciben el medicamento a probar).

Requiere que los efectos puedan ser atribuibles al medicamento y no a
otras causas (sesgos o factores de confusin), por lo que debe
lograrse que los grupos de comparacin sean homogneos.

Se llevan a cabo en personas: debe garantizarse que se realizan en
condiciones de seguridad y respeto a los derechos de las personas
(garantas ticas).

Diseo del ensayo clnico

El ensayo debe asegurar que sus resultados son demostrativos y
concluyentes. Para ello es necesario que:

La muestra sea extrapolable a la poblacin (criterios de inclusin).

Se eviten los factores de confusin (criterios de exclusin).

Se comparen muestras homogneas (asignacin aleatoria, estudios
cruzados).

Se evite el efecto placebo (ensayos controlados con placebo).

Se evite la subjetividad del paciente (ensayos simple ciego) y del
mdico (ensayos doble ciego).

Ventajas y limitaciones de los ensayos:

Son el estndar de la medicina basada en la evidencia.

Suponen un coste y un retraso en la disponibilidad de nuevos
frmacos.

La efectividad puede ser diferente de la eficacia.

Ensayos no controlados y controlados

En un ensayos controlado se comparan simultneamente el grupo
estudio con el grupo control tratado con placebo o con otro
tratamiento.

Se compara con placebo cuando se quiere demostrar que el
tratamiento es eficaz en s mismo. (ej., cuando no hay ningn
tratamiento de eficacia demostrada).

Cuando la enfermedad es grave y existe un tratamiento de eficacia
demostrada debe compararse con el mejor tratamiento
convencional posible.

Tambin se compara con otros posibles tratamientos cuando se
quiere demostrar que es mejor.

Un ensayo no controlado es un estudio prospectivo en el que se
comparan los resultados con un grupo histrico. No pueden ser
concluyentes debido a la variabilidad metodolgica.

Ensayos aleatorios

Se asigna a los pacientes mediante mtodos
aleatorios (ej., tablas de nmeros aleatorios) y
enmascarados.

Pueden hacerse en una proporcin de 1:1, 3:2 o
2:1.

Cuando hay factores conocidos que influyen en la
respuesta (ej., la gravedad de la enfermedad), es
importante estratificar a los pacientes en funcin
de estos factores.

Ensayos ciegos

Se enmascara el tratamiento para que el paciente (simple
ciego) o el paciente y el mdico evaluador (doble ciego) no
conozcan el tratamiento que se est administrando.

Dificultad en realizar un buen enmascaramiento.

Cuando es necesario ajustar la dosis, controlar las
interacciones y el cumplimiento teraputico puede haber
un mdico que conoce el tratamiento y lo controla y otro
que lo desconoce y evala la respuesta.

Protocolo de un ensayo

Resumen, ndice e informacin general.

Justificacin y objetivos.
Tipo de ensayo y diseo.
Seleccin de los individuos: criterios de inclusin y exclusin.
Descripcin del tratamiento: dosis, intervalos, criterios para modificar
las pautas y tratamientos concomitantes.
Desarrollo del ensayo y evaluacin de la respuesta: variable principal y
variables secundarias y visitas y pruebas a realizar.
Acontecimiento adversos: recogida y notificacin de los mismos.
Aspectos ticos: normas de tica, tipo de consentimiento e informacin
que se dar al paciente, confidencialidad y pliza de seguros.
Consideraciones prcticas: responsabilidades de los participantes,
archivo de los datos, conservacin de muestras y condiciones de
publicacin.
Anlisis estadsticos: pruebas estadstica y anlisis intermedios.

El paciente, sujeto de la investigacin clnica

Condiciones de la investigacin clnica: la proteccin del
sujeto de investigacin:

El paciente no puede verse perjudicado por su participacin en la investigacin,

No se puede aplicar una medida daosa.

Se debe controlar el efecto de lo probado.

No se puede dejar de aplicar un procedimiento
necesario (dudas acerca del placebo).

El paciente debe verse potencialmente beneficiado por su
participacin (beneficio directo).

El voluntario sano, caso particular

No existe beneficio directo. Debe evitarse todo riesgo excesivo:

El conocimiento previo de la naturaleza del procedimiento.

La evaluacin de las condiciones previas del voluntario.

La vigilancia de los efectos del procedimiento.

La evitacin de motivaciones personales: el efecto de la
compensacin econmica,

Cuanta de la compensacin.

Mantenimiento de una compensacin si se retira.

La proteccin de los sujetos de un ensayo clnico

Los beneficios esperados para el sujeto y/o la sociedad justifican
los riesgos. Valoracin continuada de este principio.

Disponer de datos cientficos previos a la investigacin en
personas, que no sugieran riesgo inadmisible.

Se presuma un avance significativo en el conocimiento (no
realizacin de investigaciones obsoletas o repetitivas).

El diseo del estudio minimice los riesgos de los participantes; reduzca al mnimo el dolor, la incomodidad o el miedo
(especial atencin a poblaciones vulnerables).

Los riesgos previstos sean ponderados respecto a los beneficios previsibles para el sujeto y/o futuros pacientes.

Respeto a la voluntad: el consentimiento informado

Condiciones para un consentimiento vlido: informacin, comprensin, competencia y voluntariedad.
Entrevista previa: objetivos del ensayo, riesgos e inconvenientes, condiciones de realizacin, derecho a retirarse del ensayo
libremente, en cualquier momento, sin obligacin de justificacin causal, y sin menoscabo de la atencin sanitaria posterior.
Documento de consentimiento informado:

Hoja de informacin relevante, redactada en la lengua del
sujeto, expresada en trminos claros.

Documento de consentimiento.

El CEIC como garante de la proteccin del sujeto

El investigador es el primer responsable de la proteccin del sujeto de
investigacin. Las garantas para dicha proteccin deben estar contenidas en
el protocolo de estudio. El Comit de tica en Investigacin Clnica (CEIC)
acta validando dichas garantas y vigilando su ejercicio.
La definicin dada por la norma para un CEIC es: organismo independiente,
constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado
de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los
sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer una garanta pblica al
respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de
los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos
y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos con el fin
de obtener su consentimiento informado. En el caso de ensayos clnicos
multicntricos, el Comit tico de Investigacin Clnica encargado de emitir
el informe se denomina Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia.

Funciones de los CEIC; su acreditacin

Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los
ensayos clnicos que les sean remitidos.

Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clnicos
autorizados.

Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la
recepcin del informe final.
Son acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada
Comunidad Autnoma, segn la legislacin general y autonmica. La acreditacin debe tener renovacin peridica, y ser
comunicada a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios

Composicin del CEIC

Deber estar constituido al menos por nueve miembros, de
manera que se asegure la independencia de sus decisiones, as
como la competencia y experiencia en relacin con los
aspectos metodolgicos, ticos y legales de la investigacin,
la farmacologa y la prctica clnica asistencial en medicina
hospitalaria y extrahospitalaria.
Compuesto por mdicos (un farmaclogo clnico), un
farmacutico de hospital y un diplomado universitario en
enfermera. Al menos un miembro ajeno al Centro. Al menos
dos miembros ajenos a las profesiones sanitarias, de los
cuales uno licenciado en derecho.

Composicin del CEIC

Cuando exista Comit de tica asistencial o Comisin de
investigacin, un miembro de cada una de ellas deber
formar parte del CEIC.
Cuando carezca de experiencia para evaluar un determinado
ensayo clnico debe recabar la ayuda de alguna persona
experta externa.
Cuando el ensayo se refiera a menores o incapacitados,
contar con el asesoramiento de al menos una persona con
experiencia en el tratamiento de la poblacin que se incluya
en el ensayo.
Las personas con inters directo en un ensayo no pueden
participar en su evaluacin, aunque sean miembros del
CEIC.