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Se requieren grandes cantidades de DNA para codificar toda la informacin necesaria para
producir solo una bacteria unicelular, y se necesita mucho ms DNA para codificar las
instrucciones que dirigen el desarrollo de los organismos multicelulares, como el del ser humano.
Cada clula humana contiene cerca de 2 m de DNA, aunque el ncleo celular tiene solamente un
dimetro de 5 a 8 m. Intentar introducir todo este material en un espacio tan pequeo es
equivalente a tratar de plegar 40 Km. de hebras extremadamente finas en una pelota de tenis.
En las clulas eucariontes, las molculas bicatenarias enormemente largas estn contenidas en
los cromosomas, que no solo ocupan cmodamente el interior del ncleo, sino que pueden ser
distribuidos con facilidad entre las dos clulas hijas en cada divisin celular. Como se ver en esta
seccin, la tarea compleja de compactar el DNA es llevada a cabo por protenas especializadas
que se unen a ste y lo pliega, lo cual genera una serie de enrollamientos y asas que proporcionan
niveles cada vez ms altos de organizacin y que evitan que el DNA se transforme en una maraa
difcil de controlar. Asombrosamente, el DNA est compactado de un modo tan ordenado que
puede llegar a ser accesible a todas las enzimas y a otras protenas que lo replican, lo reparan y
utilizan sus genes para producir protenas.
Las bacterias tpicamente transportan sus genes en una nica molcula de DNA circular. Este
DNA tambin se asocia con protenas que lo condensan, pero que difieren de las protenas que
hacen lo propio en tas clulas eucariontes. Aunque es denominado con frecuencia un
"cromosoma" bacteriano, este DNA procarionte no tiene la misma estructura que la de los
cromosomas eucariontes, y se sabe menos acerca de cmo se condensan. Nuestra explicacin de
la estructura cromosmica estar centrada enteramente en los cromosomas eucariontes.
Pero el modo ms tradicional para distinguir un cromosoma de otro es teirlos con marcadores
que se unen a determinados tipos de secuencias de DNA. Estos marcadores diferencian
principalmente entre el DNA que es rico en los pares de nucletidos A-T y el DNA que es rico en
G-C, y producen un sorprendente y confiable patrn de bandas a lo largo de cada cromosoma (fig.
5-13). La disposicin en bandas en cada tipo de cromosomas es nica y permite identificar y
numerar cada cromosoma.
Fig. 5-13. Los patrones de bandeo nico permiten la identificacin de
cada cromosoma humano. Los cromosomas 1 a 22 son enumerados en el
orden aproximado en relacin con su tamao. Una clula somtica (es decir,
no germinal) humana tpica contiene dos de cada uno de estos cromosomas
ms dos cromosomas sexuales: dos cromosomas X en la mujer y un
cromosoma X y uno Y en el hombre. Los cromosomas utilizados para hacer
estos mapas se tieron en un estadio temprano de la mitosis, cuando el DNA
est compactado. La lnea horizontal representa la posicin del centrmero,
que aparece como una constriccin en los cromosomas mitticos; las
prominencias en los cromosomas 13,14,15.21 y 22 indican las posiciones de
los genes que codifican para los RNA ribosmicos de mayor tamao (vase
cap. 7). Estos patrones son obtenidos mediante tincin de los cromosomas
con el mtodo de Giemsa, que produce bandas oscuras en regiones ricas en
los pares de nucletidos A-T. (Adaptado de U. Franke, Cytogenet. Ce//
Genet-31:24-32, 1981.)
Fig. 5-14. Los cromosomas anormales se asocian con algunos defectos genticos
hereditarios. (A) Un par de cromosomas de un paciente con ataxia hereditaria, enfermedad
caracterizada por el deterioro progresivo de las habilidades motoras. Los pacientes tienen un
cromosoma 12 normal (izquierda) y un cromosoma 12 aberrante, como se aprecia por su mayor
longitud. A partir de este patrn de bandas el material adicional contenido en el cromosoma 12
aberrante se dedujo que era una pieza del cromosoma 4 que se haba adherido de forma
inadecuada al cromosoma 12, (B) Los cromosomas se muestran aqu con el segmento que
corresponde al DNA del cromosoma 4 de color azul y las partes que corresponden al DNA del
cromosoma 12 de color rojo. (De E, Schrck y col., Science 273:294-497,1996. AAAS.)
Pregunta 5-2
En una doble hlice de DNA, los pares de nucletidos
adyacentes estn a 0,34 nm de distancia. Utilice la figura 5-13
para estimar la longitud del DNA en el cromosoma humano 1 si
ste estuviera desenrollado y estirado. Si la longitud real del
cromosoma 1 en este estadio de la mitosis es aproximadamente
de 10 m, cul sera el grado de compactacin del DNA?
Fig. 5-17. La replicacin y la segregacin de los cromosomas tienen lugar a travs de una serie de estadios,
denominados ciclo celular. Durante la interfase, la clula expresa activamente sus genes. Todava durante la interfase y antes de
la divisin celular, el DNA es replicado y los cromosomas se duplican. Una vez que se completa la replicacin del DNA, la clula
puede entrar en la fase M, cuando se produce la mitosis. La mitosis es la divisin del ncleo. Durante este estadio, los cromosomas
se condensan, la expresin gnica cesa en su mayor parte, la envoltura nuclear se fragmenta y se forma el huso mittico a partir de
los microtbulos y de otras protenas. El huso mittico captura los cromosomas condensados y lleva un grupo completo de
cromosomas hasta cada extremo de la clula. Se forma una envoltura nuclear alrededor de cada grupo de cromosomas, y en la
etapa final de la fase M, la clula se divide y forma dos clulas hijas.
Durante la interfase, los cromosomas estn extendidos como hebras largas, finas y entrelazadas
en el ncleo y no pueden distinguirse fcilmente con el microscopio ptico. Los cromosomas en
este estado extendido se denominan como cromosomas en interfase. Las secuencias de DNA
especializadas que se hallan en todos los eucariontes garantizan que los cromosomas en interfase
se repliquen en forma enciente (Fig. 5-18). Un tipo secuencia de nucletidos acta como el origen
de la replicacin, la localizacin en la cual comienza la duplicacin del DNA, como se ver en el
captulo 6. Los cromosomas eucariontes contienen muchos orgenes de replicacin para asegurar
que la totalidad del cromosoma pueda replicarse rpidamente. Otra secuencia de DNA forma los
telmeros, que se hallan en cada uno de los dos extremos del cromosoma. Los telmeros
contienen secuencias de nucletidos repetidas que permiten que los extremos de los cromosomas
se repliquen. Tambin protegen al extremo del cromosoma de ser confundido por la clula con una
molcula de DNA rota que necesita de reparacin. La replicacin y la funcin de los telmeros se
analizan en captulos posteriores.
Fig. 5-18. Tres elementos de la secuencia de
DNA son necesarios para producir un
cromosoma eucarionte que pueda replicarse y
luego segregarse en la mitosis. Cada cromosoma
tiene mltiples orgenes de replicacin, un
centrmero y dos telmeros. Se muestra
esquemticamente la secuencia de procesos que
experimenta un cromosoma tpico durante el ciclo
celular- En la interfase comienza la replicacin del
DNA en los orgenes de replicacin y avanza
bidireccionalmente a lo largo del cromosoma. En la
fase M, el centrmero une a los cromosomas
duplicados en el huso mittico de modo que durante
la mitosis ser distribuida una copia a cada clula
hija. Los centrmeros tambin contribuyen a
mantener juntos a los cromosomas duplicados hasta
que estn listos para su separacin. Los telmeros
forman capuchones especiales en cada extremo del
cromosoma.
A medida que avanza el ciclo celular, el DNA se enrolla y adopta una estructura cada vez ms
compacta, hasta que se forman cromosomas mitticos muy condensados. Esta es la forma en la
cual se visualizan con mayor facilidad; en efecto, todas las imgenes de los cromosomas
mostradas hasta ahora en el captulo son de cromosomas mitticos. En este estado condensado,
los cromosomas duplicados pueden separarse fcilmente cuando la clula se divide. Es la
presencia de una tercera secuencia de DNA especializada, el centrmero, la que permite que una
copia de cada cromosoma duplicado se distribuya en cada clula hija (vase fig. 5-17).
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En las siguientes secciones se considerarn las protenas especializadas que hacen posible
esta compresin. Tngase en mente, sin embargo, que el cromosoma es una estructura dinmica.
Los cromosomas no se condensan y relajan solamente en relacin con el ciclo celular, sino que
diferentes regiones de los cromosomas en interfase deben desplegarse para permitirle a las
clulas el acceso a secuencias de DNA especificas para la replicacin, reparacin o expresin
gnica. La condensacin de los cromosomas, por lo tanto, debe ser lo bastante flexible como para
hacer posible un acceso rpido y localizado al DNA segn la necesidad.
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Las histonas son responsables del primero y ms esencial nivel de condensacin de la cromatina,
el nucleosoma, descubierto en 1974. Cuando los ncleos en interfase se fragmentan
cuidadosamente y su contenido se examina con el microscopio electrnico, la mayor parte de la
cromatina tiene la forma de una hebra de un dimetro cercano a 30 nm (fig. 5-21A). Si se somete
esta cromatina a tratamientos que la descondensan parcialmente, puede observarse como una
serie de "perlas o cuentas en un collar" (fig. 5-21B). El collar es el DNA, y cada cuenta es el ncleo
de una partcula nucleosmica que consiste en DNA enrollado alrededor de un ncleo de protenas
formado por histonas.
Fig. 5-21- Los nucleosomas pueden ser vistos con el
microscopio electrnico.
(A) La cromatina aislada directamente de un ncleo en
Interfase aparece en el microscopio electrnico como una
hebra de 30 nm de grosor. (B) Esta micrografa
electrnica muestra una parte de la cromatina que se
descondens en forma experimental, despus del
aislamiento para mostrar los nucleosomas, (A, cortesa de
Barbara Hamkalo; B, cortesa de Victoria Foe.)
La estructura de los nucleosomas se determin despus de aislarlos por primera vez a partir de
la cromatina descondensada mediante digestin con enzimas especficas (denominadas
nucleasas) que fragmentan el DNA al cortarlo entre los nucletidos. Tras un breve periodo de
digestin, el DNA expuesto entre los ncleos de las partculas nucleosmicas, el DNA espaciador,
se degrada. Cada partcula nucleosmica est constituida por un complejo de ocho histonas -dos
molculas de cada histona H2A, H2B, H3 y H4, y una cadena doble de DNA de cerca de 146 pares
de nucletidos que se enrollan alrededor de este octmero de histonas (fig. 5-22). La estructura de
alta resolucin del ncleo de una partcula nucleosmica fue resuelta en 1997 y revel en el detalle
atmico el complejo de histonas con forma de disco alrededor del cual el DNA esta muy enrollado y
da 1,65 vueltas que giran hacia la izquierda (fig. 5-23).
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Cada ncleo de una partcula nucleosmica se separa del siguiente mediante una regin de
DNA espaciador, que puede variar en longitud desde unos pocos pares de nucletidos hasta cerca
de 80. (el trmino "nucleosoma" tcnicamente se refiere a un ncleo de una partcula nucleosmica
ms uno de sus DNA espaciadores adyacentes, pero a menudo se lo utiliza como sinnimo de
"ncleo de una partcula nucleosmica"). La formacin de los nucleosomas convierte a la molcula
de DNA en una hebra de cromatina aproximadamente de un tercio de su longitud inicial y
proporciona el primer nivel de condensacin del DNA.
Las cuatro histonas que forman el ncleo del nucleosoma son protenas relativamente pequeas
con una alta proporcin de aminocidos de carga positiva (lisina y arginina). Las cargas positivas
ayudan a las histonas a unirse apretadamente al esqueleto azcar-fosfato del DNA con carga
negativa. Estas interacciones numerosas explican en parte por qu el DNA prcticamente de
cualquier secuencia puede unirse a un ncleo de histonas. Cada uno de estos ncleos de
histonas tambin tiene una larga "cola" del aminocido N-terminal que se extiende hacia fuera
desde su ADN. Las colas de histonas estn sometidas a varios tipos de modificaciones
covalentes que controlan muchos aspectos de la estructura de la cromatina, como se ver en
breve.
Las histonas que forman el ncleo del nucleosoma se hallan entre las ms conservadas de
todas las protenas eucariontes conocidas; por ejemplo, hay solo dos diferencias entre las
secuencias de aminocidos de la histona H4 de los guisantes y de las vacas. Recientemente, se
descubrieron histonas en Archaea, procariontes que forman un reino filogentico distinto del de los
eucariontes y las eubacterias (vase cap. 1). Este extremo de conservacin evolutiva refleja el
papel vital de las histonas en la formacin de la cromatina.
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Se sabe que la fibra de cromatina de 30 nm puede condenarse todava ms. Se vio al comienzo
de este captulo que durante la mitosis la cromatina llega a estar tan condensada que los
cromosomas pueden verse con el microscopio ptico. Cmo se pliega la fibra de 30 nm para
producir los cromosomas mitticos? La respuesta a esta pregunta
todava no se conoce en detalle, pero se piensa que la fibra de 30
nm se organiza en bucles que proceden de un eje central (figs. 524 y 5-26). Finalmente, este filamento de bucles experimenta al
menos un nivel ms de condensacin para formar el cromosoma
mittico (vase fig. 5-24).
Fig. 5-26. Los cromosomas mitticos se forman a partir de cromatina muy
condensada. Esta micrografa electrnica de barrido muestra una regin prxima al
extremo de un cromosoma mittico tpico. Cada proyeccin observada como una
prominencia se piensa que representa el extremo de un bucle de cromatina separado. El
cromosoma en esta foto se duplic, pero los dos nuevos cromosomas (tambin
denominados cromtidas) todava se mantienen unidos (vase fig. 5-20B). Los extremos
de los dos cromosomas pueden distinguirse fcilmente en esta micrografa- (De M.P,
Marsden y U.K. Laemmii. Ce// 17:849-858,1989. Elsevier.
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Pregunta 5-3
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Las mutaciones en un gen particular del cromosoma X causan ceguera para el color.
Todos los hombres portadores de un gen mutante son ciegos para el color- La mayor parte de las
mujeres portadoras de un gen mutan-te tienen una visin adecuada para el color, pero ven
imgenes en color con una resolucin reducida, por lo cual se piensa que las clulas funcionales
de los conos (las clulas que contienen a los fotorreceptores del color) se encuentran mucho ms
espaciadas entre s que en la retina normal. Podra dar una explicacin convincente de esta
observacin? Si una mujer es ciega para el color, qu podra decir acerca de su padre? Acerca
de su madre? Explique sus respuestas.
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Como es vlido para los complejos de remodelacin de la cromatina, las enzimas que modifican a
las colas de histonas estn estrechamente reguladas. Son conducidas a una regin particular de la
cromatina por otras seales, en especial por sus interacciones con las protenas que se unen a
secuencias especficas del DNA, un aspecto que se examinar en el captulo 8. Es probable que
estas enzimas que modifican histonas funcionen en concierto con el complejo que remodela la
cromatina para condensar y relajar tramos de sta y permitir que la estructura de la cromatina local
cambie rpidamente de acuerdo con las necesidades de la clula.
Tomado de ALBERTS. B., et alt, 2006, Introduccin a la Biologa Celular, 2 edicin, Editorial Mdica Panamericana.
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