FARMACOLOGA I

FARMACOLOGA DEL SISTEMA

INMUNE

FARMACOLOGA I

FARMACOLOGA I

TEMA 37: SEROTONINA Y FRMACOS ANTISEROTONINRGICOS

1. SEROTONINA: SNTESIS Y ALMACENAMIENTO
La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), es una amina
bigena cuya sntesis se produce en el interior de las neuronas
serotoninrgicas y de las clulas enterocromafines del TGI, a
partir del aminocido triptfano.
La serotonina constituye uno de los NT/neuromoduladores
menos abundantes en el SNC (tan slo un 1-2% del total), ya que
la mayora (90% aprox.) se localiza en la pared intestinal (en las
clulas enterocromafines de estmago e ID, as como en las
neuronas entricas del plexo mientrico), adems de existir una
pequea proporcin en la sangre (se almacena en las
plaquetas).
Por las mismas enzimas que las catecolaminas (MAO), la
serotonina se va a metabolizar a 5-hidroxiindolacetaldehdo, el
cual, a su vez, se transformar en 5-hidroxitriptofol y en cido 5hidroxiindolactico/5-HIAA (su principal metabolito). El 5-HIAA
se excreta en orina y puede tener valor diagnstico en el
sndrome carcinoide, ya que los niveles de este metabolito en
orina aparecen elevados en el 75% de los casos.

2. FUNCIONES FISIOLGICAS DE LA SEROTONINA

Tracto gastrointestinal. Aumenta la motilidad intestinal,
al
actuar
sobre
receptores
serotoninrgicos
(fundamentalmente 5-HT2B, 5-HT3, 5-HT4).
Msculo liso. Contracciones en tero y rbol bronquial.
Derivados ergticos se utilizan para detener hemorragias
de cualquier tipo porque van a contraer el msculo liso.
Vasos sanguneos:
o Vasoconstriccin de arterias y venas: 5-HT2A.
o VC de vasos craneales: 5-HT1B y 5-HT1D. Este efecto es especialmente importante en el tratamiento
de la migraa, ya que, mediante la VC, se conseguira restaurar el tono normal de estos vasos
durante el ataque migraoso.
o Vasodilatacin nitrrgica (5-HT1). Hay liberacin de NO como consecuencia de la excitacin de este
receptor.
o Serotonina por va IV produce vasoconstriccin y vasodilatacin (en funcin de las zonas,
encontraremos efectos VD o VC)

FARMACOLOGA I
Plaquetas:
o Agregacin plaquetaria por el HT2A
o Si el endotelio est sano producir VD
o Si el endotelio est enfermo, produce VC y agregacin
Terminaciones nerviosas: produce dolor al actuar sobre el receptor 5-HT3 (ste es el mecanismo de
transmisin del dolor de las ortigas).
SNC:
o Regulacin del apetito
o Regulacin del sueo
o Regulacin del humor

3. RECEPTORES SEROTONINRGICOS
Los receptores tienen mucha importancia, y tambin los distintos tipos de subreceptores: es importante
sintetizar un frmaco concreto para un subtipo especfico y as evitar efectos secundarios.
Los receptores ms importantes son el 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D:
5-HT1A. La localizacin es fundamentalmente en cerebro. Media ansiolisis y hay unos frmacos que son
agonistas, como la BUSPIRONA (ansioltico NO benzodiacepnico).
5-HT1B. Se encuentra en el msculo liso vascular. El estmulo produce analgesia, hipotermia y VC. El
principal agonista es SUMATRIPTN.
5-HT1D. En cerebro y msculo liso. Produce analgesia, disminucin de la extravasacin de PP y
disminucin de la liberacin de neuropptidos.
En los subtipos B y D, los principales frmacos agonistas son los TRIPTANES, por lo que, entre otros
efectos, producirn VC, lo cual hace que sean eficaces para la migraa, ya que uno de los factores que
puede estar implicado en las migraas es la VD de los vasos craneales (esto no pasa siempre porque
una VC tambin puede producir cefalea, pero con menor frecuencia).
Otros receptores serotoninrgicos son:
5-HT2A. Presente en msculo liso vascular y plaquetas.
5-HT2B. Presente en el fundus gstrico, incrementa la motilidad intestinal. Hay algunos frmacos que
mejoran la motilidad.
5-HT3. Produce emesis y nuseas, y est implicado en la regulacin de la motilidad. Los antagonistas
de 5-HT3 (setrones, como el ONDANSETRN, GRANISETRN o TROPISETRN) son frmacos
antiemticos que se usan como coadyuvantes en terapia antitumoral.
5-HT4, implicado en la motilidad y secrecin intestinales. Se usarn algunos frmacos que regulan la
motilidad y favorece el vaciamiento gstrico y la movilidad intestinal.

FARMACOLOGA I
En la tabla, aparecen subrayados en rojo los tipos y subtipos de receptores serotoninrgicos ms
importantes: SON LOS QUE DEBEMOS MEMORIZAR!! Cierto. Localizacin slo si tenemos ganas.

FARMACOLOGA I

4. APLICACIN CLNICA DE LOS FRMACOS QUE MODIFICAN LA FUNCIN SEROTONINRGICA

Debido a su distribucin anatmica difusa, la serotonina est involucrada en la patogenia de multitud de
procesos, como:
- Ansiedad: se ha constatado que ansiolticos como la BUSPIRONA ejercen su accin por mediacin del
receptor 5HT1A.
- Vmitos (postoperatorios o inducidos por tratamientos antitumorales): se utilizan antagonistas 5HT3
como antiemticos.
- Migraa: tratamiento con agonistas de los receptores 5HT1B, 5HT1D (TRIPTANES).

En todos estos procesos, la serotonina per se no tiene utilidad teraputica alguna. Sin embargo, existen
diversos compuestos que pueden modificar los niveles endgenos de serotonina en los tejidos, actuar como
agonistas en diferentes receptores serotoninrgicos, o bloquear la activacin de los mismos.

4.1. MIGRAA: FISIOPATOLOGA Y TRATAMIENTO

Qu es la migraa?
La migraa es un trastorno neurolgico que consiste en ataques pulstiles y recurrentes de dolor de
cabeza, muy variables en intensidad, frecuencia y duracin, comnmente de localizacin unilateral y
generalmente asociados a nuseas y vmitos.
Prevalencia:
Es casi el triple de frecuente en mujeres (18%) que en hombres (6%) y la prevalencia es mxima entre 35
y 45 aos, lo que hace que su impacto socioeconmico sea muy grande, ya que afecta al individuo
durante los aos productivos de su vida desde el punto de vista profesional. Por tanto, aunque los
TRIPTANES sean caros, merece la pena prescribirlos para el tratamiento de la migraa, debido a la
discapacidad que sta produce.

FARMACOLOGA I
Tipos de migraas:
La International Headache Society (IHS, 1988)
reconoce muchos tipos de migraa en funcin de su
presentacin clnica y de los conocimientos actuales
sobre los procesos fisiopatolgicos subyacentes.
En general, las migraas se clasifican en dos grupos
segn la presencia o ausencia de aura:
o Con aura: se acompaa de destellos luminosos,
visin borrosa, algn olor se produce antes de
la migraa y es importante porque en ese
momento se puede parar la crisis. Muchas
veces, las migraas con urea son tan potentes
que pueden tener ciertas consecuencias
neurolgicas, pudiendo llegar a confundirse con
un sndrome isqumico.
o Sin aura. Es la ms frecuente (no en todas las
personas se produce aura). Dentro de sta, hay
varios subtipos (ni los ha nombrado).

Fisiopatologa del proceso migraoso:

Existen varias teoras sobre el origen de las migraas:
o HIPTESIS DE LA INFLAMACIN NEUROGNICA. Se deca
que haba una activacin neuronal con liberacin de
neuropptidos (CGRP, sustancia P, NKA) a partir de las
terminaciones nerviosas trigeminales, lo que originara una
inflamacin neurognica y una disminucin de la inhibicin
de la transmisin del dolor.
o HIPTESIS VASCULAR. Se producira una vasodilatacin,
con extravasacin de protenas plasmticas (lo ms
importante es la vasodilatacin).
o HIPTESIS INTEGRADA. El proceso estara mediado por la
activacin conjunta del sistema trigmino-vascular (todo
junto): activacin neuronal con liberacin de neuropptidos,
vasodilatacin, extravasacin de PP y dolor.

FARMACOLOGA I
Durante el proceso migraoso, se produce una
vasodilatacin de los vasos intracraneales
extracerebrales, lo que dar lugar a una activacin
del trigmino y a la consiguiente liberacin de
neuropptidos, algunos responsables del dolor y la
VD, desencadenando as la inflamacin neurognica,
la extravasacin de PP y la activacin de plaquetas,
mastocitos, serotonina lo que potenciar ms el
cuadro de las migraas. Hay una mayor sensibilidad
de las fibras nerviosas, lo que explica el gran
sufrimiento que padece el individuo (hay personas
para las que la migraa es realmente
discapacitante).
Por tanto, la liberacin de neuropptidos producir
en las meninges extravasacin de PP, que
completar el cuadro, y estos neuropptidos que se
liberan
estimularn
diferentes
receptores
serotoninrgicos, lo que desencadenar la liberacin
de NO y la consiguiente vasodilatacin.

Hay muchos factores desencadenantes, como el chocolate, vinos, quesos azules, menstruacin en las
mujeres (cada migraoso tiene su propio desencadenante).
La investigacin en los frmacos antimigraosos siempre ha tenido un problema y es que casi no haba
modelos de animales migraosos. A finales del siglo pasado empezaron a aparecer modelos de animales
migraosos. Esos modelos se han hecho estudiando la patogenia de la migraa y despus se induce en los
animales para asemejar una migraa y poder estudiar los frmacos.

Tratamiento farmacolgico sintomtico:

El tratamiento farmacolgico de las crisis de migraa est indicado en todos los enfermos,
independientemente de la frecuencia de la crisis. Con frmacos para la crisis o con frmacos profilcticos.
Existen dos grandes opciones en el tratamiento sintomtico:
- Medidas no especficas: analgsicos, AINES (se considera el PARACETAMOL, principalmente).
- Medidas especficas:
o ERGTICOS: antiguos.
o TRIPTANES: agonistas 5HT1B. Han de ser administrados cuanto antes, junto con medidas de reposo,
para evitar el desarrollo de la crisis.
- Han de ser administrados cuanto antes.
- Inicialmente un analgsico de tipo paracetamol, ya que no produce ningn tipo de toxicidad.
- Medidas de reposo.

FARMACOLOGA I

4.1.1. MEDIDAS ESPECFICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAA: TRIPTANES

Los TRIPTANES han resultado ser, hasta el momento, los frmacos ms eficaces (ms que AINES y
ergotamnicos) en el tratamiento de la migraa, al actuar sobre varios de los componentes que participan en
el proceso migraoso. El primero que se dise fue el SUMATRIPTN (en terapia); y posteriormente se
desarroll una segunda generacin que constituiran los llamados triptanes de nueva generacin:
ZOLMITRIPTN, NARATRIPTN, RIZATRIPTN, ELETRIPTN, PROVATRIPTN, AMLOTRIPTN y
AVITRIPTN. Todos menos los dos ltimos estn comercializados en Espaa.
Primero se comienza con un AINE (eficacia del 25 40%) y despus se inicia el tratamiento con los triptanes
(eficacia del 60%). Puede utilizarse por va oral (aunque hay posibilidad de recurrencia), pero tambin por
va subcutnea, intranasal y lingual.
INCONVENIENTES:
- Posibilidad de recurrencias (hace necesaria una segunda dosis para una misma dosis en un tercio de los
enfermos).
- Precio elevado. Sin embargo, como todos son muy eficaces, merece la pena prescribirlos para las crisis de
migraa.
- OJO!! Contraindicado en pacientes con patologa cardiovascular, al producir VC de los vasos coronarios.
VENTAJA: los triptanes conservan su eficacia en la fase ms intensa, por lo que los pacientes pueden iniciar
el tratamiento con AINE y si la crisis no cede en 1-2 horas aadir un triptn.
MECANISMO DE ACCIN DE LOS TRIPTANES:
Los triptanes son muy eficaces porque van a actuar en los diferentes mecanismos implicados:
Estimulan el receptor 5HT1B y, como consecuencia, inhiben la VD.
Inhiben la inflamacin neurognica por el 5HT1D, inhiben la liberacin de neuropptidos.
Inhibicin de la transmisin del dolor a nivel central por 5HT1D.
SUMATRIPTN.
- El primero que se introdujo. La diferencia con los dems es que la absorcin por va oral es pobre, por lo
que la BD oral es baja, pero a pesar de ello se consiguen buenos resultados. Se puede dar va SC y no
atraviesa la BHE. Los nuevos atraviesan mejor la barrera.
- Hay derivados con capacidad de ser absorbidos. Administracin oral, nasal, subcutnea (muy rpido y muy
potente, respuesta positiva en el 80 % de ataques, aunque mayores efectos secundarios)
- Efectos adversos en un 30% de los pacientes: mareo, nuseas, astenia, presin cervical y, en el 3% de los
pacientes, sntomas torcicos no debidos a isquemia coronaria; muchos de esos efectos adversos a veces se
confunden con los sntomas de una migraa (calor facial, etc.)
- NO tiene metabolitos activos.
ZOLMITRIPTN.
- Segundo triptn comercializado. CON metabolitos activos.
- Presenta ventajas farmacocinticas frente a SUMATRIPTN:
Tiene una mayor BD oral (45% frente al 14%)
Tiene una mayor vida media (3h frente a 2h) y su efecto es mximo a la hora y media
Mayor capacidad de paso de la BHE
9

FARMACOLOGA I
- En la prctica clnica, no hay muchas diferencias entre unos triptanes y otros. Los pacientes que no
responden o no toleran SUMATRIPTN, s lo hacen con ZOLMITRIPTN, y viceversa.
El porcentaje de alivio del dolor a las 2 horas es muy similar en todos los triptanes, pero es bastante ms
superior al que pueden producir los AINES, y las crisis de recurrencia son muy parecidas en todas.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS TRIPTANES
Los triptanes suelen ser bien tolerados, si bien a veces se pueden producir reacciones adversas, como:
Cardiovascular: dolor anginoso, sofoco, palpitacin, algunos tipos de arritmias (por la VC coronaria).
GI (los ms frecuentes: 10 25%): nuseas, vmitos, sequedad de boca, alteraciones del gusto,
hiperacidez y reflujo, con lo cual se combina con el OMEPRAZOL.
Musculoesquelticos. Dolor y debilidad muscular.
Ocular: afectacin visual <1%.
SNC: parestesias, vrtigos, mareos, fatiga y astenia.

4.1.2. MEDIDAS ESPECFICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAA: ERGTICOS

Es otro de los grupos que se usa en el tratamiento de la crisis aguda de la migraa (han sido los nicos
frmacos especficos para el tratamiento de la migraa hasta esta ltima dcada), siendo ms eficaces y
baratos que los AINES. Son frmacos menos selectivos (ms sucios), en el sentido de que los triptanes
actan slo en los serotoninrgicos, mientras que los ergticos tambin actan sobre los adrenrgicos y
DArgicos y, por tanto, sus acciones van a ser ms complejas. Su uso ha cado mucho.
INCONVENIENTES:
- Slo tiles al principio de la crisis
- Pueden empeorar las nuseas y los vmitos
- A veces inducen cefaleas de rebote porque son vasoconstrictores no selectivos
Hoy se mantienen en los pacientes que los han consumido con buena respuesta con anterioridad y no
presentan contraindicaciones potenciales y no ms de 6 veces por mes.

ERGOTAMINA.
- Receptor 5HT, adrenrgico y DArgico.
- Tiene efecto sobre la musculatura uterina
- Tiene acciones agonistas y antagonistas de algn tipo de receptor adrenrgico y dopaminrgico, con lo cual
aparecen efectos adversos diversos secundarios a su uso: vmito y VC. Hay que evitarlo durante el
embarazo.
- Va ideal de administracin: rectal, ya que la BD es mnima. Deben administrarse antiemticos como
METOCLOPRAMIDA o DOMPERIDONA.
DIHIDROERGOTAMINA.
Parecido al padre, tiene acciones muy similares. La dihidroergotamina parenteral (no disponible en Espaa)
es un excelente tratamiento para el status migraoso.
Al actuar sobre diferentes receptores (tanto ergotamina como dihidroergotamina, no est claro cul es su efecto farmacolgico,
dando lugar a muchos efectos secundarios. Se usan muy poco en la actualidad.

10

FARMACOLOGA I
El resto no se usan (los pone para que los veamos):
- La ERGOMETRINA se usa en el postparto para evitar las hemorragias
- La BROMOCEPTINA se emplea en la enfermedad de Parkinson.
- No se usan casi en profilaxis de la migraa porque producen efectos adversos graves (METISERGIDA:
antagonista 5HT2).

4.1.3. PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE TRIPTANES Y ERGTICOS

Los triptanes slo actan en receptores serotoninrgicos que son los que estn implicados ms en la
migraa, y por eso tienen menos efectos adversos. El 5-HT1A est implicado en la emesis. Los ergticos
actan en los receptores anteriormente mencionados (DA y AD).

11

FARMACOLOGA I

4.2. PROFILAXIS DE LA MIGRAA

Se realiza en pacientes que tienen muchas crisis, de forma que les damos el medicamento para evitar las
crisis. Hay muchos:
Antagonistas beta-adrenrgicos. PROPRANOLOL, NADOLOL, ATENOLOL. Son frmacos de eleccin si
no hay contraindicaciones (asma o diabetes). Indicados de forma continuada en pacientes migraosos
hipertensos y los efectos adversos ms frecuentes son astenia, hipotensin y broncoespasmo).
Antagonista del calcio como la FLUNARIZINA, que pueden producir sobrepeso, somnolencia,
depresin o parkinsonismo, con lo cual se rechaza muy rpido. Otros: NICARDIPINO, NIMODIPINO.
AMITRIPTILINA: es de especial utilidad en pacientes que combinen cefalea tensional y migraa o
abuso de medicacin sintomtica. Sus reacciones adversas son sobrepeso, estreimiento,
palpitaciones, somnolencia, contraindicado en glaucoma o adenoma de prstata.
Antiepilpticos a dosis ms bajas, como el TOPIRAMATO y el VALPROATO. Hay que tranquilizar al
paciente dicindole que l NO tiene epilepsia. A dosis inferiores a las empleadas en la epilepsia,
pueden ser muy eficaces para prevenir las migraas; estn indicados en pacientes resistentes a
tratamientos preventivos siendo de eleccin en pacientes con crisis de migraa con aura, seguimiento
analtico del posible dao heptico, nuseas, temblor postural en manos y alopecia.

RESUMEN DE LOS FRMACOS SEROTONINRGICOS

- Agonistas 5HT1A: en ansiedad. Frmacos como BUSPIRONA (ansioltico no benzodiazepnico)
- Agonistas 5HT3, en terapia cancerosa (ONDANSERTRN, GRANISETRN, TROPISETRN)
- Agonistas 5HT1B y 5HT1D: los que se usan en la migraa (TRIPTANES)
- Antagonistas 5HT2A (CLOZAPINA)
- Agonistas 5HT4. METOCLOPRAMIDA (Primpern), CISAPRIDA
- Inhibidores del transportador 5-HT: en depresin (FLUOXETINA)

PREGUNTAS DE EXAMEN:
- Cul de los siguientes frmacos acta en los receptores 5HT-- como agonista? --- Mujer de 67 aos que acude a la consulta por migraas cul de los siguientes
tratamientos usaras para la crisis? Posibles opciones: PROPRANOLOL, TOPIRAMATO,
VALPROATO

12

FARMACOLOGA I
CLASE 3 DE DICIEMBRE DE 2014

TEMA 38: FRMACOS ANTIHISTAMNICOS Y OTROS MEDIADORES INFLAMATORIOS

Tal cual las diapositivas y la clase.

1. INTRODUCCIN
La histamina es una amina bsica distribuida en prcticamente todos los tejidos, siendo especialmente
abundante en el tejido gastrointestinal (pero tambin en el pulmn y la piel).
SNTESIS Y ALMACENAMIENTO:
Es sintetizada y almacenada fundamentalmente en dos tipos de clulas: mastocitos (0,1-0,2
pmol/clula: constituyen la principal reserva de esta amina) y basfilos (0,01 pmol/clula), aunque
tambin en histaminocitos (estmago), neuronas y otros tipos celulares.
SECRECIN:
Se secreta por un proceso Ca2+-dependiente mediado por diversos estmulos, entre ellos:
- Fsicos: calor, fro, traumatismos
- Qumicos: alrgenos (polen, polvo). En este caso, lo que sucede
es que, en un primer contacto, el alrgeno estimula la
produccin de IgE por los linfocitos B. Esta IgE se une a su
receptor a nivel de la pared de los mastocitos (y, en menor
medida, de basfilos), de manera que, en una nueva exposicin
al alrgeno (segundo contacto), ste se unir a la IgE presente
en la superficie de estas clulas, dando lugar a un aumento de
Ca2+ intracelular que producir la liberacin de histamina,
responsable de muchos de los sntomas y signos de la alergia:
prurito, estornudos, lagrimeo, picor, dolor
O tambin se secreta por mecanismos no calcio-dependientes: morfina y tubocurarina.

2. HISTAMINA: ACCIONES FARMACOLGICAS

Por tanto, la histamina no slo est implicada en reacciones inmunes y alrgicas, sino tambin en la
secrecin de cido gstrico, la neurotransmisin de neuronas histaminrgicas, etc.
Principales acciones farmacolgicas de la histamina (entre parntesis se indican los receptores
histaminrgicos predominantes en cada caso):
Vasos sanguneos (H1):
o Vasodilatacin: a nivel vascular, la unin de la histamina al receptor H1 producir vasodilatacin,
no slo por la propia accin histamnica, sino tambin por la liberacin de otros vasodilatadores,
como xido ntrico (NO), PAF y PGI2.
o Disminucin de la presin arterial
o Aumento de la permeabilidad vascular
o Extravasacin y edema
Corazn (H2): aumento de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrpico positivo)
Msculo liso no vascular (H1): contraccin, broncoespasmo (ileo, bronquios, tero)
Glndulas exocrinas (H2): aumento de la secrecin gstrica (cido y pepsina)
H3: SNC y algunos nervios perifericos. Menos estudiados.
H4: poco estudiados.
No comentaremos los receptores H2 porque se vern ms adelante.

13

FARMACOLOGA I
SNC:
o Estado de vigilia: algunos drogadictos combinaban antihistamnicos con opiceos (como morfina),
porque segn ellos aumentaba los efectos placenteros de la droga, al producir cierta
somnolencia. De hecho, hay antihistamnicos que se usan como hipnticos; por ello, tendremos
que tener cuidado a la hora de prescribir estos frmacos y avisar al paciente de estos efectos,
sobre todo para conducir!!)
o Actividad locomotora
o Ingestin de agua y alimentos
Inflamacin e inmunidad: liberacin de histamina en enfermedades alrgicas
Terminaciones nerviosas (H1): prurito y dolor en epidermis
Triple respuesta de Lewis: la inyeccin intradrmica de histamina o su liberacin local producir una
reaccin caracterizada por:
1. Enrojecimiento en el lugar de inyeccin (por VD directa)
2. Enrojecimiento progresivo (reflejo axnico, eritema)
3. Ppula o roncha (edema o blanqueamiento)

3. RECEPTORES, EFECTOS Y PAPEL FISIOPATOLGICO

RECEPTORES
Los receptores de la histamina pertenecen a la superfamilia de receptores ligados a protenas G (receptores
7TM).
Existen fundamentalmente tres tipos de receptores histaminrgicos:
- Rcp H1: su estimulacin activa la PLC por va de una protena G q/11, y es la responsable de las reacciones
alrgicas (entre otros procesos). Por tanto, los antihistamnicos anti-H1 sern los utilizados para el
tratamiento de la alergia, por lo que siempre es bueno tenerlos a mano ante un posible shock
anafilctico o cualquier otra emergencia alrgica (alergias alimentarias, etc.).
- Rcp H2: estn acoplados a una protena Gs y su estimulacin da lugar a la activacin de la adenililciclasa
y al aumento de los niveles intracelulares de AMPc. Estn en el estmago y median la secrecin gstrica
(clulas parietales); luego se usaran anti-H2 para evitar esta secrecin (ej.: RANITIDINA). Como
protectores gstricos, podremos utilizar, u omeprazol, o antagonistas H2 (pero stos se han dejado de
utilizar por ser mejor el omeprazol).
- Rcp H3
EFECTOS:
Cardiovascular: corazn (H2) y vasos (H1)
Msculo liso (H1)
Permeabilidad vascular (H1)
Secrecin gstrica (H2)
Inflamacin e inmunidad
SNC y SNA

14

FARMACOLOGA I
PAPEL FISIOPATOLGICO:
La histamina posee importantes funciones fisiopatolgicas, actuando como:
Mediador de la inflamacin y de reacciones de hipersensibilidad anafilctica (H1)
Estimulante de la secrecin de cido gstrico (H2)
Otras: neurotransmisor en el SNC

4. FRMACOS ANTIHISTAMNICOS
En funcin del tipo de receptor que blo queen, se distinguen tres grupos de antihistamnicos:
- Antagonistas H1: antagonizan las acciones de la histamina derivadas de la activacin de dicho
receptor. Son los antihistamnicos que ms se utilizan, ya que, adems de impedir la activacin de los
receptores H1 (en procesos alrgicos, por ejemplo), muchos de ellos tambin bloquean, en mayor o
menor medida, otros tipos de receptores (colinrgicos, serotoninrgicos, etc.).
- Antagonistas H2: inhiben la secrecin gstrica y se utilizan en el tratamiento de la lcera pptica y en
diversos estados en los que existe hipersecrecin (los veremos en el bloque de Digestivo).
- Antagonistas H3: se ha sugerido que los antagonistas H3 mejoraran la funcin cognitiva, al modular
la actividad de neuronas histaminrgicas, lo que plantea nuevas posibilidades para el tratamiento del
Alzhimer, as como del sndrome de hiperactividad en los nios. Tambin podran servir para el
desarrollo de nuevos frmacos antiepilpticos y anti-obesidad.

4.1. ANTIHISTAMNICOS H1
CLASIFICACIN:
H1 CLSICOS: son los ms antiguos y generalmente son ms potentes, pero al mismo tiempo
atraviesan la BHE y provocan cierto grado de somnolencia (principal efecto adverso). Por eso, a la
hora de prescribirlos, tendremos que tener en cuenta estos efectos y adaptar la posologa para que su
utilizacin le resulte lo menos limitante posible al paciente (por ej., tomndolos por la noche, para que
al mismo tiempo le ayude a conciliar el sueo).
Tambin tienen acciones en la transmisin serotoninrgica y en otros rcp (colinrgicos, adrenrgicos, dopaminrgicos), por lo que son menos selectivos (son ms sucios).
Entre los principales antihistamnicos H1 clsicos, destacan:
o DIFENHIDRAMINA (una etanolamina) Benadryl, Soodor
o DIMENHIDRINATO Biodramina (acta como antiemtico y
anticinetsico; por eso, se usa en los viajes para evitar mareos,
vmitos)
o TRIPELENAMINA (una etilendiamina) Azaron (algunos
drogadictos lo combinaban con opiceos como morfina, porque
segn ellos aumentaba los efectos placenteros de la droga)
o CLEMASTINA Tavegil
o MEPIRAMINA Fluidasa
o CLORFENAMINA (una alquilamina)
o HIDROXICINA
o PROMETACINA
15

FARMACOLOGA I
H1 DE SEGUNDA GENERACIN (modernos): son menos potentes que los clsicos, pero son ms
selectivos de los rcp H1 (no actan sobre otros rcp), no pasan la BHE y, por tanto, no producen
sedacin. Algunos, como la TERFENIDINA, ya han sido retirados por producir cierta toxicidad cardiaca.
La terfenidina se metaboliza por el citocromo P450, por lo que su uso estaba contraindicado con
algunos inhibidores de este citocromo, ya que se potenciaban los efectos cardacos.
Algunos de los antihistamnicos H1 de segunda generacin son:
o EBASTINA
o LORATADINA y su metabolito activo: DESLORATADINA (**)
o CETIRICINA, LEVOCETRIZINE
o TERFENIDINA y su metabolito activo: FEXOFENADINA (**)
** H1 de tercera generacin: algunos autores consideran que podra hablarse ya de una tercera
generacin de frmacos anti-H1, constituida por metabolitos activos de los de segunda generacin:
DESLORATADINA, FEXOFENADINA. stos son metabolitos cardio-seguros, ya que no producen
toxicidad cardaca, y por ello se llamaran de tercera generacin.

- Anti-H1 de 2 generacin que NO producen sedacin: CETIRICINA, DESLORATADINA FESORALTADINA,

FEXOFENADINA, LEVOCETRIZINA, LORATADINA.
- Metabolitos cardio-seguros: DESLORATADINA, FEXOFENADINA.
- Acciones particulares de algunos antihistamnicos:
o MIZOLASTINE: puede prolongar el intervalo QT
o ALIMEMAZINE: en premedicacin anestsica
o CLORFENAMINA: en emergencias alrgicas, en shock anafilctico
o CIPROHEPTADINA: se usa tambin para migraa
o HIDROXICINA: para la ansiedad
o PROMETACINA, CINNARIZINA, CICLIZINA: en nuseas y mareos

16

FARMACOLOGA I

PREGUNTAS DE EXAMEN:
Cul DE LOS SIGUIENTES ANTIHISTAMNICOS SE USA ADEMS PARA TRATAMIENTO
DE LA MIGRAA? CIPROHEPTADINA
Cul de los siguientes antihistamnicos pertenece a la 3 generacin y adems es
cardio-seguro? DESLORATADINA, FEXOFENADINA

FARMACOCINTICA
- Clsicos:
o Administracin por va oral (aunque algunos tambin por va tpica, en forma de pomadas anti-H1;
pero efecto ms eficaz por va oral)
o Inicio de su accin en 15-30 minutos y efectos durante 4-6 horas: son ms rpidos, pero menos
duraderos (tendremos que dar una dosis cada 12h, aprox.)
o Atraviesan BHE (producen sueo!)
o Metabolismo heptico
- De segunda generacin:
o Administracin por va oral
o Inicio de su accin en 1-2 horas y efectos durante 12-24 horas: tardan ms en actuar, pero su efecto
es ms duradero (con una dosis/da ser suficiente)
o La mayora se unen mucho a protenas plasmticas
o No atraviesan BHE (no producen sueo, luego los podremos dar por la maana)
o Metabolismo heptico: se metabolizan a partir del citocromo P450, por lo que no pueden
consumirse junto con inhibidores de este citocromo (como el zumo de pomelo), ya que se
aumentara la semivida de eliminacin y se potenciaran sus efectos.
PREGUNTA DE EXAMEN:
Qu sustancia INHIBE EL METABOLISMO? ZUMO DE POMELO. Se
potencian las reacciones txicas

Nada de esta tabla.

17

FARMACOLOGA I
ACCIONES FARMACOLGICAS
- Antagonismo perifrico: reducen el aumento de la permeabilidad vascular, el dolor y el prurito, la
broncoconstriccin
- En SNC: sedacin e hipnosis. Tambin efectos antiemtico, anticinetsico y antivertiginosos (clsicos)
- Bloqueo colinrgico: sequedad de boca y mucosas y dificultad de la miccin (clsicos) Cuidado en
pacientes con problemas de retencin urinaria o hipertrofia prosttica (muy frecuente en ANCIANOS!!).
Cuidado con antigripales que llevan varios frmacos, ya que algunos pueden contener un
antihistamnico y a estos pacientes les sientan mal.

REACCIONES ADVERSAS
- De los clsicos:
o En SNC: sobre todo sueo, cansancio, debilidad, ataxia, hiporreflexia, vrtigo, visin borrosa
o Accin antiserotoninrgica: aumento de peso (Ojo!! Algunos pacientes terminan abandonando el
tratamiento por esta razn)
o Accin anticolinrgica: sequedad de boca y retencin urinaria
o Digestivos: nuseas, vmitos, molestias GI
- De los de segunda generacin: sobre todo en el sistema cardiovascular (arritmias, hipotensin,
taquicardia, paro cardiaco).
- Zumo de pomelo macrlido
Ojo!! TERFENADINA + - Antibiticos (ERITROMICINA)
Potenciacin de los efectos txicos del
- Antifngicos (KETOCONAZOL)
frmaco (efectos cardiacos) al inhibirse
su metabolizacin

INDICACIONES TERAPETICAS
Tratamiento sintomtico de alergias: rinitis, urticaria (ej.: picadura de medusas) y dermatitis atpica
Picaduras de insectos
Alergias medicamentosas (adyuvantes de adrenalina)
Cinetosis (mareos), vrtigo, vmitos
Insomnio espordico (de hecho, algunos se pueden recetar para algn problema de sueo, al actuar
como hipnticos)

18

FARMACOLOGA I

5. FRMACOS INHIBIDORES DE LA LIBERACIN DE HISTAMINA

Actan inhibiendo la degranulacin de los mastocitos y, con ello, la liberacin de histamina. A diferencia de
los anteriores, NO son antihistamnicos estabilizadores (si el cuadro alrgico ya est establecido, no servirn
de nada, puesto que slo son PROFILCTICOS, por lo que no sern tiles para emergencias alrgicas).
Los ms importantes son dos (los estudiaremos en el asma):
- CROMOGLICATO SDICO
- NEDOCROMILO

PREGUNTA DE EXAMEN:
Cul de los siguientes frmacos NO es til en el tratamiento sintomtico de una
crisis aguda de alergia? O, cul de los siguientes frmacos est indicado para
prevenir una crisis alrgica? HABRA QUE PONER UNO DE ESTOS DOS
Si ya ha desarrollado la crisis alrgica, no
(CROMOGLICATO SDICO o NEDOCROMILO)tiene sentido inhibir la secrecin de
histamina.

19

FARMACOLOGA I

TEMA 39: FARMACOLOGA DE LAS PROSTAGLANDINAS Y OTROS EICOSANOIDES

1. CONCEPTOS DE LA INFLAMACIN:
La inflamacin es un proceso fisiolgico que el cuerpo puede ser capaz de resolver por s mismo, puesto que
al igual que tenemos PG proinflamatorias, tambin tenemos PG antiinflamatorias, de modo que al final
(salvo en casos de inflamacin crnica como sucede en las llamadas enfermedades crnicas), el cuerpo
ser capaz de reabsorber de forma espontnea el proceso inflamatorio.
La fosfolipasa A2 (PLA2) acta formando cido araquidnico, el cual se va a convertir en diferentes sustancias
por accin de diversas enzimas:
- Prostaglandinas: por la COX-1 y COX-2
- Tromboxano: por la COX-1 y COX-2
- Leucotrienos: por la 5-lipooxigenasa

1.1. METABOLISMO DEL CIDO ARAQUIDNICO

A travs del cido araquidnico, se obtienen:
TXA2 = tromboxano A2: vasoconstrictor y agregante plaquetario.
PGl2 = Prostaciclina: vasodilatador, hiperalgsico y antiagregante plaquetario (inhibe agregacin
plaquetaria; justo lo contrario que el TXA2)
PGF2: bronconstriccin, constriccin del miometrio
PGD2: antiagregacin plaquetaria, vasodilatacin.
PGE2: vasodilatacin, hiperalgesia.
PAF: vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, broncoconstriccin
Leucotrieno A4 = LTA4, que da:

o
o
o
o

LTB4: quimiotaxis
LTC4
LTD4

Broncoconstriccin, incremento de la permeabilidad vascular

LTE4

20

FARMACOLOGA I

1.2. FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS: PAF

1. Mecanismo de accin:
Receptores asociados a protenas G Activacin de PLC y PLA2 Formacin de IP3
2. Localizacin:
Se localizan en: plaquetas, mastocitos, neutrfilos, basfilos, macrfagos, clulas endoteliales, clulas de
Kupffer, cardiomiocitos, clulas del msculo liso.

3. Acciones:
- Agente proinflamatorio: agregante, vasoconstrictor, broncoconstrictor
- A bajas concentraciones: vasodilatacin, aumento de permeabilidad.
- adhesin leucocitaria, degranulacin, radicales libres de oxgeno (ROS)
- mediador de hiperreactividad tarda en asmticos (broncoconstriccin, moco, edema)
4. Antagonistas:
- GINKGLIDO B (derivado de la Ginkgo biloba: un rbol muy prehistrico, hay muchos en Madrid, por
Prncipe de Vergara, por si no tenemos otra cosa que hacer)
- LEXIPAFANT
CARACTERSTICAS DE LAS ENZIMAS COX-1 Y COX-2
Enzima
COX-1
COX-2
Forma de expresin
Constitutiva
Inducida (constitutiva en
SNC, rin, prstata).
Localizacin
Cromosoma 9
Cromosoma 1
Localizacin celular
Integrantes de protenas de
Integrantes de protenas de
membranas en retculo
membranas en retculo
endoplsmico y membrana
endoplsmico y membrana
nuclear
nuclear
Distribucin en rganos Rin, endotelio vascular,
SNC, rin, ovarios, clulas
plaquetas, mucosa gstrica,
epiteliales, sinovial,
intestino
condrocitos, fibroblastos y
macrfagos
Espectro de actividad
2-4 veces
10-20 veces
Glucocorticoides
No afectan a su actividad
Inhiben su actividad
Funciones biolgicas
relacionadas

Procesos fisiolgicos: proteccin

de la mucosa gstrica (aumento
de la produccin del moco
gstrico e inhibicin de la
liberacin de cido clorhdrico) **,
hemodinamia renal (puede haber
alteraciones en la presin
arterial), funcin plaquetaria
(inhibicin de la agregacin

Procesos patolgicos: dolor,

inflamacin, artrosis,
reproduccin (ovulacin),
etc.
La COX-2 producira muchos
prostanoides
(prostaglandinas) implicadas
en la

21

FARMACOLOGA I

Funcin enzimtica

plaquetaria por accin de la

prostaciclina), etc.
AA endoperxidos PGG2-PH2
Los productos finales PGl2-PG5TXA2 dependen de las clulas o
tejidos

AA endoperxidos PGG2PH2
Los productos finales PS-PGl2
dependen de las clulas o
tejidos

Por tanto, la isoforma COX-1 ejercera una regulacin fisiolgica, mientras que la COX-2 estara ms
implicada en procesos patolgicos.

** PREGUNTA DE EXAMEN:
Podra producirse toxicidad gstrica con la administracin de un AINE por va tpica?
S. Depender de la dosis, pero si administramos un AINE en forma de pomada en
cantidades suficientes como para ser absorbida y llegar hasta la mucosa gstrica,
podramos llegar a tener tambin toxicidad gstrica

22

FARMACOLOGA I
CARACTERSTICAS DE RECEPTORES Y FUNCIONES BIOLGICAS DE PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANO Y
LEUCOTRIENOS
Agonista Receptor Protena G Segundo
Distribucin
Funciones biolgicas
mensajero receptores
PGD2
DP
Msculo liso
- Vasodilatacin
cAMP
vascular
- Inhibe agregacin
Plaquetas
plaquetaria
leon
- Regula sueo
Pulmn
- Regula msculo liso GI
Cerebro
- Regula msculo liso
tero
uterino
PGE2
EP1
Gq
Diferentes
- Contraccin msculo
DG, IP3,
2+
tejidos: GI,
liso bronquial
Ca
rin, pulmn
- Contraccin msculo
liso GI
- Inhibicin reabsorcin
de agua y Na (natriuresis)
EP2
Gs
Msculo liso
- Vasodilatacin
cAMP
vascular
- Broncodilatacin
Bazo
- Relajacin del msculo
Timo
liso gastrointestinal
Pulmn
- Inhibicin de la accin
Placenta
de los granulocitos
GI
- Inhibicin de liberacin
tero
de mediadores lipdicos
por los mastocitos.
EP3
Gs
Distribuidos en - Contraccin del msculo
cAMP
Gi
distintos tipos
liso GI
cAMP
celulares
- Citoproteccin (inhibe la
IP3-DAG
2+
Gq
secrecin cida y
Ca
aumenta la secrecin de
la mucosa del estmago)
- Inhibe liberacin de NTs
en SNA (como NA)
- Inhibe la liplisis
EP4
Gs
leon, timo,
- Vasodilatacin (los
cAMP
bazo,
AINES promueven justo lo
estmago,
contrario, la
tero
vasoconstriccin; por eso
estn contraindicados con
algunos antihipertensivos,
como los IECAS).
- Inhibicin funcional de
los linfocitos T

23

FARMACOLOGA I
PGF2

FP

Gq

IP3-DAG
Ca2+

Ovarios,
intestino,
prstata, bazo,
testculo, timo

PGI2

IP

Gs

cAMP

Aorta y
vasculatura
general,
pulmn,
corazn y rin

TXA2

TP

Gq

IP3-DAG
Ca2+

Plaquetas

- Contraccin del
msculo liso
- Lutelisis
- Reduccin de la presin
intraocular
- Vasodilatacin
- Inhibicin de
agregacin plaquetaria
- Aumenta la sensibilidad
de nervios sensoriales
(hiperalgesia)
- Aumenta liberacin de
renina: natriuresis
- Aumenta flujo
sanguneo renal
Agregacin plaquetaria
Vasoconstriccin

LTB4

BLT

Gq

IP3-DAG
Ca2+

Leucocitos y
bazo

Actividad quimiotctica
Desgranulacin de
leucocitos
Generacin de
superxidos PMN

LTC4,
LTD4 y
LTE4

Cist-LT
tipo 1

Gq

IP3-DAG
Ca2+

Leucocitos,
pulmn,
bronquios,
macrfagos
alveolares,
bazo

Broncoespasmo
Secrecin de moco
Edema de las vas
respiratorias
Desarrollo de asma

Cist-LT
tipo 2

Corazn,
endotelio,
placenta, bazo.
No se
encuentran en
pulmn

Sus funciones an no se
han caracterizado
claramente

24

FARMACOLOGA I

2. ACCIONES DE LOS EICOSANOIDES

1. Sistema cardiovascular
- PGI2 : vasodilatador y antiagregante
- TXA2 : vasoconstriccin y antiagregante
- PGE2 : vasodilatador
- PGF2 : vasoconstrictor
- PGE2 y PGI2 : en circulacin perinatal mantiene el conducto arterioso
- LTC4 y LTD4 : edema, vasoconstriccin, extravasacin
2. Sangre
- PGI2 : endotelio vascular
- LTB4 : leucocitos factor quimiotctico, desgranulacin, agregante
- TXA2 : plaquetas
3. Rin
- PGE2 y PGI2: aumentan flujo renal y natriuresis

4. Sistema endocrino y reproductor

- PGE2 y PGE2 : contraccin msculo uterino iniciadas por oxitocina

5. Sistema nervioso
- PGE2 : Fiebre
- PGE2 : Inhibe liberacin NA a nivel central AINES son vasoconstrictores, no slo porque aumentan la
natriuresis, sino porque permiten la liberacin de catecolaminas.
6. Aparato gastrointestinal
- PGE2 y PGI2 : Citoprotectores
7. Aparato respiratorio
- PGE2 , PGE2 y TXA2 : potentes broncoconstrictores
- LTC4, LTD4, LTE4 : Cist-LT1 edema, bronconstriccin, asma
8. Inflamacin

3. INDICACIONES TERAPUTICAS
1. Eicosanoides:
Obstetricia:
o PGE2 (DINOPROST para inducir el parto)
o PGE1 (MISOPROSTOL + MIFEPRISTONA: abortivo, antiprogestgeno en forma de pldora
abortiva)

25

FARMACOLOGA I
Gastroenterologa: PGE1 (MISOPROSTOL como protector gstrico): sin embargo, las PG son muy caras
y tienen una semivida plasmtica muy bajita, por lo que realmente no se utilizarn como protector
gstrico, al disponer de otros frmacos de efecto ms duradero para el mismo fin.
Pediatra: PGE1 (ALPROSTADILO mantiene el ductus permeable)
Dilisis: PGE2 (EPOPROSTENOL inhibe la agregacin plaquetaria)
Urologa: PGE1 (ALPROSTADILO para el tratamiento de la impotencia)
Oftalmologa: PGE2 (LATANOPROST para disminuir la presin intraocular)
2. Tromboxano-sintetasa (TS):
Inhibidor TS: DAZOXIBEN
Antagonistas del receptor TP (TXA2-R) DALTROBN y SULOTROBN (a pesar de los resultados
positivos obtenidos en investigaciones in vitro e in vivo, su aplicacin clnica no dio resultados
recomendables para el uso humano)
3. Leucotrienos (LTs):
Inhibidor de la 5-LOX: ZILEUTN (bloquea toda la cadena de sntesis de los leucotrienos; en EEUU, fue
retirado del mercado por sus efectos colaterales hepatotxicos).
Antagonistas de los receptores Cist-LT1: lukast (MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST). Actan como
antiasmticos en 1-2 tomas diarias.

26

FARMACOLOGA I

TEMA 40: FRMACOS ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)

1. INTRODUCCIN: ORGENES DE LOS AINES. LA ASPIRINA
ASPECTOS HISTRICOS
- Efectos medicinales de la corteza de sauce: son conocidos desde hace siglos por muchas culturas. Se
descubrieron mediante la observacin de los animales.
- En 1829, se asla el principio activo: salicilina (un glucsido amargo del que se producen alcohol saliclico y
cido saliclico)
- En la dcada de 1870, se emplea el cido saliclico como antisptico; sin embargo, aunque reduca la
fiebre, no afectaba a la infeccin que la causaba.
- En 1982, Salvador Moncada y J. Robert Vane descubrieron el mecanismo de accin de los AINEs (inhibicin
de la COX). A Vane, Bergstrm y Samuelsson les otorgaron el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina por sus
descubrimientos sobre las prostaglandinas y otras sustancias relacionadas biolgicamente activas.
- En 1998, se concedi el Nobel a tres norteamericanos: Furchgott (el primero que describi la molcula del
EDRF Factor relajante derivado del endotelio), Ignarro y Murad, por sus descubrimientos sobre el NO
como molcula de sealizacin en el sistema cardiovascular. Hubo mucha polmica cuando le dieron el
premio Nobel al descubridor del NO (ya que haba otros muchos que propugnaban su participacin en los
experimentos).
- Flix Hoffmann (qumico de Bayer): descubridor del:

cido acetilsaliclico (AAS)/ Aspirina (spiracea):

actualmente, tambin se acepta el nombre de
aspirina como sinnimo del ASS (y no slo como
nombre comercial)

Frmaco ms empleado en el mercado

ACCIONES DE LA ASPIRINA
sntesis de prostaciclinas
sntesis de tromboxanos: reduce ms los niveles de tromboxanos que los de prostaciclinas (*)
sntesis de prostaglandinas: Ojo!! Al inhibir la produccin de prostaglandinas, que son protectoras del
estmago, puede producir lceras
Efectos
Antiinflamatorio (2g / 8h)
Antipirtico (500 mg/ 8 h)
Antiagregante (80 a 160 mmg)
Analgsico (500 mg / 8h)
* PREGUNTA DE EXAMEN:
Por qu la ASPIRINA, a pesar de inhibir toda la cascada inflamatoria de la COX, ejerce un EFECTO
ANTIAGREGANTE (al igual que la prostaciclina o PGI2)?
El tromboxano procede de las plaquetas, mientras que la prostaciclina procede del endotelio. Las plaquetas
no pueden sintetizar protenas porque no tienen ncleo, por lo que el efecto de la aspirina en la plaqueta
dura toda la vida de la plaqueta, pero como la clula endotelial s puede sintetizar protenas, el efecto de
la aspirina durar hasta que sta sintetice ms cicloxigenasa para formar prostaciclina. De esta forma,
reducir ms los niveles de tromboxanos que los de prostaciclinas, lo que explica su accin antiagregante.27

FARMACOLOGA I

2. CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS AINES

Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los analgsicos y antiinflamatorios menores (los
corticoides constituiran los antiinflamatorios mayores, y los opiceos, los analgsicos mayores).

2.1. CLASIFICACIN DE LOS AINE:

Inicialmente se los clasificaba en funcin de sus propiedades qumicas, estructura, etc. Sin embargo, en la
actualidad, la clasificacin ms aceptada es de acuerdo con su mecanismo de accin y su especificidad para
actuar ms sobre uno u otro tipo de enzimas:

Los inhibidores selectivos de COX-1 sern muy potentes como antiinflamatorios, pero tienen un efecto
perjudicial comn: producen toxicidad gstrica.
Por su parte, los inhibidores selectivos de COX-2 producirn toxicidad cardiaca como efecto adverso
principal.

28

FARMACOLOGA I
Por sus caractersticas estructurales, casi todos los inhibidores de COX-1 tambin inhiben COX-2. Sin
embargo, esto no ocurre al contrario. Esto permite llevar a cabo inhibiciones selectivas sobre COX-2
(frmacos inhibidores selectivos de la COX-2), con los consiguientes efectos beneficiosos derivados de ello.

2.2. MECANISMO DE ACCIN GENERAL DE LOS AINES: INHIBICIN DE LA COX

Los AINE bloquean la sntesis de prostaglandinas a partir de cido araquidnico, al inhibir las dos
isoformas de la ciclooxigenasa (COX), la enzima responsable del proceso.
NO actan sobre la Fosfolipasa A2 (PLA2)
Tampoco actan sobre la va de la 5-lipooxigenasa
- Los no selectivos son muy eficaces como analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios, pero provocan
reacciones adversas gastrointestinales, renales y sobre la coagulacin al bloquear la isoforma COX-1.
- Los selectivos de COX-2 no afectan a la COX-1 y no producen tantas reacciones adversas, pero carecen del
efecto antiagregante y la experiencia con ellos es escasa.
- El PARACETAMOL es antipirtico, pero NO es antiinflamatorio.
Los AINE presentan fundamentalmente tres mecanismos de accin especficos:
Antiinflamatorio (excepto PARACETAMOL!)
Antipirtico
Analgsico

1. MECANISMO DE ACCIN ANTIINFLAMATORIO (excepto PARACETAMOL):

En la inflamacin se producen varios fenmenos fundamentales: vasodilatacin, inflamacin, y fenmenos
de proliferacin, degeneracin y fibrosis.
- La inhibicin de prostaglandinas y tromboxano slo explica en parte el efecto antiinflamatorio.
- Inhiben la trascripcin a nivel nuclear de mediadores inflamatorios.
- SALICILATOS: Inducen liberacin de adenosina y son antioxidantes atrapando radicales hidroxilo.
29

FARMACOLOGA I
2. MECANISMO DE ACCIN ANTIPIRTICO:
Fiebre liberacin de citoquinas (IL-6, IL-1, TNF-)

Aumento de la sntesis de PGE2 en SNC

Aumento de cAMP estimulacin del hipotlamo

Aumento de la T corporal

3. MECANISMO DE ACCIN ANALGSICO:

- Consecuencia directa de la inhibicin de PG.
- Efecto antinociceptivo en neuronas perifricas y centrales, bloqueando la liberacin de glutamato.

OTROS MECANISMOS DE ACCIN DE LOS AINE:

- Inhibir la cascada de las proteinquinasas.
- Inhibir la translocacin al ncleo de factores de trascripcin, como NF-B (que estimula a la COX, la
enzima productora de citoquinas proinflamatorias por excelencia; estas citoquinas actuarn a nivel
hipotalmico aumentando la sntesis de PGE2, lo cual aumentar la temperatura corporal) o el activador de
la protena 1 (AP-1).

3. EFECTOS FARMACOLGICOS DE LOS AINES

1. EFECTO ANTIPIRTICO:
Reducen temperatura corporal en estados febriles, pero NO en individuos sanos.
2. EFECTO ANALGSICO (AINE = analgsicos menores)
Disminuyen el dolor (si nos pinchsemos PG por debajo de la piel, se estimularan terminaciones
nerviosas que produciran sensacin de dolor). tiles en dolor leve-moderado.
Muy eficaces en dismenorrea (Menstruacin endometrio PGs).
El PARACETAMOL tambin puede tener este efecto, pero de distinto modo, ya que, como veremos
posteriormente, inhibir a otra isoforma de la COX, la COX-3 (localizada a nivel cerebral).
3. EFECTO ANTIINFLAMATORIO:
En una inflamacin: infiltracin de clulas leucocitarias. Esta accin antiinflamatoria los hace
especialmente tiles en enfermedades musculoesquelticas: artritis reumatoide, espondilitis,
osteoartritis alivio sintomtico.
Algunos antiinflamatorios son tambin antioxidantes, de modo que van a inhibir factores de
transcripcin, como el factor NF-kB. As, en todo el cuadro inflamatorio, los AINE intervendrn en
diversos aspectos.
IMPORTANTE!! Las dosis de AINE para uso antiinflamatorio suelen ser del orden del doble que la de uso
analgsico (para traumatismos importantes, podemos llegar a administrar en torno a 1,5-2g/da).
30

FARMACOLOGA I
4. EFECTO ANTIPLAQUETARIO :
Es consecuencia directa de la inhibicin del TXA2 (agregante plaquetario). Esta inhibicin ser ms
duradera (ms irreversible) que la inhibicin de la PGI2, ya que el endotelio s que tiene capacidad de
regeneracin, a diferencia de las plaquetas, que carecen de ncleo (no se regeneran y no sintetizan
protenas) y tienen una vida media de unos 8 das.
5. EFECTO SOBRE LA GESTACIN:
Las prostaglandinas E y F son potentes uterotrpicos (promueven la contraccin uterina) para estimular
el parto, de modo que su sntesis aumentar en las horas previas a ste, iniciando as el borramiento del
cuello. Por tanto, los AINE disminuirn las contracciones uterinas, retrasando el momento del parto.
6. OTROS EFECTOS
Parece que, en las neoplasias de mama y colon, hay un aumento de la COX-2, luego sus
inhibidores (AINES) podran reducir el riesgo de estos carcinomas
Disminuyen las enfermedades neurodegenerativas como consecuencia de la disminucin de la
protena amiloide 42 hasta en un 80%
Son tiles para el tratamiento de crisis de vasodilatacin de hipotensin

4. EFECTOS ADVERSOS MS COMUNES DE LOS AINES

1. Sobre la mucosa intestinal:
- La gastropata por AINE (se manifiesta por
dispepsia, epigastralgia, erosiones mnimas,
gastritis, lcera sangrante) es el efecto
secundario ms frecuente de estos
tratamientos, ya que la mayora de estos
compuestos son cidos, pudiendo producir
as toxicidad gstrica (incluso si se
administran por va IV).
- El tratamiento de la gastropata por AINE se realiza administrando inhibidores de la bomba de protones
(OMEPRAZOL).
- No se produce con paraminofenoles ni con inhibidores selectivos de COX-2.
- PGI2 y PGE2: inhiben la secrecin gstrica + mejoran la corriente sangunea + estimulan la produccin de
moco.
2. Sobre la funcin renal:
- Las PG sintetizadas tanto por COX-1
como por COX-2 provocan
vasodilatacin, facilitando el flujo renal.
- Este mecanismo es ms relevante en
pacientes: ICC; IRC o ascitis. OJO! con
los cafeinmanos, que con el consumo
de AINES tienen mayor riesgo de
padecer nefropata.
31

FARMACOLOGA I

3. Hipersensibilidad:
- La alergia a AINE puede causar: rinitis vasomotora con rinorrea, rubor, edema angioneurtico, urticaria
local o generalizada, asma, edema larngeo y shock.
- La urticaria puede aparecer en forma de: eritema multiforme, necrolisis epidrmica txica (sndrome
de Lyell) o en forma de sndrome de Stevens-Johnson.

4.1. CAJA NEGRA DE LOS AINES

1. RIESGO CARDIOVASCULAR
- Los AINE pueden producir un incremento del riesgo de los fenmenos trombticos cardiovasculares, de
infarto de miocardio y de ictus que puede ser mortal.
- Este riesgo puede incrementarse en relacin con la duracin del tratamiento.
- Los pacientes con enfermedades cardiovasculares o con factores de riesgo cardiovascular pueden tener
un riesgo an superior.
Esto sucede fundamentalmente con los inhibidores selectivos de COX-2.
2. RIESGO GASTROINTESTINAL
- Los AINE pueden producir un incremento del riesgo de efectos adversos graves gastrointestinales,
incluyendo inflamacin, hemorragia, lceras y perforacin gstrica e intestinal que puede ser moral.
- Estos efectos pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y sin sntomas de alerta
- Los pacientes de mayor edad poseen un riesgo superior de riesgo gastrointestinal.
Esto sucede fundamentalmente con los inhibidores selectivos de COX-1.

32

FARMACOLOGA I

5. FARMACOLOGA DIFERENCIAL DE LOS AINES

5.1. INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE COX:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Salicilatos
Paraaminofenoles
Pirazolonas
Derivados propinicos
Derivados del cido actico
Oxicams
Derivados del cido antralnico

1. SALICILATOS:
Compuestos:
o CIDO ACETILSALICLICO: Adiro. El AAS es
el compuesto ms importante. Tiene el
inconveniente de que, si un paciente llega a
la consulta y le das aspirina, a menudo se
piensa que realmente no le estas tratando,
puesto que la aspirina es un medicamento
que no requiere de receta mdica, por eso
muchas veces se piensan que no le estas
tratando adecuadamente.
o ACETILSALICILATO DE LISINA: Inyesprin,
Solusprin
o CIDO SALICLICO: anti-verrugas
o BENORILATO (AAS+paracetamol)
o ETERILATO (AAS+paracetamol)
o SALICILATO SDICO
o SALICILATO DE METILO: movilat, algesal
o SALSALATO (diploSAL)
o DIFLUNISAL : Dolobid
o SULFASALACINA : Salazopyrina
o FOSFOSAL : Disdo
o SALICILAMIDA

33

FARMACOLOGA I
Farmacocintica:
o Absorcin:
Parte alta de ID y en estmago. Depende medio cido.
Los alimentos retrasan absorcin.
Va rectal: Lenta.
cido saliclico: buena absorcin drmica.
o Distribucin:
Por difusin pasiva.
Atraviesan la barrera placentaria.
o Metabolismo y excrecin:
En retculo endosplsmico y mitocondrias hepticas.
Eliminacin por orina es pH dependiente: cuanto ms alcalino es el medio, mayor
eliminacin
o Semivida en plasma:
AAS: 15 min
Salicilato: dependiendo de las dosis, podremos tener diferente grado de eficacia:
Dosis: 2-3 horas; Dosis: 15-30 horas. Por eso, cuando no es demasiado efectiva,
tampoco podremos abusar de la dosis farmacolgica, puesto que aumentara los efectos
adversos, por lo que en estos casos es mejor combinar aspirina con paracetamol o con otro
tipo de medicamentos. As, a medida que vayamos variando la concentracin, tambin
variarn los efectos teraputicos.

Estas diferencias entre los distintos compuestos, en funcin de las dosis, se deben
fundamentalmente al metabolismo saturable que presentan los salicilatos.

34

FARMACOLOGA I
Acciones farmacolgicas de los SALICILATOS:
1. ANTIPIRTICA:
- Rpidos y eficaces.
- A dosis altas: efecto pirtico de rebote
- Dosis adulto: 325-650/ 6 horas va oral
- Dosis infantil 50-75 mg/kg va oral. Va rectal errtica.
- Antes, la ASPIRINA se prescriba tambin a nios, pero ahora ya est contraindicada, por lo que
actualmente el IBUPROFENO y el PARACETAMOL son los medicamentos que utilizaremos
principalmente en nios.
2. ANALGSICA:
- Dolores moderados: Cefaleas, Mialgias, Odontalgias, Artralgias, Dismenorreas
- A dosis : Postciruga, Traumatismos, Clicos, Cncer.
3. ANTIINFLAMATORIAS:
- Ms de 100 aos: enfermedades reumatolgicas (dosis de hasta 4-6 gramos al da)
- No slo actan por PGs, sino que tambin:
Produccin Ac
acoplamiento Ag-Ac
liberacin histamina
4. ACCIN RESPIRATORIA:
- A dosis altas:
Estimulan centro respiratorio y reducen PCO2
Alcalosis respiratoria en adultos
- Acidosis metablica por compensacin, generalmente eliminando bicarbonato
- Al final, acidosis metablica y respiratoria por depresin centro respiratorio
5. ACCIN URINARIA:
- Retiene agua y sodio
- Dosis bajas-medias (1-2g/da) son hiperuricemiantes
- Dosis altas (>5g/da) son uricosricos. Por tanto, en ataques de gota, si vamos a utilizar la
ASPIRINA, tendremos que administrar dosis muy altas, con el fin de que acte como uricosrico y
facilite as la excrecin renal de cido rico.
6. ACCIN SANGUNEA:
- Accin antitrombtica Dosis <325 mg/da (40-80)
- Profilaxis enfermedad tromboemblica coronaria y cerebral
7. OTRAS ACCIONES:
- Se usan en el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa)
SULFASALACINA
- Efecto local irritante en piel y mucosas

35

FARMACOLOGA I
Reacciones adversas de los SALICILATOS:
1. GASTROINTESTINALES:
- Mximas con AAS. Disminuyen con salicilatos y diflunisal
- Va tpica y rectal: disminuye riesgo pero no completamente.
2. RENALES:
- Generalmente a dosis elevadas y en pacientes susceptibles.
- Nefropata analgsica en consumidores crnicos.
3. HIPERSENSIBILIDAD:
- Comunes con el resto de AINES
4. OTRAS:
- Cierre prematuro del ductus arteriosus: en el tercer trimestre.
- Sndrome de Reye* (cuidado con Nolotil!)
En nios y adolescentes, se ha relacionado con el uso de AAS en cuadros febriles
Se caracteriza clnicamente por encefalopata heptica grave con mortalidad elevada (20-40%)
CONTRAINDICA EL AAS EN NIOS Y ADOLESCENTES
Uso peditrico de AAS/salicilatos y sndrome de Reye
*El sndrome de Reye es una enfermedad poco frecuente pero grave que afecta fundamentalmente a
nios y adolescentes, aunque tambin se puede presentar en la edad adulta.
Se caracteriza por cursar con una encefalopata grave y hepatopata aguda. Su desarrollo se ha
relacionado con la presencia de varicela, enfermedad viral o proceso febril y administracin de AAS.
Recomendaciones a la Agencia Espaola del Medicamento:
- Anular del registro las especialidades farmacuticas publicitarias (EFP) infantiles que contengan AAS /
salicilatos.
- Establecer la necesidad de prescripcin mdica para todas las especialidades que contengan
AAS/salicilatos en dosis inferiores a 500 mg por forma farmacutica introduciendo en la ficha tcnica y
prospecto la contraindicacin de su uso en procesos febriles, gripe o varicela en nios menores de 16
aos.
- Mantener nicamente como EFP aquellas especialidades farmacuticas que contengan ms de 500
mg de AAS/salicilatos, introduciendo la contraindicacin citada en el prrafo anterior.

Tratamiento de la intoxicacin aguda por salicilatos (lo pas por encima)

1. Iniciar la descontaminacin intestinal o administrar carbn activado: dosis de carga 50-100 gramos y
seguir con el 50% cada 2-3 horas.
2. Tratar la deshidratacin: mantener diuresis de 2-3 ml/kg/hora con dextrosa al 5%
3. Alcalinizar la orina
- Obtener valores basales de gases arteriales
36

FARMACOLOGA I
- Administrar 1-2 mEq/lg de bicarbonato sdico inicialmente, seguido de lo que se necesite (50 mL de
bicarbonato eleva el pH sanguneo en 0,1)
- Lquidos i.v: dextrosa al 5% con 100 mEq/L de bicarbonato
- Monitorizar pH srico para no provocar alcalosis sistmica
- No forzar la diuresis
4. Valorar las indicaciones de hemodilisis
- Coma, convulsiones
- Insuficiencia heptica, renal o pulmonar
- Desequilibro cido-base grave
- Deterioro evidente

2. PARAAMINOFENOLES:
Principales compuestos:
PARACETAMOL (acetaminofeno) Actron, Apiretal, Febrectal, Gelocatil, Termalgin,
Tylenol
PROPACETAMOL (no comercializado)
FENAZOPIRIDINA

2.1. PARACETAMOL:
Caractersticas generales:
- Introducido en 1887. En 1949, popularidad.
- En sentido estricto, no es un AINE: tiene efectos analgsicos y antipirticos, pero no
antiinflamatorios.
- Se considera el analgsico y antipirtico de eleccin frente a otros AINE, por efectos
secundarios.
- Ligera actividad sobre COX-1 Y COX-2.
- Cuando hay escasa concentracin de perxidos (como ocurre en
el SNC), ejerce mejor su efecto, aliviando el dolor y la fiebre. Esto
explica tambin por qu NO es activo en reas inflamatorias, en
las cuales la concentracin de perxidos es muy elevada.
- Posible efecto sobre COX-3 (en SNC).
Farmacocintica:
o Absorcin:
Rpida en intestino delgado. Depende del vaciado gstrico
Los alimentos retrasan absorcin
Va rectal: Lenta
o Distribucin:
Por difusin simple
Se une muy poco a plasmticas
Atraviesan la barrera placentaria y BHE
37

FARMACOLOGA I
o Metabolismo y eliminacin:
Metabolismo heptico:
Conjugacin con
glucurnico (40-57%)
Conjugacin con
sulfato (20-46%)
Sistema de oxidacin
Eliminacin renal

Indicaciones del PARACETAMOL:

o Analgsico y antipirtico de ELECCIN frente a otros AINES
o 325-1000mg (500mg/4-6h) y <4g/da
o Dosis peditricas: 10mg/Kg en 4-5 tomas
Reacciones adversas del PARACETAMOL:
En dosis teraputicas, es muy bien tolerado (quiz sea el AINE ms seguro de todos), ya que:
o No hay hipersensibilidad cruzada con salicilatos
o La toxicidad hemtica (leucopenia, trombocitopenia) es rara
o A veces, pueden aparecer alergias en forma de erupciones eritematosas, urticarias, etc.
o El efecto secundario ms grave es la toxicidad heptica (dosis txica > 7 gramos/da)
38

FARMACOLOGA I

3. PIRAZOLONAS:
Grupo de frmacos que se han usado durante mucho tiempo y de forma muy extendida, pero que en los
ltimos aos han sido retirados del mercado en muchos pases (como el Reino Unido), debido al riesgo
de agranulocitosis graves asociado a su consumo, de ah que poco a poco hayan ido siendo desplazados
por otros frmacos.
Compuestos:
o DIPIRONA (metamizol): Nolotil (es muy bueno como
relajante de la musculatura lisa, por eso se recomienda
mucho en pacientes con clicos nefrticos, puesto que
favorece la miccin y, por tanto, la eliminacin de las
piedras).
o PROPIFENAZONA: Buridol, Cibalgina
o FENILBUTAZONA: Butazolidina, Butadina
o OXIFENBUTAZONA (no comercializado)
Caractersticas:
- Son frmacos que se han utilizado mucho, si bien actualmente estn prcticamente en desuso.
- Son antitrmicos, analgsicos y antiinflamatorios.
- A dosis altas, la analgesia es similar a la obtenida con dosis bajas de opiceos.
- DIPIRONA (metamizol) posee acciones relajantes de fibra muscular lisa.
Reacciones adversas:
Reacciones adversas muy graves, aunque raras:
o AGRANULOCITOSIS Y ANEMIA APLSICA (aplasia en mdula sea). En el caso del metamizol, se
han registrado 5-8 casos/milln de habitantes/ao de agranulocitosis y 2-3 casos/milln de
habitantes/ao de anemia aplsica.
o Mayor toxicidad en pacientes mayores y a mayores dosis.
o Menor toxicidad gstrica que el grupo de los salicilatos.

39

FARMACOLOGA I

4. DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO:

Compuestos:
o Ibuprofeno: Dalsy, Dorival, Neobrufen
o Naproxeno: Antalgin, Naprosyn (en vez de tomarlo cada 8h, como el ibuprofeno, el
naproxeno se administra cada 12h). Hay estudios sobre la eficacia ibuprofeno vs. naproxeno
y, aunque no hay una base cientfica para un uso racional de uno en especial, muchos de ellos
defienden que el naproxeno es ms eficaz como analgsico y para el alivio de la rigidez matinal
en procesos inflamatorios.
o Fenoprofeno: Nalfon
o Ketoprofeno: Fastum, Orudis
o Flurbiprofeno: Neo artrol
o Piketoprofeno: Calmatel
Caractersticas:
Muy buena relacin beneficio/riesgo
Reacciones adversas:
o Menor toxicidad hematolgica que las pirazolonas
o Menor toxicidad neurolgica que los indolacticos
o Menor toxicidad gstrica que los salicilatos o los indolacticos
Pueden aparecer dispepsias, toxicidad gastrointestinal, sedacin, mareo y cefaleas, reacciones de
hipersensibilidad o aumento del tiempo de hemorragia, al igual que con la mayora de los AINES.
De entre los derivados propinicos, NAPROXENO, IBUPROFENO y FENOPROFENO, por este orden,
son los mejor tolerados segn algunos estudios.

40

FARMACOLOGA I

5. DERIVADOS DEL CIDO ACTICO:

Compuestos:
o Indolacticos: INDOMETACINA (Aliviosin, Inacid, Reusin), OXIMETACINA
INDOMETACINA se usa como antiinflamatorio (artritis, gota)
NO es uricosrico. 35-50% efectos adversos. 20% abandonan. 25-50% cefaleas
Concentracin en lquido sinovial = plasmtica
o Pirrolacticos: SULINDACO (Sulindal), KETOROLACO (Droal, Toradol), TOLMETINA
(Artrocaptin)
TOLMETINA: se acumula en lquido sinovial. Antiinflamatorio. Efectos GI (15%)
KETOROLACO: potente analgsico. 30mg=10mg morfina (pero NO genera dependencia, a
diferencia de los opiceos)
SULINDACO: antiinflamatorio
o Fenilacticos: DICLOFENACO (Voltaren), ALCLOFENACO
DICLOFENACO: potencia similar a la de los derivados de cidos propinicos. Uricosrico
o Piranoactico: ETODOLACO (ver Inhibidores selectivos de la COX-2)
o Naftilactico: NABUMETONA (Listran, Relif)
NABUMETONA es un profrmaco que se metaboliza en el hgado a cido 6-metoxi-2naftilactico (6-MNA), su principal metabolito activo

41

FARMACOLOGA I

6. DERIVADOS DEL CIDO ENLICO (oxicams):

Compuestos:
o PIROXICAM (Artralgil, Feldene, Improntal)
o TENOXICAM (Reutenox)
o MELOXICAM (ver Inhibidores selectivos de la COX-2)
o AMPIROXICAM, PIVOXICAM, LORNOXICAM
PIROXICAM y TENOXICAM son muy potentes antiinflamatorios, analgsicos, antipirticos y
antiagregantes plaquetarios, pero por ello tambin pueden provocar graves irritaciones gstricas.

7. DERIVADOS DEL CIDO ANTRALNICO (fenamatos):

Son tambin antiinflamatorios, antipirticos, analgsicos.
Compuestos:
o CIDO MEFENMICO (Coslan): usado como
analgsico
o CIDO MECLOFENMICO (Meclomen):
empleado como analgsico y antiinflamatorio
o CIDO FLUFENMICO (Movilisin)
o GLAFENINA
Su principal efecto adverso es la toxicidad gstrica (en mayor o menor grado dependiendo del frmaco),
pudiendo provocar dispepsia, diarrea (a veces muy intensa!), esteatorrea e inflamacin intestinal. La anemia
hemoltica puede aparecer espordicamente.
42

FARMACOLOGA I

5.2. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2:

Tienen semividas ms largas (generalmente basta con una dosis diaria) y NO producen toxicidad gstrica,
por lo que en un principio se pensaba que eran los AINES ideales, hasta que se descubri que producan
toxicidad heptica.

5.2.1. CLASIFICACIN DE LOS INHIBIDORES DE LA COX-2

1. Oxicams: MELOXICAM (Movalis, Parocn, Uticox)
2. Sulfoanilida: NIMESULIDA (Antifloxil, Guaxan)
3. Indolacticos: ETODOLACO
4. Coxibs: CELECOXIB (Celebrex) y ROFECOXIB (Ceoxx,
Vioxx)

5.2.1. POSIBLE RIESGO CARDIOVASCULAR POR USO DE INHIBIDORES DE LA COX-2

Estos frmacos no poseen efecto antiagregante, lo que puede tener importancia clnica en pacientes con
riesgo de episodios tromboemblicos. Como consecuencia de esto, ROFECOXIB fue retirado (sept. 2004) por
acontecimientos cardiovasculares tromboemblicos (IAM, ictus y muerte) en pacientes tratados con
dosis elevadas durante ms de 18 meses.
Debido a esto, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) insiste en extremar la precaucin con estos
frmacos y recuerda que los COXIBS estn contraindicados en pacientes que hayan padecido isquemia o
ictus (ETORICOXIB en concreto tambin est contraindicado en hipertensin no controlada).
Por tanto, como norma general, se debern utilizar con precaucin en pacientes con riesgo cardiovascular,
y administrar la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

43

FARMACOLOGA I

6. UTILIZACIN CLNICA DE LOS AINES: INDICACIONES TERAPUTICAS

Los AINES se caracterizan por ser: antipirticos, analgsicos, antiinflamatorios, antiagregantes
plaquetarios y uricosricos (no todos).
Los principales efectos adversos comunes a los AINES (la frecuencia vara entre los grupos) son:
gastrointestinales, fenmenos de hipersensibilidad, nefrotoxicidad y toxicidad neurolgica.
No existen estudios rigurosos que indiquen la superioridad de un AINE frente a otros. La frecuencia de
aparicin de efectos adversos condiciona su eleccin. Hay gran variabilidad interindividual e
intraindividual.

7. REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINES (RESUMEN)

Los SALICILATOS causan toxicidad gastrointestinal con mucha frecuencia.
Los PARAAMINOFENOLES son muy seguros, aunque pueden provocar hepatotoxicidad grave en caso
de intoxicacin.
Las PIRAZOLONAS causan toxicidad hematolgica grave (agranulocitosis y anemia aplsica), aunque
con escasa frecuencia.
Los DERIVADOS DEL CIDO PROPINICO presentan una buena relacin beneficio/riesgo.
Los INDOLACTICOS presentan a menudo toxicidad neurolgica (cefaleas).
Los DERIVADOS ENLICOS son potentes antiinflamatorios y producen efectos gastrointestinales con
frecuencia.
Los DERIVADOS ANTRANLICOS pueden provocar diarreas graves.
Los COXIBS producen menos efectos gastrointestinales, pero se deben valorar sus posibles riesgos
cardiovasculares (insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin y episodios tromboemblicos).

8. INTERACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS AINES

FRMACO
Alcohol

INTERACCIN
Aumenta el riesgo de hemorragia
gstrica

OBSERVACIONES
Evitar la ingestin de grandes
cantidades de alcohol

44

FARMACOLOGA I
FRMACO
Analgsicos AINE

Anticidos alumnicos
-bloqueantes

INTERACCIN
Puede aumentar la incidencia de efectos
GI.
Aumenta el riesgo de hemorragia en
lugares fuera del aparato GI, por la
inhibicin de la agregacin plaquetaria.
La aspirina puede disminuir la
biodisponibilidad de otros AINES
Aumenta el efecto del cido
mefenmico
Disminuye el efecto de indometacina o
piroxicam

Anticoagulantes orales

Aumenta el riesgo de hemorragia GI,

sobre todo con los AINES de semivida
corta (salicilatos, indometacina), por
desplazamiento de los antigoaculantes
orales de sus sitios de unin a proteinas

Antagonistas del calcio

Disminuye el efecto del verapamilo con

diclofenaco
Posible reduccin del efecto del
naproxeno
Aumenta el riesgo de efectos adversos
renales
Aumenta el riesgo de ulceraciones y
hemorragias GI. Sin embargo, en
enfermedades reumticas los AINES
permiten disminuir la dosis de
glucocorticoides.
Retencin hdrica con indometacina
Disminucin de los efectos hipotensor y
diurtico

Colestiramina
Compuestos de oro
Corticoesteroides,
glucocorticoides

Dipiridamol
Diurticos

Frmacos que
producen
hipoprotrombinemia e
inhiben agregacin
plaquetaria
Fenobarbital

Puede aumentar el riesgo de

hemorragia

Disminuye la semivida de eliminacin

del AINE por la induccin de enzimas
microsomales hepticas

OBSERVACIONES
Evitar asociacin

Evitar asociacin
Dudoso con naproxeno.
Usar sulindaco (no administrar
labetalol)
Controlar TP y hemorragias.
Cuando se inicie o suspenda el
tratamiento con AINE, vigilar
pruebas de coagulacin y ajustar
las dosis del anticoagulante.
Diclofenaco, naproxeno.,
ibuprofeno y nabumetona
alteran menos el TP
No se produce con naproxeno.
Precaucin en el uso
Administrar con un intervalo
mnimo de 1 hora
Vigilar
Vigilar

Vigilar edemas
Evitar asociacin, si es posible.
Control de presin arterial y
diuresis
Vigilar

Evitar siempre que se pueda

45

FARMACOLOGA I
FRMACO
Haloperidol
Hipoglucemiantes
orales o insulina

INTERACCIN
Somnolencia intensa con indometacina
Aumento del efecto hipoglucmico: las
prostaglandinas estn directamente
involucradas en los mecanismos de
regulacin del metabolismo de la
glucosa. Tambin por desplazamiento
de los hipoglucemiantes orales de las
protenas sricas.

Inhibidores de la
agregacin plaquetaria
IECAS

Puede aumentar el riesgo de

hemorragia
efecto hipotensor y diurtico
Usar dosis de aspirina (<100 mg/da)
Aumento de la toxicidad el litio

Litio
Metotrexato

Disminucin de la excrecin de
metotrexato y aumento de su
concentracin plasmtica hasta niveles
potencialmente txicos (piroxicam por
su larga semivida)

Paracetamol

Puede aumentar el riesgo de sus efectos

renales adversos
Posible toxicidad de penicilamina con
indometacina
Hiperpotasemia con indometacina

Penicilamina
Potasio
Prazosina
Probenecida

Productos de hierbas

Disminucin del efecto hipotensor con

indometacina
Puede disminuir la excrecin y
aumentar la concentracin srica de los
AINES
Aspirina con hierbas con actividad
antiplaquetaria (ajo, jengibre, ginserg y
otras) o con las que tienen cumarinas
(camomila, trbol) o tamarindo:
aumento el riesgo del sangrado

OBSERVACIONES
Evitar asociacin
Puede ser necesario ajustar la
dosificacin del
hipoglucemiante. Es posible que
la glipicida y la glibenclamida,
debido a sus caractersticas de
unin ni inica, no resulten tan
afectas como los dems
hipoglucemiantes orales.
Precaucin con el uso
simultneo
Vigilar
Evitar si es posible
Control de la litemia. No sucede
con sulindaco
Suspender el tratamiento con
AINE durante 12-24 horas hasta
10 das antes y al menos 12
horas despus de la
administracin de una dosis
elevada de metotrexato.
Ajustar la dosificacin del
metotrexato.
Vigilar
Control de la concentracin de
penicilamina
Evitar uso simultneo. Controlar
la potasemia
Si es necesario, aumenta las
dosis de prazosina
Vigilar reacciones adversas

Vigilar: preguntar siempre al

paciente

46

FARMACOLOGA I

TEMA 41: FRMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

(ANTIGOTOSOS). FRMACOS ANTIRREUMTICOS
41.1 FRMACOS ANTIRREUMTICOS
ARTRITIS REUMATOIDE
Epidemiologa
- 1 % de la poblacin
- 2-3 veces ms frecuente en mujeres
- Edad de comienzo: 25-50 aos (aunque tambin hay formas de artritis reumatoides juveniles)
- Se caracteriza por inflamacin inespecfica y crnica.
- Se localiza a nivel de articulaciones perifricas.
- Prolifera tejido sinovial = PANNUS.
- Invasin y destruccin de la articulacin
Etiologa
- Los mecanismos no estn claros, se piensa que es una enfermedad autoinmune donde influye tanto la
inmunidad innata como adquirida y podramos decir que estn implicados tanto los linfocitos T como B, as
como clulas fundamentalmente inflamatorias como los macrfagos que liberan citoquinas inflamatorias
como el TNF, IL-1 e IL-6 (Los linfocitos T ponen en marcha una reaccin inflamatoria en la que tambin
participan los macrfagos que liberan citoquinas que actan sobre clulas propias).
- Ests citoquinas actan sobre diferentes clulas como osteoclastos y fibroblastos y producen erosin del
cartlago y del hueso as como produccin de PANNUS, lo que hace que se deterioren las articulaciones.
Diagnstico
Algn criterio siguiente:
- Rigidez matutina > o igual a 1 hora y mayor o igual a 6 semanas.
- Artritis de 3 art y mayor o igual de 6 semanas.
- Artritis de art mano mayor o igual de 6 semanas.
- Artritis simtricas y mayor o igual que 6 semanas.
- Ndulos reumatoideos.
- Factor reumatoide positivo.
- Cambios radiolgicos.
Se tratan con frmacos inmunosupresores, que tienen como principal efecto adverso que suprimen la
inmunidad contra infecciones y contra tumores. Por ello hay profesionales mdicos que intentan no utilizar
estos frmacos.
Con las enfermedades autoinmunes y ciertos tumores surge un nuevo concepto, el de dao endgeno. Todo
el mundo piensa que inmunidad innata est para defendernos, las clulas del sistema inmunitario detectan
las partculas extraas y pone en marcha la maquinaria necesaria para protegernos. Sin embargo, la
inmunidad no solo est para esto, sino que nos defiende tambin frente a agresiones endgenas, no solo
exgenas. Esto es revolucionario, pues no sabemos qu daos endgenos podemos tener (estos daos son

47

FARMACOLOGA I
la muerte celular por ejemplo); El problema de la inmunidad frente al dao endgeno es que se desarrollen
enfermedades autoinmunes, es decir que nuestra inmunidad produzca Ac contra clulas propias.
Tratamiento
El tratamiento ptimo de la enfermedad debe incluir:
- 1. Diagnstico diferencial precoz.
- 2. Tratamiento inicial con AINES.
- 3. Uso de frmacos modificadores de la enfermedad.
- 4. Uso glucocorticoides.
- 5. Seguimiento de la enfermedad y de validez del tratamiento.
- 6. Educacin y rehabilitacin del paciente.
Frmacos antiartrticos/antireumticos
-Se usan frmacos para disminuir el dolor aunque no modifican el proceso de inmunidad (AINES).
- Glucocorticoides: es un tratamiento sintomtico, aunque a veces pueden detener el curso de la
enfermedad.
- Terapia biolgica: Ac anti-TNF y Ac anti-IL-1.
- Frmacos antirreumticos/antiartrticos modificadores del curso de la enfermedad (hay que empezar a
tratar con estos, no solo con AINES, pues los AINES no paran la enfermedad, pero los antirreumticos s). El
frmaco de referencia es el METOTREXATE, un inmunosupresor que se utiliza tambin en terapia cancerosa,
es el ms potente como antiartrtico.
Clasificacin de Frmacos antirreumticos
- 1. AINES (inhibidores selectivos COX-2)
- 2. Corticoides: son muy eficaces en inyecciones intrarticulares pero no se puede abusar de ellas.
- 3. Antirreumticos modificadores de la enfermedad (ARMEs):
1 eleccin:
HIDROZICLOROQUINA:utilizado para la malaria tambin.
SULFASALACINA: utilizado tambin para las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) =
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
METOTREXATO: frmaco de referencia.
2:
Sales de oro.
PENICILAMINA.
MINOCICLINA.
INMUNOSUPRESORES (LEFLUNOMIDA, AZATIOPRINA, CICLOSPORINA)
- 4. Agentes biolgicos:
Anti TNF (ETANERCEPT, INFLIXIMAB, ADALIMUMAB)
Anti IL-1 (ANAKINRA)
ABATACEPT
RITUXIMAB
TOCILIZUMAB
- 5. Asociaciones
48

FARMACOLOGA I
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
1. Objetivos:
- Terapias fsica y de rehabilitacin: no es eficaz y siempre hay que recurrir a tratamiento farmacolgico.
- Reducir el dolor y la inflamacin con frmacos sintomticos: frmacos de primera lnea (AINE o corticoide)
- Modificar el curso de la enfermedad y prevenir la lesin de las articulaciones: frmacos de segunda lnea
(antirreumticos modificadores de la enfermedad (ARMEs))
2. Tratamiento de primera lnea:
- AINE
- Corticoides:
Dosis bajas por va oral (10 mg/da PREDNISONA o equivalente).
Inyecciones intraarticulares (5-20 mg de ACETNIDO DE TRIAMCINOLONA).
3. Tratamiento de segunda lnea: ARME en funcin de la gravedad de la enfermedad:
- Primera eleccin:
HIDROXICLOROQUINA
SULFASALCINA
METOTREXATO
LEFLUNOMIDA
TERAPIA BIOLGICA
- Segunda eleccin:
sales de oro
PENICILAMINA
AZATIOPRINA
CICLOSPORINA

AINES
Escala tratamiento:
- 1. Tratamiento no farmacolgico: fisioterapia, fro/calor, etc.
- 2. PARACETAMOL o ASPIRINA a las dosis ms bajas que sean eficaces (para evitar su toxicidad). Valorar la
posibilidad de asociar opiodes con baja capacidad de producir adiccin (ej. TRAMADOL)
- 3. En los tratamientos crnicos tener en cuenta los efectos adversos:
Toxicidad heptica del paracetamol.
Toxicidad gastrointestinal de aspirina.
- 4. Eleccin de un AINE no selectivo COX-2. NAPROXENO de eleccin por su relacin beneficio/riesgo.
- 5. Si los sntomas no se controlan:
Inhibidores selectivos COX-2: producen toxicidad vascular, por lo que tienden a utilizarse cada vez
menos.
Riesgo cardiovascular.

49

FARMACOLOGA I
AINE que se utilizan en trata de artritis reumatoide

CORTICOIDES
- En general se utilizan a dosis bajas por va oral para aliviar los sntomas (no modifican el curso de la
enfermedad, por eso tanto los AINES como los corticoides hay que asociarlos siempre con los ARMEs;
adems hay que utilizar dosis bajas de corticoides porque los corticoides producen muchos efectos
adversos). En pacientes con artritis reumatoide se dan 10 mg/da de PREDNISONA o equivalentes. Hay que
dar terapias equivalentes para no disminuir el eje hipotlamo-hipofisario.
- Siempre administrar en dosis baja y en combinacin con ARME.
- Su problema son sus muchos efectos adversos (por eso hay que utilizar dosis bajas):
osteoporosis
hipertensin
edemas
hiperglucemia.
Cuello bfalo, cara de luna llena,
Si damos dosis crnica de corticoides y por eso hay que reservarlos para cuando no funcionen los
ms suaves
- Las inyecciones intraarticulares solo se administran en determinadas ocasiones, para aliviar sntomas. Pero
adems, no se utilizan solo para el tratamiento de las artritis reumatoides, sino que tambin en otras

50

FARMACOLOGA I
patologas. En pacientes terminales hacen que mejoren temporalmente, produciendo euforia por los efectos
beneficiosos.
Son seguras y eficaces: potente poder antiinflamatorio y analgsico.
Producen mejora local y sistmica.
Se administran en pacientes con 1-2 articulaciones afectadas.
No administrar ms de 1 vez/cada 3 meses.

ARMES 1 ELECCIN
HIDROXICLOROQUINA (DOLOQUINE)
- Se utiliza tambin como antipaldico, para el tratamiento de la malaria.
- Periodo de latencia: 4-12 semanas (no empiezan a actuar inmediatamente).
- Dosis 200-400-600 mg/dl.
- Mejora clnica (fuerza) y humoral, pero no radiolgica: retrasan la progresin de la enfermedad.
- Mecanismo de accin: desconocido, es inmunomodulador.
- Reacciones adversas: menos que otros antirreumticos.
Infiltracin corneal reversible: retinopata irreversible. Hacer seguimiento oftalmolgico del
paciente.
Erupciones drmicas: eccemas, prurito, alopecia, blanqueamiento del cabello, pueden potenciar
lesiones psoriasicas.
Hematolgicas: discrasias (neutropenias, linfocitopenias) y hemlisis en pacientes deficientes en
G6PD.
Digestivas: dolor, diarrea
Debilidad muscular.
- Uso:
Artritis reumatoides moderadas y tempranas en adultos. INTRODUCIRLO DESDE EL PRIMER
MOMENTO.
Paludismos, LES (lupus eritematosos sistmico).
Plantear la suspensin del tratamiento si no se observa mejora en 6 meses.
- Contraindicaciones: psoriasis (produce cierta fotosensibilidad y puede potenciar la aparicin de placas de
psoriasis).
SULFASALACINA (SALAZOPYRINA ) AINE + Atb = cido 5-aminosaliclico + sulfapiridina
- Mejora clnica y humoral (disminucin velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva).
- Mecanismo accin: inmunomodulador y antibacteriano
- Reacciones adversas:
Digestivas: dolor, nauseas, vmitos, diarrea (10-25 %)
Cefalea, fiebre, rash cutneo.
Deficiencia de cido flico.
Hemlisis y neutropenias.
Azoospermia reversible.
- Uso:
Tratamiento inicial de artritis reumatoide moderadas y tempranas en adultos.
EEI (enfermedad inflamatoria intestinal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)
51

FARMACOLOGA I

Plantear la suspensin si no mejora en 1-2 meses.

Dosis inicial 0,5 gr/da a dosis de mantenimiento 2-3 gr/da.

METOTREXATO
- Frmaco antirreumtico de referencia.
- Antagonista del cido flico (inhibe la HIDROFOLATO REDUCTASA, por lo que no es un verdadero
antagonista del folato), habr que administrarlo al final de artritis reumatoides que no responden a los
tratamientos anteriores o bien inicialmente en las en artritis reumatoides ms agresivas, ya que es el
frmaco ms potente de todo.
- Hay que asociarlo junto cido folco cuando se utiliza para la Ar, pero cuando se utiliza como antitumoral
se tiene que asociar a cido folnico (en vez de cido flico)que sirve de rescate para paliar el dficit de
folato.
- Mejora clnica y radiogrfica de la inflamacin a las 3-6 semanas.
- Ms de 50 % de los pacientes continan respondiendo a METRATEXATO a los 3-5 aos.
- Mecanismo de accin: antineoplsico e inmunodepresor.
- Reacciones adversas: muchos efectos adversos pero se utiliza mucho.
Digestivas.
Neumonitis.
Fibrosis heptica.
Mielodepresin.
Potencial oncogenidad.
- Uso:
Tratamiento inicial de AR graves y agresivas,
Polimiosisitis.
Dermatomiositis.
Dosis de 5 y 25 mg semanales (oral o parenteral).
Las dosis no las est explicando
LEFLUNOMIDA (ARAVA, LEFLUARTIL)
- Se utiliza en caso de intolerancia a METOTREXATO en AR graves y reactivas.
- Inmunoregulador
- Mejora a las 4 semanas: reduce velocidad y protena C reactiva
- Reacciones adversas:
Digestivas.
Erupciones cutneas.
Prdida de peso superior al 10 %.
Alopecia.
Elevacin de transaminasas.
HTA.
Propensin a infecciones respiratorias.
- Uso:
Tratamiento alternativo AR graves y reactivas, en pacientes que no toleran METOTREXATE.
Dosis de 20 mg/da con dosis de carga de 100 mg/da.

52

FARMACOLOGA I
TERAPIA BIOLGICA
- En AR est implicado un proceso inmunolgico, la formacin de Ac frente a protenas propias, por ello se
usan inmunodepresores y terapia biolgica, que tienen mucha eficacia.
- En las enfermedades autoinmunes tienen importancia los linfocitos T y B, as como los macrfagos
activados que liberan citoquinas proinflamatorias, entre ellas TNF, IL-1, IL-6, que estimulan al osteoclasto
para destruir el hueso.
- La terapia biolgica consiste en la
administracin de
Ac frente a estas
citoquinas:
Ac Anti- TNF: el TNF se une a dos
tipos de receptores: TNF R1 y TNF R2.
Lo que harn estos frmacos ser
bloquear estos receptores y evitar por
tanto que se una TNF. Se usan
muchsimo ltimamente y hay muchos
ensayos clnicos con ellos.
ADALIMUMAN
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
CERTOLIZUMAB
GOLIMUMAB
Ac contra IL6: TOCILIZUMAB
Ac contra las clulas B: RITUXIMAB
Ac contra las clulas T: ABATACEPT
- Todos estn comercializados en Espaa.
Casi todos los Ac monoclonales suelen terminar
en -mab, del ingls Monoclonal AntiBodies.
Esto es a lo que ms importancia ha dado de
todo, estudiar todos los ac monoclonales.

ANTICUERPOS Anti- TNFalfa

- Fue el primero que se introdujo en 1998
- La mayora se administrar por va subcutnea excepto el INFLIXIMAB que se administra por va intravenosa.
1. ETANERCEPT
Se une al receptor soluble p75 de TNFalfa (TNFR2).
Se une a los receptor de TNFalfa y a TNFbeta (linfotoxina).
Disminuye la expresin de selectina E, ICAM-1, disminuye metaloproteinasas, PGs, IL-6.
Subcutnea a la dosis de 25 mg dos veces a la semana o 50 mg/semana.
2. INFLIXIMAB
Es un Ac quimrico que se une con gran afinidad al TNFalfa soluble
No se une a TNF beta pero citotxico para las clulas que expresen TNF.

53

FARMACOLOGA I

Intravenosa dosis 3-5 mg/kg cada 4-8 semanas (se inicia con 3 mg/kg en semanas 0,2 y 6 para
posteriormente administrarlo cada 8 semanas).
Se administra con METOTREXATO para prevenir la formacin de Ac humanos antiquimricos.
Tambin se usa en enfermedad inflamara intestinal.

3. ADALIMUMAB
Es un Ac monoclonal humanizado anti-TNFalfa.
Bloquea los receptores p55 y p75 e induce la lisis de las clulas que lo expresan.
Subcutnea a la dosis de 40 mg cada 2 semanas))
Indicaciones de los Anti-TNF
- Tratamiento artritis reumatoide, artritis psorisica.
- INFLIXIMAB Enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa.
- AR: disminuyen el dao erosivo (mejora Rx, RMN), disminucin protena C reactiva (mejora humoral).
EXAMEN.
- Disminuyen discapacidad y mejoran la calidad de vida del enfermo.
- AR que no responden a ARMEs convencionales porque todava no se tiene mucha experiencia con estos
frmacos y los mdicos an tienen miedo a utilizarlos
- Cuando los antiTNF se asocia a METROTREXATE tienen mayor eficacia. EXAMEN
- Suspender el tratamiento si: efectos adversos o si no hay evidencia de eficacia en los 3-6 meses del inicio.
Reacciones adversas
- Cutneas: ms frecuentes, al ser administrados por va SC o IV.
- Infecciones graves y oportunistas (porque disminuyen la inmunidad):
Abscesos, sepsis, micosis, neumona, tuberculosis, artritis sptica, celulitis
Mayor que en la poblacin normal pero igual en pacientes con AR. Los pacientes con AR tienen
mayor frecuencia de padecer infecciones que la poblacin normal por su alteracin del sistema
inmune. La terapia biolgica no aumenta el nmero de infecciones entonces realmente
- Tuberculosis:
Screening y profilaxis de tuberculosis previa
Poco frecuente o raro
- Insuficiencia cardiaca:
contraindicada en IC grado III/IV (fraccin de eyeccin <35 %), es decir, en IC grave, porque la puede
agravar.
Agravamiento y aumento de RIP
- Hematolgicas:
poco frecuentes (anemia, leucopenia y plaquetopenia).
raros o muy raros (agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplsica, otras)
- Neurolgicas: asociado con enfermedades como la esclerosis mltiple o exacerbacin, neuritis ptica,
sndrome de Guillain-Barre, mielitis transversa, etc.
- Formacin de Ac y autoinmunidad: producen autoanticuperos y pueden producir raro- cuadros similares
al lupus.
- Linfomas y otras neoplasias: no hay evidencia. En pacientes con AR hay mayor riesgo que en la poblacin
general y ms los que tienen una AR activa.

54

FARMACOLOGA I
En el estado prereumatoideo no hay evidencia de que sean eficaces los frmacos (ni los esteroides ni los
ARMEs), cuando ya est establecida, en estadios tempranos, si son tiles los esteroides, los ARMEs y los
anticuerpoes antiTNF, y cuando ya es avanzada estn indicados todo el arsenal teraputico.

A partir de aqu no lo dio en clase, pero s est en las diapositivas

ANAKINRA
- Antagonista de la IL-1Ra, inhibe IL-1alfa y IL-1beta.
- AR: solo o ms/menos METOTREXATO mejora clnica y radiolgica.
- Subcutneo 100 mg/da.
- Reacciones cutneas, cefaleas, infecciones TSR, leucopenia.
ABATACEPT
- Interfiere en la activacin de linfocitos T.
- Va IV 100 mg/kg c 2-4 semanas.
- Cefaleas, nasofaringitis y vrtigo.
RITUXIMAB
- Reduce Linfocitos B CD20+, es un anti-CD20
- Va IV 500-1000 mg c. 2 semanas
- Linfoma No Hodking y AR asociado con METROTEXATE
- Reacciones locales, fiebre, pseudo-gripe
55

FARMACOLOGA I
TOCILIZUMAB (Anti IL6)
- IV 4-10 mg/kg c 4 semanas
- Fase III en AR
- Cefaleas, erupciones, fiebre, estomatitis
Se est planteando que la terapia biolgica no es tan cara como se piensa y en comparacin con terapia
convencional es mejor de precio.

Abatacetp

CD28, CD80, CD86

CTLA-4

Intravenosa

10 mg/kg cada 2-4 semanas

13 das

OTROS FRMACOS AR
- CP-690,550
antagonista de receptor de varias interleuquinas
ensayo clnico fase IIa para el tratamiento de AR.
- CF101
agonista de los receptores de adenosina tipo A3 (A3AR).
A3AR expresado a la alta en tejido sinovial en AR;
Disminuye produccin de TNF-. Fase IIa.
- Condroprotectores.
condroitn sulfato o la glucosamina: constituyentes del cartlago.
meta-anlisis EFECTO mnimos o no existentes
- Licofelone.
Primer analgsicos-antiinflamatorios inhibidor COX/LOX
Fase III en pacientes con osteoartritis
Existen metaanlisis en los que se dice que efecto es mnimo o no existente, no parece que tengan eficacia.
Pero hay que esperar a que salgan otros ensayos que demuestren su eficacia.
ASOCIACIONES
METOTREXATE con terapia biolgica y con otros modificadores de enfermedad.

56

FARMACOLOGA I

ARMEs SEGUNDA ELECCIN

Sales de oro
- En su momento fueron muy eficaces.
- Parenteral: AUROTIOMALATO SDICO.
- Oral: AURANOFINA.
- Periodo de latencia de 3-9 meses.
- Mejora clnica, radiolgica y humoral.
- Mecanismo de accin: fagocitosis, agregacin y formacin de oxgeno.
- Se concentran en el pannus (sinoviocitos).
- Reacciones adversas: producen muchos efectos adversos, por eso son solo de segunda eleccin.
42, 5 % digestivas
25 % erupciones drmicas (desde eccemas a dermatitis exfoliativas graves)
1-3 % graves: leucopenia, agranulocitosis, proteinuria, nefropata membranosa, neumonitis,
hepatitis, neuropatas
Su tratamiento ser la suspensin + DIMERCAPROL o D-PENICILAMINA.
- Uso:
AR que no cede a AINES.
ARJ que no cede a AINES.
A. psorisica que no ceden a AINES;
Las sales de oro no curan la enfermedad (producen recidivas), raro que puedan mantenerse su uso
ms 4-5 aos.
D-PENICILAMINA
- Inmunosupresor.
- Periodo de latencia: 3-6 meses
- Mejora clnica, Rx y humoral.
- Mecanismo accin: su grupo tiol forma O2
- Reacciones adversas: 50 % RA son por hipersensibilidad:
Erupciones drmicas, sndrome LES-like (eccemas, pnfigo, dermatitis exfoliativas), otras: miastenia
gravis, alveolitis
Digestivas: dolor, diarrea, prdida del gusto
Proteinuria: puede ir a GN membranosa
1-3 % graves: depresin mdula sea, leucopenia
Tinnitus, hiperplasia mamaria
- Uso:
AR.
Enfermedad Wilson.
Cistinuria.
Plantear retirada si remisin en ms de 6 meses
AZATIOPRINA
- Inmunosupresor y citotoxico.
- Profrmaco de la 6-MP.
- Mecanismo accin: funcin de LB y NK
- Reacciones adversas: ms que sales de oro e OH-cloroquina pero menos que D-penicilamina.
Naseas, leucopenia, mielodepresin, riesgo de infecciones, herpes, etc.
57

FARMACOLOGA I
- Uso: AR de comienzo tardo en el anciano o no respondedores a MTX o sales de Au.
CICLOSPORINA A
- Inmunosupresor.
- Mecanismo accin: NF-AT, que estimula la produccin de IL-2.
- RA: nefrotoxicidad.
- Uso: AR en pacientes no respondedores a focos de 2 o 3 lnea.
Ciclofosfamida
- Alquilante e inmunosupresor.
- Mec accin: LB
- RA:
depresin de la mdula sea
Cistitis hemorrgica
Fibrosis pulmonar.
Hepatotoxicidad.
Esterilidad, carcinognesis.
- Uso:
AR grave complicada con vasculitis necrosante.
Wegener y LES renal

58

FARMACOLOGA I

41. 2 FRMACOS ANTIGOTOSOS

INTRODUCCIN
- Antes era la enfermedad de los ricos, pero hoy lo tiene mucha gente por comer demasiados alimentos ricos
en bases pricas. Produce el tpico tofo gotoso o acumulacin de cristales de urato monosdico en
diferentes localizaciones: dedo gordo del pie, en las manos, articulaciones, en el pabelln de las orejas,
dando lugar a procesos muy dolorosos.
- Las bases pricas, mediante enzimas como la xantino-oxidasa, se
convierten en cido rico y este se elimina por va renal. El
transportador URAT1 reabsorbe en el tbulo proximal del rin el
98-100 % del cido rico pero luego se vuelve a secretar en las
partes distales de la nefrona.
- Actuaremos con inhibidores de la xantino-oxidasa o actuando
en el transportador de la nefrona URAT2.
- Es diferente la hiperuricemia que la crisis aguda de gota.
Crisis aguda de gota habr que calmar el dolor.
Al paciente con hiperuricemia habr que darle tratamiento para disminuirla.

NIVELES PLASMTICOS DE C. RICO

- Nios: 3-4 mg/dl
- Varones (desde la pubertad): 6-6,8 mg/dl
- Mujeres: se mantienen bajas hasta la menopausia;
despus se igualan a los del varn
- Hiperuricemia: concentracin de c rico en plasma o
suero mayor de 7 mg/dl en varones y ms de 6 mg/dl
en mujeres
CAUSAS DE HIPERURICEMIA (no darle mucha
importancia)
- Por sobreproduccin de uratos: idioptica, dficit de
hipoxantina-fosforibosiltransferasa,
procesos
hemolticos, linfoproliferativos, mieloproliferativos,
rabdomiolisis, ejercicio exagerado, alcohol, obesidad,
dieta excesiva en purinas.
- Por disminucin de la excrecin: ideoptica,
insuficiencia renal, diabetes, HTA, hipotiroidismo,
sndrome de Bartter
- Yatrognica por frmacos: salicilatos en dosis bajar
(disminuyen excrecin renal, en cambio a dosis altas la
elevan),
diurticos,
alcohol,
PIRACINAMIDA,
NICOTINAMIDA, ETAMBUTOL, C. NICOTNICO,
CICLOSPORINA.

59

FARMACOLOGA I
TRATAMIENTO DE LA GOTA
Objetivos:
- Reducir el dolor y la inflamacin del ataque agudo de artritis por cristales.
- Prevenir las recurrencias.
- Prevenir o revertir las complicaciones del depsito de urato.
- Tratar las circunstancias predisponentes asociadas (obesidad, alcohol, HTA, hiperlipemia).
- Corregir el problema de hiperproduccin o de hipoexcrecin de cido rico.
- Prevenir la nefropata.
Tratamiento agudo
- AINE a dosis elevadas (para que sean uricosricos) (DICLOFENACO, INDOMETACINA) si se toleran. En caso
de contraindicacin o ausencia de respuesta, COLCHICINA (si un paciente responde a colchicina es que tiene
gota, por lo que la COLCHICINA tiene cierto carcter diagnstico).
- En caso de ausencia de respuesta, considerar corticoterapia.
- Hbitos de vida, modificacin: obesidad, restriccin de purinas en la dieta, etc.
Tratamiento crnico
- Mantener un buen volumen de orina mayor a 1,5 l por da.
- A veces hay que mantener el tratamiento agudo porque el ALOPURINOL puede disolver los tofos gotosos y
producir crisis aguda de gota.
- ALOPURINOL (si el aclaramiento es elevado) o uricosricos (PROBENECIDA, BENZOBROMANONA,
SULFINPIRAZONA, si el aclaramiento es escaso y la funcin renal es normal).
- En ocasiones, asociar COLCHICINA.
ANTIGOTOSOS
- 1. Hipouricemiantes: para el tratamiento crnico de las hiperuricemias.
ALOPURINOL (ZYLORIC): inhibidor de la xantino oxidasa.
OXIPURINOL.
FEBUXOSTAT (ADENURIC): inhibidor de la xantino oxidasa.
URICAS: la URICASA es una enzima de la que carecemos los humanos hace que el acido rico se
convierta en alantoina y que se excrete por la orina.
- 2. Antiinflamatorios:
COLCHICINA (COLCHICINE)
AINE
(QU FARMACO USARIA PARA UNA CRISIS GOTOSA AGUDA?? COLCHICINA o AINE, EXAMEN!!)
- 3. Uricosricos: actan el transportador recaptador del cido rico. Eliminan cido rico por la orina. Son:
BENZOBROMANONA (URINORM)
SULFINPIRAZONA
PROBENECIDA o PROBENECID (este ltimo inhibe la recaptacin de muchos solutos en la orina),
LOSARTN
FENOFIBRATO

60

FARMACOLOGA I

COLCHICINA
- Antiinflamatorio inespecfico, si dudamos de que es gota o no le podemos dar COLCHICINA para ver si
responde o no al tratamiento, en el caso de que no responda, no ser gota.
- Inici accin 24 horas por va oral y a las 6-17 horas por va IV.
- Mecanismo accin: se asocia a protenas de microtbulos inhibiendo su polimerizacin e impidiendo el
huso mittico.
- Reacciones adversas:
Gastrointestinales: clico, dolor, diarrea sanguinolenta con deshidratacin: esto ltimo LIMITA EL
USO, marca el tope de la dosis en un ataque agudo.
Miopata.
Alopecia
- Uso:
al inicio del ataque agudo de gota.
Serositis dolorosa de la fiebre familiar mediterrnea.
varios tipos de dermatitis.
ALOPURINOL
- Mecanismo de accin: Inhibidor competitivo de la xantino oxidasa, anlogo de la hipoxantina.
OXIPURINOL es tambin activo pero es un inhibidor no competitivo
- Favorece la disolucin de tofos y al hacer esto puede provocar un ataque agudo de gota (combinar con
COLCHICINA).
- RA:
hipersensibilidad cutnea.
leucopenia transitoria
somnolencia, sabor metlixo,
Graves: eritema, descamacin, fiebre, eosinofilia, IH e IR (raro)
Aumenta la hps por ampicilina.
- Usos: mantener una hidratacin buena para que la funcin renal est mantenida.
Cuando eliminacin de cido rico es mayor de 700 mg/dl.
Usar si hay tofos, nefrolitiasis rica, o cuando no se responde a uricosricos.
Contraindicado si creatinina es baja (< 80 ml/min).

61

FARMACOLOGA I
URICOSRICOS
BENZOBROMANONA
- Mecanismo accin: anlogo de AMIODARONA, con accin uricosrica.
- RA: diarrea, arenillas en orina con disuria, clculos de c. rico si se elimina mucho
SULFINPIRAZONA
- AINE que a dosis bajas tiene funcin uricosrica, pues inhibe la reabsorcin de cido rico. En cambio a
dosis altas inhibe la secrecin, por lo que ser hiperuricemiante.
- RA: alteraciones digestivas, hipersensibilidad.
- Interacciones: salicilatos aumentan su secrecin y reducen su actividad; la SPZ incrementa el efecto de
hipoglucemiantes orales.
PROBENEZID/PROBENECIDA
- Inhibe secrecin renal de muchos frmacos y por ello lo usan algunos deportistas para doparse. De
manera indirecta aumenta la tasa de frmacos a nivel sanguneo, as se potencian algunos efectos. Pero
inhiben la reabsorcin de cido rico.
- Mecanismo de accin: inhibe secrecin renal de muchos frmacos, inhibe reabsorcin AU
- RA: alteraciones digestivas, hipersensibilidad, anemia hemoltica, polaquiuria.
- Uso de uricosricos:
Gota clnicamente manifiesta con buena funcin renal y eliminacin de uratos menos de 700 mg/da.
Forzar y alcalinizar la orina.
-Frmaco con el que se dopo Perico Delgado en el Tour de Francia, pero que no estaba incluido dentro de la
lista del ciclismo, pero s en la lista el comit olmpico y por eso gano el tour de Francia.

62

FARMACOLOGA I

TEMA 42: FRMACOS INMUNOSUPRESORES E INMUNOESTIMULANTES

SISTEMA INMUNE
Respuesta adecuada: defensa
Respuesta inadecuada:
-frente a microorganismos: infeccin
-frente a clulas tumorales: neoplasias
-frente a antgenos propios: enfermedades autoinmunes
-frente a antgenos exgenos: enfermedades alrgicas

Usamos tratamiento inmunosupresor o inmunoestimulante

CLASIFICACIN
1. Frmacos de accin directa: poseen actividad biolgica propia sin la participacin de las clulas inmunes.
Anticuerpos Monoclonales.
Citocinas inflamatorias y bloqueadores.
Interferones.
Citocinas inmunomoduladoras y anti-inflamatorias.
2. Frmacos de accin indirecta: Modulan clulas inmunes modificando su estado funcional.
Inmunosupresores inespecficos:
-CICLOSPORINA A
-TRACRLIMO
-SIRMILO
-MICOFENOLATO MOFETIL
Inmunoestimulantes inespecficos.
3. Citotxicos: son capaces de inhibir la proliferacin de clulas precursoras o adultas del sistema inmune.
METOTREXATO
LEFLUNOMIDA
AZATIPRINA
CICLOFOSFAMIDA
FRMACOS DE ACCIN DIRECTA
1. Anticuerpos monoclonales
Frente a linfocitos B: RITUXIMAB
Frente a linfocitos T:
MUROMONAB
DACLIZUMAB
BASILIXIMAB
Panlinfocitarios: ALEMTUZUMAB
Frente a clulas neoplsicas no linfoides:
TRASTUZUMAB
GEMTUZUMAB
63

FARMACOLOGA I
2. Citocinas inflamatorias y bloqueadores
TNF-:
ETANERCEPT
LENERCEPT
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
IL-1:
IL-1RA
ANAKINRA
3. Interferones: , ,
4. Citocinas inmunmoduladoras y anti-inflamatorias: Il-2, 4 y 10
1. Anticuerpos monoclonales
1.1. Frente a Linfocitos B: RITUXIMAB
Quimrico de ratn y humano
Frente a antgeno CD20
Eficacia en Linfomas No Hodgkin y Hodgkin, artritis reumatoide, leucemias (leucemia linftica crnica)
Va intravenosa, dosis semanal
Efectos adversos: sndromes gripales.

1.2. Frente a Linfocitos T: MUROMONAB, DACLIZUMAB, BASILIXIMAB

MUROMONAB
Frente a CD3
Origen murino
Bloqueo de activacin de linfocitos T
Los linfocitos T recuperan su funcin 1 semana despus.
Se usa en el rechazo alognico de transplantes

64

FARMACOLOGA I

Reacciones adversas: anticuerpos frente a MUROMONAB, cardiovasculares y neurolgicos, meningitis

asptica, infecciones.

DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB
Anti CD25.
Uso en rechazo de trasplantes

1.3. Panlifocitarios: ALEMTUZUMAB

Anticuerpos anti CD52 murino humanizado
Va i.v.
Indicado en sndromes linfoproliferativos crnicos
Reacciones adversas: fiebre, malestar general y aumento de infecciones
1.4. Frente a clulas Neoplsicas no linfoides
TRASTUZUMAB
Anti-HER2, protena que se expresa en muchos tumores (cncer mama)
Va i.v.
Administracin semanal
Sndrome gripales y cardiotoxicidad con antraciclinas

65

FARMACOLOGA I
GEMTUZUMAB
Anti CD33, protena que se expresa en el 90% de los blastos de Leucemias Mieloides aguda
OZOGAMICINA

2. CITOCINAS INFLAMATORIAS Y BLOQUEADORES

2.1. TNF- : anticuerpos
ETANERCEPT
Impide la unin de TNF- a su receptor p75 (TNFR2)
Artritis reumatoide (sntomas y protena c reactiva)
Inyeccin subcutnea 2 veces/semana
Reacciones adversas: reacciones locales, Tracto Respiratorio superior (TRS), enfermedades
desmielinizantes (?)
LENERCEPT
Impide la unin de TNF- a su receptor p55 (TNFR1)
No fue ms eficaz que metotrexato en artritis reumatoide.
Anticuerpos anti-lenercept: retirada

66

FARMACOLOGA I
INFLIXIMAB
Neutraliza TNF- transmembrana como soluble.
Semivida prolongada
Va i.v
Uso en atritis reumatoide y Enfermedad de Crohn
Reacciones adversas:
-infeccin TRS y cefaleas
-Hipotensin, erupcin cutnea
-Ac anti-DNA y antinucleares Tipo Lupus eritematoso sistmico
-Desarrollo de TBC e Insuficiencia cardiaca
-Desarrollo de enfermedades linfoproliferativas.
ADALIMUMAB
Impide la unin de TNF- a sus receptores.
Subcutneo
Uso en artritis.
2.2. IL-1
IL-1ra: antagonista del receptor que se secreta por las mismas clulas.
Anakinra IL-1ra: recombinante humano artritis reumatoide
3. INTERFERONES
Inhibidores de replicacin viral e inmunomoduladores
IFN Alfa (IFN)
IFN 2a y 2b
Tratamiento de:
-leucemias, Melanomas, Linfomas, sarcoma de Kaposi
-Hepatitis crnica B y C
Va subcutnea, i.v., tpica
Reacciones adversas: sndrome gripal, cardiovasculares y SNC cefaleaIFN Beta (IFN)
IFN 1a y 1b
Uso en esclerosis mltiple recurrente-remitente y primaria-progresiva (tratamiento casi de eleccin en
la fase primaria; recurrente-remitente y primaria-progresiva de la esclerosis mltiple)
Vas subcutnea e intramuscular
Reacciones adversas: Sndrome gripal
IFN Gamma (IFN)
IFN 1b
Uso en enfermedad granulomatosa crnica

67

FARMACOLOGA I
4. CITOCINAS INMUNOMODULADORES Y ANTIINFLAMATORIAS
IL-2
inmunomodulador sobre linfocitos T y clulas NK
Va sucutnea, i.v. o inhalada (en caso de metstasis pulmonares)
Tratamiento de : melanoma, Hipernefroma, VIH
IL-4, IL-10: son citoquinas anti-inflamatorias
FRMACOS DE ACCIN INDIRECTA
1. Inmunosupresores Inespecficos
CICLOSPORINA A
TACRLIMO
SIRLIMO
MICOFENOLATO MOFETIL
2. Inmunoestimulantes Inespecficos
LEVAMISOL
BACILO DE CALMETTE-GUERIN (BCG)
AM3/GLICOFOSFOPEPTICAL
INMUNOSUPRESORES ESPECFICOS
1. Ciclosporina A
Mecanismo de accin
Descubierto de 1942 (el primero de todos)
Pptido cclico de 11aa que se une a la ciclofilina (proteina
citoplasmtica de la mayora de las clulas)
Ciclosporina-ciclofilina:
-inactiva a calcineurina y calmodulina, inhibiendo la
activacin de linfocitos y las citocinas IL, TNF
-Inhibe gen de la prolactina (potente inmunoactivador)
Farmacocintica
Absorcin oral lenta e incompleta (aumenta con grasas)
Semivida de 3-20h, se une a protenas plasmticas en un alto
porcentaje
Se distribuye bien, no atraviesa BHE
Eliminacin biliar (90%), resto renal
Indicaciones
Prevencin y tratamiento del rechazo en el trasplante.
Artritis reumatoide, psorisica, idioptica juvenil
Psoriasis
68

FARMACOLOGA I

Uveitis autoinmune
Polimiositis y dermatomiositis
Lupus eritematoso sistmico
Esclerosis sistmica
Anemia aplsica
Sndrome nefrtico resistente a corticoides
Dermatitis atpica
Asma grave corticodependiente
Colitis ulcerosa grave
Pnfigo vulgar
Miastenia gravis

Reacciones adversas
Nefrotoxicidad:
-elevacin de Creatinina plasmtica,
-Insuficiencia renal crnica progresiva
HTA secundaria a vasoconstriccin y retencin de sodio
Hirsutismo, hipertricosis, hipertrofia gingival
Neurotoxicidad:
- Cefalea, alteraciones visuales, convulsiones.
- Temblor en el 35%, Encefalopata hipertensiva, edema subcortical, hemorragia intraparenquimatosas,
psicosis, disestesias, parestesias .
Metablicas: intolerancia a la glucosa, hiperuricemia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia,
osteoporosis
Alteraciones hepticas.
Desarrollo sndromes linfoproliferativos no establecido
INMUNOSUPRESORES INESPECFICOS
1. TACROLIMO
Tambin se llama FK506, es un macrlido derivado de un actinomiceto
Mecanismo similar a la ciclosporina
Se usa en el rechazo de transplantes, y estudios preliminares en artritis reumatoide
Reacciones adversas similares a la ciclosporina
2. SIROLIMO
Tambin denominado Rapamicina, bloquea el ciclo celular entre G1 y S
Absorcin oral que disminuye con grasas. 40% unido a protenas plasmticas.
Uso en rechazo de transplantes
Reacciones adversas: aumenta lpidos plasmticos, no es nefrotxico, alteraciones hematopoyticas y en
los niveles de potasio.

69

FARMACOLOGA I
3. MICOFENOLATO MOFETIL
Muy utilizado en el transplante de rganos desde el ao 1970.
Profrmaco del cido micofenlico (metabolito activo)
Inhibe sntesis de purinas que son esenciales para los linfocitos, por tanto, inhibe proliferacin de
linfocitos T y B
Semivida de 16 horas.
Profilaxis del rechazo de transplante renal y cardiaco asociado a ciclosporina y corticoides.
Reacciones adversas:
-Gastrointestinales con dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gingivitis, aftas, etc...
-Cardiovasculares hipertensin, edemas, taquicardia, dolor torcico.
-Otras: infecciones asociadas a inmunodepresin, cefaleas, mareos, temblor, insomnio, mialgias, etc...
INMUNOESTIMULANTES INESPECFICOS (solo saber para qu se usan)
1. LEVAMISOL
Modulador de linfocitos T y B
Se usa despus de la reseccin del cncer de colon
2. BACILO DE CALMETTE-GUERIN (BCG)
Bacilos vivos de Mycobacterium bovis.
Se usa en instilacin intravesical del carcinoma in situ de vejiga
3. AM3 o GLICOFOSFOPEPTICAL
Inhibe parcialmente liberacin de TNF-, estimula funciones fagocticas de monocitos y PMN.
Se usa en EPOC, insufienciencia renal crnica en hemodialisis, infecciones TRS.
Pocas reacciones adversas.
CITOTXICOS
1. METOTREXATO (antifolatos)
Anlogo estructural del cido dihidroflico.
Pasa de ser sustrato de la DHFR al ser inhibidor
Completa absorcin por va oral a dosis bajas (< 30mg/m2), a dosis altas se satura (usar i.v.)
Reacciones adversas:
-mielosupresin, mucositis, nuseas, vmitos, nefrotoxicidad, aumento de transaminasas.
-A dosis bajas los ms frecuentes los gastrointestinales.
Usos:
-Antitumoral.
-Dosis ms bajas: artritis reumatoide, artritis psorisica
-Psoriasis
En estos casos, usar teraputica de rescate con LEUCOVORIN

70

FARMACOLOGA I

2. LEFLUNOMIDA
Inhibe la sntesis de pirimidinas e inhibe la tirosin-quinasa en linfocitos T activados.
Inhibe expresin de molculas de adhesin, citocinas, etc...
Va oral
95% se une a protenas plasmticas
Semivida de 15-18 das.
Eficaz en Artritis Reumatoide similar a METOTREXATO o SALAZOPIRINA
Reacciones adversas: los ms frecuentes son erupciones cutneas, gastrointestinales, prdida de peso
superior al 10%, alopecia, elevacin reversible de transaminasas e infecciones respiratorias y urinarias
leves.
3. AZATIOPRINA
Anlogo de la purina que es metabolizado a 6-mercaptopurina
Inhibidor de purinas y por tanto de la sntesis de cidos nucleicos e inhibe sntesis de inmunoglobulinas
y linfocitos B y T.
Eficaz en artritis reumatoide, artritis psorisica, Sndrome de Reiter, enfermedad de Behet, polimiositis
y lupus.
Reacciones adversas: supresin de la mdula sea, alteraciones gastrointestinales, infecciones virales.
4. CICLOFOSFAMIDA: es la sustancia alquilante que ms se utiliza en AR

71

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 43: FARMACOLOGA DE LA SECRECIN DIGESTIVA I. FARMACOLOGA DE LA LCERA

GASTRODUODENAL
INTRODUCCIN
Son enfermedades relacionadas con el cido. Adems en este grupo estn:
- Ulcera gastroduodenal.
- Enfermedad por reflujo gastroesofgico.
- Dispesia no ulcerosa.
- Gastropata por AINEs.
- Sndrome de Zollinger-Ellison (tumor pancretico que segrega gastrina este ltimo)
El abordaje farmacolgico es siempre el mismo: reducir la secrecin de HCl.
En las enfermedades por cido hay una prdida de sustancia mucosa que puede afectar a la submucosa
incluso a la capa muscular y que afecta a zonas del aparato digestivo en contacto con el HCl.
- Agentes irritativos:
Secrecin cida gstrica.
Helycobacter pylori.
Enzimas proteolticas (pepsina).
cidos biliares.
Productos qumicos (cafena, etanol, AINE).
- Factores protectores:
Secrecin de mucosidad.
Secrecin de bicarbonato por clulas antrales (del antro) del estmago y duodeno.
Renovacin celular.
Vascularizacin particularmente rica de esa zona que asegura el aporte de elementos metablicos.
PGE2, PGI2, NO: van a regular el funcionamiento del resto de los factores protectores.
MECANISMOS DE SECRECIN DE HCl
La secrecin de HCl en la clula parietal est regulada por Ach,
gastrina e histamina, que actan sobre sus receptores y facilitan
de una manera u otra la activacin de la ATPasa H/K+
dependiente, enzima que interviene siempre en el ltimo paso
de secrecin de HCl intercambiando K+ por H+.
OBJETIVO DE TRATAMIENTO
1. Tratamiento paliativo:
Neutralizar o inhibir la secrecin de cido y pepsina.
(sobre todo de cido).
Reforzar la resistencia de la mucosa y facilitar su
cicatrizacin.
2. Tratamiento curativo: erradicacin de Helycobacter pylori.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FRMACOS ANTIULCEROSOS
1. Inhibidores de la secrecin cida:
Inhibidores de ATPasa H+/K+: los ms importantes.
Antihistamnicos H2: algunos terapeutas an los usan ms que los primeros (inhibidores de la
ATPasa).
Anticolinrgicos: en desuso, se utilizaron mucho.
2. Neutralizantes: anticidos.
3. Protectores de la mucosa:
Anlogos de prostaglandinas
Sales de bismuto
SUCRALFATO
ACEXAMATO DE CINC: se utiliza muy poco
4. Tratamiento erradicador de Helicobacter Pylori.
1.1. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP)
OMEPRAZOL (se usa muchsimo, ya hay un genrico incluso).
LANSOPRAZOL.
PANTOPRAZOL (es el ms estable).
RABEPRAZOL.
ESOMEPRAZOL.
- Antisecretores ms utilizados: elevada potencia, pocos efectos secundarios.
- ATPasa H+/K+ es el paso final del proceso de secrecin de HCl.
- Actividad inhibidora de la secrecin gstrica de los IBP no depende del estmulo desencadenante (ya sea
gastrina, Ach o histamina).
Mecanismo de accin
La manera de actuar es bastante curiosa: se administran por va oral y no se absorben en el estmago, se
absorben en el duodeno como la mayor parte de los frmacos, llegan a la circulacin plasmtica y alcanzar el
medio cido del canalculo de la c. parietal, donde se protonizan y pierden su capacidad para atravesar
barreras biolgicas y quedan atrapados.
Una vez protonizados, cambian su configuracin y se convierten en derivados sulfonamidos, los que forman
enlaces covalentes, puentes disulfuro, con residuos de cistena de la enzima (bomba H+/K+), inactivndola.
La inactivacin es completa, luego para que enzima vuelva a funcionar se requiere su sntesis de nuevo.
El efecto farmacolgico no est unido a unos determinados niveles plasmticos y sin embargo el efecto
farmacolgico permanece. Entre las 4-6 horas de una administracin nica se ve la inhibicin pero
permanece incluso ms de 24 horas.
Generalmente se administran en tratamiento crnico y antes del desayuno aunque hay autores que dicen
que la inhibicin de la secrecin cida nocturna se consigue ms si se administra a media maana. Si es
necesario aumentar la dosis, lo que se recomienda es fraccionar la dosis y hacer dos tomas.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

IBP farmacocintica
- Se administran va oral en forma de cpsulas o tabletas con cubierta entrica que impide que estos
compuestos se degraden a PH cido del estmago y que lleguen inalterados al duodeno.
- Reducida biodisponibilidad: cantidad de frmaco que llega a circulacin plasmtica inalterado
- Alimentos retrasan su absorcin: por ello se recomienda tomarlos antes de las comidas
- Efecto mximo tras 5-7 das despus de administracin repetida.
- Unin a PP.
- Pueden atravesar BHE y placentaria.
- Metabolizacin heptica y eliminacin renal.
- Eliminacin biliar: LANSOPRAZOL (es el nico).
Reacciones adversas
- Con frecuencia muy baja y es raro que obliguen a cambiar el tratamiento.
- Cefalea, diarrea y exantemas (erupcin cutnea).
-Mareo, somnolencia, confusin mental.
- Importencia, ginecomastia.
- Artromialgias.
utnea
- Infecciones en el tracto digestivo superior y el respiratorio: diarrea por Clostridium difficile. Sobre todo en
pacientes de edad, ancianos.
Interacciones medicamentosas
- Disminuyen la absorcin de (porque alteran el pH del estmago):
KETOCONAZOL.
TIROXINA.
CALCIO.
SALES DE FE2+.
ANTIRRETROVIRALES.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Aumenta la absorcin de:
DIGOXINA.
NIFEDIPINO.
CIDO ACETILSALICLICO.
FUROSEMIDA.
- Dficit de vitamina B12 (en tratamientos muy prolongados): inhiben la absorcin de vitB12 procedente de
los alimentos, pero los almacenes de vitamina B12 son muy altos, y sus requerimientos muy bajos. Sin
embargo no disminuyen la absorcin de la B12 procedente de los preparados vitamnicos, por tanto no
supone un problema.
- Potencia el efecto de CLARITROMICINA (atb): reduce su degradacin al aumentar el pH; aumenta el tiempo
en el que el atb est en contacto con el organismo (lo que no significa que la CLARITROMICINA tenga ms
efecto bactericida o bacteriosttico, sino que aumenta su duracin).
- Disminuyen metabolismo y aumentan actividad de anticoagulantes orales, BDZ y fenitona.
- Disminuye el metabolismo y la actividad antiagregante del CLOPIDOGREL.
- No inducen teratogenia (3er trimestre del embarazo).
- No se recomiendan durante la lactancia: ya que se asocian con un bajo peso en el neonato y menor
crecimiento del mismo.
Aplicaciones teraputicas
- De eleccin en el tratamiento de la lcera gastro-duodenal. Tanto en crisis aguda como para evitar las
recadas, para favorecer cicatrizacin de la lcera y que no vuelva a aparecer.
- Cicatrizaciones ms rpidas que anti-H2.
- Eficacia en lceras duodenales y gstricas resistentes a anti-H2.
- De eleccin en el sndrome de Zollinger-Ellison y esofagitis por reflujo.
- Componente del tratamiento de la infeccin por H. pylori.
1.2. ANTIHISTAMNICOS H2
CIMETIDINA (apareci a mediados de los 70 apareci).
RANITIDINA.
FAMOTIDINA.
NIZATIDINA.
ROXATIDINA.
- Se usaron muchsimo al ser los primeros antisecretores. Actualmente son frmacos de segunda eleccin
por que tienen menor potencia anti-secretora que los IBP y con accin ms impredecible en todas las
formas de ERGE.
- Estn indicados en la dispepsia no ulcerosa (alteracin indefinida) y en algunas formas leves.
Acciones
- Disminuyen la secrecin de HCl inducida por histamina y gastrina. Aunque existen receptores a nivel
bronquial o alveolar, estos frmacos no modifican esta secrecin, son frmacos MUY selectivos.
- Disminucin secrecin de HCl basal, nocturna y estimulada por alimento.
- Disminuyen el volumen total HCl secretado: disminucin absoluta de pepsingeno y por tanto disminucin
de secrecin de pepsina.
- Disminuyen actividad de pepsina por aumento de pH.
4

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Orden de potencia: FAMOTIDINA > RANITIDINA > NIZATIDINA > CIMETIDINA
Farmacocintica
- Absorcin va oral.
- Baja biodisponibilidad.
- Alimentos no reducen su absorcin (a diferencia de los IBP)
- Anticidos y SUCRALFATO disminuyen su BD un 10-30 %: es muy frecuente que IBP y los antiH2 se
combinen con anticidos, y tendremos que tener cuidado con esto. Entre administraciones de ambos
frmacos tendremos que dejar una hora.
- Apenas se unen a PP.
- Volumen de distribucin elevado: por lo que pueden aparecer en LCR, leche materna, circulacin fetal.
- Metabolizacin heptica y excrecin renal (excepto NIZATIDINA: que se elimina por va renal SIN
metabolizar).
Reacciones adversas
- Desarrollo de tolerancia (sin importancia clnica): adems desaparece si cambiamos de antiH2 o si damos
ms dosis.
- Hipersecrecin cida de rebote (nocturna, pautas de tratamiento superiores a 4 semanas).
- Efectos SNC: cefalea, confusin, desorientacin, irritabilidad, agitacin (ancianos). Dosis altas y
tratamientos prolongados.
- Aumento de la concentracin srica de prolactina (sobre todo la CIMETIDINA, prcticamente SOLO con
CIMETIDINA, el resto nada): ginecomastia, alteraciones de la lbido, impotencia. Dosis altas y tratamiento y
prolongados.
- Evaluar funcin heptica tras administracin IV.
Interacciones
- Menos que los IBP.
- Estn descritas sobre todo para la CIMETIDINA, que inhibe la actividad del citocromo P450, disminuyendo
as el metabolismo y aumentando la actividad de anticoagulantes orales (WARFARINA), antidepresivos
tricclicos, TEOFILINA, FENITOINA.
Eficacia
- lcera duodenal.
- lcera gstrica.
- Esofagitis por reflujo.
- Dispepsia funcional. Hoy en da solo se recomienda para DISPEPSIA FUNCIONAL.
1. 3. ANTICOLINRGICOS
PIRENZEPINA: se usaba antes de la aparicin de antiH2, ya no se usa nada.
- Antagonista M1.
- Menos eficaz que CIMETIDINA para inhibir secrecin HCl y muchsimo menos que IBP.
- Eficacia comparable a CIMETIDINA en la curacin de lceras duodenales y en la prevencin de recadas.
- Menos tolerable que anti-H2 y OMEPRAZOL: presenta muchos efectos secundarios, se tolera mucho peor
que IBP y antiH2.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. NEUTRALIZANTES. ANTICIDOS
Mecanismo de accin
- Neutralizan la acidez del HCl y evitan el efecto irritante del cido sobre la mucosa gstrica. Efecto
sintomtico. Se requiere la presencia permanente del compuesto en el estmago, luego su efecto es corto,
reducido en el tiempo, y depende del grado de vaciamiento gstrico. Si tomamos un anticido en ayunas, el
efecto va a ser pasajero, detrs de las comidas si tendr un mejor efecto.
- Son desde el pto de vista clnico bases fuertes que se combinan con cidos ms dbiles que en contacto con
HCl van a formar sales, cloruros, que pueden ser solubles o insolubles.
Si son solubles se van a absorber y dan lugar a los anticidos sistmicos, se absorben y tienen efectos
sistmicos.
Si esas sales son insolubles tendremos a los anticidos no sistmicos con un efecto localizado.
Actualmente se recomienda siempre la utilizacin de los anticidos no sistmicos, los sistmicos han
quedado relegados y no se recomienda.
Clasificacin
1. No sistmicos
- Sales de Mg:
HIDRXIDO DE Mg (leche de magnesia): neutralizador muy potente, eleva mucho el pH pero tiene
un problema: queda retenido en la luz intestinal y atrae agua, de tal manera que produce diarrea.
XIDO DE Mg
TRISILICATO de Mg: es muy poco potente, se usa muy poco.
- Sales de Al (HIDRXIDO DE ALUMINIO): es un neutralizador dbil, de tal manera que si se combina con el
hidrxido de Mg le resta potencia neutralizante pero por otro lado le favorece porque es astringente,
contrarresta el efecto adverso del hidrxido de Mg.
- Sales de Mg + Al:
ALMAGATO (Almax)
MAGALDRATO. Puede dar a un cierto grado de hipofosfatemia y por ello se usan en
hiperfosfatemias. Aqu entonces se usa el carbonato bsico de Al en este caso
2. Sistmicos
- BICARBONATO SDICO: como anticido es bueno pero se requiere que se administre de manera muy
frecuente pero su principal problema es que a dosis muy altas en contacto con HCl forma NaCl, de manera
que puede agravar la situacin de pacientes con hipertensin, IC, da lugar a una hipernatremia y por ello se
recomienda que no se use
- CARBONATO CLCICO: produce CaCl2 y puede dar lugar a litiasis. El Ca2 puede dar lugar a hipersecreciones
de gastrina
Eficacia
- Actividad en lcera dudodenal.
- Menor actividad en lcera gstrica.
- Menos eficaces que anti-H2 y OMEPRAZOL.
- Dispepsia.
- Alivio sintomtico en lcera pptica o reflujo esofgico (alginato).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
3. PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA
Sales de bismuto:
o DICITRATO TRIPOTSICO DE BISMUTO
o BISMUTO COLOIDAL
SUCRALFATO
PROSTAGLANDINAS
ACEXAMATO DE Zn
3. 1. SALES DE BISMUTO: DICITRATO TRIPOTSICO DE BISMUTO, BISMUTO COLOIDAL
- Ejerce un efecto protector porque es un compuesto con propiedades quelantes: interacta con las
protenas producidas por el tejido necrtico de la lcera y forma una barrera fsica que protege a la mucosa
de la accin irritante del cido.
- Desprende a Helicobacter pylori del epitelio gstrico.
- Incrementa la sntesis de prostaglandinas.
- Disminuye la actividad de la pepsina.
- 1. Eficacia en lceras gastroduodenales: alivia el dolor y disminuye la frecuencia de recadas.
- 2. Menor eficacia que anti-H2.
- 3. Se administra junto con anti-H2 durante la primera o segunda semana de tratamiento.
- 4. Su efectividad disminuye en presencia de anticidos.
- 5. Naseas, vmitos, lengua y heces negras: a veces uno puede pensar que es una hemorragia de origen
digestivo pero no es. Sales de bismuto tien las heces de luto
- 6. Precaucin en insuficiencia renal.
- 7. Se incluye en pautas combinadas frente a H. pylori.
3. 2. SUCRAFATO
- A pH cido se polimeriza formando una pasta cargada negativamente que se adhiere de modo selectivo a
las protenas de la lcera cargadas positivamente formando una barrera fsica.
- Estimula la formacin de prostaglandinas y xido ntrico.
- Facilita la acumulacin de factores de crecimiento en zonas lesionadas.
- Activa los macrfagos localizados en la mucosa.
- Estimula la secrecin de moco.
- 1. Eficacia similar a anti-H2 en la lcera duodenal.
- 2. Menor eficacia en lceras gstricas.
- 3. Previene las lceras de stress.
- 4. Su efectividad disminuye en presencia de anticidos (igual que sales de bismuto).
- 5. Estreimiento y sequedad bucal. Son frmacos bien tolerados en general.
- 6. Modifica la absorcin y biodisponibilidad de muchos frmacos: obliga al reajuste de la dosificacin de
otros tratamientos concomitantes que est recibiendo el paciente
3. 3. PROSTAGLANDINAS. Anlogo de prostaglandinas: MISIPROSTOL
- 1. Anlogo de PGE1.
- 2. Actividad citoprotectora.
- 3. Potencia secrecin de moco y bicarbonato.
7

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- 4. Incrementa la irrigacin de la mucosa.
- 5. Previene las lesiones gstricas, en menor grado las duodenales.
- 6. Profilctico en lcera gastroduodenal inducida por AINEs (25% pacientes).
- 7. Menor eficacia que anti-H2 en la enfermedad ulcerosa.
- 8. ABUNDANTES EFECTOS SECUNDARIOS y por ello NO es de primera eleccin, es de 2 eleccin vs IBP:
diarrea, dolor abdominal y estimulacin del tero (no indicado en gestantes).
- 9. Otros anlogos PGE1 (RIOPROSTILO) y de PGE2 (ARBAPROSTILO, EMPROSTILO).
4. TRATAMIENTO CURATIVO: ERRADICACIN DE H. PYLORI
H. pylori es el factor etiolgico en lcera duodenal y de riesgo en cncer gstrico.
- 1. H. pylori es sensible a antibiticos in vitro, pero no in vivo. Debido a:
Pobre penetracin del antibitico.
Inactivacin del antibitico.
- 2. Monoterapia no es til (erradicacin 20 %)
- 3. IBP + CLARITROMICINA (pauta doble), antibitico durante 7 das, consigue una erradicacin en un 50 %
de los individuos. Por lo que el xito de la pauta doble no es contundente.
- 4. IBP + CLARITROMICINA + AMOXICILINA (pauta triple), consigue una erradicacin 80-85 %, y unas tasas
de cicatrizacin del 100 %, se mantiene la pauta triple durante 7 das, si no funciona: una vez acabada la
pauta triple, se conserva la administracin del IBP durante 4-8 semanas ms en lceras gstricas grandes. Es
la pauta que ms se utiliza. La pauta doble se prob se vio que no funcionaba y se pas a la triple.
- 5. IBP + sales de BISMUTO + TETRACICLINA + METRONIDAZOL (pauta cudruple), se administra durante 7
das, pero cuanto ms frmacos administremos ms efectos adversos tendremos, y mayor ser el
incumplimiento teraputico.
El IBP aumenta el pH intragstrico, lo que consigue disminuir la inactivacin del antibitico por el pH cido y
en consecuencia que el antibitico alcance concentraciones eficaces (concentraciones bactericidas) en el
lugar donde tiene que actuar.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 44: FARMACOLOGA DE LA SECRECIN DIGESTIVA II. OBESIDAD

ANFETAMINAS
- Hasta hace poco se utilizaban anfetaminas o derivados anfetamnicos, que se retiraron de la terapetica,
porque facilitaban problemas cardiacos, adems estos derivados son sustancias neurotxicas todos ellos. Es
el caso de FENFLURAMINA Y DESFENFLURAMINA, xtasis, que producen toxicidad.
- Suprimen el apetito, de hecho, en animales, en los primeros das pierden peso porque no hay hambre.
- Las anfetaminas bloquean el transportador de serotonina, y adems actan en reverso: modifican la
direccin del recaptador, favorecen que se libere serotonina, no que se recapte.
SIBUTRAMINA
- Frmaco que inhibe la recaptacin de serotonina y noradrenalina en zonas del hipotlamo relacionadas con
la ingesta.
- Reduce la ingesta de alimentos y estimula la saciedad: prdida de peso y una disminucin de factores de
riesgo asociados con obesidad
- Disminuye triglicridos y LDL y aumenta HDL
- Va oral, buena BD e intenso metabolismo de primer paso heptico
- Aumenta la frecuencia cardiaca y la PA (sobre todo vigilar ESTO). Sequedad de boca, estreimiento e
insomnio
- Interacciones medicamentosas.
- Se comercializ en Inglaterra pero en actualmente en este pas no se recomienda usarla durante ms de un
ao, y tampoco en aquellas personas que no hayan intentado adelgazar por otros medios.
ORLISTAT (ALLI)
- Inhibe lipasas gstricas y pancreticas de forma irreversible
- Impide la degradacin de los cidos de la dieta a cidos grasos y gliceroles
- Disminuye la absorcin de grasas y aumenta su excrecin.
- Prdida de peso modesta en combinacin con dieta hipocalrica
- Se excreta por heces, no se absorbe
- Dolores clicos, incontinencia y manchado graso
- Administracin de vitaminas liposolubles
- Disminuye la absorcin de ciclosporina, agentes inmunosupresor
RIMONABAN
Se ha relegado de la teraputica, antagonista de rcp cannabinoides de tipo CB1. Hubo que retirarlo porque
aparecieron casos de depresin con intento de suicidio.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

10

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 45: FRMACOS ANTIEMTICOS Y FRMACOS MODIFICADORES DE LA MOTILIDAD

GASTROINTESTINAL
45.1 FRMACOS ANTIEMTICOS
Es un objetivo importante en teraputica, porque muchos frmacos per se dan lugar a vmitos y nauseas:
Antineoplsicos
Opioides
Anestsicos generales
Digoxina
L-DOPA
Pero las nuseas y vmitos no solo aparecen por tratamiento farmacolgico sino que tambin aparecen por:
-Cinetosis (mareos y vmitos producidos por el movimiento).
-Embarazo: 1er mes sobre todo.
-Migraas.
-Infecciones vricas o bacterianas.
Las nuseas y vmitos pueden aparecer a la vez, o de forma aislada. La neurobiologa de los vmitos se
conoce ms que la de las nuseas, por lo que se conocen frmacos que controlan los vmitos, pero no las
nuseas. Es ms fcil controlar los vmitos que las nuseas, de hecho los frmacos ms potentes para
prevenir los vmitos no consiguen eliminar las nuseas.

11

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
INTRODUCCIN
Respuesta de naturaleza compleja donde intervienen msculos respiratorios, el tracto gastrointestinal y el
sistema vegetativo. Para el control de esta respuesta est el centro integrador del vmito en la formacin
reticular del bulbo raqudeo (zona gatillo quimiorreceptora y ).
Los estmulos emetizantes son de carcter mecnico o qumico (frmacos, toxinas) y actan en el tracto
gastrointestinal, en aferencias viscerales situadas en numerosos rganos, activando receptores de
paraserotonina 3. La activacin de estos receptores origina unos estmulos que son conducidos por vas
parasimpticas y simpticas que alcanzan los ncleos del tracto solitario, que pueden provocar directamente
la activacin del centro del vmito.
Otras vas parasimpticas alcanzan la zona gatillo quimiorrecpetora (ZGQ) situada en la zona postrema que
estimulan el vmito directa o indirectamente a travs de su conexin con el ncleo solitario.
Pero adems, los vmitos tambin pueden producirse por estimulo de:
Ncleos vestibulares: estimulados por movimientos de carcter longitudinal o circular, enva impulsos
a la zona gatillo quimiorreceptora.
rganos de los sentidos.
EFECTO EMETIZANTE DE FRMACOS Y NEUROTRANSMISORES (lugares de accin de los frmacos
antiemticos)
- 1. Centro del vmito: directa o indirectamente.
- 2. Terminaciones nerviosas vegetativas (mucosa del tracto GI).
- 3. Liberacin de NT, que activan dichas terminaciones.
- 4. Activacin de la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ):
Agonistas de receptores: dopaminrgicos, opiodes, digitlicos, teofilina, salicilatos, toxinas, etc.
Neuropptidos emetizantes: angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P, neurotensina, gastrina,
antineoplsicos. No le ha dado mucha importancia a los neuropeptidos excepto sustancia P.
Antineoplsicos.
RECEPTORES IMPLICADOS
- Receptores dopaminrgicos D2: en la zona gatillo quimiorreceptora.
- Receptores de opiodes: en la zona gatillo quimiorreceptora.
- Receptores 5-HT3: en la zona gatillo quimiorreceptora, ncleo del tracto solitario, corteza cerebral,
terminaciones nerviosas aferentes parasimpticas y otras terminaciones sensoriales localizadas en mucosa
GI.
- Receptores H1: ncleo vestibular y centro del vmito.
- Receptores muscarnicos: centro del vmito.

12

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FRMACOS ANTIEMTICOS
1. Antagonistas H1:
CINARICINA
CICLICINA
PROMETACINA

2. Antagonistas muscarnicos: HIOSCINA/ESCOPOLAMINA.

3. Antagonistas/Bloqueantes D2 (antipsicticos/neurolpticos)
METOCLOPRAMIDA, CLEBOPRIDA, DOMPERIDONA: no son antipsicticos, y tienen actividad
reducida sobre SNC. Se utilizan para el tratamiento de vmitos ms suaves.
TIETILPERAZINA, HALOPERIDOL, TRIFLUOPERACINA, PROCLORPERACINA, PERFENACINA: si tienen
actividad como antipsicticos (sobre todo HALOPERIDOL). Se usan cuando los anteriores han fallado.
Se utilizan en vmitos producidos por quimio y radioterapia. A veces se combinan con
antiestamnicos H1 o con antimuscarinicos, producen gran cantidad de efectos extrapiramidales
(EEP) por lo que se uso es muy restringido.
- 4. Antagonistas/Bloqueantes 5-HT3:
ONDANSETRN.
GRANISETRN.
TROPISETRN.
PALONOSETRN.
DOLASETRON.
- 3. Antagonistas/Bloqueantes de receptores de Neurokinina-1 (NK1): activados por la sustancia P
(sustancia emetizante).
APREPITANT
- 4. Otros:
Esteroides corticales: METILPREDNISOLONA, DEXAMETASONA, se utilizan como coadyuvantes de
otros frmacos antiemticos
Cannabionoides sintticos: NABILONA, DRONABINOL.
1ANTAGONISTAS H1
-Solo se utilizan en el tratamiento de vmitos producidos por la cinetosis.
-PROMETACINA: indicada en el tratamiento de las nauseas matutinas del embarazo cuando estas se hacen
insostenibles. Tambin se utiliza en el tratamiento de la cinetosis especial (NASA).
-Pueden producir sedacin: lo que parece que contribuye hasta cierto punto al efecto antiemtico, por lo
que este efecto adverso es relativamente beneficioso.
2. ANTAGONISTAS MUSCARNICOS
-Se utilizan en el tratamiento de la cinetosis.
-Se administran por va oral o en forma de parches: lo cual lo hace uno de los ms tiles para el tratamiento
de la cinetosis.

13

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-Efectos secundarios: sequedad de boca, visin borrosa y somnolencia (menor somnolencia que los antiH1).
2.1 METOCLOPRAMIDA (PRIMPERAN)
- Antiemtico ms importante dentro de los antagonistas D2.
-Tiene un mecanismo de accin complejo:
- 1. Antagonista D2 (accin como anti-emtico).
- 2. Antagonista de 5-HT3) (solo es antagonista a dosis elevadas; este efecto le confiere accin como
anti-emtico).
- 3. Agonistas 5-HT4 (procintico): los receptores 5-HT4 se distribuyen a lo largo del tracto
gastrointestinal, y su estimulacin por cualquier frmaco hace que aumente la liberacin de ACh, y
en consiguindote aumenta la motilidad y se mejora la coordinacin a lo largo del tracto intestinal,
dicho de otra forma, facilita el transito del bolo alimenticio a lo largo del TGI (procintico), lo que
contribuye al efecto anti-emtico.
- Carece de accin neurolptica y antipsictica, por lo que produce menos adversos que los antagonistas de
los receptores dopaminrgicos clsicos.
-Aumenta secrecin de prolactina: galactorrea, ginecomastia son los efectos secundarios principales.
-Efectos extrapiramidales (en dosis altas y tratamientos prolongados esto ltimo): debido a su mecanismo
de accin como antagonista D2 produce efectos extrapiramidales.
- Uso:
Anti- emtico:
-Embarazo.
-Post-operatorio.
-Migraa.
-Previene vmitos producidos por frmacos no citotxicos (opiceos, teofilina, digitlicos).
En trastornos de la motilidad del tracto GI superior.
- No indicado en vmitos por radio y quimioterapia por lo menos cuando se administra l solo (ya que se
necesitaran administrar dosis muy elevadas y dara lugar a la aparicin de los efectos extrapiramidales), hay
especialistas que lo combinan con corticoides o con LORACEPAM.
- CLEBOPRIDA es un anlogo de la METROCLOPRAMIDA, que se caracteriza porque tiene >> Potencia que
METOCLOPRAMIDA.
2.2. DOMPERIDONA
- Antagonista D2 (anti-emtico)
- A diferencia de todos los AntiD2 que hemos usado NO ATRAVIESA BHE, por lo que no bloquea receptores
dopaminrgicos en la va nigroestriatal (no efectos extrapiramidales), por ello se utiliza en el tratamiento de
los vmitos y nauseas producidos por la L-DOPA en el tratamiento del Parkinson.
- Acta en el rea postrema (en la zona gatillo quimiorreceptora), donde NO hay BHE.
- Aumenta secrecin de prolactina: aparicin de galactorrea, ginecomastia; no produce EE (porque no
atraviesa la BHE y no acta a nivel de la va nigroestriatal).
- Uso: anti-emtico en el tratamiento de la enfermedad de Parkison. En individuo Parkinsoniano tratado
con levodopa para tratar los vmitos, no impide el efecto de esta levodopa.

14

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
3. ANTAGONISTAS 5-HT3
- Son antagonistas selectivos 5-HT3 (no se conoce ninguna interaccin importante con otro tipo de
receptores, aunque puede que la tengan).
- Gracias a su descubrimiento, se descubri el papel de la serotonina como sustancia implicada en el
mecanismo responsable del vmito.
- Para entender el papel de la serotonina en el vmito, veremos el mecanismo de accin de los frmacos
emetizantes (como por ejemplo los antineoplsicos).
Directamente: estimulando receptores 5-HT3 en terminaciones sensoriales de la mucosa GI y en la
zona gatillo quimiorreceptora del rea postrema.
Indirectamente: liberando 5-HT (Ca2+ -dependiente) en clulas enterocromafines o de neuronas 5HTrgicas de la mucosa GI.
- Usos:
De 1 eleccin en vmitos por frmacos citotxicos (sobre todo el CISPLATINO, frmaco
fuertemente emetizante).
Prevenir o revertir vmitos producidos por radioterapia.
Prevenir o revertir vmitos postoperatorios.
- Se pueden utilizar solos o en combinacin con corticoides.
- Efectos secundarios: cefalea, mareo, vrtigo, estreimiento, fatiga.
4. ANTAGONISTAS DE RCP DE NEUROKININA 1 (NK1): APREPITANT
- Los receptores NK1 son activados por la sustancia P, esta activacin contribuye a la aparicin de nauseas y
vmitos DIFERIDOS por agentes citotxicos (es decir, que aparecen 24 horas despus de recibir/suprimir la
quimioterapia).
-FOSAPREPITANT es un anlogo cuya caracterstica principal es que es un profrmaco.
- Uso:
de eleccin en los vmitos DIFERIDOS por quimioterapia.
Previene los vmitos postoperatorios (aunque no es la 1 eleccin aqu).
- Efectos secundarios: cefalea, estreimiento, astenia
5. OTROS ANTIEMTICOS
- 1. Glucocorticoides a dosis altas (especialmente la DEXAMETASONA): como coadyuvantes de antagonistas
D2 (METOCLOPRAMIDA) y antagonistas 5-HT3 en vmitos inducidos por antineoplsicos, y junto con
LORAZEPAM. ESTOS TRES!! (lo remarc mucho el ao pasado pero este ao no dijo nada del LORACEPAM).
Los glucocorticoides no se utilizan como anti-emetizantes solos pero s como coadyuvantes.
- 2. Cannabinoides: DRONABIDOL, NABILONA
Prevenir vmitos por antineoplsicos: generalmente se utiliza cuando el resto de los vmitos han
fracasado, porque produce muchos efectos secundarios, sobre todo en ancianos.
Reacciones adversas frecuentes y significativas en ancianos: somnolencia, hipotensin ortosttica,
sequedad de boca (a nivel perifrico). A veces, vrtigo, dificultad para caminar y desorientacin,
alucinaciones a dosis muy altas (a nivel central).
- 3. BDZ (LORAZEPAM): como coadyuvante de los vmitos por antineoplsicos.

15

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

16

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

45.2 FARMACOLOGA DEL ESTREIMIENTO: LAXANTES/CATRTICOS

INTRODUCCIN
El estreimiento es difcil de definir pues depende de los hbitos dietticos. Se entiende que existe
estreimiento cuando se producen menos de 3-5 defecaciones por semana tomando una dieta rica en
residuos.
Los frmacos utilizados para el tratamiento del estreimiento reciben el nombre de laxantes o catrticos. Si
lo utilizamos a dosis elevadas va a producir un efecto catrquico o purgante.
- 1. Estos frmacos regulan y facilitan defecacin porque estimulan peristaltismo intestinal.
- 2. Ejercen un tratamiento sintomtico.
- 3. Hay que determinar la causa del estreimiento para poder tratarlo farmacolgicamente o no.
- 4. Pocas indicaciones vlidas para su empleo.
- 5. Medidas iniciales:
Incremento de la fibra en 20-60 gramos diarios e ingesta de lquido. Ej: aadir salvado de trigo a la
leche, agua o yogures.
Entrenamiento intestinal
Actividad fsica
Si estrs tres medidas iniciales fracasan se recurre entonces al tratamiento farmacolgico.
LAXANTES: CLASIFICACIN
- 1. Incrementadores/formadores de la masa intestinal.
SALVADO.
METILCELULOSA.
MUCLAGO DE PLANTAGO OVATA.
PREPARADOS DE PSYLLIUM.
- 2. Suavizantes o lubrificantes del contenido fecal.
GLICEROL.
DOCUSATO SDICO.
ACEITE DE PARAFINA.
- 3. Agentes osmticos.
Laxantes rpidos (intestino delgado):
FOSFATO SDICO (enemas).
SULFATO Mg induce secrecin de CCK.
HIDRXIDO Mg induce secrecin de CCK.
Laxantes lentos (intestino grueso):
LACTULOSA (galactosa + fructosa).
LACTITOL (galactosa + sorbitol).
- 4. Estimulantes (por contacto) de la mucosa intestinal.
SEN.
BISACODILO
Derivados antraquinnicos:
o CSCARA SAGRADA
o RUIBARBO

17

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Derivados de difenilmetano:
o PICOSULFATO SDICO
o FENOLFTALENA
ACEITE DE RICINO (derivado del cido ricinoleico; intestino delgado).

1. INCREMENTADORES/FORMADORES DE LA MASA INTESTINAL

SALVADO: producto de la molienda del trigo.
METILCELULOSA: derivado de la celulosa, que forma parte de las paredes de las clulas vegetales.
MUCLAGO DE PLANTAGO OVATA.
PREPARADOS DE PSYLLIUM: semillas de esta plante enriquecidas en muclago.
- Aumentar el volumen de la masa fecal. Son sustancias hidroflicas que actan absorbiendo agua (la
ingestin de formadores de masa se debe acompaar de abundante ingestin de agua), y al hincharse de
agua aumentan de volumen, estimulando as los reflejos intestinales y el periltastismo.
- Son laxantes que no actan inmediatamente, actan a las 24 horas de la administracin de la dosis, incluso
hasta 2-3 das no aparece el efecto completo.
- Son muy suaves, se utilizan en caso de:
Estreimiento simple (sin patologa de colon asociada).
Estreimiento de la embarazada.
En pacientes con hemorroides.
- Son de eleccin porque son suaves pero tambin tardan en actuar.
2. SUAVIZANTES O LUBRIFICANTES DEL CONTENIDO INTESTINAL
Son aceites vegetales o minerales que favorecen el cambio de consistencia de la masa fecal (al lubrificarla):
GLICEROL: se administra en forma de supositorios de glicerina (va rectal). Efecto ms rpido pero
prcticamente con las indicaciones que los anteriores.
DOCUSATO SDICO: se puede administrar por va oral, pero como lesiona la mucosa gstrica, por lo
que se administra por va rectal.
ACEITE DE PARAFINA: se utilizaba antes ms que ahora, ya no se usa porque se administra por va
oral e impide la absorcin de vitaminas liposolubles al mismo tiempo que produce incontinencia
fecal por salida de este aceite por el ano.
3. LAXANTES OSMTICOS
Son compuestos que quedan retenidos en la luz intestinal, y actan atrayendo/absorbiendo agua hacia la
luz intestinal, lo que hace que el volumen de masa fecal aumente y se estimule el reflejo fecal. Dos grupos:
- Laxantes rpidos (actan en el intestino delgado): algunos de ellos se utilizan en forma de enemas como:
FOSFATO SDICO (enema casel): acta en intestino grueso.
SULFATO DE MAGNESIO: acta en intestino delgado.
HIDRXIDO de Mg: acta en intestino delgado.
Estos 2 ltimos (Sulfato e Hidroxido de Mg) inducen la secrecin de colecistoquinina (hormona que aumenta
la motilidad intestinal), y actan en el intestino delgado, no en el grueso como la mayor parte de los
laxantes, por ello hacen efecto de evacuacin ms rpido (vaciado colonico rpido). Estn indicados antes
exploraciones radiolgicas o intervenciones quirrgicas.

18

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Laxantes lentos: actan en el intestino grueso donde se metabolizan por las bacterias intestinales y dan
lugar a cidos capaces de actuar como osmticos. Son laxantes lentos (porque actan en el intestino grueso)
y tienen las mismas indicaciones que los formadores de masa (estreimiento simple, embarazada y
hemorroides).
LACTULOSA (DUPHALAC): disacrido de galactosa + fructosa.
LACTITOL: disacrido de galactosa + sorbitol.
Ambos generan cido lctico, que es el que ejerce el efecto osmtico, atrayendo agua hacia la luz intestinal.
4. ESTIMULANTES POR CONTACTO
- Hasta hace poco se pensaba que su accin laxante se deba a que irritaban la mucosa intestinal y los plexos
nerviosos intestinales. Pero hoy en da se sabe que esto no es as, ya que lo que hacen es impedir la
absorcin de agua y electrolitos en el intestino grueso.
- Tardan en actuar entre 12-24h (ms cerca de 12h que de 24h, ya que depende un poco de la dosis, a mayor
dosis antes aparece el efecto).
- Se dividen en dos grupos en funcin de su estructura qumica:
- Derivados antraquinnicos: se obtienen directamente de plantas
SEN
CSCARA SAGRADA
RUIBARBO
- Derivados de difenilmetano: obtenidos por sntesis qumica.
BISACODILO (dulcolapso)
PICOSULFATO SDICO (evacuol)
FENOLFTALENA.
- Aceite de ricino: a diferencia de los anteriores acta sobre el intestino delgado, por ello se utilizaba mucho
hace muchsimo tiempo como purgante. Es purgante (casi tiene efecto catrtico) y puede causar un
desequilibrio hidroelectroltico ya que produce un vaciado colonico muy rpido. Por lo que pueden pasar
varios das hasta que haya otra evacuacin, por eso es frecuente que aparezcan diarreas, dolores de tipo
clico y deshidratacin. Por eso hoy en da no se utiliza.
OTRA CLASIFICACIN SEGN EL EFECTO Y TIEMPO DE LATENCIA
- Ablandadores de las heces (1 a 3 das de latencia):
Formadores de masa: salvado, preparados de Psyllium, metilcelulosa.
DOCUSATO SDICO.
LACTULOSA Y LACTITOL
- Deposiciones blandas o semilquidas (6-8 horas de latencia): todos los estimulantes por contacto excepto
el aceite de ricino.
FENOLFTALENA.
PICOSULFATO SDICO.
BISACODILO.
SEN.
CSCARA SAGRADA.
RUIBARBO.

19

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Evacuacin acuosa (1-3 horas de latencia): los que actan en el intestino delgado (por eso efecto muy
rpido) y todos actan como purgantes.
FOSFATO SDICO.
SULFATO DE MAGNESIO
HIDRXIDO DE MAGNESIO.
ACEITE DE RICINO.
INDICACIONES DE LOS LAXANTES
Hay pocas indicaciones vlidas, porque lo primero que hay que hacer es incrementar el contenido de fibra y
lquido en la dieta, pero si esto no es vlido se debe recurrir a tratamiento farmacolgico.
- 1. Enfermos encamados
- 2. Enfermos con hemorroides, fisuras anales, etc. Pues en ellos la deposicin causa dolor, lo que provoca
estreimiento.
- 3. Enfermos ancianos o con alteraciones mentales: olvidan el hbito de la defecacin.
- 4. En enfermos tratados con opiceos o anticolinrgicos (ya que inhiben la motilidad intestinal):
administrar desde el comienzo del tratamiento, y los ms suaves.
En estas 4 primeras indicaciones se recomienda la administracin de laxantes suaves: formadores de masa,
lactulosa, y lactitol.
- 5. Preparacin de intervenciones quirrgicas y exploraciones digestivas: laxantes ms potentes con efecto
ms rpido: como los osmticos (sales de Mg y Na).
La principal reaccin adversa de los laxantes es el hbito (por abuso) producido por el uso abusivo continuo
de laxantes, lo que conduce a la atona del colon, y por tanto a la necesidad de utilizar laxantes para evacuar.
Por ello se recomienda que cuando se prescriben laxantes se administre siempre en las dosis efectivas
mnimas y con la menor frecuencia posible para que no se desarrolle hbito que conlleva al abuso de esas
sustancias.
.

20

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

45.3 FARMACOLOGA DE LA DIARREA

INDICACIONES
- Hasta hace poco, para el tratamiento de la diarrea se utilizaban frmacos que inhiban la motilidad
intestinal porque se pensaba que la diarrea estaba causada por procesos que incrementaban la motilidad
intestinal. Tambin se utilizaban antibiticos ante cualquier diarrea aguda, pero hoy en da se sabe que las
diarreas agudas, aunque sean de etiologa infecciosa son autolimitadas, por lo que no se debe administrar
atb ante un proceso diarreico, excepto si se sabe con certeza que el origen de la diarrea se debe a un
proceso infeccioso (la mayor parte de las diarreas agudas incluso de origen infeccioso son autolimitadas, que
ceden en unas horas. Por tanto no hay que administrar estos frmacos a cualquier diarrea aguda pues
muchas ceden solas).
- Actualmente se sabe que los procesos diarreicos se producen por un desequilibrio entre los procesos de
secrecin y absorcin intestinal, luego la teraputica de la diarrea mejora estos procesos y solo
secundariamente inhibe la motilidad intestinal si hiciese falta. Por eso el objetivo del tratamiento de la
diarrea ha cambiado radicalmente.

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO DE LA DIARREA

- Reestablecer la absorcin y la secrecin intestinales y aliviar o tratar con un dieta adecuada las
consecuencias hidroelectrliticas y nutritivas que se derivan de la diarrea, sea aguda o crnica.
- Solamente si la situacin particular del enfermo lo requiere se recurrir a administrar un inhibidor de la
motilidad intestinal.
TERAPETICA ANTIDIARREICA
- 1. Rehidratacin preferentemente oral: sueros salinos por va oral preferentemente.
- 2. Frmacos antidiarreicos (si la situacin lo requiere, no siempre):
Modificadores del transporte electroltico: SULFASALACINA
Inhibidores de la motilidad gastrointestinal (opiceos):
LOPERAMIDA (FORTASEC).
DIFENOXILATO
Otros:
SUBSALICILATO DE BISMUTO.
BERBERINA
Inhibidores de liberacin de hormonas pro-secretoras: OCTEOTIDO
Antibacterianos especficos
Agentes adsorbentes:
Caoln.
Pectina.
Carbn activado.
Con capacidad de fijar toxinas (sustancias txicas) e impedir que acten. Solo se podran administrar
en casos de ingestin de txicos. -Fijan en su superficie compuestos txicos, de hecho algunos se
utilizan en intoxicaciones como el carbn activo. Estos agentes absorbentes as como pueden ser
tiles en intoxicaciones por frmacos o productos txicos en las diarreas no tienen ningn efecto.

21

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. REHIDRATACIN ORAL
Segn las OMS, por 1 litro de agua:
-13.5 gramos de glucosa.
- 2,6 gr NaCl.
- 1,5 gr ClK.
- 2,9 gr citrato trisdico 2.5 gr bicarbonato sdico.
- El Na+ facilita la retencin de H20 junto con el cotransporte con la glucosa. Para ser ms completa se aade
potasio y bases.
- La rehidratacin no suprime la diarrea, pero es una medida teraputica necesaria, ya que existe riesgo de
deshidratacin.
2. FRMACOS ANTIDIARREICOS
2.1 ANTIDIARREICOS MODIFICADORES DEL TRANSPORTE ELECTROLTICO. SULFASALACINA
- Solo se usa en enfermedades inflamatorias del intestino: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
asocindose con corticoides.
- La SULFASALACINA est formada por dos compuestos qumicos:
SULFAPIRIDINA o sulfamida: se absorbe y produce los efectos secundarios del compuesto: molestias
GI, anorexia, cefalea, mareo, vrtigo y reacciones drmicas.
CIDO 5-AMINOSALICLICO (principio activo de la molcula de SULFASALACINA): est es la molcula
eficaz, se une a la SULFAPIRIDINA para evitar que se absorba en ID y que llegue inalterado al colon
donde hace su efecto. No se absorbe, acta de manera local sobre las lceras del colon. Causa
molestias GI nicamente, ya que no se absorbe.
- Debido a los efectos secundarios de la SULFAPIRIDINA hay preparaciones farmacuticas que nicamente
contienen el cido 5-aminosaliclico: MESALAZINA y OLSALACINA, que permiten que el cido 5AMINOSALICLICO vaya bien protegido para que acte solo en colon y no se absorba en intestino delgado.
- Contraindicacin: en hipersensibilidad a salicilatos o sulfamidas.
2.2 ANTIDIARREICOS OPICEOS INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL (derivados opiceos):
LOPERAMIDA (FORTASEC): derivado de MEPERIDINA, atraviesa mal la BHE y esa es su ventaja, que
no produce efectos centrales (en adultos puede producir una cierta sedacin, pero en general no se
tolera mal). En nios es preferible no usarla pues puede dar euforia, sedacin y desorientacin pues
quizs atraviese ms la BHE o haya dificultad para regular la dosis (por eso no se recomienda
administrarla en nios si es posible).
RECEDACOTRILO: de ms reciente introduccin, es un profrmaco, se convierte en TIORFANO, que
es un inhibidor de encefalinasas (enzimas que degradan a pptidos opioides endgenos llamados
encefalinas), aumentando los niveles de pptidos opioides endgenos en la mucosa intestinal que
actan sobre receptores MU de las fibras colinrgicas, cuya activacin inhibe la liberacin de Ach, y
por tanto inhibe la contractilidad intestinal.
DIFENOXILATO: este ltimo casi no se usa, debido a que como atraviesa la BHE con mayor facilidad
que la LOPERAMIDA, produce efectos centrales propios de los opiceos, lo que no nos interesa en el
tratamiento de la diarrea).

22

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Retrasan vaciamiento gstrico: la diarrea es un mecanismo protecto, que trata de eliminar compuestos
nocivos para el organismo, por lo que no se deberan utilizar inhibidores de la motilidad, por eso estos
compuestos no estn del todo indicados en el tratamiento de la diarrea.
- Mecanismo de accin: actan sobre receptores opicidos intestinales (Mu, delta), inhibiendo la secrecin
de ACh y por tanto la motilidad intestinal.
- Reducen periltastismo propulsivo en ID y colon (mu, delta).
- Facilitan la absorcin de agua y electrolitos.
- Impiden liberacin de PGs.
- Inhiben la secrecin producida por toxina colrica
2.3 SUBSALICILATO DE BISMUTO
- Ejerce efecto por dos mecanismos:
SALICILATO: inhibe la sntesis de PGs.
BISMUTO: ligera accin antibacteriana.
- Se utiliza casi exclusivamente para prevenir y controlar las diarreas del viajero.
2.4 BERBERINA
- Se usa muy poco hoy en da, pero se ha utilizado durante mucho en China y Asia.
- Inhibe las diarreas secretoras inducidas por toxina colrica y toxinas de E.coli, sobre todo con ms
capacidad/eficacia para E.coli.
2.5 OCTEOTRIDO. INHIBIDORES DE LA LIBERACIN DE HORMONAS PRO-SECRETORAS
- Anlogo de somatostatina que se puede administrar por va parenteral.
- Inhibe la liberacin de hormonas pro-secretoras en pacientes con sndrome carcinoide, insulinomas,
feocromocitomas, gastrinomas, etc.

23

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 46: FRMACOS QUE ACTAN EN EL EJE HIPOTLAMO-HIPOFISARIO

EJE HIPOTLAMO/HIPOFISARIO
En hipotlamo sus neuronas actan sobre clulas especializadas que son liberadas al frente sanguneo y ah
interactan sobre territorios orgnicos
La hipfisis est dividida en dos:
- Hipfisis anterior/adenohipfisis.
- Hipfisis posterior/neurohipfisis.
Las hormonas hipotalmicas van a regular liberacin o a inhibir la liberacin de hormonas hipotalmicas:
- por va humoral
- por el hipotlamo: por el sistema hipotlamo-hipofisario y el sistema vascular de Popa.
Existen neuronas, ncleos para-ptico, supraventricular, etc., que son capaces de sintetizar directamente las
hormonas que por la terminacin nerviosa llegan a la hipfisis posterior y liberan las hormonas a la
circulacin sistmica.

FARMACOLOGA
Consiste de disponer de algunas de las hormonas que se sintetizan en estos niveles, sustancias qumicas que
antagonizan efectos de estas hormonas
Regulacin de la liberacin de los factores u hormonas liberadoras est influenciada por distintos NT, y
tambin podemos modular esta liberacin hormonal por sustancias que no interfieren con hormonas, sino
que alteran la regulacin de la liberacin por frmacos alterando el nivel de actividad de algunos nervios
HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS
En el hipotlamo se liberan hormonas de liberacin que actan sobre adenohipfisis produciendo GH,
prolactina, FSH y LH (las hormonas que regulan el ciclo ovrico de la mujer y la pantognesis en el varn),
TSH y ACTH. Todas estas hormonas a su vez dependen de la liberacin de factores de liberacin en el
hipotlamo.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- A parte de estas hormonas hay regulacin de liberacin de PRL por neuronas de tipo dopaminrgico.
- Hay sustancias u hormonas inhibidoras de la liberacin: somatostatina que tiene como misin inhibir
liberacin de GH.
- Hoy hablaremos de GH, PRL y gonadotropinas. TSH la veremos en otra clase cuando hablemos de
farmacologa del tiroides. ACTH tiene relativo inters farmacolgico pues solo se usar con fines
diagnsticos. Realmente lo que manejaremos desde punto de vista farmacolgico son los corticoides.
HIPOTLAMO
o
-

GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas.

Regula la produccin de FSH, LH y hCG
TRH: hormona liberadora de tirotropina
GHRH o somatocrinina: hormona liberadora de
GH
PRF: Factor liberador de prolactina
PIF: Factor inhibidor de prolactina
CRF, CRH u hormona liberadora de la ACTH
Somatostatina: su misin es inhibir la liberacin
de hormona del crecimiento
Dopamina

o
o
o
o
o
o

ADENOHIPFISIS
Gonadotropinas:
- FSH u hormona estimulante del folculo
- LH u hormona luteinizante
- hCG u hormona gonadotropina corinica
GH u hormona de crecimiento
PRL o prolactina
ACTH u hormona adenocorticotropa
TSH tirotropina u hormona estimulante del
tiroides
MSH o melanotropina
LPH o lipotropinas

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
NATURALEZA DE LAS HORMONAS Y RF (FACTORES LIBERACIN)
Son la mayor parte glucoprotenas o protenas, algunas con peso molecular razonablemente alto
- FSH y LH tienen alrededor de 200 aa.
- GH: carece de sustituyentes glucdicos
- PRL
- ACTH y MSH son sustancias de muy bajo PM en comparacin con las otras. Involucradas en sntesis de
melatonina. En cualquier caso, farmacologa de estas sustancias no est desarrollada
Hormonas liberadoras o inhibidoras hipotlamo. Son pptidos de poco tamao:
- Gonadotropina: 10 aa
- Tirotropina: 3 aa
Hormonas relativamente pequeas, de ah que se sintetizan pptidos anlogos modificando la estructura o
haciendo variaciones consistentes en ismero. Los aa pueden ser pticamente activos: hay ismeros levodextro. La naturaleza usa los ismeros levo. Se han sintetizado anlogos de las hormonas naturales no solo
alterando aa de la cadena sino cambiando el ismero del aa (dextro o levo) y as se consigue muchsimas
sustancias
1. SOMATOTROPINA/HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)
Hormona ms abundante en la hipfisis, pues las clulas que la forman son las ms abundantes
(concentraciones decrecientes con la edad). Secrecin pulstil. Sueo profundo es el mejor estmulo,
especialmente en nios.
Involucrada en el crecimiento normal (mximas en niez o juventud y luego decrecen), junto a hormonas
tiroideas, gonadales y suprarrenales (necesita a estas).
- Las acciones de la GH no son ejercidas directamente, sino que estn
mediadas por somatomedinas (de las cuales hay varias, pero la
somatomedina C es el IGF-1, tambin llamado factor de crecimiento
similar a insulina-1)
- Estmulo GH
Pubertad,
Sueo nocturno
Hipoglucemia,
Ejercicio
Estado nutricional correcto
GHRH, Somatogrelina, esteroides sexuales: somatogrelina, que
estimula la produccin de GH, se produce sobre todo en clulas
endocrinas gstricas a adems de en otros tejidos.
Dopamina
- Inhibicin GH
Hiperglucemia
Falta de sueo
estado nutricional deficitario
Somatostatina
IGF-1 (factor de crecimiento insulnico) y GH: por feedback negativo.
3

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Las hormonas hipotalmicas tienen una liberacin pulstil, no continua, sujeta a ritmos circadianos, lo
mismo para la GH. Sin embargo, las concentraciones e IGF-1 son ms constantes.
- Efectos anablicos de la GH:
Msculo: estmulo de sntesis proteica, aumento de masa muscular porque estimula sntesis proteica,
incorpora glucosa, etc. Uno de los usos no teraputicos es el dopaje.
Hueso: crecimiento de cartlago epifisario.
Otras: estimula metabolismo lipdico.
- Trastornos en la produccin de GH
Insuficiencia Primaria/Enanismo de Laron: incapacidad de segregar IGF-1 (a nivel de hgado) en
respuesta a GH. Las consecuencias son baja estatura que no responde a GH. En este caso IGF-1 bajo,
la GH est alta.
Insuficiencia Secundaria: la hipfisis no produce GH por lo que no hay estmulo en el hgado para la
produccin de IGF-1, apareciendo en consecuencia trastornos del desarrollo. IGF-1 y GH bajas, ya que
no hay feedback al no funcionar la hipfisis.
Insuficiencia Terciaria: el hipotlamo no produce GHRH, por lo que no se sintetiza GH, y por tanto
tampoco IGF-1. GHRH baja; GH baja; IGF-1 baja
- Frmacos para el tratamiento de insuficiencias de GH
1. Anlogos GHRH: aumentan la secrecin basal de GH, siempre y cuando la hipfisis responda, por lo que
no sirven en el tratamiento de la insuficiencia secundaria. Se utilizan como frmacos diagnsticos.
SERMOTRELINA
TESAMORELINA
2. SOMATROPINA*: somatropina humana recombinante. Utilizada como tratamiento de excelencia de las
insuficiencias secundarias: enanismo idioptico, sndrome de Turner (nica monosoma viable), sndrome
Prader-Willi. Es un frmaco muy caro, y por eso se regula el porcentaje de falta de crecimiento a partir del
cual se da.
Administracin por va subcutnea e intramuscular.
Uso: caquexia asociada al SIDA.
3. MECASERMINA*: es IGF-1 recombinante. Tratamiento de eleccin en enanismo de Laron, o insuficiencias
por anticuerpos antiGH.
Administracin por va subcutnea.
RA ms frecuentes: hipoglicemia (47%), hipertrofia lugar inyeccin (32%), ronquidos (22%),
hipoacusia (20%), cefalea (18%) e hipertrofia amigdalar (16%).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Sndromes de exceso de produccin de GH
Se deben sobre todo a adenomas hipofisiarios (tumores), en los que se producen
grandes cantidades de GH, que hacen que se produzcan grandes cantidades de IGF-1, y
en funcin de la poca en la que se produzca esta mutacin dara lugar a distintas
patologas.
GIGANTISMO (en nios): por exceso de produccin de GH antes del cierre de las
epfisis. GH alta y IGF-1 alta.
ACROMEGALIA (en adultos): por exceso de produccin de GH despus de del
cierre de las epfisis. GH alta y IGF-1 alta. Crecimiento de manos y pies y
alteraciones en la morfologa facial.
En ambos casos estar GH alta y IGF-1 altas
- Frmacos para el tratamiento del exceso de produccin de GH
-El tratamiento de los adenomas puede ser quirrgico, pero los pacientes no suelen responder mucho.
- Ligandos de receptores de somatostatina:
OCTREOTIDA*: va subcutnea, tumores gstricos, varices esofgicas, ciruga pancretica.
LANREOTIDA*: va subcutnea.
PASIREOTIDA
- Agonistas Dopaminrgicos: a nivel endocrino, se utilizan para el tratamientos los prolactinomas
fundamentalmente (el exceso de prolactina produce galactorrea). Administracin por va oral.
BROMOCRIPTINA*
CABERGOLINA *
- Antagonistas anlogos de GH (antagonistas):
PEGVISOMANT*: este anlogo de GH tiene propiedades antagonistas al impedir la dimerizacin del
receptor de GH; la GH se une a unos receptores que se tienen que dimerizar para ser activos, sin
embargo, al unirse el PEGVISOMANT al receptor de GH se impide su dimerizacin, y por tanto este
frmaco se comporta como un atangonista. En consecuencia los niveles de IGF-1 estarn bajos, lo
que aumentar los niveles de GH por feedback negativo, por lo que se piensa que este frmaco
produca conducir a la aparicin de tumores (procesos de oncognesis), hoy en da no se ha visto
que aparezcan estos efectos, pero se recomienda hacerse pruebas de imagen en el tratamiento con
PEGVISOMANT. Se administra por va subcutnea.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Aspectos importantes de la tabla

Somatropina sc, im, caquexia asociada al SIDA
Mecasermina sc, RA: hipogluicemia, hipertrofia en el lugar de inyeccin, ronquidos, hipoacusida, cefalea e
hipertrofia amigdalar.
Octeotrida sc. Tumores gstricos, varices esofgicas, ciruga pancretica
Lanreotida sc
Agonistas dopaminrgicos adminictracin por va oral
Pegvisomant sc

HORMONA CRECIMIENTO (2011-2012)

La hormona liberada acta fundamentalmente a nivel heptico donde se sintetiza el IGF-1, que va a ser
responsable de la mayor parte de las acciones fisiolgicas de la h. de crecimiento. Tanto los niveles de h. de
crecimiento como de somatomedina D regulan a la baja los niveles de hormona.
REGULACIN DE LA GH
Est regulada la GH por diversos procedimientos.
- Existe una hormona hipotalmica: somatomedina, responsable de liberacin de h. hipofisaria. En estmago
est la grelina, tb relacionada con procesos de saciedad, que estimula la hipfisis para liberar ms hormona
de crecimiento.
- Adems de regulacin a la alta, por somatomedina, existe la somatostatina, otra h. hipotalmica que inhibe
la liberacin.
Existen diversas vas neurolgicas que son capaces de regular el nivel de actividad en la liberacin de la
somatostatina:
- Vas colinrgicas o noradrenrgicas, directamente actuando sobre c. liberadoras de somatostatina inhiben
la liberacin de esta, pero como esta es inhibitoria, al final el efecto es un aumento de la liberacin.
6

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Dopamina tb mediante neuronas intermedias de tipo noradrenrgico, estimula neuronas noradrenrgicas
que inhiben liberacin de somatostatina, lo que aumenta liberacin de GH.
Curiosamente, agonistas dopaminrgicos en condiciones fisiolgicas aumentan la liberacin de GH.
En un tumor secretor de hormona GH, estos inhiben la liberacin de h. de crecimiento, esto es una
paradoja. Hay efectos directos fisiolgicos aumentando liberacin de h. de crecimiento pero efectos
directos del tumor predominan sobre los reguladores fisiolgicos (pregunta examen quizs)
CARACTERSTICAS DE LA SOMATOSTATINA
- Pptido de 14 aa
- Ampliamente distribuido dentro y fuera del SNC
- 5 subtipos de R (SST1 a STT2), asociados a protenas G1/o, inhibiendo adenilciclasa. Disminuye AMPc
- Secrecin pulstil con vida media de 2-3 minutos
- Mltiples acciones, aparte de la regulacin de liberacin de GH
EFECTOS DE LA SOMATOSTATINA
Somatostatina no solo regula liberacin de h. de crecimiento sino tb TSH y al inhibirla, la utilizacin de
anlogos de somatostatina tb produce hipotiroidismo subclnico, inhibicin de prolactina, ACTH, insulina,
glucagn (alt de metabolismo glucdico), pptido pancretico, gastrina, colecistoquinina, secretina, VIP,
secrecin pancretica exocrina
Inhibicin del flujo biliar, del flujo sanguneo mesentrico y la motilidad gastrointestinal
ANLOGOS DE LA SOMATOSTATINA
Como tiene vida media breve la hormona natural, estos anlogos se sintetizaron para que tuviesen vida
media ms larga. Anlogos se obtienen modificando algunos aa.
- OCTREOCTIDA: vida media de 90 minutos
- LANREOTIDA: vida media de 80 minutos. Formas galnicas especiales en forma LAR que se administran por
va IM o subcutnea, que con una sola inyeccin tenemos efectos durante algunas semanas
Usos:
- Control de hipersecrecin GH: acromegalia, gigantismo
- Varices esofgicas sangrantes
- Tumores secretores de VIP, glucagonomas
Efectos adversos: clicos intestinales, clculos biliares (porque disminuimos secrecin biliar, y se favorecen
clculos de colesterol), hiperglucemia, hipotiroidismo
ANTAGONISTAS GH
PEGVISOMANT (pptido anlogo de GH, pegilado, para adm parenteral). De duracin muchsimo mayor que
la hormona original.
- Antagonista del Rcp de GH. Aumenta GH y disminuye IGF 1
- Relativamente nuevo por lo que se desconocen efectos a largo plazo. til como segunda lnea (segunda
eleccin) para adenomas GH
- Precio muy elevado (4100 euros/envase)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
PROLACTINA (PRL)
- La sntesis de PRL tiene lugar en las clulas lactotrofas (estimulada por estrgenos) del hipotlamo.
- Sirve para secrecin de leche por la mama, fundamental para preparacin de las mamas en el embarazo y
lactacin tras el parto. Tambin puede tener acciones conductuales y sobre la inmunidad, se piensa que son
neuromoduladores, se modifica la conducta al administrar en SNC.
- Receptores de Prl en mltiples tejidos (mamas, SNC, ovarios, corazn, pulmones.).
- En la regulacin de la secrecin de PRL no parece existir feedback negativo, sino que existe una inhibicin
tnica de la liberacin hipofisaria de PRL por medio de la DOPAMINA hipotalmica (por ello no es
infrecuente observar galactorreas debido a modificaciones patolgicas de la regulacin de la liberacin de
PRL modulada por dopamina), es decir, en condiciones normales la liberacin de PRL se encuentra inhibida
por la DOPAMINA liberada por el hipotlamo (receptores D2).

- Estmulos de la liberacin de PRL:

TRH.
Estrgenos.
Succin: la prolactina se libera de manera brutal con reflejo de
succin, de hecho la succin es uno de los estmulos ms
potentes que existen para la liberacin de PRL, por eso los
neonatologos insisten a la madre que el nio siga succionando el
pezn de la mama aunque no se consiga una lactancia efectiva,
para que se siga produciendo la leche. Cuando se quita la
placenta, el primer da despus hay una cada bestial de
estrgenos y progestgenos y la cantidad de prolactina se dispara
(en cambio durante el embarazo el estmulo est inhibido para
gran cantidad de estrgenos).
Prolactina.

- La prolactina suprime la sntesis de estrgenos, y es un mecanismo biolgico que impide que mientras la
madre amamanta no se quede embarazada al inducir anovulacin, es decir, al impedir la ovulacin.
- No parece haber feedback negativo.
- La BROMOCRIPTINA y CABERGOLINA son potentes agonistas dopaminrgicos que se utilizan para disminuir
los niveles de prolactina.
- Los pacientes con neurolpticos pueden presentar ginecomastia por hiperprolactinemia.
- Antagonistas dopaminrgicos (antipsicticos/neurolpticos) estimulan la liberacin de prolactina, pues los
antipsicticos bloquean D2, dando lugar a la aparicin de ginecomastia por hiperprolactinemia en varones.
- Sin embargo, los agonistas dopaminrgicos (BROMOCRIPTINA) inhiben la liberacin de prolactina.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

La prolactina no tiene utilidad teraputica, pero si los AGONISTAS DOPAMINRGICOS en el tratamiento de

hiperprolactinemias/prolactinomas
- BROMOCRIPTINA*: es activa por va oral. Inconveniente: duracin de efectos relativamente pequea.
Preparados en microcpsulas con formas de liberacin sostenida. BROMOCRIPTINA LAR, inhibicin de la
liberacin de prolactina que dura un mes, se administran por va muscular
- Derivados ergticos:
CABERGOLINA*: se administra por va oral al igual que la BROMOCRIPTINA.
MESULERGINA (no dada)
- QUINAGOLIDA: se caracteriza porque la dosis es pequesima en comparacin con los otros, agonista
dopaminrgico muy potente, por va oral, efectos 1 dia entero (no dada).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Problemas patolgicos en relacin de la prolactina:
Alteraciones de la regulacin
Si mujer ha parido y no quiere o no debe dar el pecho al recin nacido, nos interesa bloquear
prolactina, usando un agonista dopaminrgico
En adenomas que sinteticen o liberen prolactina tambin se pueden bloquear prolactina.
ACTH
- Se libera a partir del pptido POMC, que da a lugar a:
ACTH.
Melanotropina: produce pigmentacin de la piel, lo que hace que las personas con alteraciones en la
ACTH presenten una coloracin morena.
Lipotropina.
Beta-endorfina.
-Patologas: dependiendo de que sean insuficiencias o exceso de hormonas podemos ver alteraciones en la
corteza suprarrenal, que nos pueden justificar los efectos derivados del exceso o dficit.
Exceso: producen un efecto trfico en la zona reticular y fascicular de la corteza suprarrenal.
Defecto: producen atrofia suprarrenal.
Tumor adrenal primario: produce sndrome de Cushing (trastorno primario de la corteza suprarrenal),
que cursa con cortisol alto y ACTH bajo, porque hay feedback negativo.
Adenoma pituitario: produce enfermedad de Cushing, que cursa con ACTH alto, cortisol alto, no hay
feedback (porque la adenohipofisis no responde). La enfermedad de Cushing que no es lo mismo que el
sndrome de Cushing se refiere generalmente a un adenoma hipofisario que produce grandes
cantidades de ACTH.
Tumor ectpico de ACTH: ACTH alto (porque producen ACTH estos tumores), cortisol alto, hay
feedback. Como la ACTH est elevada aumentan los niveles de cortisol, que por feedback negativo,
disminuirn los niveles ACTH, pero como el tumor produce de forma incontrolada ACTH, la ACTH estar
alta.
- Frmacos
TETRACOSACTIDA*: se utiliza para el dx de una insuficiencia primaria/secundaria. Es un anlogo de
ACTH, por lo que en una primaria, el cortisol no aumentar porque el defecto est en la corteza. Sin
embargo en una insuficiencia secundaria, el problema est en la hipfisis por lo que el cortisol s que
aumentar.
CRH: se utiliza para el dx de adenomas hipofisarios o tumores ectpicos. Si en un tumor ectpico
damos CRH, la ACTH no aumentar mucho, porque est inhibida por los niveles de cortisol. En un
adenoma hipofisario la secrecin de ACTH no responde o aumenta poco.
Ambos frmacos se utilizan para el diagnstico de tumores.

10

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

- Farmacologa
TETRACOSACTIDA* anlogo de ACTH, depot, inyectables, dx de insuficiencia primaria/secundaria
CRH dx de adenoma hipofisarios o tumores ectpicos. En los tumores ectpicos aumenta la ACTH
o no responde, por eso es mejor la prueba de la dexametasona.

GONADOTROPINAS
Regulan el ciclo menstrual (GNRH/FSH-LH) en la mujer y el aparato reproductor masculino. El pico a
mediados del ciclo de LH da lugar a la ovulacin.
AGONISTAS GNRH
NAFARELINA (X200 de potencia de la hormona natural)
HISRELINA
BUSERELINA
LEUPRORELINA
GOSERELINA
TRIPTORELINA.

11

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Dosis bajas y pulstiles inducen la ovulacin: tiles en estimulacin ovrica controlada, para FIV, fertilidad
- Dosis altas y continuas inhiben la liberacin de GNRH: se desensibiliza a los rcp que regulan la liberacin
tiles para el tratamiento de cncer de prstata y mama hormono-dependientes (habitualmente ocurre),
endometriosis (proliferacin de tejidos uterinos fuera de la localizacin fisiolgica), fibromas uterinos
extensos. Dosis iniciales tienen efecto positivo sobre formacin de hormonas sexuales (pico inicial transitorio)
y despus bloquean la formacin de estrgenos.
- Efectos indeseables: sofocos (aparecen fisiolgicamente en menopausia), sequedad vaginal (dificultad para
relaciones sexuales), prdida de masa sea (por dficit de estrgenos).
ANTAGONISTAS DE GNRH
CETRORELIX
GANIRELIX
ABARELIX no comercializado.
Son aminocidos de tipo dextrgeno en contraposicin del resto de aa naturales que son levgenos
Prevencin de ovulacin prematura en pacientes sometidas a estimulacin ovrica prematura para
extraccin de oocitos en reproduccin asistida.

NEUROHIPFISIS
HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS
- Nonapptidos de amplia distribucin en SNC, similares
- Mltiples anlogos estructurales sintticos, pe. Desmopresina, lipresina, terlipresina
- Efectos antidiurticos, vasopresores, oxitcicos y lactoeyectores con distinta potencia entre ellos
- Neuromoduladores en SNC y acciones aparte de las que les asignamos. Pptidos pequeos, por lo que se
han sintetizado decenas, centenas y hasta miles de pptidos que intentan mejorar la farmacocintica y
cambiando el espectro de estos frmacos, pues tienen acciones antidiurticas, vasopresoras, oxitcicas y
lactoeyectoras
- Oxitocina: su misin es para el parto, y de hecho se usa en obstetricia para facilitar las maniobras del parto.
Favorece eyeccin de leche
- Desmopresina tiene alguna modificacin qumica, es la ms frecuente.
HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS Y ANLOGOS
VASOPRESINA (AVP)/ HORMONA ANTIDIURTICA (ADH).
OXITOCINA (OT).
DESMOPRESINA*: muy especfica para efecto antidiurtico careciendo de efecto sobre otras cosas.
LIPRESINA: parecido a la vasopresina.
- Tienen efecto antidiurtico y vasopresor, siendo mucho mayor el de la vasopresina, ya que la oxitocina es
mucho ms selectiva para efectos oxitocinicos y lactoeyectores.

12

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Receptores de ADH (vasopresina):
Receptores V1: situados en arteriolas (lecho vascular), estn acoplados a protenas Gq, estmulan la
fosfolipasa C, diacilglicerol e IP3, produciendo efectos contrctiles, es decir, vasoconstriccin.
Receptores V2: situados en la nefrona, donde median acciones antidiurticas (reabsorcin de agua)
por medio de vas de sealizacin en las que interviene la adenilato ciclasa, que aumenta los niveles
de AMPc, lo que hace que se transloquen vesculas con la acuoporina 2 a la membrana del tbulo
colector, haciendo que aumente la reabsorcin de agua.

VASOPRESINA (ADH)
Caractersticas
- Liberada por estmulos osmticos (aumento de osmolaridad o reduccin del volumen extracelular)
- Mltiples estmulos fisiolgicos o patolgicos modifican su excrecin (dolor, isquemia...)
- Incrementan la liberacin: nicotina, agonistas beta, clofibrato, carbamazepina
- Potencian: clorpropamida
- Inhiben la liberacin: etanol, DFH, agonistas alfa
- Antagonizan efectos renales: democlociclina, litio
Efectos
- Promueve exteriorizacin de canales de agua en tbulo colector renal (acuaporinas). Incrementa AMPc, y
las acuoporinas o poros preformados en citoplasma se meten a nivel de la membrana plasmtica de la luz
tubular, se permeabiliza la membrana al paso del agua que pasa hacia el plasma.
- Vasoconstriccin cutnea, coronaria y esplcnica con aumento de TA no fisiolgica, en condiciones
normales no contribuye en mantenimiento del tono vascular, pero en algunas situaciones de HTA, la
inyeccin de antagonistas de vasopresina, hay disminucin de TA.
- Facilita la liberacin de ACTH (Rcp V1B)
- Aumenta la liberacin del factor VIII y del factor Von Willebrand de la coagulacin.
- Otros (?): aprendizaje, memoria, envejecimiento.

13

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Farmacocintica
- Va nasal o parenteral.
- Mltiples vas de hidrlisis. Vida media de 40 minutos (desmopresina 12 horas, terlipresina 40 minutos,
transformndose a lipresina, varias horas)
- Toxicidad: intoxicacin hdrica hiponatrmica porque aumentamos reabsorcin de agua, angina, etc
Patologas
- Sndrome de secrecin inapropiada de ADH (SIADH):
Procesos pulmonares: - El cncer de pulmn de clulas pequeas produce este sindorme, que cursa
con hipertensin, retencin de liquidos, hiponatremia
HTA, retencin de agua, hiponatremia.
Tratamiento: antagonistas de receptores:
CONIVAPTN (V1 + V2).
TOLVAPTN* (V2): nico comercializado en Espaa, ms selectivo por V2.

Reacciones adversas: producen HIPOTENSIN, no hipertensin como pone en la diapositiva.

Interacciones farmacolgicas: con los frmacos que se metabolicen por el citocromo p450,
porque se metabolizan por dicho citocromo: ketokonazol, etc.

14

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Diabetes inspida (insipidus): al no haber hormona, gran parte del agua que se filtra se elimina, y hay
volmenes urinarios de 40 a 60 litros. Cursa con polidipsia, polifagia y poliuria. Se distinguen dos tipos de
diabetes:
Nefrognica: hay produccin de ADH, sin embargo las nefronas no responden, por lo que no hay
cambios en la expresin de acuaporinas. Para el tratamiento se utilizan diurticos, con un efecto no
claro, se piensa que podran aumentar la expresin de acuaporinas de alguna forma. MIELORIDA,
HIDROCLOROTIAZIDA.
Neurognica: no se sintetiza ADH, por lo que no hay cambios en la expresin de acuaporinas. Se trata
con ADH, concretamente con el anlogo de la ADH llamado DESMOPRESINA, que se administra en
forma de aerosol nasal, produciendo el mismo efecto que la ADH. DESMOPRESINA*: aerosol nasal, RA:
congestin nasal, epistaxis, rinitis, conjuntivitis, nauseas, cefaleas, astenia.

NEUROGNICA

NEFROGNICA

15

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Indicaciones
- Diabetes inspida: al no haber hormona, gran parte del agua que se filtra se elimina, y hay volmenes
urinarios de 40 a 60 litros (DESMOPRESINA).
- Varices esofgicas sangrantes (TERLIPRESINA).
- Hemofilia A y enfermedad de Von Willebrand (tratamiento episdico).
OXITOCINA
- Distribuida en varias estructuras del SNC
- Facilita el parto
- Va parenteral, nasal, vida media 15 minutos
- Usos: induccin parto, atona postparto (en condiciones fisiolgicas se contrae post-parto y evita
hemorragia), eyeccin leche
- Carbetocina: anlogo de OXT, tras el parto y antes del alumbramiento (dosis nica IV)

16

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 47: FARMACOLOGA DEL CALCIO. FRMACOS QUE ACTAN SOBRE LA CALCIFICACIN Y EL
RECAMBIO SEO.
INTRODUCCIN
El hueso est formado por:
- 25% de compuestos orgnicos (clulas y osteoide).
- 75% compuestos inorgnicos (Ca y PO4, hidroxiapatita).
- 99 % Ca2+ en hueso (hidroxiapatita). Recambio diario de Ca2+: 700 mg (0,5 a 3 %/ao). Ca2+: 2,5 mM (50
% unido a pp)
- Osteoide (colgeno, osteocalcina, osteonectina). Sustancias proteicas fundamentalmente. Es lo que facilita
que la hidroxiapatita se pueda precipitar. La ms frecuente e importante es el colgeno pero hay otras
muchas que intervienen y son decisivas para que calcio se deposite.
El hueso tiene dos partes:
- Externa o dura (cortical).
- Interna o hueso trabecular que sufre continuamente remodelado seo.
En el esqueleto humano, el 80% es hueso cortical y el 20% es hueso trabecular.
El hueso est sometido a un intenso proceso de formacin y destruccin de tejido seo conocido como
remodelado seo.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL REMODELADO SEO
La formacin del hueso depende de:
- Actividad celular: osteoblastos (formacin de hueso) y osteoclastos (resorcin de hueso). Empieza su
degradacin en 35/40 aos. Hasta los 35 aos la cantidad de calcio se mantiene y luego disminuye. Tenemos
que intentar acumular Ca2+ hasta esta edad. En la mujer se incrementan estas tasas de manera brutal, hasta
prdidas de 3 %.
- Acciones de diversas citocinas: IL6, IGF-1, TGF-beta, OPG, RANK, factores de transcripcin.
- Recambio de minerales del hueso: calcio y fosfatos.
- Hormonas:
PTH (parathormona/paratiroidea): aumenta los niveles de Ca en plasma.
Vitamina D: aumenta los niveles de Ca en plasma.
Calcitonina: disminuye los niveles de Ca en plasma.
FORMACIN DE HUESO: diferenciacin y activacin de osteoclastos.
La formacin de hueso es tremendamente compleja, ya que continuamente se est formando y destruyendo
hueso.
Los osteoclastos polinucleados tienen borde festoneado (muy importante en su accin de degradacin) y
gracias a este borde segrega protones/hidrogeniones, es decir, cido, junto con enzimas proteolticas, que
se comen el hueso literalmente. En esta digestin sea se liberan factores de transcripcin como IGF-1 y
TGF-beta y como consecuencia de estos factores se estimula la reclutacin de oleadas de osteoblastos y su
diferenciacin a osteoclastos. Se facilita as el depsito de hidroxiapatita. Algunos de los osteoblastos se
quedan en la masa preformada y da lugar a osteocitos.

17

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Para que se produzca la diferenciacin del progenitor de osteoclasto en osteoclasto multinucleado activo,
gracias a la activacin del factor NFKB. Para que los precursores de osteoclastos se diferencien a osteoclastos
multinucleados activos es necesario el contacto clula-clula por medio del ligando RANK (cuya expresin
viene determinado por hormonas como la vitamina D; el dficit heriditario de RANK y RANKL da lugar a
osteopetrosis, es decir a un aumento de la masa sea). Existe otro factor llamado osteoprogeterina (OPG),
que se fija al ligando RANKL impidiendo que este se una a RANK y por tanto, impidiendo as su unin a los
osteoclastos. As el dficit de osteoprogeterina facilita la aparicin de osteoporosis precoz.

REMODELADO SEO
- Paratohormona: estimula a los osteoclastos, la reabsorcin renal Ca2+ y vitamina D
- Vitamina D: estimula absorcin intestinal, reabsorcin sea, reabsorcin renal
- Calcitonina: disminuye osteoclastos, reabsorcin renal hipocalcemia
- Estrgenos: disminuyen citocinas y reabsorcin sea, disminuye HPT. Por ello mujeres en menopausia,
tienen destruccin sea (osteoporosis).
- Glucocorticoides: disminuyen osteoblastos
Hay una retroalimentacin segn concentraciones: si concentraciones en plasma cae, se estimula PTH que a
su vez activa vitamina D disminucin de la excrecin renal, aumento de reabsorcin aumento de
concentraciones de Ca2+.

18

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

PATOLOGA SEA
- Osteoporosis: es la ms frecuente, sobre todo en la etapa perimenopausica, debido a que la disminucin
de estrgenos favorece la resorcin sea.
Consiste en la disminucin de la cantidad de Ca2+ que existe en los huesos con una deformacin de la
estructura ntima del hueso.
Es un problema de salud pblico importantsimo, mujeres (la osteoporosis es mucho ms frecuente la
mujer: 4:1) por encima de 55 aos sufren osteoporosis entre 20-25 %. Aparte de que produce molestias,
tiene un problema asociado los huesos son mucho ms lbiles de forma que los traumas que en un
sujeto normal pasaran desapercibidos, en una mujer muy osteoportica puede dar lugar a rotura sea,
como la rotura de cadera.
La rotura de huesos trae consigo la intervencin Qx y mortalidad pequea pero no despreciable como
consecuencia.
No es un problema de tipo teraputico sino de tipo preventivo: dieta adecuada con ingesta adecuada de
Ca2+ y vitamina D desde la niez, juventud, hasta los 30-40 aos ms ejercicio fsico, as se acumula bien
el Ca2+.
- Osteomalacia/Raquitismo: raquitismo cuando la falta es en nios y osteomalacia si es en la edad adulta.
- Enfermedad de Paget: hay una malformacin sea, los huesos son absolutamente patolgicos. Hay
alteraciones en el crecimiento.
19

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FRMACOLOGA SEA
Muchos, y cada vez se introducen ms. Los ms importantes:
SALES DE CALCIO
FOSFATOS
VITAMINA D
CALCITONINA
BISFOSFONATOS
PTH: a pesar de que produce degradacin sea, usada teraputicamente tambin produce hueso.
Existen preparados de PTH o trozos de PTH cuyo mecanismo fundamental es incrementar la actividad de
osteoblastos y formacin de hueso.
ESTRGENOS: si se usan de manera continuada en dosis elevada uno de sus efectos indeseables es
cncer de mama. Por ello se han utilizado otras sustancias como es el caso de los elevadores de la
actividad de los receptores de estrgenos: RALOXIFENO, TAMOXIFENO.
NUEVOS FRMACOS ANTIRESORTIVOS
OPG-r
DENOSUMAB: Ac frente a RANKL.
OTROS FRMACOS:
TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA.
TAMOXIFENO.
RANELATO DE ESTRONCIO

CALCIO
- Distribucin:
98% del Ca total den nuestro organismo se encuentra en los huesos (en los cristales de
hidroxiapatitia)
[Extracelular] = 2-2.5 mM.
[Intracelular]= 0.1 M. Tiene funciones esenciales. A nivel intracelular el Ca desempea funciones
importantsimas, por ello la regulacin del Ca es muy importante.
- La principal fuente de Ca es nuestra dieta. Se estima que los requerimientos diarios de Ca oscilan entre
800-1200 mg/da.
- Aproximadamente el 30% del Ca ingerido se absorbe a nivel intestinal, y su absorcin es dependiente de
la vitamina D3 (su dficit se asocia a unos niveles reducidos de Ca en sangre).
- La eliminacin de Ca es fundamentalmente renal, y en este caso la PTH y el calcitriol aumentan su
reabsorcin renal.
- Usos clnicos:
Hipocalcemias graves (por va IV) y hipocalcemias moderadas (por va oral).
Osteoporosis.
Osteomalacia.

20

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Calcio en osteoporosis
- Se recomienda no superar una dosis de calcio diaria 1100 mg/da (dieta + suplementos), pues si aumenta el
aporte se reduce la eficacia de absorcin de Ca, y aparecen calcificaciones en diversos tejidos, especialmente
a nivel vascular, por eso se administran 3 dosis diarias no superiores a 500 mg.
- Segn la va de administracin:
Oral:
CARBONATO.
FOSFATO
CITRATO CLCICO
IV:
GLUCONATO
CLORURO
- El Ca reduce la absorcin de bifosfonatos, tetraciclinas, levotiroxina, IECAs, fenitona, al formar quelatos
con estos compuestos, reduciendo as su absorcin.
FOSFATOS
- Constituyentes del tejido seo y cruciales en la estructura y funcin de todas las clulas.
- Fuente: lcteos, pescados, carnes. Los requerimientos bsicos estn en torno al 1g/da.
- Absorcin: se absorbe 80% de lo que se ingiriere y su absorcin es dependiente de la vbitamina D.
- La absorcin de fosfato disminuye con Aluminio y Calcio (al formarse sales insolubles), lo que tiene utilidad
en el hiperparatiroidismo secundario a nefropata crnica o hiperfosfatemia, para evitar unos niveles
elevados de fosfato.
- PTH y calcitriol lo movilizan del hueso.
-Eliminacin renal. La PTH inhibe su reabsorcin.
-Usos: FOSFATO POTSICO/FOSFATO SDICO en hipofosfatemias.
VITAMINA D y SUS METABOLITOS
ERGOCALCIFEROL (vitD2)
CALCIFEROL
CALCITRIOL: es el ms activo pero no el ms abundante de los metabolitos.
- El ERGOCALCIFEROL (vitamina D2) procede del ergosterol de los vegetales, que ingerimos con la dieta.
- Nuestra fuente principal de COLECALCIFEROL (vitamina D3) es la piel, donde a partir del 7deshidrocolesterol se forma vitamina D3 (COLECALFIEROL), que no es activo, sino que necesita ser
hidroxilado en el hgado y en el rin para activarse. En el hgado se hidroxila en posicin 25 y convierte en
CALCIFEDIOL (25-(OH)D3) que en el rin es hidroxilado en posicin 1, formando el CALCITRIOL (1,25(OH)D3), que es activo.
- La sntesis de CALCITRIOL est ntimamente regulada por la PTH (secretada en respuesta a la disminucin
de los niveles de Ca en plasma), que la estimula. A su vez el CALCITRIOL plasmtico inhibe la sntesis de
CALCITRIOL en el rin, y de PTH en las glndulas paratiroides, en el caso de la PTH lo hace tanto de forma
directa, como de forma indirecta al aumentar los niveles de Ca en plasma.

21

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

- Acciones: son secoesteroides, por lo que actan sobre receptores nucleares modificando la transcripcin
de diversos genes implicados en el metabolismo del calcio. La vitamina D aumenta los niveles de Ca
plasmticos porque aumenta:
Reabsorcin renal de Ca.
Absorcin intestinal de Ca: Su papel fundamental es a nivel intestinal, donde aumentan la absorcin
del Ca, al aumentar la sntesis de protenas que facilitan su absorcin.
Movilizacin de Ca de los huesos.
- Estimula la sntesis de osteocalcina (fija Ca2+ y vitamina K).
- Farmacocintica:
Absorcin intestinal por va oral: al ser liposolubles requieren bilis (sales biliares) para su absorcin.
Se une a alfa-globulina (vida media de 22 horas)
Eliminacin por heces (excrecin biliar).
- Reacciones adversas: sobre todo por sobredosis.
Hipercalcemia: fatiga, nauseas, poliuria, depsitos de Ca en rin, vasos, corazn y pulmn.
Insuficiencia y litiasis renal.
- Aplicaciones teraputicas:
Hipoparatioridismo: cuando hay dficit de vitamina D, como en en el hipoparatiroidismo (la PTH
estimula la sntesis de calcitriol, la hormona ms activa de la vitamina D).
Osteomalacia y raquitismo: en alteraciones seas relacionadas con dficit de vitamina D:
osteoporosis, osteomalacia/raquitismo.
Osteoporosis (dficit de vitamina D).
Osteodistrofia renal: alteracin renal.
22

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
PARATHORMONA (PTH) Y DERIVADOS: TERIPARATIDA
- PTH es un polipptido de 84aa, cuya secrecin est regulada.
- Las clulas del paratiroides presentan receptores de Ca que son capaces de detectar los niveles de calcio,
de tal forma que su secrecin aumenta cuando los niveles de Ca plasmtico disminuyen. Cuando los niveles
de Ca son elevados, estos receptores se activan, producen un aumento de Ca intracelular produciendo una
disminucin de la secrecin parathormona.
- Una vez que se libera, la PTH ejerce mltiples efectos:
seos: la PTH facilita la movilizacin de Ca del hueso, en condiciones fisiolgicas aumenta la
expresin de RANKL en los osteoblastos, y aumenta por tanto la actividad psteoclstica, lo que
aumenta la resorcin sea. Sin embargo, las concentraciones intermitentes y breves de PTH,
aumenta los niveles de AMPc y disminuye la apoptosis de osteoblastos, lo que se traducen en un
aumento de la actividad osteoblstica y por tanto de la formacin de hueso.
Renales:
o Disminuye la reabsorcin de fosfatos.
o Aumenta la reabsorcin de Ca.
o Aumenta la sntesis de Calcitriol: estimula la sntesis de calcitriol, gracias a lo cual aumenta a
nivel del intestino la absorcin de calcio intestinal, por lo que la PTH conduce a un aumento de
los niveles de Ca que regular a su vez los niveles de PTH (aumenta los niveles de Ca, que al
estar elevados inhiben la secrecin de PTH)
Intestinales: aumenta la reabosrcin de Ca al aumenta en el rin la sntesis de calcitriol.

TERIPARATIDA
- Fragmento de 1-34 aa de 84 aa que forman la PTH.
- Incrementa la formacin de hueso: al aumentar el nmero y actividad de osteoblastos y disminuir la
apoptosis de los oteoblastos ya existentes.
- Acta a travs del receptor PTHR-1 de la PTH, por medio de la va AMPc/PKA. Su eficacia depende de su
administracin breve e intermitente, se administra una vez al da, por va subcutnea.
-Cmx a los 30 min.
- Favorece formacin de hueso y reduce la produccin de fracturas vertebrales y no vertebrales.
-Al finalizar el tratamiento es conveniente administrar un BIFOSFONATO para evitar la resorcin sea del
hueso ganado.
23

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- RA: en general se tolera bien, aunque puede producir:
Hipercalcemias leves.
Nauseas, cefaleas, calambres en piernas.
Hipotensin ortosttica.
CALCITONINA
- Polipetido (32 aa) sintezado por las clulas C del tiroies.
- Al contrario de la PTH y vitamina D su secrecin aumenta cuando las concentraciones de Ca aumenta, ya
que sus acciones van encaminadas a disminuir los niveles de Ca, aunque su influencia sobre los niveles de Ca
es menor que la que ejerce la PTH.
- Existen diferentes formas de calcitonina: humana, salmn y anguila. Estos pptidos de animales tienen
mayor afinidad por el receptor.
- Se une a receptores de osteoclastos inhibiendo su actividad (inhibe a osteoclastos). Tambin se constata
que a dosis elevadas tiene accin analgsica.
- En tratamiento crnico produce taquifilaxia, por desensibilizacin de sus vas de sealizacin.
- Como es un pptido, no se puede administrar por va oral, porque a nivel del estomago sera alterada, por
eso se da por va SC o IM, y en osteoporosis se utiliza por va intranasal.
- Usos:
Hipercalcemia, en situaciones de urgencia.
Osteoporosis (intranasal 200U/da de calcitonina de salmn).
Enfermedad de Paget.
- FK:

Va SC, IM, nasal

Vida media 12 minutos (efecto horas)
Analgesia Por mecanismo no identificado. Si hay dolores de tipo seo es til, aunque quizs no
facilite mucho la inhibicin de la destruccin de hueso
- Toxicidad: nauseas, vmitos, enrojecimiento facial y como es sustancia que administramos por va
parenteral y es un pptido que se obtiene del salmn puede dar reacciones alrgicas de diverso tipo

BISFOSFONATOS
Son los frmacos ms empleados en el tratamiento de los procesos en los que predomina la resorcin sea
(osteoporosis, enfermedad de Paget, metstasis) e hipercalcemias.
- Su estructura qumica les confiere mayor resistencia, de forma que se incorporan al hueso formando parte
de los cristales de hidroxiapatitia, pero con ms resistencia a romperse que los fosfatos. Sustituyen el P-O-P
en los enlaces hidroxiapatita P-C-P.
- Dos tipos de BIFOSFONATOS.
1 generacin (R2 no nitragenados): constituyen anlogos no hidrolizables de ATP, lo que les confiere
actividad citotxica que conlleva a la destruccin de osteoclastos.
ETIDRONATO
CLODRONATO

24

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

2 generacin (R2 nitrogneado): inhiben la va del mevalonato, al inhibir la FARNESILPIROFOSFATO

SINTETASA, disminuyendo el farnesilpirofosfaro y el geranilgeranilpirofosfato, lo que hace que
disminuya la prenilacin de protenas (Ras, Rho, etc.) que son necesarias para la adquisicin del
margen festoneado de osteoclastos necesario para la resorcin seas.
RISEDRONATO
ALENDRONATO
IBANDRONATO
PAMIDRONATO
ZOLEDRONATO

- Reducen reclutamiento de osteoclastos e inducen su apoptosis (por su similitud con ATP)

- Disminucin de farnesil di-P sintetasa (lpido en los osteoclastos necesario para formar el borde festoneado
que se asocia al hueso, luego as no pueden producir destruccin sea) e interfieren con la formacin del
margen festoneado del hueso (FFPP) (ALENDRONATO E IBANDRONATO). Estimulacin indirecta de
osteoblastos
- Oral (osteoporosis): IBANDRONATO, ALENDRONATO, CLODRONATO, RISEDRONATO
- IV (patologa tumoral): PAMIDRONATO, IBANDRONATO, ZOLEDRONATO.
- Usos:

- RA:

Osteoporosis.
Enfermedad de Paget.
Hipercalcemias asociadas a neoplasias.
Metstasis osteolticas tumorales (ZOLEDRONATO).

Esofagitis.
ZOLEDRONATO/PAMIDRONATO (los administrados por va IV): osteonecrosis mandibular.
ALENDRONATO: puede incrementar la aparicin de fracturas en el fmur lateral, pero a pesar de
ello se estima que por cada 100 fracturas de cuello de fmur prevenidas por el ALENDRONATO los
bifosfonatos pueden producir 1 fractura, por lo que la relacin beneficio-riesgo est clara.

- Farmacocintica:
BD baja (disminuye con el calcio)
Se administran por va oral, su absorcin es muy baja (no ms del 5-10%), se ve disminuida en
presencia de alimento o con Ca (evitar alimentos), por lo que se deben administrar en ayunas,
pueden producir alteraciones gstricas (esofagitis), por ello se recomienda ingerirlos con abundante
agua. Tras pasar a sangre se depositan en el hueso y permanecen durante un largo tiempo (10
aos). A medida que los osteoclastos erosionan el hueso, y por tanto incorporan el frmaco.

25

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ESTRGENOS
Estrgenos (THS)/antiestrgenos:
- Importantes en menopausia. Terapia sustitucin daba a veces carcinomas. Por ello se empez a usar
moduladores del RCP estrognico (RALOXIFENO). Inhiben rcp de estrgenos en el hueso y los CV pero inhibe
los rcp de mama y tero con lo cual tiene acciones beneficiosas y podran proteger el proceso de desarrollo de
neoplasias en ap genital femenino y mama. El inconveniente es que pueden producir tromboembolia.
- Los antiestrognicos tienen una accin paradjica sobre el hueso (TBGF)

NUEVOS FRMACOS ANTIRESORTIVOS

- OSTEOPROGETERINA RECOMBINANTE (OPGr)
- DENOSUMAB: Ac monoclonal frente a RANKL, su unin mimetiza a la OBP, evitando que se una a RANK y
por tanto reduce la maduracin de los osteoclastos), suprime la resorcin sea y es til en cnceres
metastasicos seos.

OTROS FRMACOS
- TERPAIA HORMONAL SUSTITUVA en la postmenopausia: existe riesgo de cncer de mama y endometrio,
por lo que por ello se plantea el uso de los moduladores de receptores estrognicos como el TAMOXIFENO.
Los estrgenos reducen la expresin del ligando RANKL en los osteoclastos, de ah su accin como
inhibidores de osteoclastos, durante la postmenopausia al reducirse los estrgenos, aumenta la
diferenciacin a osteoclastos.
- Moduladores de receptores estrognicos: TAMOXIFENO, RALOXIFENO. disminuye el efecto de citoquinas
de efecto osteoresortivo (IL, RANKL).
- RANELATO DE ESTRONCIO: sal doble del estroncio (2Sr y cido ranlico). Se deposita en el hueso
inhibiendo la resorcin sea y estimula la formacin de hueso.

26

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Fk:
Admon 2 g / da al acostarse, 2 h tras la cena
Biodisponibilidad menor en asociacin con Ca++, leche, lcteos, tetraciclinas,
Interfiere con la determinacin analtica de calcemia y los estudios de densidad sea
- TOX: alteraciones GI, tromboembolia venosa, alteraciones alrgicas, incremento de CPK. efectos a largo
plazo en el humano?
RESUMEN

27

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

28

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 48: FARMACOLOGA DEL TIROIDES. HORMONAS TIROIDEAS Y FRMACOS ANTITIROIDEOS

INTRODUCCIN
Es una glndula que se encuentra en el cuello, con forma de mariposa.
Las hormonas tiroideas se van a sintetizar y liberar gracias a la formacin y liberacin de tirotropina o TSH,
hormona hipotalmica que tiene cantidad de acciones a nivel del tiroides:
- Estimula la incorporacin de yodo
- Estimula formacin de h. tiroideas
- Formacin y liberacin al torrente sanguneo de T4
- Facilita el crecimiento de c. tiroideas. Si lo estimulamos con alta concentracin de TRH favorece el bocio
El frio, el trauma, el estrs sobre el hipotlamo hacen que se libere TRH que a travs del sistema venoso va a
la hipfisis anterior y produce tirotropina.
La glndula tiroides est formada por dos tipos de clulas:
- Clulas foliculares: donde se sintetizan todas las hormonas tiroideas, almacenadas en el coloide.
- Clulas D/parafoliculares: productoras de calcitonina.
Hay dos hormonas tiroideas fundamentales T4 (90%) y T3 (9%):
-T3: es un metabolito inactivo de la T4, y se encuentra en niveles muy bajos (1%).
-T3: 1 da de semivida, ms activa. Deriva de la conversin por enzimas hepticas de T4 en T3, por
desyodacin de los anillos yodados de T4, de tal forma que al perder un I se convierte en T3, que es la
hormona biolgicamente activa. En funcin de cmo sea la desyodacin la T4 se convierte en T3 o T4.
-T4: 6 das de semivida, menos activa que la T3.

Sntesis
El tiroides est formado por folculos, pelotitas en las cuales las c. formadoras de hormonas tiroideas, y
dentro protenas cargadas de hormonas tiroideas propiamente dichas. Para formarse las hormonas
tiroideas, parte de la estructura qumica requiere de la incorporacin de yodo. Existen al menos dos
procedimientos por los cuales se incorpora el yodo del plasma al interior de las clulas encargadas de la
formacin de h. tiroideas.
29

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. Captacin: Mediante un simporte Na+/I- electroneutro (transporte unidireccional; a la vez que entra I
entra Na) y cuya energa se obtiene del gradiente del Na+ inducido por Na+ ATPasa, se incorpora yoduro al
interior celular, y en condiciones fisiolgicas el gradiente de yoduro entre c. tiroidea y plasma es 25 veces.
2. Organificacin: en el interior, el yoduro se va a organificar, es decir se va a incorporar I a los radicales
tirosina de la tiroglobulina mediante la TIROPEROXIDASA. La tiroglobulina tiene uno o dos tomos de yodo: y
se forman MIT (tirosina monoyodada) y DIT (tirosina diyodada).
3. Acoplamiento: posteriormente en el folculo existen reacciones de acoplamiento de tal manera que
radicales DIT se pueden cortar y pegar a otros DIT para formar la hormona T4/tiroxina/tetrayodotiroinina.
Se pueden asociar MIT y DIT para formar T3.
4. Protelisis: para que se puedan formar h. tiroideas, las c. tiroideas del folculo tienen que captar, hacer
una endocitosis de la tiroglobulina. Bajo los estmulos de la hormona hipofisaria TSH se destruye
tiroglobulina y las hormonas T3 y T4 liberadas salen al torrente sanguneo Para ejercer sus acciones
perifricas.

Mecanismo de accin
Existen dos receptores tiroideos RT y RT, que forman dmeros con otro receptor. Existe una molcula
correpresora que inhibe la transcripcin de genes a nivel celular. Cuando acta la hormona, desplaza al
correpreseor que inhibe la transcripcin de genes, por lo que se activa el dmero y se produce la
transcripcin de DNA.

30

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Acciones de las hormonas tiroideas
- Prenatales: desarrollo del SNC, su falta puede producir problemas en el feto.
- Perinatal: el bebe utiliza sus propias hormonas, y es importante detectar los hipotiroidismos, para evitar
trastornos del crecimiento (en las Hurdes de Extremadura era frecuente verlos).
- Postnatales: aumento del consumo de O2, aumento del metabolismo basal, regulacin de la termognesis
(los que tienen mucha hormona tiroidea pasan mucho calor), aumenta la frecuencia cardiaca, disminuye el
colesterol plasmtico.

Las hormonas tiroideas tienen dos misiones:

- Incrementar el metabolismo de glcidos, lpidos y protenas. En SNC y pncreas y testculos NO incrementa
este metabolismo pero en el resto S. La T3 es mucho ms eficaz que la T4, entre 4 o 5 veces ms. El
metabolismo de glcidos no solo requiere el tiroides, que quema hidratos de carbono. A su vez, para un
perfecto funcionamiento tiene que haber correcto funcionamiento en insulina, glucagn, glucocorticoides y
catecolaminas
- Crecimiento y desarrollo: efecto sobre GH y h. paratiroidea. Su falta en el desarrollo da cretinismo (en
nios). A los RN se les saca sangre del taln y se determina en nivel de hormonas tiroideas para ver casos de
hipotiroidismo.
EJE HIPOTLAMO-HIPOFISARIO-TIROIDEO
TRH estimula la glndula tiroidea donde se sintetizan las hormonas tiroideas.
TRH y TSH se utilizan para el diagnstico de hipotiroidismo primario (afectacin de la glndula tiroides, TRH
y TSH altas) y secundario (afectacin en hipfisis, TSH y TRH bajas).
La TSH tambin se utiliza en el tratamiento de tumores malignos de la glndula tiroidea en combinacin con
I reactivo, porque la TSH estimula la captacin de I.

31

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

1. HIPOTIROIDISMO
Existen varios tipos:
- Tiroiditis de Hashimoto: enfermedad autoinmune en la que se producen anticuerpos que destruyen la
glndula tiroides, provocando la disminucin de los niveles de hormonas tiroideas. Al disminuir la hormona
tiroidea est inhibido el feedback hacia hipfisis e hipotlamo. Al principio puede cursar con incremento de
las hormonas tiroideas por destruccin de los folculos. Se trata con hormonas tiroideas, con T4 y T3. Se trata
mejor con T4, porque es un reservorio que se va metabolizando a nivel perifrico, y da lugar a unos niveles
ms estables de T3. Se controla al enfermo midiendo TSH y la concentracin de T3 y T4 sanguneas.
- Cretinismo: hipotiroidismo congnito por falta de I.
- Hipotiroidismo iatrognico: resultado del tratamiento mdico de otra patologa.

32

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Tratamiento del hipotiroidismo

Si tenemos un hipotiroidismo, si ese consiste en un bocio por ingesta de yodo, hay que suplementar la dieta
de los individuos con yodo (I-) y si es necesario administrar HORMONAS TIROIDEAS como sustitucin: T4: 50
a 100 microgramos/das, va oral (preferible antes del desayuno, as evitamos variaciones en la
biodisponibilidad, as se mantiene la BD en el tiempo). Estas hormonas precisan un ajuste de dosis que
normalmente requiere casi meses.
- T3: accin ms rpida y ms corta. Uso para tratamiento de urgencias (coma mixedematoso)
- Efectos indeseables (T4/T3): angina de pecho, arritmias cardacas, insuficiencia cardiaca. En tratamiento
crnico (mayor frecuencia en menopausia), osteoporosis
Efectos adversos de las hormonas tiroideas
-Generalmente se hacen niveles plasmticos de hormonas tiroideas para: osteopenia, IAM, que son
reacciones adversas raras pero muy graves.
Contraindicaciones de las hormonas tiroideas
- Despus de IAM previo.
- Insuficiencia adrenal cortical.
- Tirotoxicosis no tratada.
Farmacocintica de las hormonas tiroideas
- La absorcin de estas hormonas est alterada por resinas como la COLESTIRAMINA Y SULFUNATO DE
POLISTIRENO, que producen cambios en el pH. Si un paciente tiene una lcera gstrica, con Helicobacter
pylori, se puede alterar el pH y por tanto inhibir su absorcin.
- Los frmacos que incrementan los citP450 (utilizado por las hormonas tiroideas para metabolizarse; T4
T3) como la RIFAMPICINA y PENICILINA incrementan el metabolismo de la hormona tiroidea sinttica al
aumentar su semivida de eliminacin.

33

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. HIPERTIROIDISMO
- Enfermedad de Graves: es una enfermedad autoinmune en la que se producen autoAc estimulantes (a
diferencia de los otros que destruan la glndula; estos Ac pueden tener acciones similares a TSH),
produciendo un aumento de las hormonas tiroideas, pero al mismo tiempo, de forma desconocida, la TSH
produce un aumento de la glndula, provocando bocio.
- Bocio nodular txico: sntomas/signos: aumento del metabolismo (prdida de peso) y de la temperatura,
nerviosismo, temblores, taquicardia, facilitacin de arritmias (aumento de frecuencia y contractilidad),
exoftalmos (Graves). Habr que usar en hipertiroidismo los beta-bloqueantes.

2.1 INHIBIDORES DE LA CAPTACIN DE YODURO

- PERCLORARO
- TIOCIANATO
- PERTECNETATO
- Se utilizan muy poco porque su uso est asociado a la aparicin de anemias aplsicas (efectos muy graves,
pero muy raros).
- Inhiben la captacin de I, disminuyendo as la produccin de hormonas tiroideas. Actan en el mismo
transportador, compitiendo por el I en el mismo transportador (tienen tamao similar al I), e impiden que
este sea captado por las clulas folicular, y por tanto disminuyen la sntesis de las hormonas T4 y T3.
- Se utilizan como agentes de radiocontraste en pruebas diagnsticas.

34

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2.2 IODO REACTIVO 132
- Se capta por el transportador de Na-I, al igual que el I no radiactivo; se almacena en las clulas foliculares y
emite partculas destruyendo las clulas foliculares, disminuyendo as la produccin de hormonas
tiroideas.
- Su principal problema es que acaben destruyendo toda la glndula y produzcan hipotiroidismo, por eso
son difciles de manejar.
- Tambin se administra en cnceres tiroideos, y se utilizan en combinacin con la tirotoma, cuyo principal
riesgo es llevarse por delante las glndulas paratiroides.
2.3 NIVELES ELEVADOS DE YODUROS
- No aumentan la formacin de hormonas tiroideas, sino que detienen la funcin de las glndulas tiroideas,
en principio no se sabe exactamente cmo, pero parece que en respuesta a los niveles elevados de yoduros
la expresin de los transportadores de Na-I disminuye, por lo que se captara menos I.
- Su efecto es transitorio y reversible, si se suprime el tratamiento, la glndula vuelve a producir hormonas
tiroideas.
- Se utiliza con carcter preventivo: a los nios polacos de Chernovil les dieron yoduros en grandes
cantidades para evitar que el I radiactivo formara parte de las hormonas tiroideas. Tambin se utilizan para
la preparacin de la ciruga del tiroides, porque las grandes cantidades I disminuyen el tamao de la
glndula y la vascularizacin de la misma.

2.4 TIOAMIDAS
- PROPILTIOURACILO (3 veces/da): utilizado en aquellos casos de gran elevacin de hormonas tiroideas o
destruccin del folculo, cuando se requiere de un efecto ms grande. Embarazo, crisis.
- TIAMAZOL/METIMAZOL (1 vez/da).
- Inhiben la PEROXIDASA TIROIDEA, inhibiendo su acoplamiento y organificacin. Adems el
PROPILTIURACILO inhibe la conversin perifrica de T4 en T3, pero a pesar de eso se utiliza ms el
TIAMAZOL.
- Reacciones adversas:
Prurito, artralgias, sangrado.
Agranulocitosis, hepatoxicidad, vasculitis: son efectos adversos raros y graves que obligan a
suspender el tratamiento.
Si no responden dar yodo radiactivo. Estos compuestos dejan de actuar pasado un tiempo y
cuando ya no son efectivos hay que recurrir al I radiactivo.

35

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2.5 OTROS
Los hipertiroidismos tambin se tratan con -bloqueantes (hay pacientes que solo estn medicados con
esto, o en combinacin) porque disminuyen todos los sntomas del hipertiroidismo, temblor, taquicardia,
nerviosismo, etc.

36

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 49: FRMACOS ANTIBIABTICOS I. INSULINAS

DIABETES MELLITUS. HISTORIA
- Areteo de Capadocia (S. IDC): enfermedad fra y hmeda en la que los miembros se funden para
convertirse en orina. Etimologa: del griego diabanein: atravesar, correr a travs, y mellitus del
griego mel, miel. The urine of diabetics is wonderfully sweet as if imbued with honey or sugar.
Thomas Willis (1621-1675)
- Paul Langerhans (1869): describe los islotes pancreticos
- Oskar Minkowsky y Josef von Mering (1889): sntomas de diabetes en perros pancreatomizados
Georg Ludwig Zlzer (1906): tratamiento de un diabtico con extractos pancreticos
- Nicolae Pulescu (1916-1921): pancrena, extracto pancretico eficaz contra la hipoglucemia en
perros diabticos
- Edward Albert Sharpey-Schafer (1850-1935) acuo el nombre de insulina
- Frederick G. Banting, John Macleod (1923): premio Nobel de Medicina y Fisiologa por el
descubrimiento de la insulina. Colaboradores: Charles Best y James Collip
- Frederick Sanger (1958): Premio Nobel de Qumica, por su trabajo sobre estructura de protenas,
especialmente de insulina
- Dorothy Crowfoot Hodgkin (1964): Premio Nobel de Qumica por sus estudios con rayos X sobre la
estructura de importantes sustancias (insulina)
DIABETES MELLITUS. EPIDEMIOLOGA
- Prevalencia de DM en mundo: 347 millones de personas (OMS, Sept 2012). Se estima en 366
millones para 2030.
o Cerca de 3,4 millones de muertes atribuibles a DM en 2004
o Ms del 80 % de las muertes por diabetes ocurre en pases de renta media y baja
- Prevalencia de DM en Espaa: 2.99millones (conocida) y se estima que ms de 3 millones en 2030
(OMS). Prevalencia DM total (conocida + ignorada): 5.30 millones.
DIABETES MELLITUS
Trastorno del metabolismo de hidratos de carbono caracterizado por hiperglucemia crnica
- Diabetes mellitus tipo 1: insulinodependiente/diabetes juvenil
o Deficiencia absoluta de insulina.
o Destruccin autoinmunitaria de clulas beta.
- Diabetes mellitus tipo 2: no insulinodependiente/diabetes del adulto
o Insulinorresistencia en tejidos y/o alteracin en la secrecin de insulina.
o Origen indeterminado/multifactorial: gentico, hbitos alimentarios, ejercicio fsico,
obesidad
La glucosa sale a orina produciendo glucosuria. Al salir produce una diuresis osmtica que es la responsable
de la poliuria, esto a su vez produce una deshidratacin por la que habr polidipsia, y sed.
COMPLICACIONES VASCULARES
- Especficas: microangiopatas, fallos en pequeos vasos.
Retinopatas.
Nefropatas.
37

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Neuropatas.
Pie diabtico.
Inespecficas (comunes a muchas enfermedades cardiovasculares): macroangiopatas.
Arteriopata.
Cardiopata isqumica.
Ictus.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES
Objetivo: valores de control glucmicos aceptables
- Dieta
- Ejercicio fsico
- Tratamiento farmacolgico: si es insulinodependiente, desde el principio. Si es diabetes tipo II,
esperar a ver si la glucemia se normaliza haciendo dieta y ejercicio fsico, y si no responde a la dieta y
el ejercicio, entonces dar frmacos.
- Autocontrol: glucemia capilar
Objetivos teraputicos:
- Glucemia basal y preprandial: aceptables entre 80-110 mg/dl. Si son mayores de 140 necesitan
control
- Glucemia postprandial de 100 a 180. Correccin si son mayores de 200
- HbA1c: hemoglobina glucosilada o glicada. Se mide mucho en la monitorizacin de la diabetes

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
En una situacin fisiolgica cuando la glucemia se eleva, el pncreas responde secretando insulina que hace
que la glucemia vuelve a la normalidad. Por el contrario, cuando la glucemia disminuye, el pncreas
responde secretando glucagn para restablecer la glucemia basal. As:
Insulina disminuye glucemia: debido a que en tejidos perifricos aumenta la captacin y
utilizacin de glucosa, tambin a que aumenta glucogenognesis heptica y disminuye la
glucogenolisis y la gluconeognesis.
38

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Glucagn aumenta la glucemia: aumentando glucogenolisis y gluconeognesis.

Hormonas que regulan la glucosa:

- Hormonas que disminuyen la glucemia (hipoglucemiantes): Insulina que se estimula cuando se eleva la
glucosa y produce descenso de la glucemia a travs de captacin de glucosa, aumento de glucogenognesis,
disminuye la glucogenolisis y la gluconeognesis heptica
- Hormonas que aumentan la glucemia (hiperglucemiantes): adrenalina, glucocorticoides, GH y el
glucagn que se estimula por hipoglucemia, principal efecto es la hiperglucemia, y se produce por aumento
de glucogenolisis y de gluconeognesis.

39

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
PNCREAS ENDOCRINO
- Clulas beta o B: secretoras de insulina y amilina.
- Clulas A: secretoras de glucagn.
- Clulas D: secretoras de somatostatina.
- Clulas PP: secretoras de polipptido pancretico.

SECRECIN DE INSULINA
- Secrecin exoctica desde grnulos, pulstil
- Dos fases: basal y estimulada
- Secrecin estimulada por glucosa: bifsica
Hay dos tipos de liberacin de insulina:
- Basal: la que se produce entre periodos interpandriales, entre las comidas.
- Estimulada: provocada por la comida, es bifsica. Aumento muy rpido de insulina en la circulacin
portal que se sigue por un aumento ms discreto de la insulina en la circulacin perifrica.
Importante para el tratamiento, con el que evitamos esto, aunque es muy difcil evitar esto con un
solo tipo de insulina.

40

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
La secrecin estimulada es bifsica:
- En un individuo sano: pico al principio que dura 5 minutos y va bajando seguido de una elevacin un
poco ms mantenida que puede durar hasta 2 o 3 horas
- Un paciente con diabetes tipo 1: no secreta insulina.
- Un paciente con diabetes tipo 2, adems de la resistencia a insulina en los tejidos, falta el pico que si
ocurra en un paciente sano. Solo se ve el 2 pico que podemos modular con algunos frmacos

Dentro de las clulas hay mecanismos que detectan el aumento de glucosa, permitiendo que las clulas
beta funcionen como un autntico sensor de la glucemia; entre estos mecanismos encontramos las enzimas
de la glucolisis, sobre todo la HEXOKINASA.
La entrada de glucosa en el interior de la clula se produce por medio del transportador de glucosa GLUT 2
(presente en pncreas e hgado), que se encarga de equilibrar los niveles de glucosa a un lado y otro de la
membrana (es un transportador de baja afinidad pero de muy alta capacidad). De esta forma, al equilibrar la
glucosa se pueden medir en el interior celular los cambios extracelulares. Cuando la glucosa aumenta en el
interior de la clula , es fosforilada por la GLUCOKINASA, una isoforma de la hexoquinasa, que acta como
en sensor de los niveles de glucosa. Por medio de la glicolisis la glucosa se transforma en pirvico que pasa a
oxidarse al ciclo de Krebs y se convierte en ATP que activa canales de K+ sensibles a ATP, lo que permite el
paso de iones K+ a favor de gradiente, por lo que el K+ sale de la clula, esta se despolariza, y se abren
canales de Ca2+ voltaje-dependientes, que permiten que se eleve el Ca2+intracelular, que actuar como
segundo mensajero produciendo la exocitosis de insulina.

41

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
La liberacin de insulina tambin se regula por otros nutrientes: aa, cidos grasos y esto ha dado lugar a
nuevos frmacos. Hay unas hormonas del tracto GI que conocidas como INCRETINAS que aumentan la
liberacin de insulina: GLP1 (pptido similar a glucagn) y el GIP (pptido gstrico inhibitorio).
Tambin existe un control sobre la liberacin de insulina por parte del SNA en el que el parasimptico, con la
a travs de la estimulacin de receptores M3 produce aumento de liberacin de insulina. En el caso del
simptico la estimulacin de receptores 2 estimula la liberacin de insulina, mientras que los 2 disminuyen
la liberacin de insulina.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DIABETES

- Insulina
- Antidiabticos orales
- Incretinas: orales o no
1. INSULINA
Mecanismo de actuacin
- Primera protena secuenciada. Sanger 1955.
- Endgena: se sintetiza como preproinsulina que se convierte a proinsulina y esta despus se
convierte a insulina. Se almacena en grnulos en clulas de los islotes de Langerhans pancreticos.
Se almacena formando cristales con zinc y en forma hexamrica.
- Es de naturaleza anablica y acta sobre el receptor de insulina. El receptor de insulina es una
excepcin en cuanto a su estructura de receptor de tirosin-quinasa; es un tetrmero formado por 2
subunidades extracelulares y otras 2 subunidades con parte extra e intracelular. Existen puentes
disulfuro que unen a partes extracelulares y otros que unen una extracelular con otra intracelular.
Las subunidades actan alostricamente, es decir, en ausencia de ligando las subunidades
extracelulares (subunidades) inhiben la actividad tirosinkinasa que est en la parte intracelular. Sin
embargo, cuando la insulina se une al receptor, se produce un cambio de conformacin, que permite
la activacin de la actividad tirosin kinasa del receptor, que fosforila a una serie de sustratos del
receptor de insulina conocidos como IRS.
42

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

En el interior de las clulas con receptores para insulina hay almacenados en vesculas
transportadores de glucosa GLUT4 que en respuesta de la unin de insulina a su receptor se
translocan a la membrana citoplsmica, lo que permite una mayor captacin de glucosa.
Cuando se fosforilan los IRS (fosforilacin del sustrato del receptor de insulina) se activan varias vas,
como la PI3K que acaba en la activacin de PKB o AKT que produce traslocacin de GLUT4 a la
membrana citoplsmica.
Por tanto, el efecto principal del receptor de insulina esla traslocacin del GLUT4 a la membrana
citoplsmica, aunque tambin provoca la mitognesis, sntesis de protenas y sntesis de glucgeno.

Acciones metablicas
- Metabolismo de HDC reduce la glucemia:
o Aumenta la captacin perifrica glucosa (por translocacin de GLUT4 en msculo y
hepatocito, tejido perifrico, el GLUT2 solo era para sensibilizacin).
o En msculo aumenta la glucogenognesis y glucolisis.
o En tejido adiposo aumenta la sntesis de TG a partir de glucosa.
o Disminuye la liberacin heptica de glucosa gracias que disminuye la gluconeognesis
heptica y la glucogenolisis, y a que aumenta la glucogenognesis y la glucolisis.
- Metabolismo de lpidos:
o Aumenta la sntesis de AG y TG en tejido adiposo e hgado.
o Disminuye la lipolisis (por inactivacin de las lipasas), disminuye accin lipoltica de
adrenalina, GH, glucagn.
- Metabolismo de protenas:
o Aumenta sntesis proteica (y captacin de aa)
o Disminuye catabolismo proteico, inhibe la oxidacin heptica de aa
Otras acciones:
Efectos hemodinmicos (vasodilatadora por liberacin de NO).
Efectos antiinflamatorios.
43

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. INSULINAS
- La insulina formada por dos cadenas unidas por puentes
disulfuro se usa como frmaco.
- Existen varios tipos segn su accin (ultracorta, rpida,
intermedia y prolongada, mezclas de insulinas), que se
consiguen por variacin de su farmacocintica.
- Origen:
Antiguamente la bovina y porcina
Humana semisinttica: manipulacin de ADN
porcino.
Humana sinttica (recombinante): de Escherichia
coli, Saccharomyces cerevisiae
- Accin
Ultracorta
Rpida
Intermedia
Prolongada
Con las que administramos, con una sola no hay manera de lograr el perfil que produce en la glucemia la
insulina fisiolgica.

Insulinas de efecto breve: para despus de las comidas

- Rpida:
Regular (soluble neutra o cristalizada zinc): accin rpida, va SC (todas se administran por esta va
excepto la insulina regular; administracin por va subcutnea: jeringas (clsicos o precargados),
bolgrafos o plumas (lo ms utilizado), bombas de insulina, inhaladores) IV, IM, en infusin continua
o en bolo (NICAMENTE la insulina regular se administran en bolo; en caso de emergencias
diabticas la regular se puede dar en bolo, es la nica!),). Solo se administra por va parenteral.
Preprandial, 15 o 30 minutos antes de las comida. Es adems tratamiento de emergencias diabticas
Antes haba una forma inhalada
- Ultracorta: administracin inmediatamente antes y hasta 20 minutos despus de las comidas (no es
necesario saberse el cambio de aa)
Lispro: cambiados Pro y Lys (28 y 29 de la cadena B)
Asparta: Asp por Pro en 28, de cadena B
Glulisina: Asn por Lis en 3 y Glu por Lys en 29, ambos B (dice que no hace falta saberse los cambios
estos de aminocidos)
44

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Insulinas de efecto amplio: para tener insulinemia basal
- Intermedia: administrar 30 o 45 minutos antes del desayuno o al acostarse. Riesgo de hipoglucemia
nocturna
Insulina NPH o neutra isofnica: asociada a cristales de protamina absorcin enlentecida
Insulina NPL (lispro-protamina), Insulina asparta-protamina similar a NPH
Insulina lenta o Zinc (cristalizada 70%): suspensin: cristales de Zn en tampn acetato absorcin
enlentecida (la primera que se us).
- Prolongada: reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna. Administrar 1 vez al da detrs del desayuno o al
acostarse.
Insulina ultralenta o Zinc (cristalizada 80%): desplazada, ya no se usa. Similar a insulina lenta.
Glargina: similar a ultralenta pero asparragina (21) por Gly y se elonga la cadena beta con Arg
Determir: eliminado Treo en 30, aadido cido mirstico en Lys 29

Mezclas de insulinas: bifsicas: se asocian rpida con intermedia.

Insulina aspart (30%) aspart-protamina (70%)
Insulina lispro (25%) lispro-protamina (75%)
Insulina lispro (50%) lispro-protamina (50%)
Insulina regular (10%) NPH (90%)
Insulina regular (20%) NPH (80%)
Insulina regular (30%) NPH (70%)
Insulina regular (40%) NPH (60%)
Insulina regular (50%) NPH (50%)

45

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Estudio en 2012 sobre utilizacin de frmacos antidiabticos en Espaa Las bifsicas son de las que ms
se usan, junto a las intermedias.

Farmacocintica
Muchas veces el fracaso del tratamiento depende de la farmacocintica: absorcin variable en funcin del
lugar de inyeccin y origen de la insulina:
- Lugar de inyeccin: abdomen > antebrazo > muslo > glteo
- Tasa de absorcin: mayor flujo sanguneo mayor absorcin
- Profundidad de inyeccin: tejido subcutneo < dermis < msculo
- Mezcla de diferentes tipos de insulina:
o Ultracorta/rpida + intermedia prolongada (regular + NHP; lispro + lispro-protamina, aspart
+ aspart-protamina)
o No todas mezclables (no lenta/ultralenta + regular)
Posologa
- Dosis en funcin de la glucemia. Controlar glucemia en sangre y glucemia en orina
- DM2: si necesario, 1-2/ da efecto amplio.
- DM1: pauta de dosis mltiples (insulinoterapia intensiva), es una de las mejores maneras de evitar
las complicaciones diabticas que producen alta morbi-mortalidad; ultracorta o rpida (antes de las
comidas) + intermedia o prolongada (1-2/ da); bifsica (2/da)
- Unidades Internacionales: 1U = 0,035 mg (6 nmol)
- Preparados de Insulina U-100, U-40, U-80
Indicaciones del tratamiento de la insulina
Definitivas
- Diabetes de tipo 1: la insulinoterapia se trata de un tratamiento hormonal sustitutivo.
- Diabetes de tipo 2: en caso de:
o Fracaso de los frmacos orales para conseguir un buen control glucmico.
46

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

o Contraindicaciones generales para los hipoglucemiantes orales.

o Complicaciones metadiabticas con cifras elevadas de HbA1C (Hb glicosilada).
Ante complicaciones hiperglucmicas agudas de la diabetes:
o Cetoacidosis diabtica.
o Coma hiperosmolar no cetsico.
Diabetes secundaria a enfermedad pancretica

Transitorias
- Diabetes gestacional
- Diabetes de tipo 2 en situacin de: gestacin o lactancia, enfermedad febril intercurrente grave,
intervenciones Qx, traumatismo grave, enfermedad aguda (IM, accidente cerebral vascular),
tratamiento esteroideo.
Efectos adversos
- Hipoglucemia, el ms grave y ms comn (la hipoglucemia se define como < 50 mg/dl glucosa)
o Respuesta fisiolgica SNA.
SN simptico: temblor, palpitaciones, ansiedad;
SN parasimptico: sudoracin y hambre.
o Respuesta SNC: irritabilidad, falta de concentracin, fatiga, cefalea. Muy grave: crisis
convulsiva, prdida de conocimiento, coma
o Tratamiento: glucosa, glucagn, suero glucosado
- Lipodistrofia en el punto de inyeccin
- Retencin hidrosalina: insulina favorece la reabsorcin de H20 Y Na+ en TCP, efecto transitorio
- Reacciones inmunolgicas: anticuerpos con las de origen animal. Reacciones locales, eritema,
edema, prurito

47

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Causas del fracaso del tratamiento
- Tcnica de inyeccin inadecuada: la farmacocintica est diseada para una administracin SC, si
esta no es as la absorcin variar.
- Fenmeno del alba: hiperglucemia matutina por aumento de hormonas suprarrenales al amanecer.
Se soluciona cambiando la hora de administracin y quizs variando la dosis.
- Efecto Somogyi: hiperglucemia matutina tras hipoglucemia inadvertida durante el sueo, porque la
dosis que se ha dado por la noche es demasiado alta.
- Infra o sobredosificacin de insulina
- Infeccin oculta
- Alergia a la insulina
Algoritmo de tratamiento
Para disear la pauta de tratamiento es muy importante tener en cuenta los niveles de Hb glicosilada.

48

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Interacciones farmacolgicas

49

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

50

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 50: FRMACOS ANTIDIABTICOS II. HIPOGLUCEMIANTES ORALES

2. HIPOGLUCEMIANTES ORALES
- Insulinotrpicos: aumentan la liberacin de insulina.
SULFONILUREAS
MEGLITINIDAS
- No insulinotrpicos: no aumentan la liberacin de insulina, favorecen la utilizacin perifrica de la glucosa.
BIGUANIDAS
TIAZOLIDINDIONAS
- Inhibidores de alfa-glucosidasas: disminuyen la produccin de glucosa
2.1 SULFONILUREAS
Mecanismo
La clula beta acta como sensor de glucosa, se forma ATP y se inhibe canal de K+ sensible a ATP:
despolarizacin que abre canales de Ca2+, eleva el Ca2+ y se produce liberacin de insulina por exocitosis.
El canal de K+ sensible a ATP es un heterodmero formado dos subunidades fundamentales: SUR1 y KIR6-2
(SUR = subunidades del receptor de sulfonilureas).
Las SULFONILUREAS se unen la subunidad SUR1 que forma parte del canal de K+ sensible a ATP, de tal forma
que el canal queda bloqueado, lo que produce la liberacin de insulina, pero para que esto suceda se
requiere que haya clulas funcionales.

Clasificacin
Sulfonilureas de 1 generacin: baja afinidad por SUR1
Sulfonilureas de 2 generacin: alta afinidad por SUR1.
GLIBENCLAMIDA, GLICLACIDA, GLIQUIDONA, GLIPICIDA, GLIPENTIDA (GLISENTIDA)
Sulfonilureas de 3 generacin: alta afinidad por SUR1. Adems de liberacin de insulina, tienen
acciones de tipo extrapancretico. GLIMEPIRIDA
51

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Efectos
- Sulfonilureas de 1 y 2 generacin: requieren c. beta funcionales.
Estimulan la secrecin de insulina (pero no la sntesis!): en hiperglucemia y en condiciones basales.
Acciones extrapancreticas: son ms tpicas de las de 3 generacin pero tambin las encontramos
en estas:
Facilitan la captacin de glucosa: ya que activan la translocacin de GLUT4.
Facilitan la utilizacin de glucosa: aumentando lipognesis y glucogenognesis y
disminuyendo gluconeognesis.
Disminuyen el aclaramiento heptico de insulina.
- Sulfonilureas de 3 generacin:
Producen el mismo efecto sobre la glucemia liberando
menor cantidad de insulina, al ser las acciones
extrapancreticas ms importantes.
Aumentan el 2 pico de la curva de insulinemia

Farmacocintica
- Cmax en 2-4 broas, con buena absorcin oral
- Unin a PP en 90-99 % (ojo con las interacciones!): las nuevas sulfonilureas se unen menos a PP.
- Metabolismo heptico (metabolitos inactivos o activos segn sulfonilurea), eliminados por orina y algo en
bilis: ajustar por tanto la dosis en insuficiencia renal y heptica.
- Sulfoniureas de 2 generacin:
Menor unin a PP.
100 veces ms potentes.
Ddeben tomarse 15-30 minutos antes de las comidas.
Vida media breve (de 3-5 horas) pero el efecto dura 12-24 horas, permitiendo 1-2 dosis diarias.

52

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Indicaciones
- DM2 sin obesidad: son tratamiento de 1 eleccin cuando las medidas no farmacolgicas y los agentes no
insulinotrpicos son insuficientes. Suelen ir asociados a otros antidiabticos orales, incluso en la misma
pastilla ya estn asociado.
- DM con obesidad, asociada a no-insulinotrpicos
- No adminsitrar en embarazadas (aqu se usan insulinas).
Efectos adversos
Hipoglucemia: por eso, entre otras cosas, ya no son de eleccin.
Hipersensibilidad cutnea, reacciones anafilcticas, efecto Antabs (como DISULFIRAM, utilizado para
el tratamiento del alcoholismo al producir efecto aversivo al alcohol).
No mayor incidencia de mortalidad por cardiopata isqumica: al principio se pensaba que si
aumentaban la incidencia de mortalidad por CI, pero se ha visto que no es as.
Atraviesan la barrera placentaria hipoglucemia grave fetal contraindicadas en gestantes.
Interacciones
- Potenciacin efectos hipoglucemiante: fibratos, salicilatos, antiH2, dicumarnicos, beta-bloqueantes
(disminuyen el efecto hiperglucemiante de las catecolaminas, por lo que su efecto es hipoglucemiante).
- Disminucin efectos hipoglucemiante: diurticos, fenitona, corticoides, estrgenos, etanol (inductor
enzimtico), barbitricos (inductor enzimtico).
- Etanol y beta-bloqueantes: enmascaran sntomas de hipoglucemia.
2.2 MEGLITINIDAS: NATEGLINIDA, REPAGLINIDA
Caractersticas
- NATEGLINIDA: derivado de d-fenilalanina.
- REPAGLINIDA: derivado de glibenclamida.
- Se unen la sub SUR1 del canal K+ dependiente de ATP.
- Accin corta y rpida (2-4 h): nos viene bien por ello para hiperglucemias postprandiales, por tanto tienen
riesgo de producir hipoglucemias (menos hipoglucemias).

53

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
- Absorcin rpida (en 30 min) por va oral.
- Metabolismo heptico (CYP3A4) y renal.
- Eliminacin biliar y renal.
- Unin a PP plasmticas (interacciones!).
- 1 dosis cada 8 horas, 10 min antes de las comidas.
Indicaciones
- DM2 con hiperglucemia postprandial intensa.
Efectos adversos
- Menor riesgo de hipoglucemia: por su duracin tan corta.
- Aumento de transaminasas.
Interacciones
- Metabolismo inhibido por antifngicos y antibiticos
- Metabolismo inducido por rifampicina, barbitricos y etanol.

2.3 BIGUANIDAS: METFORMINA

Acciones farmacolgicas
- En Espaa es el ms utilizado, pero no en EE.UU (donde se comercializan TIAZOLIDINDIONAS)
- Hipoglucemiante por acciones extrapancreticas (No es insulinotrpico!):
Disminucin gluceneognesis heptica y en menor medida de la glucogenolisis disminucin de la
salida heptica de glucosa (por aumento de la actividad AMPK = AMP kinasa) disminucin de la
expresin de genes que codifican para enzimas de la gluconeognesis heptica (pues pacientes con
DM2 tienen la gluconeognesis heptica muy elevada).
Aumenta expresin de GLUT4 potencia el efecto de insulina en tejidos perifricos (msculo
estriado).
Disminucin de la absorcin intestinal de glucosa y disminucin de niveles de glucosa posprandiales.
- Reduce niveles de AG y de LDL y VLDL circulantes.
- Efecto anorexgeno (prdida de apetito) til en obesos

54

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
- Absorcin intestinal.
- Eliminacin renal.
- Vida media de 3 horas.
- No se une a PP.
- 1 dosis cada 12 horas durante comidas.
Indicaciones
- DM2 cuando medidas no farmacolgicas no son suficientes.
- DM2 asociada a obesidad.
- Monoterapia o asociado a otros hipoglucemiantes.
- De eleccin.
Efectos adversos
- Menor riesgo de hipoglucemia que sulfonilureas.
- Naseas, vmitos, diarrea osmtica (al principio)
- Acidosis lctica rara pero puede ser muy grave
- Malabsorcin de vitamina B12 (raro).

2.4 TIAZOLIDINDIONAS: PIOGLITAZONA

Mecanismo de accin, acciones
- Agonista de receptor nuclear PPAR(receptor activado por proliferadores de peroxisomas).
- Reducen la glucemia basal y posprandial.
- Sensibilizadores a insulina:
Disminuye gluconeognesis heptica y glucogenolisis.
Aumento captacin de glucosa en tejidos perifricos (sntesis y translocacin GLUT4), y
glucogenognesis (acumulacin de glucgeno).
Disminucin la liberacin de leptina y TNF en adipocitos.
55

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Mejora el perfil lipdico: aumento de HDL, captacin de LDL por macrfagos, pero esto puede que sea una
de las causas por las que se producen los efectos adversos.
- Accin hipotensora (accin hemodinmica)
- Accin antiinflamatoria: dan un valor aadido a su accin hipoglucemiante. PPAR participa en la induccin
de un fenotipo alternativo de macrfagos, que son prorresolutivos, es decir, terminan la inflamacin de
forma saludable. Pero en el tratamiento crnico puede contribuir a la formacin de placas de ateroma.

56

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
- Biodisponibilidad del 99 % por va oral.
- Unin a PP.
- Comienzo lento (efecto tarda en instaurarse), efecto
mximo despus de 1-2 meses.
- Metabolismo heptico CYP3A4 metabolitos activos.
- Eliminacin heptica.
Indicaciones
- DM2 cuando las medidas no farmacolgicas no son suficientes, pero despus de dar METFORMINA (se
prefiere darla despus).
- En monoterapia poco eficaz; por eso se da asociado a otros hipoglucemiantes orales.
- Sndrome X dismetablico (Sndrome de Reaven) de resistencia a la insulina
Efectos adversos
- Edema por retencin de lquidos (lo que puede contribuir a una IC), anemia ligera por hemodilucin,
aumento de peso, aumento del riesgo vascular (ROSIGILITAZONA) por ello se retiraron en EE.UU).
- Aumento de transaminasas.
- Aumento del riesgo de fracturas seas (osteoporoticas).
- Mialgias.
Interacciones/Contraindicaciones
- Ketoconazol: inhibe el metabolismo de pioglitazona
- Anticonceptivos orales: metabolismo inhibido por pioglitazona

2.5 INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASAS: ACARBOSA, MIGLITOL

Mecanismo
Inhibidores reversibles de -glucosidasas (amilasas, maltasas, etc.), retrasan la digestin de hidratos de
carbono complejos y disacridos. Por lo que no se van a absorber y por tanto lo que van a hacer va a ser
disminuir la glucemia postpandrial (por lo que los pacientes tendrn menor glucemia postprandial pero no
basal).
Farmacocintica
- ACARBOSA: no se absorbe. Degradado por flora intestinal. Se elimina por heces
- MIGLITOL: absorcin intestinal. Eliminacin renal y leche materna.
Indicaciones
- DM2 no controlada con dieta con o sin otros agentes, til en obesos.
- Suelen ir asociados.
- Contraindicaciones: hipersensibilidad, disfuncin renal, Enfermedad Inflamatoria Intestinal !: porque
los HdC no pueden ser digeridos en ID, luego en IG fermentan dando lugar a diarrea, etc.

57

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Efectos adversos
- Flatulencia y diarrea
- Menor riesgo de hipoglucemia en monoterapia.
Interacciones
- Potencia el efecto de los laxantes
- Disminucin del efecto con anticidos.
- MIGLITOL: disminucin BD de digoxina y metformina.
Contraindicaciones generales de los hipoglucemiantes orales: No le ha dado mucha importancia.
- Embarazo, lactancia, DM de tipo 1, nios, DM secundaria a afecciones de pncreas exocrino,
complicaciones agudas de la DM (cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar no cetsico), intervencin
quirrgica, enfermedades intercurrentes (IAM, ACV), infecciones graves (neumona, sepsis, gangrena).

58

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ALGORITMO TRATAMIENTO DM2

59

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
3. INCRETINAS
Son hormonas del tracto gastrointestinal que aumentan la liberacin de insulina, disminuyen el apetito, etc.
Cuando la glucosa se administran por va oral produce elevaciones de insulina del orden de 3 veces
superiores a si la glucosa se administra por va IV, esto se explica porque si se administra glucosa por va oral
tenemos la accin sinrgica de las incretinas. En base a esto se prob el GLP como frmaco que aumenta el
pico primero de liberacin de insulina, el pico que no tienen los diabticos. Pero como el GLP es degradado
inmediatamente por una dipeptidil-peptidasa, solo se puede administrar IV, por ello se desarrollaron una
serie de compuestos:
- Anlogos de GLP-1 resistentes a pptidasas.
- Inhibidores de las peptidasas: GLIPTINAS.

3.1 ANLOGOS GLP-1 RESISTENTES A PEPTIDASAS: EXENATIDA, LIRAGLUTIDA

- Se administran por va SC: por va oral se degradan.
- Resistentes a DPP-IV: dipeptidil-peptidasa IV
- Reducen HbA1c, niveles basales y posprandiales de glucosa circulante (glucemia basal y postpandrial),
parecen reducir peso corporal.
- No producen hipoglucemias.
- Efectos adversos: naseas, vmitos (40 % pacientes). No administrar EXENATIDA a pacientes con
afectacin renal marcada.
3.2 GLIPTINAS: INHIBIDORES DE DIPEPTIDASAS-IV
VILDAGLIPTINA
SITAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA

60

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Aumentan niveles postprandiales de GLP-1.
- Inhiben secrecin glucagn y no est tan claro que aumenten insulina, en cualquier caso la inhibicin de
glucagn es mayor que la liberacin de insulina.
- Reducen HbA1c y glucemia, en ayuno y posprandial
- Se administran por va oral: 1 dosis/da
- Efectos adversos (VILDAGLIPTINA): nasofaringitis, cefaleas.

61

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
4. GLUCAGN
Acciones
- Aumenta la glucemia: aumento de glucogenolisis y gluconeognesis, disminucin glucognesis y glucolisis.
- Activa liplisis
- Estimula catabolismo proteico en msculo.
Indicacin
Tratamiento hipoglucemias graves, por va parenteral, en pacientes inconscientes o con dificultades para
obtener una va IV.

62

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 51: FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES I

Sntesis de Andrgenos, estrgenos y progestgenos
Se sintetizan a partir del colesterol que se convierte en pregnenolona la cual da andrgenos y estrgenos por
las vas 4 y 5, pero sobre todo por esta ltima.

- Andrgenos: sintetizados en testculos (en mujeres en ovarios y corteza adrenal).

Naturales:
Las subrayadas son las ms potentes
DESHIDROEPIANDROSTERONA.
ANDROSTENODIONA.
TESTOSTERONA.
DIHIDROTESTOSTERONA (activa fundamentalmente)
Sintticos: tambin hay andrgenos sintticos utilizados como ANABOLIZANTES.
- Estrgenos: proceden de los andrgenos por medio de la aromatasa (sintetizada por ovarios y placenta en
hombres por testculos y corteza adrenal- sobre todo, pero tambin por msculo y tejido adiposo, lo que
tienen gran importancia en la menopausia de la mujer, cuando la mujer no tiene esa actividad por el ovario).
Todos los hombres y mujeres tenemos estrgenos y andrgenos, pero la diferencia es que las mujeres
tienen ms estrgenos que andrgenos y los hombres tienen ms andrgenos que estrgenos.
Naturales:
ESTRONA
ESTRADIOL
17- ESTRADIOL (ms activo)

63

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Fitoestrgenos: presentes en la soja, suplen en parte el decaimiento de las hormonas femeninas a

partir de la menopausia.
Sintticos.

- Progestgenos: sintetizados por ovarios y placenta.

PROGESTERONA
17-HIDROXIPROGESTERONA (como ACO = anticonceptivo oral).
RECEPTORES DE LAS HORMONAS SEXUALES
Los receptores de las hormonas sexuales presentan caractersticas similares a los de la vitamina D, las
hormonas esteroideas, los retinoides Las hormonas sexuales pueden actuar sobre:
Receptores intranucleares
Receptores situados en la membrana plasmtica
Efectos independientes del receptor, es decir, que no estn mediados a travs del receptor, con lo cual
pueden dar lugar a afectos genmicos y no genmicos.
EFECTOS GENMICOS
Intracelulares
Producen transcripcin y sntesis proteica
A dosis muy bajas (nM), y su aparicin es lenta (de horas a das)
Se inhiben por antagonistas hormonales
Presisten una vez retirado el frmaco
EFECTOS NO GENMICOS
Se instauran rpidamente
Requieren concentraciones ms elevadas
No siempre se antagonizan con antagonistas hormonales
Desaparecen al retirar el frmaco
La mayora de estas hormonas actan sobre receptores intracelulares, existiendo: 1 receptor para
andrgenos, 2 para progesterona y 2 para estrgenos. Todos estos receptores presentan una estructura
parecida con distintos dominios que se diferencian en su longitud, siendo estas diferencias de longitud las que
dan las diferentes funciones (son regiones implicadas en la unin a secuencias de ADN, secuencias de unin a
la hormona, dominios de unin a protenas que intervienen en procesos de transcripcin).
En estado inactivo los receptores estrognicos presentan una conformacin que enmascara alguno de sus
dominios, pero cuando se les une el ligando se produce un cambio conformacional en el receptor que da
lugar a la migracin del receptor al ncleo. Una vez en el ncleo el receptor se une a secuencias de ADN
llamados elementos de respuesta a esteroides (ERH o elementos de respuesta a la hormona). La unin a las
secuencias de ADN facilita el reclutamiento de protenas correguladoras (coactivadoras y correpresoras). Si
se fija un activador hay transcripcin, pero si es correpresor se bloquea. En consecuencia, una misma
hormona puede producir transcripcin de una protena o inhibirla en funcin de la mayor o menor presencia
de correpresores o coactivadores.

64

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Por otra parte, los receptores estrognicos pueden activarse sin que haya ligando, por ejemplo si son
fosforilados.
Las hormonas sexuales regulan la expresin de protenas dependiendo de:
- Tejido
- Tiempo de exposicin
- Niveles de coactivadores y correpreosores
- Niveles de expresin de los receptores
- Condiciones fisiopatolgicas (edad, enfermedad)
Efectos de los moduladores de receptores sexuales. Perfil farmacolgico complejo (efectos agonistas y
antagonistas) en funcin de:
- El tejido
- Su actividad
- La estructura de la molcula
- Su afinidad por uno u otro subtipo de receptor
- El ambiente hormonal: va a haber frmacos que en funcin de si hay o no hormonas circulantes actan
como agonistas o como antagonistas.
PATOLOGIA DE LAS HORMONAS SEXUALES
- Hipogonadismos (por defecto de hormonas).
- Tumores (por exceso de hormonas):
Cncer de prstata.
Cncer de mama (a veces son estrgeno-dependientes).
Endometriosis (por alteracin de hormonas sexuales).
Sndrome de ovario poliqustico.
Prolactinomas.
Las patologas ms frecuentes son aquellas que alteran el eje H-H-glndulas sexuales endocrinas: sndrome
ovario poliqustico y prolactinoma.
MECANISMOS GENERALES DE LOS TRASTORNOS REPRODUCTIVOS
- Alteracin del eje H-H-glndulas sexuales:
Sndrome ovario poliqustico (SOP): no se conoce la causa con exactitud, se habla de tres hiptesis,
que producen un aumento de los andrgenos.
Hiptesis LH: las mujeres con sndrome de ovario poliqustico tienen niveles de LH, que
estimulan las clulas de la teca, producindose por tanto andrgenos que no van a ser
convertidos a estrgenos. Este aumento de LH de manera continua y a grandes
concentraciones, produce aumento de andrgenos, que por feedback no estimulan la GnRH,
por lo que no habra FSH y por tanto no maduraran los folculos (al no producirse FSH).
Hiptesis insulnica: explicara la aparicin del SOP en mujeres obesas; las mujeres tienen
menor produccin de protenas que transportan hormonas sexuales, por lo que habra ms
testosterona libre que potenciara el cuadro. Sin embargo, no todas las mujeres con
sndrome de ovario poliqustico son obesas.

65

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Hiptesis ovrica: por una disfuncin ovrica.

Prolactinoma: las mujeres que amamantan no ovulan (no tienen la menstruacin por tanto), porque
la prolactina inhibe los picos de LH y los niveles de FSH, por lo que se produce ovulacin. De la misma
forma cuando se produce un prolactinoma, se libera prolactina que produce fenmenos
anovulatorios as como a compresin de otras clulas por aumento de la hipfisis en la silla turca.

-Crecimiento inapropiado de los tejidos hormona-dependiente:

Cncer de mama estrgeno-dependiente.
Cncer prstata andrgeno dependiente
Hiperplasia benigna prosttica (HBP)
Endometriosis estrgeno-dependiente: consiste en un aumento de la proliferacin del endometrio,
produce dolor abdominal, sangrados, etc. Con las menstruaciones disminuye el dolor y el sangrado
de la endometriosis. Se tratan con agonistas de GNRH continuos para evitar picos LH.
Hiperplasia endometrial.
Leiomiomas.
- Disminucin de la secrecin de estrgenos/andrgenos:
Hipogonadismos
Menopausia: por disminucin de estrgenos: sofocos, disminucin libido, osteoporosis, menor
cardioproteccin, sequedad vaginal, etc.
FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES

66

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. AGONISTAS DE GnRH
- Se administran de dos formas:
Pulstil: simulan la secrecin de GnRH de forma fisiolgica, estimulando la produccin de LH y FSH;
se utilizan en reproduccin asistida, para evitar los picos de LH y facilitar la implantacin del vulo
fecundado.
Continua: inhiben la produccin de LH y FSH, utilizados en patologas relacionadas con aumento de
hormonas como los tumores.
2. ANTIANDRGENOS
- Inhibidores de la 5-reductasa.
- Antagonistas del receptor de andrgenos.
3. ANTIESTRGENOS
- inhibidores de la aromatasa: inhiben la produccin de estrgenos a partir de andrgenos.
- Se utilizan en el tratamiento del cncer de mama estrgeno-dependiente.
- SERMs: son antagonistas o agonistas dependiendo.
1. AGONISTAS DE GnRH
- La liberacin de GnRH/hormona liberadora de gonadotropinas/gonadoliberina fisiolgica es pulstil para
producir los niveles de LH y FSH que estimulen testculos y ovarios para producir hormonas sexuales, que por
feedback negativo inhiben la liberacin de GnRH (tanto a nivel hipofisario como hipotalmico; aunque existe
una excepcin ya que los estrgenos producen un feedback positivo en la hipfisis justo antes de la
ovulacin ciclo menstrual- que estimula la produccin de FSH).
Durante la pubertad empieza la liberacin pulstil de GnRH que estimula la liberacin de FSH y LH. El ciclo
comienza con el desprendimiento de la capa superficial del endometrio y a partir de entonces se renueva el
endometrio en la fase folicular con la secrecin de FSH, que va a estimular el crecimiento de los folculos y
solo uno de ellos va a ser el que va a dar el vulo maduro.
Parte de los estrgenos se sintetizan en las clulas tecales por accin de la hormona luteinizante (LH). Antes
de la ovulacin hay un marcado incremento en la liberacin de estrgenos lo que hace que se secreten mas
hormonas hipofisarias sobre todo LH lo cual da lugar a la rotura del folculo de Graaf dando la ovulacin. Las
clulas rotas foliculares dan lugar al cuerpo lteo y la estimulacin por parte de la LH de las clulas del
cuerpo lteo produce la secrecin de progesterona.
Los estrgenos y la progesterona pueden regular su propia sntesis, algo que sucede porque modulan
negativamente la secrecin de hormonas hipotalamicas e hipofisarias. Esta regulacin es muy importante y
puede suceder administrando uno de ellos de forma independiente, pero para ellos se requieren dosis ms
elevadas que si damos ambos de forma coordinada. Los estrgenos interviene en la sntesis de receptores de
progesterona y la progesterona interviene en la conversin de los diferentes estrgenos naturales.

67

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- La LH/lutropina/hormona leutinizante aumenta la sntesis de testosterona en clulas de Leydig, mientas
que la FSH/hormona folculo-estimulante/folitropina facilita la espermatognesi al actuar sobre las clulas
de Sertolli.
- Las clulas de Sertoli y la granulosa producen activina e inhibina que estimulan e inhiben respectivamente
la sntesis de FSH.

1.1 ANLOGO DE GnRH

GONADORRELINA: agonista GnRH pulstil, estimula la ovulacin y se utiliza para el diagnstico de
hipogonadismos. Reacciones adversas: cefaleas, sofocos, mareos.
1.2 ANLOGOS DE FSH
Son pptidos (y por tanto no se administran por va oral), se utilizan en reproduccin asistida para estimular
la
ovulacin
(se
administran
a
mujeres
con
problemas
de
concepcin).
Se utilizan tambin en hipogonadismos.
UROFOLITROPINA
FOLITROPINA
1.3 AGONISTAS DE GnRH (continuos): estmulo inicial, despus bloqueo.
Con * comercializados; se utilizan en endometriosis, cncer de mama, cncer de prstata, en la pubertad
precoz (para retrasarla), en porfiria.
BUSERELINA*
GOSERELINA*
Cncer de prstata
LEUPRORELINA*
TRIPTORELINA*
NAFARELINA* (endometriosis)
68

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1.4 ANTAGONISTAS GnRH
- Se utilizan para reproduccin asistida, porque bloquean la secrecin de LH y FSH; en realidad inhiben ms
los picos prematuros de LH que la FSH, facilitando que en reproduccin asistida se consiga una mejor
implantacin del zigoto.
- Reacciones adversas: sndrome de hiperestimulacin ovrica, cursa con dolor abdominal, adhesiones
peritoneales, retencin de lquidos, aumento TA.
CETRORELIX*
GANIRELIX*
ELAGOLIX: se utiliza en el tratamiento de la endometriosis, disminuye el dolor plvico que cursa con
la endometriosis.

En cursiva aparecen los efectos adversos graves y los efectos adversos comunes en letra normal (mirar tabla).

69

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

70

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 52: FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES II

ANDRGENOS
- Naturales:
TESTOSTERONA
5-DIHIDROTESTOSTERONA (5-DHT)
ANDROSTENEDIONA
DHEA (DESHIDROEPIANDROSTERONA)
- Sintticos:
STERES DE TESTOSTERONA:
PROPIONATO
CIPIONATO
ENANTATO
ANABOLIZANTES (ALQUILADOS):
DANAZOL
ESTANOZOLOL
METENOLONA
NANDROLONA

GRUPOS
1. Naturales: testosterona, 5-DHT, androstenediona, DHEA
Sufren inactivacin heptica
No son activos por va oral, se dan por va subcutnea o en parches
Apenas sufren efectos adversos
2. Esteres de testosterona: propionato de testosterona, cipionato de testosterona
Los steres son ms liposolubles.
No son muy activos por va oral pero pueden admisnitrarse por esta va, aunque es mejor administrarlos
por va intramuscular porque se absorben de forma lenta (depot)
3. Derivados alquilados: fluoximesterona, metitestosterona, danazol
Ms resistentes al metabolismo heptico
Pueden usarse por va oral
Hepatotoxicidad por uso prolongado

71

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
La sntesis de la testosterona est regulada por la secrecin pulstil de FSH y LH (en testculos, suprarrenales
y ovarios). La FSH estimula la integridad de los tbulos seminferos y tras la pubertad estimula la sntesis de
los espermatozoides. La LH estimula las clulas intersticiales, y de este modo se sintetiza la testosterona.
La testosterona estimula la gametognesis, si se inhibe la testosterona se produce infertilidad. La
testosterona puede regular su propia sntesis al inhibir la accin hipotlamo-hipofisaria en cuanto a la
secrecin de gonadotropinas. La testosterona se puede transformar en dihidrotestosterona que tambin
tiene efectos (dos formas: 5-alfa y 5-beta) y se sintetiza a partir de la testosterona a partir de la 5-alfa
reductasa. La testosterona se puede convertir en estrgenos a travs de la aromatasa.
La conversin de TESTOSTERONA en DHT se produce por la 5-reductasa 1 y 2:
5-reductasa 1: hgado y piel no genital.
5-reductasa 2: piel genital y vas urogenitales
La 5-reductasa se utiliza para el tratamiento de alopecia.
La testosterona es transportada en plasma por la SHBG (las hormonas sexuales circulan en plasma unidas a
la albmina y la globulina de unin a hormonas sexuales), despus se convierte en dihidrotestosterona
(DHT) que se une al receptor andrgeno citoplsmico. Una vez unida al receptor ambos se translocan al
ncleo donde promueven la transcripcin de diversos genes.

Acciones farmacolgicas de los andrgenos

1. Virilizantes:
Desarrollo embrionario: vas urogenitales.
Periodo neonatal: contribuyen al desarrollo cerebral.
Pubertad: transforman al nio en varn adulto (testculos crecen, aumentan la produccin de
testosterona y se desarrollan los caracteres sexuales secundarios).
Adulto: se relacionan con la HBP y el cncer de prstata.
72

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

2. Acciones anabolizantes: los andrgenos, fundamentalmente aquellos con mayor capacidad anabolizante,
aumentan la masa muscular de una manera muy patente (porque aumentan la sntesis proteica y producen
hipertrofia lo cual lleva a un aumento de la fuerza), alteran los lpidos plasmticos, de hecho los deportistas
que se dopan con anabolizantes tienen perfil lipdico caracterstico (aumento de LDL, reduccin de HDL,
hipercolesterolemia), retienen agua, Ca, K, Na (aumento de peso por retencin hidrosalina), estimulan la
mineralizacin del hueso (lo que hace que los huesos se fracturen ms fcilmente), estimulan la produccin
de EPO renal produciendo hemoconcentracin. Los anabolizantes producen dependencia.
Masa muscular, lpidos, retencin de agua, mineralizacin de hueso, EPO.
Agentes dopantes (dosis de hasta 10-100 veces superiores a las dosis teraputicas)
3. Acciones estrognicas: los varones tambin producen estrgenos pro la grasa o por el msculo.
Contribuyen a la disminucin de la liberacin de gonadotropinas.
Contribuyen al cierre de epfisis o al efecto anabolizante seo.

Los anabolizantes son los con relacin 1:10 y 1:30

INDICACIONES ANDRGENOS
1. Hipogonadismo primario
steres de testosterona
NO se usan los alquilados porque tienen ms
efectos anabolizantes
Si el hipogonadismo se instaura tras la pubertad los
andrgenos pueden revertir el problema
En pacientes sanos la testosterona no corrige la
impotencia sexual
2. Otras
Trastornos
hematolgicos
(trombocitopenia,
anemias)
Insuficiencia cardaca asociada a bajos niveles de
testosterona
Para el tratamiento de la hiposexualidad en
mujeres ovarioectomizadas

Reacciones adversas de los andrgenos

1. Virilizantes: dependen del sexo (muy frecuentes en nias o mujeres)
Reversibles:
o Alteracin de la menstruacin.
o Oligospermia e infertilidad en varones.
o Aumento GH.
o Hipotiroidismo por de TSH, T4 y T3
o Virilizacin en mujeres (hirsutismo, acn, musculatura prominente, calvicie, aumento de
libido, agresividad, irritabilidad).
o Aumento de la libido.
o Agresividad, irritabilidad.

73

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Irreversibles:
o enronquecimiento de la voz.
o Agrandamiento del cltoris.
o Cierre epfisis.

2. Acciones anabolizantes
Hipertrofia.
Edemas.
Aumento de peso: aumento de la resistencia a insulina.
Alteraciones cardiovasculares: aumento de la TA
Hemoconcentracin: aumento del riesgo de trombosis.
Aumento de LDL.
Ben Johnson (anabolizado) vs Carl Lewis

3. Acciones estrognicas: ginecomastia, menos frecuente con los anabolizantes porque tiene menos afinidad
por la aromatasa.

74

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. ANTIANDRGENOS
MECANISMO DE ACTUACIN
1. Inhibiendo su sntesis mediante el empleo de agonistas del receptor de la hormona de la hormona
liberadora de gonadotropinas.
2. Bloqueo de receptores andrognicos.
3. Inhibiendo la transformacin de testosterona en 5-dihidrotestosterona
1.1 INHIBIDORES 5-REDUCTASA
FINASTERIDA/FINASTERIDE: cierta eficacia para la alopecia, pero en realidad, no tienen mucha
eficacia para la alopecia.
DUTASTERIDA/DUTASTERIDE:
Inhibe la isoenzimas 1 y 2
Reduce los niveles de dihidrotestosterona en un 85% en 1 semana
Disminuye el tamao de la prstata y mejora el flujo urinario
Eficacia similar a la finasterida
TUROSTERIDA (no dado).

Principal tratamiento hormonal de la hipertrofia benigna de prstata (los antagonistas andrognicos son
inefectivos)
Finasterida inhibe la isoforma 2 (piel genital y vas urogenitales)
Disminuye la concentracin de 5-DHT sin afectar los niveles de testosterona
En HPB: slo responden el 25%, la respuesta mxima aparece a los 6-9 meses, pero se mantiene durante
aos
tto del cncer prstata??: en investigacin actualmente.

- Se utilizan para el tratamiento de la HBP (inhibidores de la 5-reductasa tipo 2) y de la alopecia

andrgenica (inhibidores de la 5-reductasa tipo 1), cada vez los vemos ms utilizados para el tratamiento
de la alopecia, al ser la testosterona la que produce alopecia y calvicie. Son ineficaces para el cncer de
prstata.
HBP 5-reductasa 2
o Eficacia 20-30%.
o Respuesta lenta 6-9 meses (TAMSULOSINA antagonista alfa1a, accin ms rpida).
o Respuesta se mantiene.
o Ineficaz para el cncer de prstata.
Alopecia 5-reductasa 1.
-Reacciones adversas:
Disminucin de la libido.
Disfuncin erctil.
Alteraciones eyaculacin (eyaculacin retrgrada).
Ginecomastia.
Pueden disminuir los niveles del antgeno prosttico especfico (PSA).

75

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

1.2 ANTAGONISTAS ANDROGNICOS COMPETITIVOS

Son inhibidores irreversibles de la RA.
Esteroideos: ACETATO DE CIPROTERONA (ACP): es un agonista parcial de los receptores andrognicos
que impide la unin de la dihidrotestosterona (DHT). Por accin en el hipotlamo reduce la sntesis de
gonadotropinas.
No esteroideos: en monoterapia los niveles de LH, como consecuencia de T y DHT.
FLUTAMIDA: se utiliza en cncer de prstata y HBP.
NILUTAMIDA
BICALUTAMIDA

ESPIRONOLACTONA: efectos antialdosterona pero tambin antiandrognicos.-Se utiliza en hirsutismo,

acn clsico (que es andrgeno-dependiente en muchos casos).

- Se administran por va oral.

- Reacciones adversas: hematopoyticas, hepatotoxicidad, sofocos, diarreas, disminucin libido, alteracin
ereccin y eyaculacin, oligospermia.
-Ginecomastia y mastodinia
- de libido, ereccin, eyaculacin, oligospermia e infertilidad.
-ACP: alteraciones cardiovasculares y coagulopatas.
-No esteroideos: aumento doloroso del volumen testicular. Flutamida (metahemoglobinemia), alteracin
de la acomodacin visual a la oscuridad (nilutamida).
- Indicaciones
-Indicados en el tratamiento del cncer de prstata (asociados a GNRH).
-ACP: anticonceptivo femenino, en el tratamiento del hiperandrogenismo y para tratar la hipersexualidad
de delincuentes sexuales.
- Contraindicaciones: ACP durante la gestacin y lactancia; Los no esteroideos tambin en pacientes con
insuficiencia heptica por su potencial hepatotxico.

76

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

2. ANLOGOS DE GNRH: BUSERELINA, GOSERELINA, LEUPRORELINA Y TRIPTORELINA.

Estimulan los receptores hipofisarios de GNRH y la liberacin de LH y FSH
Su uso mantenido desensibiliza los R. As a las 2-4 semanas.
Las primeras semanas deben asociarse con un antiandrgeno puro (flutamida).
Se emplean en el tratamiento de cncer de prstata (junto a antiandrgeno puro), cncer de mama,
endometriosis, pubertad precoz e infertilidad femenina.
Reacciones adversas: sofocos, cefaleas, hipertensin, disminucin de la libido e impotencia. Las primeras
2-4 semanas puede estimular el cncer de prstata.

Los agonistas de GnRH solos van a reducir los niveles de testosterona y van abajar los efectos de la misma,
pero hay un % de testosterona que no se ve afectado que es el que se sintetiza en las capsulas suprarrenales.
De ah si usamos los agonistas de GnRH asociados a los agonistas de receptores andrognicos tenemos una
eficacia mayor.
Si adems usamos los agonistas andrognicos en monoterapia antagonizamos los efectos de la testosterona
pero se estimula la sntesis de GnRH, que a la larga produce una sntesis de testosterona que dara lugar a
una anulacin del efecto de los frmacos. Con lo cual es bueno asociar agonistas de GnRH con antagonistas
de receptores de androgenos.

77

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ESTRGENOS
CLASIFICACIN
- Esteroides naturales:
17-BETA-ESTRADIOL.
ESTRONA.
ESTRIOL.
- Esteroides sintticos:
ETINILESTRADIOL
MESTRANOL
FOSFESTROL.
- No esteroides:
DIETILESTILBESTROL.
FITOESTRGENOS (FLAVONOIDES).
CICLO MENSTRUAL
Durante la pubertad empieza la liberacin pulstil de
GnRH que estimula la liberacin de FSH y LH. El ciclo
comienza con el desprendimiento de la capa superficial
del endometrio y a partir de entonces se renueva el
endometrio en la fase folicular con la secrecin de FSH,
que va a estimular el crecimiento de los folculos y solo
uno de ellos va a ser el que va a dar el vulo maduro.
Parte de los estrgenos se sintetizan en las clulas tecales
por accin de la hormona luteinizante (LH). Antes de la
ovulacin hay un marcado incremento en la liberacin de
estrgenos lo que hace que se secreten mas hormonas
hipofisarias sobre todo LH lo cual da lugar a la rotura del
folculo de Graaf dando la ovulacin. Las clulas rotas
foliculares dan lugar al cuerpo lteo y la estimulacin por
parte de la LH de las clulas del cuerpo lteo produce la
secrecin de progesterona.
Los estrgenos y la progesterona pueden regular su
propia sntesis, algo que sucede porque modulan
negativamente la secrecin de hormonas hipotalamicas e
hipofisarias. Esta regulacin es muy importante y puede
suceder administrando uno de ellos de forma
independiente, pero para ellos se requieren dosis ms
elevadas que si damos ambos de forma coordinada. Los
estrgenos interviene en la sntesis de receptores de
progesterona y la progesterona interviene en la
conversin de los diferentes estrgenos naturales.

78

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

ACCIONES FARMACOLGICAS
1. Acciones feminizantes:
Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.
Regulacin del ciclo menstrual: de forma coordinada con la progesterona. Cuando se administran
dosis farmacolgicas de estrgenos la liberacin de GnRH, (potenciado por los progestgenos) lo
que conduce a ciclos anovulatorios
2. Acciones metablicas:
Mineralizacin hueso, cierre epfisis: por eso mayor frecuencia de osteoporosis y fracturas en la
postmenopausia.
o Reducen la actividad de los osteoclastos, reduciendo la reabsorcin sea:
- IL-1, Il-6, TNF-
- TGF-, IGF-1, BMP-6
Mejor sensibilidad a insulina.
Sntesis de protenas y factores de coagulacin
Reduccin de LDL y VLDL y aumento de HDL. Dosis-dependiente. Inhiben la lipasa heptica con
HDL ( riesgo de ateromatosis)
Cardioproteccin:
o Modifican el perfil lipdico y mejoran la funcin endotelial
o agregacin plaquetaria y la proliferacin de clulas del msculo liso vascular
o Producen vasodilatacin
o factores VII, IX y X de la coagulacin, aumentan la coagulacin de la sangre lo que produce un
mayor riesgo de tromboembolismo
Potencian el sistema renina-angiotensina-aldosterona (retencin hidrosalina)
Pueden modificar la actividad funcional del SNC

79

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FARMACOCINTICA ESTRGENOS
Muy liposolubles
Se absorben bien por cualquier va
Se unen a protenas plasmticas: albmina y protena fijadora de hormonas sexuales.
Los naturales sufren una rpida inactivacin heptica (se usan steres)
Etinilestradiol activo por va oral (inactivacin heptica lenta) y tambin da metabolitos inactivos por
oxidacin
INDICACIONES DE LOS ESTRGENOS
1. Tratamiento de la disgenesia gonadal (Sndrome de Turner o monosoma X): facilitan el desarrollo de las
estructuras sexuales pero no parece mejorar la talla, solo parece aumentar la talla si se administran a su vez
anabolizantes.
2. Tratamiento de la atrofia urogenital: las mujeres postmenopusicas experimentan atrofia urogenital, lo
que produce diversos efectos disconfortantes:
Sofocos tratados con estrgenos Sequedad vaginal impide las relaciones sexuales-3.
3. Anticoncepcin hormonal.
4. Terapia humoral sustitutiva:
Tratamiento con estrgenos solo: no altera la incidencia del infarto de miocardio (IAM), ni aumenta
la probabilidad de ictus, ni de embolismos pulmonares, y disminuye las fracturas por osteoporosis.
Tratamiento con estrgenos + progestgeno: aumenta la incidencia de IAM, aumenta la probabilidad
de sufrir cncer de mama, de embolismo pulmonar, etc.
La recomendacin es no dar terapia hormonal
sustitutiva en mujeres; solo se da en las mujeres
agobiadas por los sofocos ola sequedad vaginal,
en cuyo caso se recurre a dosis de estrgenos
mnimas durante el menor tiempo posible. Para
ello existen mltiples formas de administracin,
algunas ms beneficiosas que otras como el
anillo vagina, que alivia la sequedad vaginal al
mismo tiempo que tiene menor efecto sistmico
-Controla los sntomas agudos y prevenir los
riesgos asociados a la privacin de estrgenos.
- Estradiol asociado a progestgenos por va
transdrmica y oral.
-Eficaces para controlar sntomas vasomotores
(cambios de temperatura)
-Prevencin
de
la
osteoporosis
postmenopusica. la resorcin sea +
gestgenos se reducen el riesgo de carcinoma
endometrial

80

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Prevencin del riesgo cardiovascular?
Datos de eficacia dispares (0-50% de proteccin en infarto de miocardio)
Pueden accidente cardiovascular isqumico, tromboembolia venosa y cncer de mama.
Flavonoides
REACCIONES ADVERSAS ESTRGENOS
Dependen de la dosis, va, duracin del tratamiento, el uso en monoterapia o en asociacin y el sexo de la
persona
Efectos cardiognicos, riesgo de tromboembolia venosa
Nuseas, vmitos, cefaleas, hipersensibilidad mamaria, intolerancia a la glucosa y un discreto aumento
de la presin arterial.
1. ANTIESTRGENOS
Son frmacos que se oponen a la accin de los estrgenos:
Inhibiendo su sntesis: agonista de la GnRH. Si se dan de forma pulstil s que aumentan la liberacin de
GnRH pero si se dan de forma continua desensibilizan a loa receptores q inhiben la accin de la GnRH.
Bloqueando sus receptores.
Inhibiendo la aromatasa.
1.1 INHIBIDORES DE LA AROMATASA
- La aromatasa se encuentra en SNC, hueso y en tejido graso (principal fuente de estrgenos en
posmenopusicas)
- La aromatasa es un enzima muy relevante en algunos canceres de mama. Cuando se desea suprimir
totalmente la existencia de estrgenos (en cnceres dependientes de estrgenos) es preciso bloquear la
aromatasa.
- Clasificacin:
No esteroides (inhibidores reversibles):
ANASTRAZOL
LETROZOL
VOROZOL (no dado)
Esteroideos (irreversibles):
EXEMESTANO
FORMESTANO
- Se utilizan para el tratamiento y prevencin del Ca mama estrgeno-dependiente; se administran por va
oral excepto FORMESTANO que se administra por va IM.
- RA: tromboflebitis, edemas, nauseas, artralgias, dolor seo, cefaleas, depresin, etc.

81

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Caractersticas:
Reducen de forma espectacular los estrgenos en mujeres posmenopusicas con cncer de mama
dependientes de estrgenos (RE+).
Algunos efectos andrognicos a altas dosis (acn e hipertricosis)
Anastrazol y el exemestano son los ms empleados
En cncer de mama, anastrazol y tamoxifeno los frmacos de primera lnea
Estos frmacos son ineficaces en mujeres premenopusicas
Su toxicidad es similar a la de los otros antiestrgenos.
Posible osteoporosis en tratamientos a largo plazo con no esteroideos
Pueden producirse interacciones por inhibicin de citP-450

1.2 MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR ESTROGNICO (SERMs)

Son antagonista, agonistas y agonistas parciales.
ANTAGONISTAS
- Tipo I (con actividad estrognica):
CLOMIFENO: antagonista hipotlamohipfisis, aumenta la liberacin de FSH,
se utilizan para estimulacin ovrica en
reproduccin asistida.
TAMOXIFENO: es antagonista en
mama pero agonista en endometrio y
hueso, por lo que lo utilizaremos para
el cncer de mama, al mismo tiempo
disminuir la osteoporosis, pero
producir cncer endometrial (al
aumentar
la
proliferacin
del
endometrio).
DROLOXIFENO
RALOXIFENO: til para la osteoporosis
en mujeres postmenopasicas.
BAZEDOXIFENO: osteoporosis.
- Tipo II (antagonistas puros): FULVESTRANT: cncer de mama.
82

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Caractersticas de los antagonistas tipo I

Clomifeno, tamoxifeno, toremixifeno, droloxifeno, raloxifeno.
Poseen efectos agonistas sobre el hueso y el sistema cardiovascular, pero carecen de efecto estrognico
en la mama.
Perfil farmacolgico complejos:
-en presencia de estrgeno: prevalecen acciones antiestrognicas
-en postmenopausia: efectos ms llamativos son los estrognnicos
Tamoxifeno se metaboliza en el hgado y da lugar a metabolitos activos: 3-OH tamoxifeno o doloxifeno y
4-OH tamoxifeno
Caractersticas de los antagonistas tipo II
El fulvestrant se fija al receptor y da lugar a un cambio conformacional en el receptor que va a impedir la
dimerizacin del mismo, inhibiendo entonces la transcripcin y facilitando la degradacin de estos receptores
por el proteasoma, de manera que este frmaco reduce el numero de receptores estrognicos.
Adems este frmaco reduce el nmero de receptores de progesterona, porque los estrgenos estaban
implicados en la sntesis de receptores de progesterona. Tiene baja biodisponibilidad y actividad oral, por ello
no se da por va oral sino intramuscular (1 inyeccin al mes)
Fulvestrant es antagonista competitivo de RE que produce un cambio conformacional en el RE que:
a) previene su dimerizacin e, inhibe la transcripcin
b) facilita su degradacin por el proteosoma (RE y receptores de progesterona)
Acciones farmacolgicas de los SERMs
1. Acciones Hormonales
- Premenopausia ---- estmulo FSH, LH
- Postmenopausia ----- disminucin FSH, LH
1. Tamoxifeno: Antiestrognico en tej mamario pero agonista en endometrio, lpidos y hueso.
Premenopausia. niveles de estradiol por estimulacin ovrica
Posmenopausia. LH y FSH por estimulacin del eje hipotlamo-hipfisis
2. Clomifeno: es el ms eficaz para la estimulacin ovrica (de eleccin en la infertilidad). Inhibe la unin de
estrgenos en la neurohipfisis.
3. Fulvestrant: no tiene efecto sobre los niveles hormonales.

83

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. Acciones metablicas
- Mineralizacin hueso y fracturas
- Cardioproteccin

Efecto protector a nivel cardiovascular

episodios de infarto de miocardio mortal en que tomaban tamoxifeno para el cncer de mama.
Estos efectos no ocurren con los antagonistas puros.
Tenmoxifeno y raloxiefeno preservan la densidad sea y reducen el riesgo de fractuas de cadera y
columna.

3. Efectos antineoplsicos
1. Accin antiestrognica que modifica el ciclo celular (frena el crecimiento de las clulas en fase G1 y % de
clulas en fase S)
2. Acciones no estrognicas: por la expresin de TGF-
4. Carcinognesis ----- cncer hepatocelular (no), endometrial (si)
El tamoxifeno es un carcingeno heptico en ratas hembras, pero no se ha constatado desde que se
introdujo (1976) la incidencia de cncer endometrial (x2)
El fulvestrant no produce aumento del grosor endometrial

84

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Indicaciones de los SERMs
1. Infertilidad femenina y masculina
Es el frmaco de eleccin como inductor de la ovulacin es el clomifeno. Tambin se emplea tamoxifeno.
Eficaces en infertilidad asociada a oligospermia.
2. Cncer de mama
El tamoxifeno ha sido el primer tratamiento hormonal efectivo y bien tolerado. Mejor respuesta tumores
(RE+). Puede a la mitad la incidencia de cncer de mama contralateral.
Fulvestrant en cncer de mama resistente al tamoxifeno. Eficacia similar a la del anastrazol (inhibidor de
la aromatasa).
3. Osteoporosis postmenopusica
El raloxifeno reduce el riesgo de fracturas y aumenta la densidad sea. Menor incidencia de cncer de
endometrio que otros antiestrgenos.
Reacciones adversas de los SERMs
Son frmacos bien tolerados, con muy baja toxicidad aguda. La administracin crnica puede producir
efectos adversos derivados de:
1. Acciones antiestrognicas: sofocos, nuseas y vmitos similares a los que aparecen con la privacin de
estrgenos.
2. Acciones estrognicas: El tamoxifeno y el raloxifeno factores de la coagulacin. Control en con
antecedentes tromboemblicas
3. Efectos txicos: cataratas, retinopatas y prdida de agudeza visual reversible en tratamiento con
tamoxifeno. Tambin casos de hipercalcemia (primer mes de tratamiento)
Potencial carcinognico.

85

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
PROGESTAGENOS (pldora anticonceptiva)
Transforman un endometrio estrognico en un estado secretor.
CLASIFICACIN
1. Derivados de la 17-OH-progesterona:
ALGESTONA
ACETATOS DE MEDROXIPROGESTERONA
MEGESTROL
CLORMADINONA
CIPROTERONA.
2. Derivados de 19-nortestosterona:
1 generacin: NORETINDRONA, NORETINODREL, diacetato de etinodiol y linestrenol y tibolona (no
exentos de efectos andrognicos) capacidad andrognica
2 generacin: NORGESTREL, LEVONORGESTREL
3 generacin: DESOGESTREL, GESTODENO, NORGESTIMATO
El dienogest y el nomegestrol con propiedades antiandrognicas. La tibolona (en THS) y la drospirenona
(antialdosternica)
ACCIONES FARMACOLGICASDE LOS PROGESTGENOS
1. Concentraciones ----- suprimen LH y suprimen ovulacin.
2. Retencin hidrosalina
3. tero: engrosamiento del endometrio y produccin de secrecin viscosa que dificulta la penetracin de
los espermatozoides. Durante la gestacin reduce la excitabilidad y motilidad uterina.
4. Aumenta los niveles de glucosa e insulina: alteran los niveles de lpidos: disminuyen TG, VLDL, HDL.
5. Vasoconstriccin (que puede contrarrestar el efecto vasodilatador de los estrgenos y puede aumentar el
riesgo de vasoespasmo); algunos potencian efecto procoagulante (al aumentar la expresin de receptores de
la trombina). LEVONORGESTREL aumenta la agregacin plaquetaria.
6. SNC: aumentan discretamente (0-5-1C) la temperatura corporal.
7. Antitumorales: por accin antiestrognica, porque estimulan la transformacin de estriol en estrona.
FARMACOCINTICA PROGESTGENOS
Los progestgenos sintticos son activos por va oral
Algunos se administran en forma de profrmacos: desogestrel (etonogestrel), norgestimato
(levonogestrel)
Dosis farmacolgicas de progestgenos liberacin de LH y la ovulacin (potenciado por los estrgenos)

INDICACIONES PROGESTGENOS
Condicionadas por:
1. Sus efectos son potenciados por los estrgenos, ya que aumenan los receptores para progesterona

86

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. El uso combinado de estrgenos + progestgenos permite utilizar dosis ms bajas de ambos y reducir la
toxicidad en tratamientos crnicos.
Se emplean como anticonceptivos, en monoterapia o en terapia combinada con estrgenos y en la THS junto
con estrgenos
REACCIONES ADVERSAS PROGESTGENOS
En monoterapia: reducir el tiempo y el volumen del sangrado menstrual (amenorrea)
Alteraciones de los lpidos
Alteracin de la lbido
ANTIPROGESTGENOS
MIFEPROSTONA: antagonista competitivo; es la famosa pldora postcoital (cuando se asocia a un
anlogo de PGE llamado MISOPROSTOL). Se utiliza para eliminar la implantacin del blastocisto en
coitos sin proteccin, cuando la mujer piensa que se ha quedado embarazada.
GESTRINONA: ligera accin antiestrognica y andrognica
ONAPRISTONA
LILOPRISTONA
ASOPRISNIL: agonista/antagonista parcial de receptores de progesterona
- Acciones farmacolgicas:
durante las primeras semanas de la gestacin desprendimiento del blastocisto.
Induccin del aborto teraputico en el 1 trimestre: 1 dosis MIFEPRISTONA + MISOPROSTOL
(anlogo PGE) a las 48h.
Acciones
1. La mifepristona produce el desprendimiento del blastocito, lo cual reduce la sntesis de la gonadtropina
corinica humana y de la progesterona, lo que aumenta la produccin de PGs, facilitando la expulsin del
blastocisto.
Indicaciones: induccin del aborto mdico durante el primer trimestre del embarazo 1 dosis (600 mg, oral)
y a las 48 h prostaglandina
2. Gestrinona
Inhibe la ovulacin y produce atrofia endometrial
Indicada en el tratamiento de la endometriosis
3. Asoprisnil
Inhibe la proliferacin endometrial y, a diferencia de los antiprogestgenos, no induce el aborto.
Indicado en estudio para tratamiento de fibromas y endometriosis
Por tanto, hay dos tipos de pldoras postcoitales:
Progestgenos a elevadas dosis: inhiben la ovulacin.
Antagonistas de progestgenos: impiden la implantacin del blastocisto (vulo ya fecundado).
Por eso se dice que las primeras no son abortivas, pero las segundas s.

87

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

88

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
MTODOS ANTICONCEPTIVOS
- Baja eficacia: mejor no recurrir a ellos porque te embarazas.
1. Mtodos de abstinencia peridica.
Ogino-Knauss: coito fuera de la etapa de ovulacin utilizado por mujeres con ciclos regulares que
saben cuando les va a venir (o bien por el aumento de la temperatura o bien por el cambio de
humor).
Moco cervical (Billings): durante poca ovulacin el moco cervical se hace ms permeable para que
pasen los espermatozoides, por lo que hay algunas parejas que miran la fluidez del moco cervical
para tener relaciones sexuales.
Temperatura basal.
Mtodo sintotrmico: mezcla de los dos anteriores.
2. Mtodos que interrumpen la relacin sexual: coitus interruptus (marcha atrs).
3. Espermicidas: cremas, vulos vaginales; se extienden dentro de la vagina y destruyen los
espermatozoides.
- Alta eficacia:
1. Mtodos hormonales:
Pldora.
Mini-pldora.
Pldora postcoital.
2- DIU: de cobre u hormonal.
3. Mtodos barrera: preservativo masculino, preservativo femenino, otros (diafragma, esponjas)
4. Esterilizacin: ligadura de trompas, vasectoma.
Efectividad (siempre y cuando haya un uso adecuado de los mtodos anticonceptivos)
100%: Vasectoma.
99%: Ligadura de trompas, DIU, Hormonal.
85-95%: Preservativo masculino
Preservativo femenino.
80-90%: Diafragma.Esponja anticonceptiva.
Efectividad media (uso adecuado + inadecuado)
Medida como porcentaje de embarazos por 100 mujeres al ao:
< 1%: Esterilizacin, Implante hormonal
2-8%: Hormonal, DIU
15-25%: Mtodos de barrera
> 30%: Coito interrumpido, espermicidas.

89

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
MTODOS DE BARRERA

PRESERVATIVO MASCULINO Y
FEMENINO

- ESPONJAS CON
ESPERMICIDAS
- DIAFRAGMA

ESTERILIZACIN
VOLUNTARIA:
LIGADURA Y
VASECTOMA

- No produce efectos adversos

- No produce interacciones
- 85-95% efectividad

- No producen efectos
adversos.
- No producen
interacciones
- 80-90% efectividad

- 100% eficacia
- No alteran
capacidad
sexual

Evitan ETS y VIH

No evitan ETS y VIH

DIU
- Cobre
- Hormonal
(progesterona)
- Eficacia 98%
- Colocacin por
gineclogo
- Duracin 5 aos
(hormonal) y 10 aos
(cobre)
- Controles peridicos
- Mecanismo:
Espermicida
Altera moco
cervical
Ovicida
Reaccin
inflamatoria

- Esponjas: en cuello tero para evitar que pasen al tero, y suelen ir con espermicidas, son eficaces en la
eficacia de quedarse embarazada. Se los puede poner directamente la mujer.
- Ligadura de trompas: por laparoscopia o por histeroscopia.
METODOS HORMONALES FEMENINOS
Formas de administracin
Comprimidos: 3 semanas + 1 semana de descanso (con ligera hemorragia).
DIU hormonal (progesterona).
Anillo vaginal: 3 semanas + 1 semana descanso.
Parche (nalgas/abdomen): parche semanal durante 3 semanas + 1 semana descanso.
Inyecciones:
o Mensual (estrgenos + progesterona)
o Trimestral (progesterona)
90

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Implante subdrmico (progesterona): 1 o 2 varillas, recambio a los 3 o 5 aos, ausencia de

sangrados.

Comprimidos
Pldora
Mini-pldora
- Slo PROGESTGENOS (NORGESTREL, NORETINDRONA)
- Evitan ovulacin en un 70-80% -, aunque su eficacia global es >95%, porque inhiben otros
procesos como el peristaltismo, hacen ms espeso el moco cervical, etc.
- ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA sc, im cada 3 meses
- ETONOGESTREL implante 3 aos
Pldora postcoital
o LEVONORGESTREL
Dentro de las 72 horas postcoito
2 dosis separadas 12 horas
Inhibe ovulacin, impide anidacin
o MIFEPRISTONA + MISOPROSTOL: dentro de los 49 das tras coito
- Los estrgenos y progestgenos combinados tienen menstruaciones ms leves, por eso se dan en
menstruaciones dolorosas o con grandes prdidas de sangre. Sus efectos combinados son:
Inhiben GnRh, LH y FSH.
Altera peristaltismo de las trompas.
Altera receptividad endometrial.
Altera moco cervical.
- Su eficacia es >95%.
ESTRGENOS
ETINIL ESTRADIOL
MESTRANOL
- Deben administrarse combinados con progestgenos, porque si se dan solos favorecen el cncer
endometrial.
- Favorecen el cncer endometrial.
- Inhiben GnRH.
PROGESTGENOS
Inhiben crecimiento endometrial.
- 1 GENERACIN -- Actividad Andrognica media
NORETINDRONA
NORETINODREL
- 2 GENERACIN Actividad Andrognica ms alta
LEVONORGESTREL
NORGESTREL

91

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- 3 GENERACIN -- Actividad Andrognica ms baja
DESOGESTREL
GESTODENO
NORGESTIMATO
DROSPIRENONA --- Actividad ANTI-Andrognica
- Ciclos: 21-7; 42-7; 63-7; 84-7 (siempre 7 das de descanso sin pldora o con placebo)
- Esquemas hormonales: Monofsicos (dosis constante de progesterona y estrgenos); Trifsicos (estrgeno
constante, progestgeno creciente)
Reacciones adversas de los anticonceptivos
- Leves:
Nauseas, edema (retienen liquido), cefaleas, alteraciones de la libido.
Aumento de peso, acn, hirsutismo (depende del progestgeno-andrgeno).
Cloasma: cierta coloracin en la cara por efecto vasodilatador.
Menstruaciones ms leves o pseudomenstruaciones.
Aumento transitorio de enzimas hepticas: generalmente se regularizan a medida que se mantiene
el tratamiento hormonal.
Aumento de ITUs y cervicitis (Clamidia).
- Graves (raras en general):
TVP (raro): ms frecuente en el embarazo.
Embolia pulmonar (raro): ms frecuente en el embarazo.
Episodios cardiovasculares trombticos (en fumadoras).
HTA.
Enfermedades de vesicular biliar.
Riesgo de cncer cervical.
- No hay evidencia de aumento del cncer de mama: hay estudios muy amplios, con muchas mujeres en
tratamiento hormonal. Hay estudios que dicen que s, pero en general se acepta que no.
- Reducen incidencia del cncer de endometrio.
- Reducen incidencia de cncer de ovario.
- Reducen enfermedades fibroquistica mama, quistes ovarios.
Conclusin, los anticonceptivos orales tienen ms efectos beneficiosos que perjudiciales.
MTODOS HORMONALES MASCULINOS
- Se basan en la produccin de azoospermia (disminucin del nmero de espermatozoides en semen). Estos
mtodos no estn desarrollados los mtodos por el mundo machista en el que vivimos.
1. ANDRGENO + PROGESTERONA: no se utiliza porque los andrgenos y progesterona pueden producir
alteraciones en la ereccin y capacidad sexual, por eso estn a la espera de que se desarrollen.
2. ANTICUERPOS ANTI-ESPERMATOZOIDES.

92

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ANTICONCEPTIVOS
1. Unitarios
Preparados con un solo progestgeno
Administracin diaria de dosis bajas (desogestrel, 75 mg)
Su eficacia es algo menos que la de los combinados
la viscosidad del moco cervical, alteracin del endometrio e inhibicin de la ovulacin
Preparados de accin prolongada (depot e implantes subcutneos)
Reacciones adversas: irregularidades en la menstruacin, cefaleas, la ganancia de peso y acn pueden
conducir a abandonar el tratamiento.
2. Contraceptivos postcoitales o del da despus
Administracin de progestgeno o estrgeno + progestgenos en las 72 horas posteriores al coito.
2 dosis de 100 mg de etinilestradiol + progestgeno (intervalo de 12 horas)
2 dosis de 750 mg de levonorgestrel (intervalo de 12 horas)
3. Tratamiento combinado (estrgenos + progestgenos)
Frenan liberacin de hormonas hipofisarios
Impide el desarrollo folicular y el pico de LH que dispara la ovulacin
Ms efectos del progestgeno sobre el moco cervical y el endometrio
Etinilestradiol + levonorgestrel, desogestrel, gestodeno o ciproterona
La dosis vara segn el preparado anticonceptivo
Se administran durante 21-22 das del ciclo y descanso de 6-7 das
Tasa de fracaso 0,1%
Vas oral, transdrmica (parches) y vaginal (anillos de silicona)
Reacciones adversas
1. Cardiovasculares
Aumento del riesgo de infarto de miocardio en mujeres fumadoras de mas de 35 aos
Los nuevos preparados no alteran el colesterol ni las lipoprotenas
Riesgo de tromboembolia (mayor cuando se usan los progestgenos de tercera generacin)
El levonogesrel presenta menor riesgo de tromboembolia venosa
2. Neoplasias
La inclusin de progesterona reduce en un 50% el riesgo relativo de cncer endometrial que presentan los
estrgenos solos.
Disminucin del riesgo de cncer endometrial y ovrico y quistes ovricos
Aumento del cncer cervical si se utilizan durante ms de 5 aos
Contraindicaciones: Tromboembolias, cnceres de mama y endometrio y embarazo

93

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

94

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 53: ESTEROIDES CORTCIALES Y FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS I.

GLUCOCORTICOIDES
INTRODUCCIN
Dentro de las hormonas de la corteza suprarrenal encontramos los corticosteroides/corticoides que regulan
de alguna manera el metabolismo de HdC, lpidos y protenas, tienen propiedades antiinflamatorios, y que se
utilizan en muchos casos como tratamiento no sintomtico de las enfermedades. Tenemos dos tipos de
corticoides, que proceden del colesterol:
- Glucocorticoides: participan en la regulacin del metabolismo de los hidratos de carbono, glcidos y
protenas, y tienen propiedades antiinflamatorias.
CORTISOL (HIDROCORTISONA)
CORTICOSTERONA
CORTISONA. Participan en la regulacin del metabolismo de los hidratos de carbono, glcidos y
protenas, y tienen propiedades antiinflamatorias.
- Mineralocorticoides: regulan el balance del H20, Na+ y K+.
ALDOSTERONA

Sin embargo, los corticoides no son las nicas hormonas de la corteza suprarrenal, sino que podemos
clasificar las hormonas de la corteza suprarrenal de la siguiente forma:
Corticoides/corticosteroides:
o Glucocorticoides.
o Mineralocorticoides.
Esteroides sexuales: andrgenos.
Sntesis y liberacin
La cortisona (inactiva) se convierte en cortisol (activa) por la 11-B-hidroxiesteroide DH, que tiene dos
isoformas:
- 11BHE DH 1 en hgado: convierte cortisona en cortisol.
- 11BHE DH 2 en rin: convierte el cortisol en cortisona, porque el cortisol tiene acciones
mineralocorticoides, y no nos interesa que se produzcan estos efectos.

95

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Los glucocorticoides regulan el metabolismo (de HdC, lpidos y protenas), aumentan la gluconeognesis y la
glucogenognesis y tienen propiedades antiinflamatorios. Ante una respuesta al estrs, fundamentalmente
participan las catecolaminas que nos ponen en marcha y los glucocorticoides que son responsables del
aumento de la glucosa (por tanto, los glucocorticoides son fundamentales para no morir en una situacin de
estrs, por eso los pacientes en los que el eje H-H adrenal est inhibido hay que tener un especial cuidado
con las situaciones de estrs, ya que pueden no hacerlas frente).
Secrecin de la corteza suprarrenal:
- a) Corticosteroides (21 C)
Glucocorticoides (metabolismo e inflamacin): cortisol
Mineralocorticoides (control H2O): aldosterona.
- b) Andrgenos (19 C)

Corteza y mdula:
- Mdula: se producen catecolaminas
- Corteza: se diferencian 3 capas, cada una de ellas responsable de la sntesis de cada uno de los corticoides:
Glomerular: es la zona ms externa y produce mineralocorticoides
Fasciculada: glucocorticoides
Reticular: andrgenos o esteroides sexuales

BIOTSNTESIS DE ESTEROIDES EN GLNDULAS SUPRARRENALES

- A partir de colesterol.
- El paso ms importante es el mediado por la 20,22 desmolasa, paso estimulado por la ACTH y la AGTII, que
incrementan la sntesis, estimulan toda la va.
- Colesterol se convierte en pregneolona, y este en 17-OH pregnenolona.
- Enzimas convierten compuestos en otros.

96

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

- AMINOGLUMETIMIDA inhibe el paso de colesterol a pregnelonona

- El paso de pregnelonona a progesterona o a sus similares est inhibido por el TRILOSTANO.
- CARBEXONOLONA inhibe hidrocortisona a cortisona.
- METIRAPONA inhibe paso de progesterona a corticosterona y de 17OHprogesterona a hidrocortisona (y por
tanto inhibe el cortsiol). Un Cushing por adenoma de la hipfisis responde a METIRAPONA, produciendo ms
ACTH porque quitas el feedback negativo del colesterol, sin embargo en el Cushing ectpico no.
- Angiotensina II estimula el paso de corticosterona a aldosterona.
- ACTH y angiotensina II estimulan el paso de colesterol a pregnenolona.
REGULACIN
Hay una regulacin muy precisa de la liberacin por la glndula suprarrenal.
- Niveles elevados de cortisol inhiben produccin de ACTH y CRH por feedback negativo, tanto en cortisol
endgeno como cuando tratamos a un paciente con corticoides. Esto es el principal problema en paciente
con tratamiento.
- El estrs es un potente estmulo de toda esta va, estimula produccin de CRH, ACTH y cortisol.
- Existe un ritmo circadiano de los niveles de cortisol y ACTH: mximo antes de desayunar (8 maana) y que
caen por la noche antes de acostarse (8 tarde).
- Recordar que el exceso de ACTH produce un efecto trfico de la zona reticular y fascicular de la corteza
suprarrenal; mientras que el defecto de ACTH produce atrofia suprarrenal. Para el diagnstico de las
insuficiencias primarias/secundarias se utilizaba la TETRACOSACTIDA, mientras que la CRH se utiliza para el
diagnstico de adenoma hipofisario (aumenta la secrecin de ACTH) o ectpico (no cambios en la secrecin
de ACTH).
97

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Corticosteroides (21C):
- Glucocorticoides: metabolismo e inflamacin
- Mineralocorticoides: aldosterona, control del balance hdrico: aumento de K+ activa al SRAA.
Por el sistema renina-angiotensina aldosterona, cuando hay disminucin de la diuresis o del volumen
vascular o aumento de K+, se estimula formacin de renina, que estimula angiotensina II que estimula
aldosterona, que estimula la reabsorcin de Na y H20.
ENFERMEDADES POR DEFECTO O EXCESO DE GLUCOCORTICOIDES
- Enfermedad de Cushing: por exceso ACTH o Cushing iatrognico por tomar frmacos
- Enfermedad de Adisson: por dficit ACTH.
1. Enfermedad de Adisson
Se produce por deficiencia de cpsulas suprarrenales. Es rara y se caracteriza por pigmentacin en: mucosas,
piel, pelo, pezones, cicatrices. Concentracin de pigmento (se marcan mucho) cicatrices y pliegues cutneos,
vitligo (es una despigmentacin), prdida de peso, hipoglucemia, anorexia, diarrea, etc.
Afecta mujeres/hombres 3 a 1
Incidencia: menos de 1/100000
Prevalencia: 4-6/100000
Cualquier edad

98

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

2. Enfermedad de Cushing
- Hay que diferenciar sndrome de Enfermedad de Cushing, el sndrome es el que da sntomas.
- Prevalencia parecida a Adisson (3-4/100000) y sin embargo es justo lo contrario, se da ms en los varones.
- Patrones caractersticos:
Cara de luna llena con enrojecimiento de las mejillas (chapetas malricas) y cuello/joroba de
bfalo (por redistribucin de la grasa).
Incremento de la grasa abdominal (tendencia a obesidad), adelgazamiento de la piel con atrofia
muscular, tanto brazos como piernas con muy poca masa muscular.
Las heridas curan muy mal y por ello los pacientes tienen que tener mucho cuidado de que no se
hagan heridas. Piel muy fina y fcilmente erosionable.
HTA.
Hipertensin intracraneal benigna.
Necrosis avascular de la cabeza del fmur.
Osteoporosis que facilita fracturas de hueso.
Tendencia a la hiperglucemia.
Balance negativo de nitrgeno: por aumento de la excrecin de urea
Mayor susceptibilidad a infecciones.
Sntomas psicticos, depresin, motilidad y depresin. No se sabe por qu se produce euforia
cuando los tratamos con glucocorticoides, quizs sea porque inicialmente tienen una buena
respuesta, el paciente mejora, y por eso aparece euforia.

99

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
El Cushing se produce o bien por tumores a nivel de la cpsula suprarrenal o bien es iatrognico, producido
por los mdicos al tratar a paciente de manera crnica con corticosteroides.

GLUCOCORTICOIDES: MECANISMOS DE ACCIN

1. Unindose a receptores nucleares: que forman no solo los de los glucocorticoides sino tambin los de la
vitamina B y van a producir una alteracin de transcripcin de ARN a ADN. Efectos lentos porque actan a
nivel de la transcripcin gnica.
Represin gnica.
Induccin gnica.
2. Mecanismos no genmicos: en la membrana de las c. y no demasiado bien estudiados.

1. UNINDOSE A RCP NUCLEARES

Los receptores de glucocorticoides se llaman GR y los de mineralocorticoides son MR.
Los GR estn situados a nivel citoslico unidos con diferentes molculas llamadas chaperonas como el HSP90
o HSP70 (protenas de choque trmico, inmunofilina). Cuando los GC se unen a su receptor estos se desligan
de las molculas atrapadas a nivel citoslico y van a migrar al ncleo bien en forma de dmeros o en forma
de monmeros.
A nivel nuclear, se unen a una zona del ADN que se llaman elementos reguladores de los glucocorticoides,
bien sea en forma de dmeros o monmeros, y aumentan o disminuyen la transcripcin gnica y alteran
unos genes que se manifiestan en diferentes procesos.
100

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
El monmero se une a factores de transcripcin como AP-1 (protena activadora de tipo 1) o NFKB, e inhiben
transcripcin de genes inflamatorios como la COX2 o la NOS2 o INOS (N- O sintasa tipo 2). Los
glucocorticoides a travs de monmeros activos inhiben transcripcin de estas protenas inflamatorias.

Por tres mecanismos: se unen a elementos reguladores de glucocorticoides positivos o negativos.

- Trans-activacin: se unen a elementos que aumentan la transcripcin gnica aumentando protenas y
mediadores, o la interleuquina 10 que es una citoquina proinflamatoria.
- Cis-rrepresin: se unen a elementos que disminuyen la expresin de otra serie de sustancias. Como la
POMC (proopiomelanocortina), CRH, osteocalcina, IL-1 y IL-2.
- Trans-rrepresin: actan en diferentes factores de transcripcin como AP-1, NFKB, STATS, disminuyen
colagenasas, citocinas y quimiocinas.
Estos efectos genmicos requieren un tiempo, su efecto no es inmediato y por ello se denominan efectos
lentos.

101

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Los glucocorticoides son frmacos sucios: muchas acciones, muy potentes, pero no sabemos cmo ni
cundo.
2. MECANISMOS NO GENMICOS
- Efectos rpidos, no requieren sntesis proteica, son por canales inicos.
- Mecanismos poco conocidos:
- Ejemplos: inhibicin fagocitosis por macrfagos, acciones en sistema nervioso. A esto le debemos los
efectos de depresin o de euforia.
GLUCOCORTICOIDES: ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS
Los principales glucocorticoides (siempre se compara actividad glucocorticoide con la mineralocorticoides)
son:
- METILPREDNISOLONA
- CORTISOL: potencia similar de las dos actividades
- ALDOSTERONA: fundamentalmente actividad mineralocorticoide
A nivel clnico los frmacos tienen ambos efectos (gluco y mineralocorticoide), pero en diferente proporcin.
Los laboratorios sintetizan compuestos con potente accin antiinflamatoria glucocorticoide y casi o nula
accin mineralocorticoide.
Acciones metablicas: importantes, responsables de los efectos adversos.
Acciones hidroelectrolticas, renales
Acciones SNC: retroalimentacin negativa sobre hipfisis anterior e hipotlamo
Acciones sobre otras hormonas.
Acciones antiinflamatorias: responsable del uso de estos frmacos a nivel mdico.
Acciones inmunosupresores.
Acciones musculoesquelticas: facilitan la reabsorcin sea y la osteroporosis.
Los glucocorticoides de forma aguda no producen problema, pero cuando se administran de forma crnica
terminan por inhibir el eje H-H lo que pone en peligro al paciente ante una situacin de estrs ya que no
puede competir.
ACCIONES METABLICAS
Los glucocorticoides como el cortisol actan tanto a nivel del metabolismo de los glcidos, como de los
lpidos y de las protenas.
- Metabolismo de glcidos (accin anablica): hiperglucmicos, diabetgenos (algunos ms que otros),
estimulan formacin de glucosa utilizando las vas que sean, pues ante estrs necesitamos glucosa para
ponernos a correr, etc.
Disminuyen el consumo de glucosa por tejidos perifricos para suministrar glucosa a corazn y
cerebro (en cerebro y miocardio no disminuye la captacin y utilizacin de glucosa).
Hgado: estimula la gluconeognesis (formacin de glucosa a partir de aa) y la glucogenognesis.
Hiperglucemiantes y diabetgenos

102

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Metabolismo de protenas (accin catablica)
Disminuyen la sntesis proteica y aumentan la degradacin de aa (a nivel de los msculos): para
obtener aa se degradan las protenas y por ello se produce atrofia muscular y cetognesis.
Atrofia muscular, piel y osteoporosis: en pacientes tratados con glucocorticoides crnicamente pude
perder entre un 10-20% de la masa muscular.
Balance nitrogenado negativo (aumento de la excrecin de urea).
- Metabolismo de lpidos (accin catablica)
Liplisis: aumento de cidos grasos libres en plasma.
Redistribucin de la grasa (cuello de bfalo, cara luna llena, grasa abdominal).
A nivel de los glcidos son anablicos, pero son catablicos a nivel del metabolismo lipdico y proteico son
catablicos.
ACCIONES HIDROELECTROLTICAS Y RENALES
1. Retencin de Na+, H20: aumenta el retorno venoso y producen hipertensin.
2. Prdida de K+: producen alcalosis hiperpotasmica, sobre todo la ALDOSTERONA.
3. Disminucin del Ca2+.

ACCIONES SOBRE EL SNC

Acciones sobre el SN:
- Euforia (unido al bienestar que experimentan los pacientes al ver que mejoran), insomnio
- Sd de Cushing: depresin, neurosis, psicosis
- Enfermedad de Addison: depresin, apata, irritabilidad

103

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ACCIONES DE RETROALIMENTACIN NEGATIVA SOBRE HIPFISIS ANTERIOR E HIPOTLAMO
Los glucocorticoides inhiben el eje H-H-Adrenal.

ACCIN SOBRE OTRAS HORMONAS

- Bloqueo accin GH: deteccin crecimiento (OJO en nios asmticos tratados con glucocorticoides).
- Inhibe secrecin de TSH, gonadotropina y prolactina.
- Reduce formacin de T3 (triyodotironina).
ACCIONES MUSCULOESQUTICAS
Tres tipos celulares: osteoclastos, osteoblastos y osteocitos
- Osteoblastos: se dedican a formar hueso
- Osteoclastos: destruyen hueso.
- Glucocorticoides: estimulan los osteoblastos
Glucocorticoides producen fenmenos de apoptosis:
- Aumentan el catabolismo proteico: debilidad muscular, miopata, fatiga
- Inhiben proliferacin de osteoblastos: disminuye la formacin de hueso
- Inhibe la reabsorcin intestinal de calcio: aumenta la actividad osteoclstica, favoreciendo la osteoporosis
y fracturas.
- Inhibe la sntesis de colgeno

104

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS O INMUNOSUPRESORAS

- Caractersticas:
Inhiben todo tipo de inflamacin: los glucocorticoides son los antiinflamatorios ms potentes que
conocemos, inhiben todo tipo de inflamacin (por estmulos fsicos, qumicos, daos endgenos, etc.).
Inhiben manifestaciones inmediatas y tardas: restauracin, proliferacin, restauracin. Esto justifica
el uso en enfermedad de Crohn, etc.
- Mecanismos:
Sobre clulas inflamatorias: neutrfilos, macrfagos, clulas T, fibroblastos.
Sobre mediadores: COX2, INOS, inhiben la formacin de eicosanoides, citoquinas, proinflamatorias,
histamina, componentes complemento, IgG, PAF, etc.
Actualmente est muy de moda en investigacin la inflamacin y la antiinflamacin. No se sabe si inhibir la
inflamacin es tan buena o no. Primero se produce inflamacin y luego antiinflamacin. Hay que no solo
inhibir inflamacin sino tambin favorecer antiinflamacin.

105

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

106

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 54: ESTEROIDES CORTICALES Y FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS II.

GLUCOCORTICOIDES
CLASIFICACIN GLUCOCORTICOIDES
GC GENERALES
- Accin corta:
CORTISOL/HIDROCORTISONA: se utiliza en casos de urgencia (en forma de bolo por va IV), tambin
en terapia sustitutiva, en reacciones alrgicas importantes que comprometen la vida del paciente.
CORTISONA (Profrmaco).
- Accin intermedia:
mayor actividad glucocorticoide y poca actividad mineralocorticoide, muchas veces
nos conviene utilizar los glucocorticoides con poca actividad mineralocorticoide para que no produzcan
efectos indeseables.
PREDNISOLONA
PREDNISONA: profrmaco que se convierte en prednisolona.
METILPREDNISONA
DEFLAZACORT: no es tan diabetgeno e hiperglucemiante.
TRIAMCINOLONA: en inyecciones intrarticulares, en similar en potencia glucocorticoide pero se usa
ms a nivel local en inyeccin. Casi sin acciones mineralocorticoides.
FLUDROCORTISONA: mucha actividad mineralocorticoide, por ello se utiliza cuando hay una
insuficiencia que afecte a las hormonas mineralocorticoides (aldosterona).
Hay que saber cules tienen accin mineralocorticoide y cules no
- Accin larga: casi sin accin mineralocorticoide, por lo que no producen casi edemas, se utilizan para
procesos con edemas (como los
PARAMETASONA: se utiliza de formar local e intrarticular.
DEXAMETASONA: en el tratamiento del edema cerebral.
BETAMETASONA: en forma tpica, como inmunosupresor.
GC TPICOS
Hay que dar los frmacos activos, ya que a nivel cutneo hay pocas enzimas que conviertan los profrmacos
en frmacos activos.
- Potencia baja: hidrocortisona base o acetato
- Potencia intermedia: FLUOCINOLONA, HIDROCORTISONA BUTIRATO
- Potencia alta:
BECLOMETASONA
BETAMETASONA
HIDROCORTISONA ACEPONATO
METILPREDNISOLONA
MOMETASONA
PREDNICARBATO

107

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-Potencia muy alta:
CLOBETASOL.
HALCINONIDO.
HALOMETASONA

108

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Texto de la tabla comentado en clase:
- HIDROCORTISONA: tiene acciones antiinflamatorias y mineralocorticoides. En casos de insuficiencia que no
se produce sus propios corticoides tendramos que administrar algn mineralocorticoide. La cortisona es
ms barato se convierte en hidrocortisona.
- PREDNISONA (URBASON): se convierte en prednisolona con gran potencia inflamatoria y poca actividad
minerlocorticoide. Se utiliza en reacciones alrgicas graves.
- BUDESONIDA: se usa fundamentalmente en aerosol para tratamiento del asma.
- ALDOSTERONA y FIBROCORTISONA: mineralocorticoides.

ASPECTOS FARMACOCINTICOS
- Vas de administracin: oral, im, iv, tpicos, inhalados (los tpicos e inhalados mucho menor efecto
sistmico, no boquean el eje hipfisis-hipotlamo, salvo en alguna excepcin en la que haya mucha
absorcin). La tpica puede hacer reacciones sistmicas. En los inhalados puede aparecer candidiasis en la
boca. Puede tener efectos adversos con administracin tpica pues segn como las pongamos se pueden
tener acciones sistmicas incluso inhibicin del eje hipotlamo-hipofisario.
- Lipofilia: los endgenos se unen a la protena transcortina en 90 %. Los exgenos se unen con menor
afinidad. Anticonceptivos (estrgenos) pueden aumentar los niveles de transcortina.
- Distribucin.
- Metabolismo: heptico: en las enfermedades hepticas crnicas hay disminucin del metabolismo del
cortisol, no se afectan tanto los mineralocorticoides pero si glucocorticoides. En hipertiroidismo aumentado
el metabolismo de glucocorticoides y en los hipo al revs.

109

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Test de Cushing:
- Test de supresin con dexametasona o betametaxona, con actividad antiinflamatorias y no
mineralocorticoide, no produce edemas. En plasma detectas bajadas de ACTH, pero en Cushing no baja
- Test de metirapona, que inhibe la 11-betahidroxilaxa. Lo que hace es disminuir los niveles de cortisol, que no
tiene accin mineralocorticoide, se usa cuando retencin de agua no es importante. Va a producir edema. Se
usa en pacientes con edema cerebral y TCE cn derrames cerebrales.
REACCIONES ADVERSAS
- Supresin de secrecin endogna: inhibicin del eje-hipotlamo-hipofisario en tratamientos prolongados
(>2-3 semanas) y con dosis elevadas (propio de AR, EII). No pasarse de la dosis de 7,5-10 mg de
PREDNISONA. Los de accin corta e intermedia son los corticoides que hay que usar en las dosis menores y
ms bajitas, intentando acercarse al ritmo circadiano fisiolgico y en das ALTERNOS (un da s un da no, para
evita que se interrumpa el eje, el problema es que si tomas glucocorticoides se inhibe por el eje H-H la
produccin de hormonas hipotalmicas que produce la atrofia suprarrenal, por lo que ante situaciones de
estrs el paciente no tiene glucocorticoides para responder y se puede morir, por eso en urgencias
administrar hidrocortisona).
- Supresin respuesta a infeccin/lesin: porque suprimimos el eje hipotlamo hipofisario, y adems
insuficiencia suprarrenal aguda con malestar general, altralgias, mialgias. Riesgo ante situaciones de estrs,
como una ciruga.
- Efectos metablicos:
Cushing iatrognico: lo producimos los mdicos. Cuello de bfalo, hirsutismo, acn, hiperglucemia,
HTA, aumento de la retencin de lquidos, barriga, estras
Osteoporosis.
Diabetes: PREDNISONA como dexametasona muy diabtiogeno. DEFLAZACORT menos
Retraso crecimiento en nios.
- Mltiples interacciones: antidiabticos, AINES, fenitonina, glucsidos cardiotnicos, anticonceptivos orales,
ketoconazol, rifampicina.
- Estmago: producen lceras sangrantes OJO con combinar glucocorticoides + AINES que potencian
toxicidad para producir lcera, por ello se les asocia OMEPRAZOL.
- Piel: hirsutismo (por aumento de andrgenos, ya que los glucocorticoides tienen estructura qumica
parecida a los andrgenos), adelgazamiento de la piel, peor cicatrizacin.
- Aumento de peso, obesidad.
- Retencin de lquido.
- Ojos: producen cataratas bilaterales y glaucoma
- Cardiovascular: aumento del riesgo cardiovascular (por accin mineralocorticoide) porque producen HTA,
son diabetgenos, producen hiperlipemia, es decir aumentan factores de riesgo cardiovascular.
- SNC (psiqutrico): aparte de la inhibicin de eje hipotlamo-hipofisario produce diferentes alteraciones
psiaqutricas no bien clasificadas.
- Hueso: Osteoporosis y osteonecrosis, el paciente incluso puede perder hasta un 10-20% masa seo. Afecta
ms a huesos planos. DEFLECORT mejor. Terapia alternativa de das alternos no parece que disminuya riesgo
de osteoporosis
- Msculos: Miopatas con destruccin de masa muscular
- Infecciones: mayor riesgo de padecer enfermedads bacterianas, vricas, micticas, etc.

110

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

APLICACIONES TERAPETICAS
Factores a considerar:
- Potencia: normalmente usamos dosis equipotentes. Dexametasona es muy potente. Metaxona y
dexametasona muy potentes respecto cortisol. Cuando los usamos, vara que la potencia 1 sirve como
referencia: hay que usar dosis terapeticas equipotentes.
- Duracin: es lo ms limitante, los de accin prolongada se utilizan en terapias que requieren tratamiento
crnico. Compuestos de accin prolongada se usan ms en AR y EEI y aqu habr que hacer ms controles.
En AR, segn prospere terapia biolgica cada vez se usan menos glucocorticoides.
- Actividad mineralocorticoide: siempre hay que recurrir a los glucocorticoides con menor actividad
mineralocorticoide para producir el menor nmero de efectos adversos.
Al retirar los glucocorticoides cuidado porque podemos causar insuficiencia suprarrenal. Si inhibimos ACTH
y CRH tendremos muy bajos niveles de las mismas y la corteza no puede producir cortisol, por tanto hay que
suprimir el tratamiento muy despacio, en das alternos para intentar mantener eje hipotlamo-hipofisario
suprarrenal activo. En clnica se usan los GC de accin corta-intermedia y en das alternos para evitar la
insuficiencia suprarrenal

111

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Terapia sustitutiva:
Insuficiencia suprarrenal crnica: por tratamiento prolongado por glucocorticoides. Hay que
mantener el tratamiento disminuyendo la dosis poco a poco. Se da cortisol e hidrocortisona. A veces
ha que administrar la FLUODRUCORTISONA, un mineralocorticoide.
Insuficiencia suprarrenal aguda: habr que educar al paciente para que no deje bruscamente la
medicacin. Incluso se les hace llevar una tarjetita, porque si tienen un accidente, para que cirujano
sepa que estaban en tratamiento prolongado. Hidrocortesona en bolo por va iv con soluciones
isotnicos con glucosa para regular las alteraciones electrolticas.
Hiperplasia suprarrenal congnita: no se produce cortisol porque faltan enzimas (las ms frecuente es
la 21-Beta), por el feedback incrementan ACTH que actan sobre cpsulas suprarrenales y produce
hiperplasia. PREDNISONA para impedir la produccin excesiva de ACTH.
En casos con insuficiencia hay que dar algn glucocorticoide con actividad mineralocorticoide.
- Tratamiento antiinflamatorio/inmunosupresor:
Enfermedades pulmonares: asma bronquial y EPOC (solo en algunos tipos de pacientes, ya que no
est aclarado su uso, es controvertido, en algunos casos s que se utilizan).
Enfermedades alrgicas: en las graves dar inyecciones de adrenalina + METILPREDNISOLONA (l ha
dicho hidrocortisona, pero es la METILPREDNISONA). En la rinitis alrgica tambin, en cuyo caso se
dan por va nasal.
Enfermedades reumticas (lupus eritematoso, artritis reumatoide); a veces, infiltraciones, utilizan
mayores dosis de glucocorticoides.
Tpicamente: en enfermedades inflamatorias oculares, drmicas, otorrinolaringolgicas.
Trasplante de rganos.
Enfermedades hematolgicas: anemias, linfomas, leucemias, etc.
Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa y enfermedad Crohn (EII).
- En enfermedades neoplsicas:
Combinados con citotxicos para ciertas neoplasias.
Para reducir edema cerebral en tumores cerebrales.
Como antiemtico junto con quimioterapia.
FRMACOS ANTICORTICOIDES
Dos grupos
- Antagonistas corticosteroides: MIFEPRISTONA: antagonista de receptores de glucocorticoides. Combinado
con MISOPROSTOL era la pldora abortiva postcoital.
- Inhibidores biosntesis: se utilizan como herramientas farmacolgicas para el diagnstico de algunas
enfermedades.
METIRAPONA: reduce el freno, es decir, el feedback, y por ello aumenta los niveles de ACTH en
plasma.
MITOTANO
AMINOGLUTETIMIDA
OTROS: TRILOSTANO, KETOCONAZOL este ltimo a dosis altos tambin inhibe la 20-22

112

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
TEMA 55: FRMACOS BRONCODILATADORES Y ANTIASMTICOS
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
En global constituyen el principal motivo de consultas en atencin primaria.
La tercera causa de muerte en Europa.
Los medicamentos empleados para afecciones respiratorias ocupan los primero lugares de consumo.
1. ASMA
Es un proceso inflamatorio crnico de las vas areas que afecta al 5% de la poblacin adulta y en los
nios llegan hasta el 12%.
La morbilidad/prevalencia va en aumento: afecta a 300 millones de personas en el mundo.
Caractersticas
1. Cursa con una obstruccin recurrente y reversible (dado que remite bien al tratamiento con
broncodilatadores) de las vas respiratorias que acontece ante estmulos inocuos para los no asmticos
(ejercicio, aire, fro, tabaco, frmacos). Cursa con disnea, tos, sibilancias (broncoconstricin), etc.
2. Inflamacin y remodelado bronquial (infiltracin de clulas inflamatorias eosinfilos, mastocitos y
linfocitos Th- en la mucosa bronquial).
3. Hiperreactividad (repuesta anmala ante estmulos inocuos) que se debe a la alteracin (descamacin)
del epitelio: cursa con bronconstriccin + hipersecrecin de moco + tos + vasodilatacin (edema) e
infiltracin de clulas inflamatorias.
4. Antes se consideraba una reaccin de hipersensibilidad tipo I, ahora se considera un proceso inflamatorio
crnico de las vas respiratorias.
Etiopatogenia
El alrgeno alcanza el husped y se une a las clulas presentadoras de antgenos, que generalmente son
clulas dendrticas. Esta interaccin activa los linfocitos T helper o colaboradores tipo II (Th2). La activacin
de los linfocitos Th2 da lugar a la liberacin de diferentes citocinas (interleuquinas):
IL-4 e IL-13 que estimulan la formacin y liberacin de IgE en Linfocitos B y su expresin en mastocitos
(la IgE se une a la membrana del mastocito dando lugar a la liberacin e distintos mediadores
inflamatorios).
IL-5 que facilita activacin y reclutamiento de eosinfilos a la zona de inflamacin.
Los mastocitos y los eosinfilos liberan diferentes mediadores (histamina, leucotrienos, PGs sobre todo la
PGD2, as como quimiocinas y quimiotaxninas, cisteinil-leucotrienos) que atraen ms clulas inflamatorias al
foco de inflamacin.
Las consecuencias de la liberacin de los mediadores y de la acumulacin de las clulas inflamatorias son:
Engrosamiento de la membrana basal del epitelio bronquial.
Aumento en la proliferacin de clulas musculares lisas.
Aumento de la secrecin de moco.
Descamacin del epitelio
Pero para que esto ocurra es necesaria una previa exposicin (sensibilizacin).
1

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Fases
1. Inicial
Tras el estmulo desencadenante se produce la liberacin de distintos mediadores con actividad
espasmognica, sobre todo desde los mastocitos (histamina, las prostaglandinas y cisteinil-leucotrienos),
responsables del broncoespasmo que se da en esta fase y que va a responder bien el tratamiento con
broncodilatadores (agonistas B2, Xantinas TEOFILINA-, anticolinrgicos y antagonistas de la actividad
cisteinil-leucotrienos).
Posteriormente se liberan quimotaxinas y quimiocinas que van a dar paso al inicio de la fase tarda y que van
a reclutar clulas inflamatorias (eosinfilos y linfocitos Th2).
2. Tarda
Se produce la liberacin de mediadores y protenas por los eosinfilos que causan la lesin epitelial
responsable de la hiperreactividad. Cursa con un proceso inflamatorio adems de broncoespasmo.
Esta segunda fase es resistente al tratamiento con broncodilatadores pero responde bien a los
antiinflamatorios de tipo glucocorticoide.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. EPOC
Los estmulos principales desencadenantes son el humo del tabaco as como otros irritantes que activan
clulas epiteliales y macrfagos.
La activacin de macrfagos libera quimiocinas y quimiotaxinas que facilitan la acumulacin de clulas
inflamatorias del tipo de los neutrfilos y los linfocitos Th1. Adems aumenta el nmero de monocitos que
se van a transformar en macrfagos.
Estas clulas liberan una serie de mediadores entre los que destacan unas proteasas (METALOPROTEINASAS
DE MATRIZ TIPO IX) las cuales alteran la pared de los alvolos y son las responsables del enfisema que
acompaa a muchos de estos pacientes. Adems facilitan la hipersecrecin de moco y producen una
proliferacin de fibroblastos dando una fibrosis que es ms llamativa en las vas respiratorias de menor
calibre.

SEMEJANZAS-DIFERENCIAS ASMA-EPOC
Ambas enfermedades cursan con un proceso inflamatorio pero con componentes diferentes.
Asma (no entra)
Proliferacin del msculo liso de las vas respiratorias
Fibrosis subepitelial
Engrosamiento de la membrana basal
Mucha implicacin de mastocitos y eosinfilos
Muchos mastocitos y activados
Linfocitos Th2
Cambios en los vasos de las vas respiratorias

EPOC (no entra)

Destruccin
del
parnquima
pulmonar
Fibrosis a nivel peribronquial
No cambios en la membrana basal
Mucha implicacin de neutrfilos
No mastocitos
Linfocitos Th1 y Tc1
Vasos sin cambios

Podemos decir que ambas patologas tienen caractersticas semejantes pero tambin cursan con
importantes diferencias.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Semejanzas
1. Obstruccin de las vas areas (reversible en asma, no as en el EPOC)
2. Inflamacin crnica a travs de protenas inflamatorias (citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin,
receptores).
3. Presentan episodios agudos o exacerbaciones.
Diferencias
1. Patrn de la inflamacin
2. Clulas inflamatorias reclutadas
3. Mediadores producidos: las IL y quimiocinas liberadas difieren de una enfermedad a la otra.
4. Respuesta al tratamiento: hay frmacos tiles en el tratamiento del asma que no lo son para el EPOC, por
ejemplo los glucocorticoides son muy tiles en el asma pero no en el EPOC porque los mecanismos de
inflamacin implicados son diferentes en cada caso.
FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA Y EPOC
1. Broncodilatadores
Eficaces para revertir el broncoespasmo de la fase inmediata del asma.
tiles en la EPOC.
2. Antiinflamatorios
Actan sobre el proceso inflamatorio subyacente.
No son categoras excluyentes en su totalidad: algunos frmacos son broncodilatadores y tienen cierta
actividad antiinflamatoria.
Terapia por va inhalatoria
Va de eleccin: mediante uso de nebulizadores, aerosoles, cartuchos presurizados, dispositivos
espaciadores o inhaladores de polvo seco.
Permite reducir la dosis.
Reduce efectos secundarios sistmicos por reduccin de la absorcin a nivel sistmico.
Depende de:
-Tamao de las partculas (entre 2 y 6 micras): sin son mayores se depositan en la orofaringe y si son
menores se exhalan.
-Flujo areo: inspiracin lenta y continua.
1. AGONISTAS B2 ADRENRGICOS
Son los broncodilatadores ms rpidos y potentes (eficaces) de los que disponemos. Actan directamente
sobre las clulas del msculo liso bronquial, produciendo relajacin del mismo (remitiendo el
broncoespasmo). Antiguamente se utilizaba la adrenalina porque tambin activa receptores B2, produciendo
broncodilatacin.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Clasificacin
1. Accin corta: SALBUTAMOL y TERBUTALINA por va inhalatoria efecto en 1-5 minutos y dura 2-6 horas.
2. Accin larga: SALETEROL, FORMOTEROL.
La duracin del efecto llega a las 12 horas, ya que tardan ms en disociarse del receptor (son ms lipoflicos).
Se unen a receptores 2 (ampliamente distribuidos en el msculo liso bronquial) y aumentan la actividad de
la adenilato ciclasa, de manera que cAMP, lo cual produce relajacin del msculo liso por reduccin de los
niveles de calcio en el citoplasma as como por inhibir la kinasa de la cadena ligera de la miosina.
Acciones
Broncodilatacin.
Inhiben liberacin de mediadores (histamina).
Reducen permeabilidad vascular.
Aumenta aclaramiento mucociliar.
Esto tres ltimos efectos son posibles gracias que estn ampliamente distribuidos a nivel pulmonar.
Para estos tres ltimos efectos se adquiere tolerancia, aunque esto no ocurre con la broncodilatacin.

No modifican/afectan la respuesta tarda del asma (asociar a antiinflamatorios en tratamientos

prolongados) ni hiperreactividad bronquial (fenmeno rebote tras suspender el tratamiento, no
suspender de manera brusca para evitar broncoespasmo).

Consideraciones
Empelar los selectivos 2, entonces tendremos pocas reacciones adversas.
Difieren en la duracin de los efectos pero la eficacia es similar.
Respuesta broncodilatadora similar en sanos y en asmticos (la relajacin mediada a travs de la
activacin B2 no est alterada en los asmticos).
No hay tolerancia al efecto broncodilatador en la experiencia, aunque in vitro parezca que s la hay.
Va inhalatoria
Agonistas B de corta duracin: a demanda (1 o 2 dosis, si 2 dosis se deja 1 minuto ente dosis y dosis).
Agonistas B de larga duracin: dos dosis diarias
Va oral
No es ni mucho menos la va de eleccin.
Se usa en pacientes con descoordinacin motora.
Aumenta probabilidad de reacciones adversas
Reacciones adversas
ntimamente relacionadas con el aumento de los niveles de AMPc en otras clulas.
Pocas por la va inhalatoria.
Palpitaciones, taquicardia, en raras ocasiones arritmias.
Nerviosismo, ansiedad, intranquilidad, temblor (sobre todo a nivel de los dedos).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Por ello se deben utilizar con precaucin en pacientes con HTA, isquemia coronaria, arritmias,
hipertiroidismo, diabetes (porque pueden aumentar los niveles de glucemia y AG plasmticos libres),
etc.

Usos
1.Accin corta: ataque agudo de asma y en EPOC (en agudizacin de los sntomas).
2.Accin larga: en asma nocturno y evitar broncoespasmo. En EPOC se usan como terapia de
mantenimiento.
Estudio sobre los agonistas-2 de larga duracin (asma)
Estudio que se hizo en 2007 (Smart) analiz la eficacia del salmeterol usado en monoterapia en pacientes
con asma.
Se vio que en monoterapia aumenta la mortalidad en pacientes con asma por causas asociadas al propio
asma. Este aumento de la mortalidad por tratamiento con frmacos de larga duracin dio lugar a la
introduccin de ciertas advertencias (Black-box).
Si se usan combinados con glucocorticoides inhalados permiten reducir la dosis de los corticoides, entonces
en combinacin con los glucocorticoides inalados reducen las reacciones adversas y son muy eficaces pero
no usar en monoterapia en tratamiento prolongado.
1. Los agonistas-2 de larga duracin no deben usarse en monoterapia: se debe porque al reducir algunos de
los sntomas y las exacerbaciones hacen que no se detecte el proceso de la enfermedad, estos pacientes se
sienten bien, no hay sntomas de empeoramiento del pronstico, por lo que no son tratados con
antiinflamatorios y eso hace que pueda empeorar el cuadro sin que el paciente lo note.
2. Su empleo permite reducir las dosis de corticoides inhalados.
3. En combinacin con glucocorticoides inhalados son muy eficaces y reducen las reacciones adversas.
2. METILXANTINAS: TEOFILINA
Alcaloides que se encuentran en productos normales: cafena, trobromina y teofilina (aminofilina, derivado
ms lipoflico de la TEOFILINA, es el ms usado).
Mecanismo de accin
Inhibe las fosfodiesteresas de cAMP y cGMP (sobre todo PDE 3 y 4): relajacin de las fibras musculares
lisas bronquiales.
Bloquean receptores A1 de adenosina (que producen broncoconstriccin y efectos proinflamatorios). La
broncodilatacin que produce es leve por este mecanismo de accin.
Otros: inhibicin de la liberacin de mediadores, apoptosis de clulas inflamatorias y reducen la
expresin de genes inflamatorios. El hecho de que tenga diversos efectos antiinflamatorios ha dado que
pensar sobre si se podran utilizar en el tratamiento de la EPOC (til en EPOC?)
Efectos TEOFILINA
1. Aparato respiratorio
Efectos muy variables.
Broncodilatacin que es tanto ms marcada cuanto ms tono.
No previene la hiperreactividad bronquial.
Estimula la ventilacin pulmonar: la frecuencia y la amplitud respiratorias.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Aumenta la contraccin del diafragma. muy til en la EPOC o enfisema.

Aumenta el aclaramiento mucociliar.
Puede asociarse con otros frmacos empelados en tratamiento de asma y EPOC (potencia efecto de
glucocorticoides inhalados y los de los agonistas 2)

2. SNC
Reduccin del sueo, del cansancio y de la fatiga.
Facilita la actividad motora y la asociacin de ideas
Nerviosismo, temblor e insomnio: a medida que se aumenta la dosis.
Estimulacin del centro respiratorio y del centro del vomito: sobre todo a dosis ms elevadas. Esta
accin sobre el centro respiratorio justifica su uso en la apnea del recin nacido.
3. Cardiovasculares
Vasodilatacin generalizada que puede contribuir a la taquicardia.
Taquicardia de manera directa: sobre todo cuando son asociados a agonistas B2 adrenrgicos, o en
situaciones patolgicas como la hipoxia.
Aumento de la frecuencia, de la contractilidad, del volumen minuto y de las demandas miocrdicas de
oxgeno.
4. Aparato gastrointestinal (si uso de va oral)
Aumento de la secrecin gstrica cida
Nuseas, vmitos: por estimulacin del centro del vmito y por estimulacin local intestinal.
Farmacocintica
Muy variable en funcin de la formulacin galnica, es decir, que dos preparados con la misma cantidad
de teofilina pueden no determinar los mismos niveles plasmticos de teofilina.
Variacin interindividual en cuanto a la cintica de eliminacin lo cual obliga a un ajuste de dosis
estricto de manera individualizada (debido a los procesos de metabolizacin del frmaco).
Absorcin oral completa (biodisponibilidad del 100%; las concentraciones mximas se alcanzan entre 30
minutos y 2 horas).
Formas retardadas: aumento del tiempo de alcance de las concentraciones mximas pero las
concentraciones plasmticas son ms estables.
Unin a protenas plasmticas es del 70%.
Atraviesa placenta y BHE.
Metabolismo heptico variable y saturable a travs de diferentes isoenzimas del sistema microsomal
heptico del citP450 (CYP1A2, CYP2E1, CYP3A3): la responsabilidad de cada unas de las enzimas es
variable en cada paciente, lo cual hace que exista la variabilidad interindividual. Si es saturable quiere
decir que si le aumentamos la dosis puede haber aumentos muy grandes de las concentraciones
plasmticas.
Semivida muy variable (3-10 horas, ojo con el estrecho margen): gran variabilidad interindividual en la
eliminacin:
-Factores fisiolgicos: nios (4h), adultos (8h), ancianos (10h)
-Factores patolgicos: aumenta en hepatopatas, EPOC, cor pulmonale, insuficiencia cardiaca crnica,
edema pulmonar e infecciones vricas.
7

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

-Factores farmacolgicos:
los inductores enzimticos (tabaco, alcohol, rifampicina, fenitona).
anticonceptivos orales, eritromicina, fluconazol.
Estrecho margen teraputico (10-20 g/mL)
-RAM especialmente en aparato cardiovascular, SNC y digestivo.
-Precaucin en hepatopatas y cardiopatas.
-Ajuste individual de la dosis.

Usos clnicos
En la actualidad es un frmaco de tercera lnea en asma y EPOC.
Asma nocturna
En el ataque agudo de asma resistente a agonistas 2.
Efectiva en asma inducido por ejercicio.
Especialmente til en apnea del recin nacido porque aumenta frecuencia respiratoria.
Pobre ndice teraputico: buscar alternativas.
En EPOC se ha recobrado el inters para poder revertir la resistencia a glucocorticoides que presentan
los pacientes con EPOC (el EPOC no responde bien a tratamiento con glucocorticoides inhalados; la
TEOFILINA aumentara la sensibilidad a los glucocorticoides). Parece que la teofilina aumenta la
expresin de una histona desacetilasa (h-DAC2) cuya presencia es necesaria para la accin de los GC.
3. ANTAGONISTAS MUSCARNICOS: BROMURO DE IPRATROPIO
Durante siglos se emplearon cigarrillos de estramonio y belladona para afecciones respiratorias (pero daban
lugar a grandes efectos sistmicos).
La administracin por va inhalatoria de compuestos con amonio cuaternario limita los efectos indeseables
sistmicos, centrando sus efectos exclusivamente a nivel bronquial.
BROMURO DE IPRATROPIO
Amplia distribucin de los receptores muscarnicos en las vas respiratorias (M3 en las fibras del msculo
liso bronquial).
Bloqueo de M3 produciendo broncodilatacin (es decir que estimulacin de M3 produce
broncoconstriccin).
Bloquea los receptores M2 aumentando as la liberacin de Ach, equilibrando los efectos sobre M3.
Caractersticas
Al ser muy polar (derivado cuaternario) no pasa fcilmente a circulacin.
Solo afecta a receptores muscarnios bronquiales.
Concentracin mxima en 30 minutos y su efecto dura 6-8 horas
Frmaco seguro y bien tolerado.
Eficacia broncodilatadores es menor que con los 2.
No efectos sobre fase tarda del asma.
Tiotropio (cierta selectividad para M3 lo que produce una mayor duracin de la accin)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Usos clnicos
En asma combinados con agonistas 2 y glucocorticoides (se suele usar en caso de exacerbaciones de la
enfermedad)
Asma producido por estmulos irritantes
En EPOC: primera lnea en tratamiento sintomtico.
4. ANTAGONISTAS DE RCP DE CISTEINIL-LEUCOTRIENOS TIPO 1 (CYSLT1)
Los cis-LTs (LTC4, D4 y E4) activan los receptores cysLT1 y ejercen un potente efecto broncoconstrictor
(LTC4 es 100 veces ms potente que la histamina).
Antagonistas de cysLT1 : ZAFIRLUKAST y MONTELUKAST
ZILEUTN: inhibe la sntesis de cis-LT1
Broncodilatacin leve-moderada (eficacia leve-moderada), relajan las vas areas en asma leve.
Inhiben la infiltracin de leucocitos en las vas areas tras la exposicin a un alrgeno (sobre todo en
asma alrgica).
Accin antiinflamatoria dudosa (menor que la de los glucocorticoides): debido a que inhiben a un
componente solo de la va inflamatoria, la de los leucotrienos.
Farmacocintica
Va oral (rpida absorcin oral), buena disponibilidad.
ZILEUTN puede producir un aumento de las transaminasas hepticas, precaucin si hay hepatopatas.

Caractersticas generales
Muy seguros: excelente perfil de seguridad.
Escasas RAMs (cefaleas y alteraciones gastrointestinales y en algn caso aislado sndrome ChaussStrauss).
Usos
Reducen hiperreactividad bronquial
tiles en asma producida por cido acetil saliclico (LTs): la AAS inhibe la COX lo que puede llevar a que
haya ms cido araquidnico disponible para ser utilizado por la LPO, aumentando la actividad de los
leucotrienos.
Efectos aditivos a agonistas 2 y se pueden combinar con otros antiasmticos.
Se emplean en asma como alternativa a agonistas 2 en combinacin con corticoides.
No tiles en EPOC.
9

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
5. CROMOGLICATO Y NEDOCROMILO
Estabilizan la membrana del mastocito e impiden su desgranulacin y liberacin de histamina.
Impiden en reclutamiento de clulas inflamatorias en vas respiratorias.
No tiene accin broncodilatadora.
Pueden reducir la bronconstriccin por reflejos neuronales derivados de la activacin de fibras sensitivas
C por estmulos irritantes.
Pueden inhibir la fase de inflamacin tarda y la hiperreactividad.
Farmacocintica
El efecto mximo puede alcanzarse a las 2-3 semanas (no es inmediato).
Por va inhalatoria tienen buen perfil de seguridad por su escasa absorcin.
Indicaciones
Tratamiento preventivo, no paliativo
De eleccin en nios con asma alrgica. Los adultos responden mejor a glucocorticoides.
Asma de esfuerzo (antes de realizar el ejercicio)
6. GLUCOCORTICOIDES
Los ms empleados en el tratamiento del asma (como tratamiento antiinflamatorio del asma).
Va inhalatoria. : BECLOMETASONA, BUDESONIDA, FLUTICASONA
Va oral: PREDNISONA, PREDNISOLONA (asma grave)
No son broncodilatadores, no inhiben la respuesta temprana.
Bloquean la inflamatoria tarda del asma.
Al unirse a sus receptores activan factores se transcripcin que modulan la expresin proteica
-Inhibe PLA2 (y as PGs, LTs y TXs)
-Inhibe formacin de citocinas (ILs, TNF) y la migracin de clulas inflamatorias
Mecanismo de accin
Inducen el reclutamiento de HDAC2 hacia los genes inflamatorios activados, interrumpiendo su
transcripcin (en asma ms que en EPOC).
Inhiben la liberacin de mediadores por macrfagos y eosinfilos.
Inhiben el reclutamiento de clulas inflamatorias.
Inhiben la infiltracin de clulas inflamatorias por alrgeno.
Su accin antiasmtica aparece a partir de 4-6 horas (efecto no inmediato).
La reduccin de la hiperreactividad bronquial requiere meses.
Vas de administracin
Inhalatoria:
o Mnimos efectos adversos sistmicos.
o Dosis se reduce.
o El 80% de la dosis administrada acaba deglutindose y pasando al ID: pero como se absorben
mal y tienen fuerte primer paso heptico, tienen menor RAMS.
o Duracin de efectos para todos los preparados 6-8 horas.

10

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Reacciones adversas
Candidiosis, disfona, tos: pueden evitarse usando espaciadores o cmaras espaciadoras, y pidiendo al
paciente que se enjuague la boca tras su uso.
Infrecuentes: osteoporosis e inhibicin del crecimiento.
Evitar retirada brusca del tratamiento (orales).
Uso
Tratamiento de eleccin en asma persistente.
En nios primero intentar con CROMOGLICATO.
Por va oral: Exacerbaciones. A veces en mantenimiento.
EPOC: limitado a situaciones especficas. Reducen la frecuencia de exacerbaciones pero en tratamiento
crnico puede aumentar neumona.
ANTICUERPOS ANTI IgE. OMALIZUMAB
- Anticuerpo humanizado frente a dominio de unin al receptor de IgE- Reduce la frecuencia de exarcerbacions.
- Reduce dosis de corticoides.
- Administracin subcutnea cada 4 semanas: al ser un Ac no se puede dar por va oral.
- Elevado precio.
- En asma grave persistente.

TRATAMIENTO ESCALONADO DEL ASMA Y TRATAMIENTO ESCALONADO DEL EPOC

- El tratamiento del asma depende de la gravedad del mismo. Los agonistas B2 se utilizan como terapia de
rescate independientemente del grado de gravedad del asma.
- El tratamiento se inicia con GC a dosis bajas, y las dosis se van incrementando en a medida que aumenta la
gravedad del asma, y se pueden ir asociado a medida que se agrava.

11

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- El tratamiento del EPOC se basa en agonistas B2 de corta duracin a demanda, como tratamiento de
rescate, as como anticolinrgicos que son ms eficaces en el tratamiento de la EPOC que del asma.
- A medida que aumenta la enfermedad se opta por broncodilatadores de larga duracin y GC en situaciones
de exacerbacin.
- Finalmente se utilizan GC orales, teofilina u oxigenoterapia en estados ms avanzados.

12

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
TEMA 56: FRMACOS ANTITUSGENOS, EXPECTORANTES Y MUCOLTICOS
ANTITUSGENOS
Tos: mecanismo reflejo de proteccin que elimina materiales exgenos y secreciones bronquiales.
Puede ser productiva/no productiva: la productiva hay que respetarla, pero la no productiva debe ser
tratada siempre y cuando resulte incapacitante y no se pueda incidir sobre la enfermedad causal
directamente.
Los antitusgenos deprimen el centro de la tos
1. ANTITUSGENOS OPICEOS
Deprimen el centro de la tos a nivel bulbar.
La mayora de los opiceos tienen accin antitusgena pero sus riesgos de adiccin exceden los posibles
beneficios.
Algunos frmacos opiceos no producen dependencia ni depresin profunda y mantienen el efecto
antitusgeno, son los que veremos ahora.
1.1 CODENA
El ms empleado
Efecto antitusgeno a dosis subanalgsicas.
Es mucho menso adictiva que los opiceos principales.
Reacciones adversas: sedacin, nuseas, estreimiento y, en dosis altas, depresin respiratoria.
Atraviesa la placenta: puede producir un sndrome de abstinencia neonatal.
1.2 DEXTROMETORFANO
Eficacia similar a la codena.
Carece de accin analgsica y depresora de la respiracin.
Puede reducir ligeramente la secrecin bronquial.
Puede administrarse a nios menores de 2 aos.
1.3 OTROS: DIHIDROCODENA, FOLCODINA Y NOSCAPINA
La tos crnica ms irritativa y peligrosa slo cede ante los opioides mayores.
En pacientes terminales se puede usar METADONA.
2. ANTITUSGENOS NO OPICEOS
Diversidad de frmacos sin aparente relacin estructural.
Su eficacia no siempre se ha demostrado de forma inequvoca en ensayos clnicos.
DIFENHIDRAMINA, BROMOFENIRAMINA Y CLOPERASTINA: se asume que tienen efecto antitusgeno
por su accin depresora central y antihistamnica.
FOMINOBENO: actividad como estimulante respiratorio.
BROMURO DE IPRATROPIO: puede tener actividad antitusgena derivada de la inhibicin de la
broncoconstriccin.
Muchos de ellos tienen efecto placebo: no existen evidencias claras sobre su eficacia antitusgena, de
hecho el posible efecto beneficioso se achaca en un 80% de los casos al efecto placebo.

13

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
EXPECTORANTES Y MUCOLTICOS
- La secrecin de moco protege la mucosa traqueobronquial de agresiones
fisico-qumicas y biolgicas.
- La secrecin mucosa est formada por las clulas caliciformes y por glndulas
de la submucosa.
- La actividad ciliar y la tos garantizan el drenaje de estas secreciones.
- Se altera por diversas enfermedades: EPOC, bronquitis

1. EXPECTORANTES
Estimulan mecanismos de expulsin de moco (actividad ciliar y tos).
La eficacia clnica real de los expectorantes es muy dudosa.
Aceites esenciales (MENTOL)
YODUROS (potsico y sdico): podran elevar la secrecin de moco por una accin directa o por
reflejo vagal gastropulmonar. Producen molestias gastrointestinales, rinorrea y alteraciones
tiroideas.
GUANIFESINA: reduce la mucosidad del esputo.
2. MUCOLTICOS
Reducen la viscosidad del moco y favorecen su expectoracin.
N-ACETILCISTENA, CARBOCISTENA: ampliamente utilizada para el alivio sintomtico de afecciones que
cursan con hipersecrecin. Rompe enlaces disulfuro de cistena por lo que fragmenta las cadenas de
mucina y disminuye la viscosidad del moco.
BROMHEXINA, AMBROSOL: muy populares y ampliamente utilizados.
La eficacia de estos frmacos se ha demostrado in vitro pero no se ha constatado en ensayos clnicos.

14

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

TEMA 57: FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA: ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.

La hemostasia sangunea es un proceso fisiolgico que mantiene el equilibrio en el contenido del aparato
cardiocirculatorio. Un desequilibrio hacia un lado puede causar una trombosis, y hacia el lado opuesto, una
hemorragia. Existen tres elementos fundamentales en la fisiologa de la hemostasia: la plaqueta y su
interaccin con la pared vascular, la fase plasmtica de la coagulacin y la fibrinlisis.

1. HEMOSTASIA
La hemostasia sangunea es un proceso fisiolgico que mantiene el equilibrio en el contenido del aparato
cardiocirculatorio. Un desequilibrio hacia un lado puede causar una trombosis, y hacia el lado opuesto, una
hemorragia.
- Si rompemos el rbol vascular, si no hay procedimientos para tapar herida que se producen, individuo se
desangrara por hemorragia.
- Hay sistemas para taponar las heridas: sistemas enzimticos multiplicativos que si no tienen antisistemas
coagularan toda la sangre produciendo trombosis.
Existen tres elementos fundamentales en la fisiologa de la hemostasia:
Interaccin plaqueta-pared vascular: activacin plaquetaria.
Coagulacin sangunea.
Fibrinlisis.
Fases de la hemostasia
Para contrarrestar la hemorragia tenemos:
1. Fase vascular (vasoconstriccin): inmediata y breve. Cuando nos hacemos corte limpio se tarda unos
segundos en empezar a sangrar porque como consecuencia de la ruptura vascular se produce
vasoconstriccin de vasos finos de duracin muy breve para vasos de pequeo calibre. Esta vasoconstriccin
est mediada por el sistema nervioso y el endotelio que libera endotelina, tromboxanos, etc.
2. Fase plaquetaria (adhesin-activacin-agregacin plaquetaria) para la formacin de un tapn
hemostsico primario, de resistencia relativamente pequea.
a. Adhesin-agregacin: en primer lugar se adhieren plaquetas a la zona daada del endotelio como
consecuencia del contacto del colgeno subendotelial con las glicoprotenas de membrana
plaquetarias.

b. Activacin plaquetaria: se produce por medio de la activacin de la fosfolipasa C (PLC), que pone en
marcha el ciclo fosfoinositol (PIP) para dar lugar a IP3 y DAG.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Como consecuencia de la activacin se liberan los grnulos de las plaquetas (que contienen ADP y
TXA2), se produce el cambio de morfologa redondeada a estrellada de las plaquetas y se reclutan
ms plaquetas (agregacin plaquetaria); todo esto permite la formacin del tapn hemostsico
primario.
i. Activacin plaquetaria por TXA2: el TXA2 procede de los fosfolpidos de membrana, que
mediante la PLA2 se convierten cido araquidnico, que por medio de la COX se convierte
en prostaglandinas (eicosanoides) como el TXA2. As, una vez sintetizado el TXA2 se une a
receptores especficos presentes en la membrana plaquetaria que una vez activos estimulan
a protenas Gq que activan a la PLC para convertir los PIP (fosfatidil inositoles fosfato) en
DAG (activan PKC, que activa PLA2) y IP3 (estimula la salida de Ca2+ desde sus depsitos
intracelulares al citoplasma). La salida de calcio activa la contraccin plaquetaria, y

como consecuencia se produce la liberacin de su contenido (ADP, 5-HT, Ca++) cuyo

objetivo es activar nuevas plaquetas e iniciar la cascada de la coagulacin.

ii. Activacin plaquetaria por ADP y trombina:

ADP: se une a los receptores P2Y, lo que activa a protenas Gi, que inhiben la
activacin la adenilato ciclasa que convierte el ATP en AMPc, por lo que disminuyen
los niveles de AMPc y la PKA se inactiva, permitiendo la activacin plaquetaria. Aqu
podemos actuar con antagonistas de receptores de P2Y (CLOPIDOGREL), con frmacos
que intervienen en el metabolismo de AMPc (fosfodiesterasas).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

Trombina al unirse a sus receptores estimula la PCL que incrementa la activacin

plaquetaria.

3. Coagulacin sangunea (cascada de Mc Farlane): activacin de trombina que a su vez produce mallas de
fibrina que dan lugar a la formacin del tapn hemosttico definitivo. La activacin de la trombina se puede
hacer por va intrnseca en la que todos los factores de coagulacin se encuentran en la sangre (lenta), va
extrnseca (rpida) que es la que biolgicamente tiene importancia.
4. Resolucin: implica la liberacin de fibrinolticos endgenos y el bloqueo de la cascada de la coagulacin
(por la trombomodulina y heparina), para evitar una CID que llevara a la muerte. Se liberan sustancias
antiagregantes y vasodilatadoras (NO deriva del endotelio-, prostaciclina deriva del cido araquidnico de
los fosfolpidos de membrana-), para que el vasos tenga su calibre normal.
Paralelamente existen mecanismos inhibidores de la funcin plaquetaria. La adenosina y la prostaciclina
activan a la adenililciclasa, la cual forma AMPc. Por otra parte, el oxido ntrico activa directamente la
guanililciclasa, que produce GMPc. Tanto el AMPc como el GMPc activan los mecanismos de transporte de
entrada de calcio en sus depsitos, por lo tanto evitan su liberacin al citoplasma y por consiguiente inhiben
la activacin trombocitaria.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
2. CASCADA DE LA COAGULACIN (de Mc Farlane):
La coagulacin plasmtica consiste en una cascada de fenmenos en los cuales las proteasas inactivas se
transforman sucesivamente en sus formas activas.
Va extrnseca: el inicio de la coagulacin puede ser activado por procesos extrnsecos (hipoxia,
traumatismo vascular o un proceso inflamatorio). Estos procesos estimulan a los monocitos que
liberan su contenido de factor tisular, el cual forma un complejo con el factor VIIa y este facilita la
activacin de los factores X y IX. A su vez, el Xa activa a la trombina (IIa), que convierte el fibringeno
en fibrina. La trombina a su vez activa alfactor XIII que hace que fibrina soluble la transforma mediante
enlaces por distintas estructuras en fibrina ms compactada. La trombina tambin es fundamental
para la liberacin de sustancias por el endotelio.
Va intrnseca/de contacto: La coagulacin tambin puede ser iniciada por procesos intrnsecos, como
conseucneica de poner la sangre en superficies extraas, lo que hace que se active al factor XIIa que a
su vez activa al factor XIa, que estimula al Xa y este finalmente a la protombina.
El calcio, los factores VIII y V y los fosfolpidos de membrana, estimulan la activacin de la trombina que
estimula la formacin de fibrina a partir del fibringeno, y este es el punto clave de la formacin de un
coagulo plasmtico.

Esta fase tambin tiene varios inhibidores;

ANTITROMBINA III (inactiva la TROMBINA y el Xa)
PROTEINA C (disminuye la tasa de activacin de la PROTROMBINA)
INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI) (inhibe el complejo del factor tisular-factor VIIa).
PROTEOGLUCANOS (potencian el efecto de la ANTITROMBINA III).
4

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

3. FIBRINOLISIS
La fibrinlisis consiste en la destruccin qumica de la fibrina por la plasmina. La plasmina circula en
condiciones normales en su forma inactiva, plasmingeno, por ello es fundamental su activacin.
La activacin puede ocurrir por dos activadores producidos por las clulas endoteliales;
Activador de plasmingeno tipo tisular (t-PA)
Activador de plasmingeno tipo urokinasa (u-PA) el cual se forma de su precursor (pro-u-PA) con la
ayuda de la Proteasa activadora del factor VII (FSAP).
La unin de t-PA o de u-PA a la fibrina y al plasmingeno transforma a este ltimo en plasmina, la cual
degrada la fibrina, formando unos productos de degradacin inactivos.
Los inhibidores de esta fase son;
INHIBIDORES DE LOS ACTIVADORES DEL PLASMINOGENO (PAI)
INHIBIDORES DE LA PLASMINA (antiplasmina).
INHIBIDOR DE LA FIBRINOLISIS ACTIVABLE POR FIBRINA (TAFI)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
TROMBOGNESIS (Trada de Virchow)
Muchas de las enfermedades CV tienen como origen o complicacin la formacin de trombos. Desde hace
muchos aos se establece que formacin de trombos de manera patolgica se debe a:
1. Alteracin de la pared vascular: en condiciones fisiolgicas, la pared vascular est protegida de la
coagulacin por su estructura. Si esa estructura se altera, el vaso alterado da lugar a adhesin y agregacin
plaquetaria y se dan a trombos blancos cuyo componente fundamental son las plaquetas y si ocupa bastante
de la luz tubular da lugar a fenmenos de isquemia local. Este tipo de alteracin patolgica es el mecanismo
ms frecuente para produccin de IAM, icuts y claudicacin intermitente.
Ateroma y disfuncin endotelial: produce adhesin-activacin-agregacin plaquetaria.
Activacin plaquetaria coagulacin.
Arterias IAM, ictus, claudicacin intermitente.
2 y 3. Estasis venoso y/o discrasia sangunea: alteracin cualitativa o cuantitativa de los factores de
coagulacin. Primer elemento que se afecta es la coagulacin y secundariamente afecta a las plaquetas. El
sector venosos es el ms afectado causando trombosis venosa que embolizan en otro territorio
(tromboembolismo pulmonar). La hipercoagulabilidad se produce en algunas circunstancias como el
embarazo (aumento de concentracin de factores de coagulacin) o la toma de anticonceptivos orales.

FARMACOLOGA DE LA TROMBOSIS
- Factores de riesgo de trombosis.
- Prevencin de nueva trombosis:
Trombosis arterial: los trombos se forman por trastornos de la funcin plaquetaria por ello se
hace profilaxis con frmacos antiagregantes.
Trombosis venosa: los trombos se forman por alteraciones de la coagulacin profilaxis con
frmacos anticoagulantes.
- Disolucin de trombos frmacos fibrinolticos como alternativa a la extraccin ciruga con sondas.
Grupo de frmacos muy importantes especialmente para enfermedades oclusivas de reciente instauracin
como IAM y las trombosis.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Por lo tanto, existen tres tipos de frmacos que se utilizan en la teraputica antitrombotica.
Los frmacos tromboliticos que producen la disolucin del trombo establecido.
Los frmacos antiagregantes y los farmacos anticoagulantes que previenen un nuevo accidente
trombotico, segn se trate de una trombosis arterial (frmacos antiagregantes que inhiben la
funcin plaquetaria) o una trombosis venosa (frmacos anticoagulantes que inhiben la coagulacin).

1. FRMACOS ANTIAGREGANTES
Tambin llamados frmacos inhibidores del funcionalismo plaquetario. Su accin no produce
necesariamente un bloqueo de la hemostasia primaria, pero si un enlentecimiento de la respuesta de las
plaquetas ante estmulos protromboticos.
Clasificacin
1. ANTIAGREGANTES DE USO EN TRATAMIENTOS CRONICOS
Inhibidores de la sntesis de tromboxano A2:
o Inhibidores de la COX: CIDO ACETILSALICLICO (AAS), TRIFLUSAL, CARBASALATO
CLCICO.
o Inhibidores de la TXA2 sintasa: DITAZOL.
Frmacos antagonistas de ADP: CLOPIDOGREL, TICLOPIDINA, PRASUGREL, TICAGRELOR,
CANGRELOR, ELINOGREL.
2. ANTIAGREGANTES DE USO EN LA FASE AGUDA DEL PROCESO TROMBOTICO
Antagonistas del complejo glucoproteico IIb/IIa:
o Anticuerpos: ABCIXIMAB
o Inhibidores unin: TIROFIBN, EPTIFIBTIDA.
Aumento de los nucletidos cclicos:
o Estimulantes de ciclasas: EPOPROSTENOL (PGI2), ILOPROST, NITRITOS, NITRATOS.
o Inhibidores de fosfodiesterasas: DIPIRIDAMOL.
3. OTROS ANTIAGREGANTES:
PENTOXIFILINA
ANTIOXIDANTES
CIDOS GRASOS (cidos dihomogammalinoleico, eicosapentanoico, oleico, etc.)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
1. INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE TROMBOXANO A2
Inhibidores de la COX: ASPIRINA, TRIFLUSAL.
o ASPIRINA (cido acetilsaliclico): tiene varios mecanismos de accin como son su efecto
estimulante en la sntesis de oxido ntrico, su accin antioxidante en el endotelio vascular
as como una regulacin a la baja de mediadores inflamatorios. A dosis bajas, el AAS se une
a la COX pero no la inhibe (al menos en el intervalo de concentraciones alcanzadas en el ser
humano).
o TRIFLUSAL: es un derivado sialicilico, que al igual que el AAS, aumenta la produccin de
oxido ntrico y posee un claro efecto antioxidante e inhibidor de la expresin de mediadores
inflamatorios. A diferencia de AAS, con el TRIFUSAL si est demostrado que posee accin
antiagregante plaquetaria y que inhibe a la COX.

Inhibidores de la TXA2 sintasa: DITAZOL (no se usa): no tiene buenos resultados clnicos.
Inhibidores TXA2 sintasa + antagonista del receptor de TX: RIDOGREL (no se usa)

- Indicaciones: se usan en tratamientos crnicos.

2. AUMENTO DE LOS NUCLETIDOS CCLICOS

Estimulantes de la adenilato ciclasa: EPOPROSTENOL (PGI2), ILOPROST (PGI1), PGE1.
Son vasodilatadores que se usan en tratamiento agudo. Tambin incrementan la tasa
intraplaquetaria de AMPc.
Estimulantes de la guanilato ciclasa: NITRATOS, NITRITOS, NO.
Son vasodilatadores y estn indicados en cuadros de angina de pecho
Inhibidores de la fosfodiesterasa: DIPIRIDAMOL.
- Tiene un efecto dbil.
- Se usa en tratamientos crnicos asociado a dosis bajas de ASPIRINA.
- Su mecanismo de accin, aparte de la inhibicin de la PDE-5 (dependiente de GMPc) y PDE-3
(dependiente de AMPc), tambin es el estimulo de la sntesis de PGI2.

3. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP (P2Y12)

TIENOPIRIDINAS: TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL.
El mecanismo de accin de las tienopiridinas consiste en una inhibicin especfica de la unin de ADP a su
receptor P2Y12, disminuyendo las concentraciones citoplasmticas de AMPc. Por lo tanto el efecto
fundamental es una inhibicin de la agregacin plaquetaria inducida con ADP. El tiempo de retardo para
observar el efecto antiagregante es de 2-4 dias y para recuperar su potencial agregante tras cese del
tratamiento es de 7-9 das (es decir, su duracin).
CLOPIDOGREL
- El CLOPIDOGREL es un profrmaco ya que debe metabolizarse en el hgado mediante la isoenzima del
citocromo P450, CYP3A4. Esto explica su interaccin con otros frmacos (ESTATINAS) que utilizan el mismo
sistema de metabolizacin.
- Su efecto es 8-10 veces ms potente que el de TICLOPIDINA.
- Es el ms potente de todos los antiagregantes.
8

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
- Efecto antiagregante al 2 da.
- Efecto mximo al 4-5 da y dura 7-9 das.
- Tratamientos crnicos.
- Por eso hay que dar una dosis de carga (600/300 mg) y despus una dosis de mantenimiento (150/75mg).

Existe un gran nmero de TIENOPIRIDINAS, que se administran por va oral excepto el CANGRELOR, otras
diferencias son las dosis de carga/mantenimiento y en la dosis de accin, que en general es rpida y en el
caso del CANGRELOR en cuestin de segundos.
4. ANTAGONISTAS COMPLEJO GP IIb/IIIa
Anticuerpos (alta afinidad por el receptor + baja velocidad de disociacin del receptor): ABCXIMAB
Inhibidores de la unin (alta afinidad por el receptor + alta velocidad de disociacin):
TIROFIBN
EPTIFIBTIDA
- Estos complejos logran una inhibicin de la agregacin plaquetaria del 80% a los 5min de su administracin
por va intravenosa.
- Producen un bloqueo de ms del 90% de los complejos IIb/IIIa de membrana de las plaquetas circulantes.
- Al bloquear la unin del fibringeno a las plaquetas, inhiben tambin la formacin del coagulo inducido por
la va intrnseca.
- Riesgo hemorrgico ya que alargan el tiempo de sangra 4-5 de veces los valores normales. Son los que
ms hemorragias producen junto con las TIENOPIRDINAS.
- Se utiliza solamente en situaciones agudas de alto riesgo trombotico como en la revascularizacin de las
arterias coronarias (de hecho forman parte de los stem farmacolgicos).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

5. OTROS FRMACOS ANTIAGREGANTES.

Hemorreolgicos: PENTOXIFILINA
- Aumenta la flexibilidad de la membrana de la membrana de los hemates (accin hemorreolgica) y
disminuyen la liberacin de ADP. Tambin tienen un efecto antiagregante, ya que inhiben la PDE.
Antioxidantes: VITAMINA E y POLIFENOLES NATURALES (aceite de oliva, te, vino tinto).
- Disminuyen la reactividad plaquetaria e inhiben las principales vas implicadas en el dao celular
(antioxidantes).
cidos grasos: DIHOMOGAMMALINOLEICO, EICOSAPENTANOICO, OLEICO
- Los cidos grasos interfieren en el metabolismo de las prostaglandinas, desviando la cascada del
cido araquidnico, y por tanto desviando la formacin de prostaglandinas a la serie 1 y serie 3 (los
aceites de pescado). La serie 3 tiene mayor capacidad antiagregante.
- EICOSAPENTANOICO de pescados azules.
DIHOMO-Y-LINOLEICO de aceites vegetales.
- OLEICO del aceite de oliva.
REACCIONES ADVERSAS DE LOS FRMACOS ANTIAGREGANTES
- Generales:
Hemorragias: las personas antiagregadas tienen mayor capacidad de sangrado (sobre todo las
TIENOPIRIDINAS y los ANTAGONISTAS GP II/III). Segn apuntes de otros aos, las hemorragias solo
ocurren con los frmacos que prolongan el tiempo de sangra como las tienopiridinas y los
antagonistas del complejo IIb/IIIa. Pueden ser graves en el 7-10%.
-Especficas:
AINEs: lceras gastroduodenales (comn para ASPIRINA, TRIFUSAL, AINES).
DIPIRIDAMOL: cefaleas por su efecto vasodilatador aunque desaparecen con la utilizacin (aparece
tolerancia a los 3-4 das de iniciar el tratamiento).
EPOPROSTENOL (PGI2): hipotensin y taquicardias (por efecto vasodilatador).
TICLOPIDINA:
o Diarreas en el 22%, a diferencia del CLOPIDOGREL que solo en el 4-5% de los pacientes.
o Trastornos de la serie blanca (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis): TICLOPIDINA
> CLOPIDOGREL (1/64.000/ao). Ocurren al comienzo del tratamiento (primeros 4 meses) y
son muy graves si no se tratan.
ASPIRINA: hipersensibilidad.
APLICACIONES TERAPETICAS DE LOS FRMACOS ANTIAGREGANTES
Prevencin primaria: se refiere al uso de antiagregantes plaquetarios para evitar el accidente
trombtico. No se recomienda su administracin en sanos sin factores de riesgo. Se deben
administrar en personas no sanas con ms de 3 factores de riesgo (tabaquismo, edad, obesidad,
diabetes, hipertensin, etc.)
Prevencin secundaria: se refiere al uso de antiagregantes plaquetarios en pacientes que han
sufrido uno o varios accidentes trombticos.
o Procesos coronarios.
o Procesos vasculares cerebrales.
10

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
o
o

Procesos vasculares perifricos.

Otros: ciruga valvular cardiaca, preeclampsia, angiopatia diabtica y profilaxis de la TVP.

Existen 4 patologas fundamentales: ictus, IAM, arteriopatias perifricas y TVP.

1. Prevencin procesos trombticos en fase AGUDA de ictus

- Aspirina (160-300mg/da) es segura y efectiva (Grado A)
- Aspirina en las 48 horas (CI con t-PA) (A)
- Aspirina= Anticoagulacin+aspirina (A)
- tPA en las 4,5 primeras horas (A)
- En pacientes con FA es ms eficaz la anticoagulacin (heparina iv) (A)
2. Prevencin procesos trombticos en fase CRNICA de ictus
- Aspirina reduce incidencia ictus y episodios cv en pacientes con/sin FA (A)
- Clopidogrel es la alternativa (A)
- La combinacin no es ms eficaz (A)
3. Prevencin procesos trombticos en cardiopata isqumica
- Aspirina en <50 aos disminuye IAM en fase aguda y crnica (A)
- Clopidogrel es la alternativa a aspirina (Grado B)
- Pacientes con prtesis valvulares o alto riesgo est indicado asociar aspirina + anticoagulacin (A)
4. Prevencin procesos trombticos en arteriopata perifrica
- Aspirina o clopidogrel (A)
5. Prevencin procesos trombticos venosos
- Pacientes hospitalizados ---- HNF, HBPM
- HBPM=HNF en tromboembolia venosa y embolia pulmonar

11

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

12

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

TEMA 58: FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA II: ANTICOAGULANTES FIBRINOLTICOS.

HEMOSTTICOS.
FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN
La trombina (IIa) interviene en muchos procesos:
- Fibringeno fibrina.
- Activacin plaquetaria.
- Activacin de clulas endoteliales.
- Activacin de muchos factores de coagulacin.
Existen tambin inhibidores endgenos de la cascada de
la coagulacin:
ANTITROMBINA III (inactiva la TROMBINA y el
Xa): es el ms importante al inhibir los factores
IIa y Xa, sobre los que actan la mayor parte de
los frmacos.
PROTEINA C (disminuye la tasa de activacin de
la PROTROMBINA)
INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI) (inhibe el complejo del factor tisular-factor VIIa).
PROTEOGLUCANOS (potencian el efecto de la ANTITROMBINA III).

La ANTITROMBINA III libre en plasma se une con la heparina (endgena o exgena) lo que provoca un
cambio de la estructura molecular de la antitrombina III, pudiendo as unir muchos factores de la
coagulacin como la trombina, por lo que de alguna manera la inactiva. Pero tambin secuestra el factor Xa,
IXa, XIa, XIIa, inactivndolos de esta forma.

13

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
FRMACOS ANTICOAGULANTES
Estos frmacos son compuestos con la capacidad de inhibir la fase plasmtica de la coagulacin.

Clasificacin
1. INHIBIDORES DE LA TROMBINA
Inhibidores directos de la Trombina:
o ARGATROBAN (iv), DABIGATRAN (oral)
o LEPIRUDIN, HIRUDINA, DESIRUDINA, BIVALIRUDINA (todos por va iv).
Inhibidores del factor Xa
o Inhibidores indirectos del factor Xa: FONDAPARINUX, IDRAPARINUX
o Inhibidores directos del factor Xa: RIVAROXABAN, APIXABAN.
Inhibidores indirectos de la trombina (Heparinas): se unen a la antitrombina III, pero en este
caso s que actan sobre la trombina a diferencia de los inhibidores directos de la trombina.
o Heparinas no fraccionadas:
o Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): DALTEPARINA, EXNAPARINA,
NADROPARINA.
2. INHIBIDORES DE LOS FACTORES DE COAGULACION
Inhiben la sntesis de los factores de coagulacin (ANTICOAGULANTES ORALES): muchas
interacciones, necesitan control muy estricto. Son factores antivitamina K.
o DICUMAROL
o WARFARINA

1. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA (IIa)

POR VIA PARENTERAL:
HIRUDINA
LEPIRUDINA
irreversibles
DESIDURINA
BIVALIRUDINA
reversibles
ARGATROBAN
POR VIA ORAL:

DABIGATRAN

- Todos por va parenteral excepto el DABIGATRAN.

- Se unen a la trombina en proporcin 1:1.
- La trombina interviene en la conversin de fibringeno en fibrina
y activacin de las plaquetas, por lo que el efecto de estos
frmacos es que inhiben la conversin de fibringeno en fibrina y
en que inhiben la estimulacin plaquetaria. Se unen tanto a la
trombina libre como a la trombina unida a fibrina, inactivndola en
ambos casos.

14

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Indicaciones
- Prevencin de TVP y TEP (iv ARGATROBAN, oral DABIGATRAN)
- Revascularizacin coronaria (BIVALIRUDINA)
- Trombocitopenia inducida por heparina (LEPIRUDINA o ARGATROBAN)
- LEPIRUDINA = en las mismas indicaciones que la HEPARINA.
Reacciones adversas
Las dos reacciones adversas ms frecuentes con estos frmacos son la hemorragia (mayor con irreversibles)
y el incremento de las transaminasas (sobre todo con tratamiento con ximelagatran tras 2-6meses).
2. INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DIRECTOS:
APIXABAN
RIVAROXABAN
INDIRECTOS:

FONDAPARINUX, IDRAPARINUX

- Estos frmacos se administran por va oral. Tienen una vida media de 9-12horas. No existen interacciones
farmacolgicas ni con alimentos.
- Tiene un efecto antitrombtico.
3. INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA (IIa): HEPARINAS
Tienen una actividad anticoagulante gracias a los residuos de sulfato de su estructura. De manera que a
medida que aumentan los tomos de azufre, aumenta su poder anticoagulante. Sin embargo la mnima
porcin de molcula activa es un pentasacarido y por lo tanto la molcula de heparina se fracciona
qumicamente para acercarse a este pentasacarido. As, se distinguen los diferentes tipos de heparinas:
1. Heparinas no fraccionadas (HNF) (CLASICAS): aproximadamente 16 kDa.
2. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): fraccionadas o de bajo peso molecular.
DALTEPARINA
NADROPARINA
ENOXAPARINA
3. Pentasacaridos (mnima fraccin HNF: 1.700 Da)
FONDAPARINUX
IDRAPARINUX
4. Heparinoides: son sustancias exgenas o endgenas. Los heparinoides tienen un efecto ms
antitrombotico que anticoagulante, favoreciendo el papel defensivo del endotelio e inhibiendo el
funcionalismo plaquetario. Su efecto antioxidante ayuda tambin a su accin lipolitica.

15

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

- Mecanismo de accin: de las heparinas consiste en su unin a la ANTITROMBINA III, acelerando de esta
forma la unin de esta protena con algunos factores de la coagulacin (siendo la trombina y el factor Xa los
ms directamente afectados por la ATIII) y de esta forma inactivando dichos factores con ms velocidad
(aumenta la velocidad de inactivacin de factores de la coagulacin).
La interaccin de las heparinas con la AT-III requiere una unin directa entre ambas molculas. Sin embargo,
la interaccin entre la AT-III y la trombina o el factor Xa es diferente. Para inhibir la trombina, es necesaria la
unin de la heparina con la AT-III y con la propia trombina, mientras que la inhibicin del factor Xa solo
requiere una interaccin de la heparina con la AT-III.

La inhibicin de la trombina y del factor Xa conlleva un efecto farmacolgico anticoagulante y

antitrombotico. La inhibicin especfica del factor Xa mantiene el poder antitrombotico pero disminuye el
poder anticoagulante.
- Farmacocinetica
No se absorben oralmente, su va de eleccin es la parenteral.
HNF: heparina sdica por va intravenosa y la heparina clcica por va subcutnea.
HBPM: por va intravenosa o subcutnea.
FONDAPARINUX: va subcutnea.
16

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

Circulan unidas a protenas

Alta tasa de eliminacin renal
Rpida unin a clulas endoteliales

- HBPM:
Mejor absorcin (biodisponibilidad 88%)
Eliminacin renal ms lenta
Menor unin a clulas endoteliales
Semivida es casi el doble que la de las HNF.
- FONDAPARINUX:
Biodisponibilidad 100% por va subcutnea
Escasa afinidad por protenas
Tiende a unirse a la AT-III
Rpida eliminacin por la orina
No se biotransforma
Semivida ms corta que la de INDRAPARINUX.
- Reacciones adversas:
HEMORRAGIA: sobre todo por la HNF y su accin antitrombina.
HBPM tiene menos ndice de hemorragia. Con Fondaparinux solo se observa en el sitio de inyeccin.
Tratamiento del sangrado con HNF consiste en la administracin de SULFATO DE PROTAMINA
(antdoto).

Otros: trombocitopenia, osteoporosis, necrosis drmica, inhibicin de la produccin de aldosterona.

17

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
- Aplicaciones teraputicas:
Profilaxis y tratamiento de las trombosis venosas profundas.
Profilaxis embolia pulmonar.
Profilaxis de ciertos episodios coronarios (angina inestable)
Otras indicaciones
Profilaxis antitrombotica tras IAM
En la dilisis
A nivel hospitalario se administran heparinas porque es ms fcil controlar al paciente.
5. ANTICOAGULANTES ORALES: ANTIVITAMINAS K
- Son complejos de utilizar, tienen muchas interacciones farmacolgicas (tanto farmacocinticas como
farmacodinmicas).
- Mecanismo de accin: se basa en la inhibicin de la activacin heptica de la VITAMINA K. La vitamina K es
inactiva como tal, por lo que tras su administracin, necesariamente tiene que pasar por el hgado y se activa
mediante la accin de diferentes enzimas. Los anticoagulantes orales inhiben las enzimas epxido-reductasa
y vitamina K- reductasa.
- Tienen un efecto tardo, a los 2 das de su administracin, pero se sabe que todos los factores estn
inhibidos a la semana.
- El ritmo de inhibicin no es el mismo para todos los factores. A los dos das disminuye el factor VII, a los 3
das el factor II, a los 4 das el factor X y a los 5 das el factor IX. De forma que la inhibicin completa de todos
los factores se aprecia a la semana de iniciar el tratamiento.
- Para regular su efecto hay que medir el tiempo de protrombina peridicamente, el ptimo est entre el
10-15% de los valores controles.

18

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Farmacocintica
- Se administran todos por va oral.
- 97% de unin a PP
- Cruza barreras HE y placentaria.
- Se elimina por la leche.
- Se biotransforman en el hgado y forman metabolitos inactivos que se eliminan por orina.
-Semivida: ACENOCUMAROL 24h, WARFARINA 44h.
Reacciones adversas
- Hemorragias.
- Hipersensibilidad.
- Necrosis drmica.
- WARFARINA: es teratognica, por lo que est contraindicada en el embarazo.
Interacciones
- Factores que potencian el efecto anticoagulante:
Unin a protenas plasmticas (interaccin con AINES)
Sndromes de malabsorcion
Disminucin de la funcin plaquetaria.
Disminucin de sntesis de Vitamina K
Obstruccin biliar
- Factores que disminuyen el efecto anticoagulante:
Dieta rica en verduras (aporte de vitamina K).
Hipnticos y otros inductores enzimticos hepticos.
Sndromes de malabsorcin.

19

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Diferencia entre los antiguos ACO y los nuevos ACOs
- Los nuevos ACOs requieren menos dosis.
- Los nuevos ACOs muy caros.
- Los nuevos ACOs menos reacciones adversas e interacciones.
- Los nuevos ACOs no necesitan controles peridicos.
- Los antivitamina K tienen antdoto pero los nuevos ACOs no.
- Biodisponibilidad de los antivitamina K es muy grande, pero esto no influye en el tratamiento.
- Rapidez de efecto anticoag muy rpido en los nuevos ACOs.
- Los nuevos ACOs permiten dar una dosis por da.

Indicaciones
1. Tromboembolismo venoso (ciruga ortopdica)*
2. Prevencin ictus CHA2DS2*
3. Sndrome coronario agudo.
4. Enfermedad arterial perifrica.
5. Prtesis valvulares.
6. Prevencin de procesos trombticos venosos: pacientes hospitalizados (HNF, HBPM), las HBPM tienen las
mismas indicaciones que la HNF en tromboembolia venosa y embolia pulmonar.

20

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
3. FRMACOS TROMBOLTICOS
Son frmacos que tienen como objetivo potenciar el proceso fisiolgico de la fibrinlisis, con el objetivo de
recanalizar un vaso obstruido por un trombo. Son activadores directos o indirectos del plasmingeno. Los
frmacos fibrinolticos se utilizan para tratar los trombos en IAM e ictus.
Clasificacin
Se clasifican atendiendo a su especificidad sobre la fibrinlisis en el rea donde se ha formado un trombo:
1. Agentes inespecificos/fibrinoliticos: actan donde exista plasmingeno. en trombo y circulacin
sistmica.
ESTREPTOCINASA (sk)
UROCINASA (UK)
2. Agentes de especificidad intermedia: actan ms en trombo que en circulacin sistmica.
ANISTREPLASA (APSAC)
3. Agentes especificos o tromboliticos: actan donde exista fibrina. solo en trombo
TENECTEPLASA (TNK-T-PA)
PROUROCINASA (PRO-UK)
Activador tisular del plasmingeno:
o ALTEPLASA,
o Activador tisular de plasmingeno recombinante (rt-PA)

- Mecanismo de accin: activadores del plasmingeno. Vara segn el tipo de trombolitico que sea.
Los inespecficos se unen al plasminogeno hacindolo ms sensible a los activadores de
plasminogeno y por lo tanto aumentando la velocidad a la que se forma plasmina. La anistreplasa es
un complejo estreptocinasa-plasminogeno acilado de especificidad media.
Los especficos requieren fibrina para su funcionamiento y por eso actan casi selectivamente
alrededor de un trombo.

21

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
- Farmacocintica:
Se administran todos va INTRAVENOSA
SK: semivida 20min. La SK desaparece mediante unin a Ac ANTI-SK adquiridos por una infeccin
previa por estreptococos. Estos Ac permanecen 4-6meses.
APSAC: semivida 90 min, inyeccin intravenosa nica.
rt-PA: semivida 3.5 horas, infusin intravenosa continua/bolo.
TNK-t-PA: semivida 17 horas, infusin intravenosa en bolo.

- Reacciones adversas: hemorragias (100%

en punto inyeccin; 1% intracraneales),
alrgicas (muy raro, sobre todo con SK o
UK), hipotensin ortosttica (sobre todo con
SK).
- Aplicaciones teraputicas:
IAM: no ms tarde de 6h, ya que
tras 6h desde la aparicin de los
sntomas de infarto la efectividad
disminuye progresivamente.
Procesos isqumicos cerebrales:
nicamente el rt-PA es efectivo.
Otras:
trombosis,
enfermedad
tromboltica venosa, enfermedad
arterial perifrica.

- Limitaciones:
Morfolgicas: no actan bien en trombos antiguos fuertemente adherido al vaso.
Temporales: en el IAM el lmite para la administracin del fibrinoltico es 6h despus de la aparicin
de sntomas. En ictus el lmite para su administracin son 3-4h.
Experiencia: hay poca experiencia de estos frmacos en algunos cuadros clnicos.

22

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
4. FRMACOS HEMOSTTICOS
Son frmacos con el objetivo fundamental de estimular los mecanismos que incrementan la hemostasia o
bien frenar los que la inhiben de forma endgena.
Clasificacin
1. AGENTES QUE ACTUAN SOBRE LOS VASOS
1.1.
TAPONAMIENTO HEMOSTATICO
Fibringeno, Trombina (esponjas, solucin tpica)
Celulosa oxidada, colgeno hemosttico, esponja de gelatina.
1.2.
VASOCONSTRICCION
Adrenalina
Nafazolina
Agentes astringentes (cloruro de Al, sulfato de Al, etc.)
1.3.
ACCION INESPECIFICA
Protectores capilares (vitamina c, rutsido, etc.)
2. AGENTES ESTIMULANTES DE LAS PLAQUETAS
Desmopresina
Terlipresina
3. AGENTES ACTIVADORES DE LA COAGULACION
3.1.
FACTORES DE LA COAGULACIN
Factor VIII recombinante.
Factor IX recombinante.
Factor VII recombinante.
3.2.
VITAMINA K: Fitomenadiona.
3.3.
FIBRINGENO
4. AGENTES INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS
4.1.
NATURALES
Aprotinina
4.2.
SINTETICOS
Acido tranexmico
Acido aminocaproico
5. OTROS
5.1
5.2

Transfusin de sangre o concentrados plaquetarios.

DESMOPRESINA, TERLIPRESINA

23

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

24

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

TEMA 59: FRMACOS ANTIANMICOS Y FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYTICOS

INTRODUCCIN
Anemia: An- hemos (falta de sangre): disminucin n de eritrocitos, concentracin de hemoglobina o ambos.
Tipos
- Hipocrmicas/microcticas/ferropnicas (Fe2+): poco color, pequeos los glbulos rojos y ferropnicas.
Disminucin del n de hemates, concentracin de hemoglobina y dimetro de los glbulos rojos
- Macrocticas/megaloblsticas: glbulos rojos mayores que en condiciones normales. Por dficit de
vitamina B12 o cido flico. Disminucin del n y concentracin de Hb? Y aumento del dimetro
- Otras: muy poco frecuentes como la anemia perniciosa.
Clasificacin de las anemias
1. Anemia hipocrmica, microctica, ferropnica (Fe2+)
2. Anemia macroctica (vit. B12 / c. Flico)
3. Anemia normocrmica y normoctica
4. Otras
ETIOLOGA DE LAS ANEMIAS
1. Prdida de sangre: la principal causa es la menstruacin, pero tambin lo es los AINEs (muchas veces no
se detectan las prdidas de sangre por AINEs), cncer de colon (muy frecuente en la poblacin espaola),
parasitosis (poco frecuentes en nuestro pas, pero en pases en vas de desarrollo es causa importante).
2. Falta de nutrientes: Fe2+, vitamina B12, vitamina B6, vitamina C, cido flico (esta causa es rara en Espaa
porque la dieta es normal, quizs pueden aparecer en vegetarianos muy estricto).
3. Alteracin de la mdula sea: quimioterapia, radioterapia, enfermedades, anemias aplsicas idiopticas,
falta de eritropoyetina (aparece en pacientes con SIDA, artritis reumatoide).
4. Aumento de destruccin de clulas oxgeno: anemia hemoltica, iatrognica, inmunitaria, etc.

25

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
1. HIERRO
Es uno de los bioelementos ms abundantes pero difcilmente disponible. Es indispensable para la vida, ya
que interviene en mltiples procesos celulares: sntesis de ARN y DNA, cadena mitocondrial, etc. Pero
tambin puede ser txico ya que produce en determinadas reacciones produce ROS, que daan estructuras
biolgicas. Los mecanismos reguladores son la oxidacin de ferroso (Fe2+) a frrico (Fe3+) y el
almacenamiento de los excesos.
- 4 elemento en mayor abundancia: en un varn de
70 kg encontramos 4 gramos de Fe.
- Menor disponibilidad
- Absorcin: duodeno y yeyuno alto.
- Organismo humano:
60-70% en Hb.
10 % en mioglobina.
20-30 % de depsito: ferritina, hemosiderina.
- Requerimientos:
5 mg/da varn.
15 mg/da en mujer en menstruacin y nios.
30-150 mg/da en mujer embarazada.
- Balance negativo sobre todo se observa en mujeres

Metabolismo del hierro

Para que el Fe se absorba debe estar en su forma ferrosa (Fe2+), por ello en el borde en cepillo
(microvellosidades) del enterocito existe una ferrorreductasa que reduce el Fe de estado frrico (Fe3+) a
estado ferroso (Fe2+). Una vez en forma ferrosa (Fe2+), el Fe se absorbe en el enterocito a travs del
transportador DMT1. Dentro del enterocito, una parte de este Fe se almacena en la ferritina (este Fe no se
liberar a sangre sino que ser liberado con las heces a medida que los enterocitos se vayan descamando)
mientras que otra parte pasar a la sangre mediante un transportador de la membrana basolateral llamado
ferroportina (FPN). Para que el Fe pueda pasar a la sangre es necesario que se encuentre en estado frrico
(Fe3+), lo cual se consigue gracia a la hefastina. Una vez en sangre el hierro es transportado por la
transferrina a los tejidos, donde podr ser almacenado o utilizado.
Los eritrocitos llegan al sistema retculoendotelial (sobre todo a macrfagos del bazo, mdula sea y clulas
de Kuffer) para su degradacin. Cuando los eritrocitos se lisan, en el interior del macrfago liberan
hemoglobina que se descompone en globina y grupo hemo (formado por una porfirina unida a un tomo de
Fe ferroso) que sern degradados. El Fe liberado del grupo hemo se almacenar en parte en la ferritina del
macrfago, pero otra parte saldr al torrente sanguneo para ser transportado por la transferrina, volviendo
al hgado y otros tejidos donde se almacenara en forma de ferritina o ser utilizado.

26

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

Uso clnico del Fe

El hierro solo es til en las anemias causadas por deficiencia de hierro (anemias ferropnicas) o en los
estados nutricionales deficientes en hierro, e ineficaz en el tratamiento de anemias de otras etiologas. Se
prodcue por ingesta insuficiente/interferencia absorcin o prdida de sangre (GI, tero). Es la anemia ms
frecuente, y se trata administrando sales ferrosas.
Causas de la anemia ferropnica:
- Prdida crnica de sangre: menorragia, cncer de colon, parasitosis (propia de pases tropicales, donde la
gente est infectada por hemtodos llamados anquilostomas, que son contrados a travs de las heces que
contienen las larvas del anquilostoma; estas larvas pueden atravesar el tubo digestivo y llegar a los
pulmones, de ah pasar por la trquea, y pasan al tubo digestivo, donde se desarrollan dando lugar estos
gusanos.), cncer de colon.
27

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
-Aumento de las demandas: embarazo e infancia temprana.
- Dieta inadecuada: poco comn en pases desarrollados.
- Absorcin inadecuada: como despus de una gastrotoma por ejemplo.
Tratamiento: preparados de Fe
- Se administra una dosis de hierro en estado ferroso (Fe2+) de 150-200 mg/da (lo cual se consigue
administrando 1g de sulfato ferroso).
- Vas de administracin:
va oral: es la va habitual de administracin (de eleccin), es muy eficaz, por delante de la IM y la IV.
Los preparados orales disponibles son SULFATO FERROSO (ms utilizado), fumarato ferroso,
gluconato ferroso, succinato ferroso,etc.
Va im: hierro-dextrano. Esta va puede inducir la aparicin de tumores musculares (no se debe esta
va por tanto).
va iv: hiero-sacarosa.
Reacciones adversas
Nauseas, dolor abdominal, diarrea/estreimiento, melenas.
Parenteral: reacciones anafilcticas.
Agravamiento de infecciones.
Prctica clnica de la ferroterapia oral

28

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Farmacocintica del hierro
Absorcin como hierro ferroso o Fe-hem en intestino delgado superior. Tmax, 10 % del hierro de la dieta. Se
absorbe en forma ferrosa pero en estmago las frricas tambin se transforman a ferrosa as que da igual
como las demos
Almacn en c. intestinal: paso a plasma, descamacin (prdida)
Une transferrina (fe 3+): se deposita despus en mdula eritroide (80 %) y 20 % en SER
Excrecin 2/3 por tracto GI y 1/3 por orina
Prdidas anuales de Fe son solo 10 % de depsitos. Para desarrollar anemia ferropnica o se precisan
grandes prdidas de hierro o hay alguna patologa subyacente. En personas mayores de 45 aos lo primero
que hay que descartar es alguna patologa perdedora de sangre (descartar tumor GI). Recambio diario de Fe
30-40 mg
Toxicidad del hierro
1. Puede ser mortal: intoxicacin mortal con 10-20 g de Fe2+ en nios; el tratamiento para la intoxicacin es
la DESFERROXAMINA (quelante directo del Fe).
2. Causas:
Intoxicacin aguda accidental en nios.
Anemias hemolticas crnicas talasemias-.
Hemocromatosis (hgado, pncreas, articulaciones, piel).
3. Signos y sntomas de toxicidad:
Gastritis necrosante con vmitos, hemorragia, diarrea, melenas.
Colapso cardiocirculatorio, hipotensin, shock hipobolmico, etc.
Cefalea, malestar, fiebre, letargia, coma.
Insuficiencia hepatorrenal con trastornos de la coagulacin.
Acidosis metablica severa, hipoglicemia.

2. CIDO FLICO
El cido flico y la vitamina B12 son integrantes esenciales en la dieta humana por ser imprescindibles
para la sntesis DNA y proliferacin celular. La deficiencia afecta a los tejidos de recambio celular rpido,
sobre todo a la mdula sea y el tracto GI.
En la Mdula sea aparecen precursores eritrocticos anormales con un cociente ARN/ADN elevado debido
a la menor sntesis de ADN. Los hemates circulantes (macrocticos) son clulas grandes y frgiles y a
menudo presentan forma distorsionada.
La anemia suele acompaarse de Leucopenia y trombocitopenia leves.
Es preciso asegurarse de que la anemia megaloblasticaes se debe al dficit de cido flico y no a dficit
de vitamina B12 pues caractersticas hematolgicas son similares.
Metabolismo del cido flico
Se ingiera como poliglutamatos pero se absorben como monoglutamatos en la parte proximal del intestino
delgado. Posteriormente se conveirten a 5-N-metiltetrahidrofolato en la mucosa del intestino delgado y se
libera al sistema porta. Una vez en sangre es transportado por protenas sricas.
Requerimientos:
0.2-.0.4 mg/da.
0.6 mg/da en embarazadas.
29

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

Funciones del cido flico

Entra en la clula y la dihidrofolato reductasa, enzima presente en el duodeno y yeyuno es la

encargada de reducir el cido flico de la dieta a tetrahidroflico que es la forma activa.

Paso de homocistena metionina; en cuya sntesis tambin interviene la vitamina B12, por eso se
administran juntos muchas veces. La metionina producida a partir de la homocisteina est implicada en
el paso de FH4 (tetrahidrofolato) a Formil-FH4 que dar lugar al cido folnico. A dosis bajas, el
METROTEXATE (MTX) no inhibe la sntesis de folato y se puede seguir la sntesis de folnico, pero cuando
las dosis de MTX son muy altas, no se puede formar cido folnico, por lo que hay que darlo
exgenamente.
Paso serina glicina.
Sntesis de timidilato/cido d-timidlico (dTMP), que es indispensable en la sntesis del DNA. El FH4
(tetrahidrofolato) es el que interviene en la formacin del dTMP
Metabolismo de histidina.
Sntesis de purinas.

30

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Sin embargo el cido flico no es til en pacientes con inhibicin de la dihidrofolato-reductasa (el
metotrexato por ejemplo inhibe este enzima), o bien en pacientes tratados con antiepilpticos, los cuales
reducen la absorcin de cido flico.
En estos casos se les administra cido folnico directamente por va oral (va normal de administracin) o
parenteral.

Farmacocintica
- Porque est en las hojas de muchos vegetales se llama flico. Requerimientos diarios de 50 microgramos.
- Pteroil-gamma-glutamil carboxipeptidasa reduccin y metilacin en duodeno/yeyuno.
- Une pp (uremia, alcoholismo).
- En clulas se almacena en poliglutamatos.
- Recirculacin entero-heptica (> 200 microgramos/da).
- Reservas orgnicas de solo 10-12 semanas. En mujer embarazada si no se toma da lugar en el feto a espina
bfida.
Uso clnico del cido flcio
- Tratamiento de la anemia megaloblstica por dficit de folato (recordar que tambin puede haber anemia
megaloblstica por deficiencia de vitamina B12), la cual puede ser causada por:
Sndromes de mala absorcin congnita de folatos.
Frmacos antiepilticos/anticonvulsivamente (FENITONA, FENOBARBITAL).
Dieta pobre en cido flico (comn en alcohlicos).
Embarazo.
- Tratamiento o prevencin de la toxicidad por METOTREXATE, un antagonista de folato.
- Profilaxis de individuos con probabilidad de desarrollar una deficiencia de folato:
Embarazadas y antes de la concepcin (especialmente si existe un riesgo de defecto congnito).
Bebes prematuros (tienen necesidades de folato hasta 10 veces superiores a los adultos).
Anemias hemolticas crnicas severas, incluyendo hemoglobinopatas (por ejemplo drepanocitosis).
Celiacos.
31

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Reacciones adversas

El cido flico se tolera bien. Sus mayores efectos secundarios se producen por interaccin con
otros frmacos.
3. VITAMINA B12
Generalidades
- En la naturaleza se encuentra en forma de metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina. Sin embargo la
vitamina B12 usada mdicamente es la Hidroxicobalamina y Cianocobalamina.
- Para su absorcin es necesaria la presencia de factor intrnseco que es sintetizado en el estmago, se
forman complejos y se absorbe en el ileon.
- En plasma se transporta unida a transcobalaminas y se almacena en el hgado (80%), rin, pncreas
- El requerimiento es de 2-3 g/da aunque la cantidad total en el organismo es de 4 mg. Esta cantidad (en
comparacin con las necesidades diarias y su escasa eliminacin (<0.1%) hacen que en caso de detenerse de
manera sbita la administracin (como ocurre tras gastrectoma o en vegetarianos estrictos) deberan pasar
3-6 aos hasta que se manifestase la deficiencia de vitamina B12.
- La vitamina B12 es una vitamina hidrosoluble que se encuentra unida a protenas animales del hgado,
leche, huevos, carne. Una vez en el estmago la vitamina B12 se separa de estas protenas por accin de la
pepsina, y entonces se une a la haptocorina producida por la saliva. Una vez en el duodeno, este complejo
vitamina B12-haptocorina se rompe por enzimas pancreticas que degradan la haptocorina y entonces la
vitamina B12 se une al factor intrnseco producido por el estmago (por las clulas parietales del fundus y el
cardias). Este complejo B12-factor intrnseco pasa al leon donde se une a receptores especficos. Una vez
absorbida el hgado es el principal rgano de almacenamiento. En el colon existen algunas bacterias
colonicas productoras de vitamina B12, pero como no va unida al factor intrnseco no se absorbe.

32

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Funciones
- Paso de Homocisteina metionina; necesaria para sntesis de cidos nucleicos como DNA, por lo que su
falta (la de metionina) produce problemas en tejidos que se multiplican de manera rpida como la sangre
(problemas en la eritropoyesis).
- Paso metil-malonil CoA succinil CoA (necesario para formar la mielina). Adems de anemia tendremos
problemas de degeneracin neuronal: alteraciones psiquitricas y de neuropata perifrica.
Existe un nexo entre B12 y cido flico. En ausencia de vitamina B12, el cido flico no es activo porque
queda atrapado en forma de metil-tetrahidroflico.

Farmacocintica
Necesidades de 1 microgramo al da. Dieta: 1-5 microgramos. Recambio diario 0,05-0,2 %. Concentracin
plasmtica 200-900 picogramos/ml (dficit < 200)
Dficit es rarsimo y es normalmente como consecuencia de alteraciones patolgicas
Para que se absorba estmago se tiene que segregar factor intrnseco d3e c. parietales (Ab I, II)
Transportada por transcobalaminas sobre todo la II (pero en hepatopatas asociada a I, III, ntimamente
asociada y entonces medimos cantidades de B12 en plasma y ser normales pero tener sintomatologa de
B12)
Casi todas las anemias inducidas por B12 tienen alteraciones de tipo inmunolgico y como no se absorbe por
va oral es intil. En una anemia por falta de B12 la adm por va IM y ese paciente tiene que seguir siendo
tratado por B12 parenteral el resto de su vida
Recirculacin entero-heptica (3-8 microgramos)
Paradoja en hepatopatas/enfermedades mieloproliferativas!

33

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Dficit de vitamina b12
1.- Anemia perniciosa (ausencia de factor intrnseco y aclorhidria por la atrofia gstrica): anticuerpos
antifactor son positivos slo en un 70%.
2.- Ingesta inadecuada (vegetarianos)
3.- Incapacidad de absorcin:
Malabsorcin generalizada.
Aaclorhidria (uso continuo de omeprazol).
Sobrecrecimiento bacteriano.
Resecciones quirrgicas de leon terminal (lugar donde se absorbe).
Uso clnico de la vitamina B12
- Tratamiento de la anemia perniciosa por dficit de vitamina B12.
- Deficiencia de vitamina B12.
Los signos de dficit de vitamina B12 son los siguientes:
1. Primero se produce una alteracin en la sntesis de cidos grasos en tejido neuronal.
2. Desmielinizacin y muerte celular en mdula espinal y corteza cerebral
Debido al punto anterior acaban producindose parestesias de manos y pies, falta de
equilibrio, prdida de memoria, confusin, prdida de visin, delirio, alucinaciones y
psicosis.
- Profilaxis despus de cirugas que afectan el estomago (lugar de produccin del factor intrsenco) o el leo
terminal (lugar de absorcin de la vitamina B12).
Tratamiento de la anemia por dficit de vitamina B12

34

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
4. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYTICOS
Las clulas madres en funcin de la va que siga dan lugar a las diferentes clulas sanguneas. La produccin
de los factores de crecimiento hemaotopoyetcos es fisiolgica, y estn implicados en la produccin de
clulas sanguneas.
4.1 ERITROPOYETINA (EPO)
EPOETINA
DARBEPOETINA
Se administran los preparados Epoetina y Darbepoetina que son versiones sintticas de la eritropoyetina.
- La EPO est Implicada en la produccin de eritrocitos.
- Se sintetiza en el rin en respuesta la hipoxia. En el rin existe una enzima llamada PHD (Prolil
hidroxilasa dioxigenasa) que es sensible a las concentraciones de O2, de forma que cuando las
concentraciones de O2 son elevadas (normales), esta enzima hidroxila al factor inducible de hipoxia 1
(HIF-1) que una vez hidroxilado se puede unir al complejo VHL (que forma parte del complejo ubiquitina
ligasa), facilitando as que se produzca la ubiquitinizacin del HIF-1 para que sea eliminado por el
proteasoma y no se trasloque al ncleo. En concentraciones bajas de O2, la PHD no es activa, el HIF-1 no se
elimina, sino que se transloca al ncleo y estimula la produccin de diversos factores de crecimiento y EPO.

- Indicaciones:
Anemia en insuficiencia renal crnica.
Anemia durante quimioterapia.
Anemia en pacientes con SIDA.
35

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

- Se administran por va intravenosa, subcutnea, e intraperitoneal.

- Reacciones adversas
Sntomas pseudo-gripales
Hipertension
Encefalopatia con cefalea, desorientacin y convulsin
Deficiencia de hierro
Viscosidad sangre por aumento de eritropoyesis
Trombosis, IAM, ictus
Aplasia eritrocitos (raro, por Ac anti-EPO)
4.2 FACTORES ESTIMULANTES DE FORMACIN DE COLONIAS (CSF)
- G-CSF (FILGRASTIM, PEGFILGRASTIM (derivado pegilado) LENOGRASTIM): factor estimulante de
granulocitos; aumenta el nmero de neutrfilos. Se utiliza en caso de neutropenias (sobre todo en
pacientes por quimioterpicos) Producidos por monocitos, clulas endoteliales, fibroblasto.
- GM-CSF (MOLGRAMOSTIN, SARGRAMOSTIN): factor estimulante de granulocitos-macrfagos; aumenta el
nmero de neutrfilos, monocitos y eosinfilos. Producido por muchas clulas. Se utilizan en trasplantes de
mdula sea.

Filgrastim (no glicosilado), lenograstim (glicosilado), pegfilgrastim (pegilado), Sargramostin

- Administracin por via subcutanea o intravenosa.

36

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
- Indicaciones (para ambos CSF): se utilizan para reducir la duracin y severidad de las neutropenias
siguientes:
Neutropenias por quimioterapia.
Neutropenia tras transplante de mdula.
Neutropenias asociadas a SIDA.
Recolectar clulas madre.
Anemia aplsica.

37

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 60: BASES MOLECULARES DE LA QUIMIOTERAPIA

HISTORIA
Hitos histricos:
-Pasteur (1877): observacin de los fenmenos de antibiosis.
-Ehrlich (1909): diseo de molculas capaces de lesionar selectivamente a los microorganismos infecciosos
sin daar al husped.
-Fleming (1928): descubrimiento del primer antibitico: penicilina.
-Domagk (1932-1935): colorantes precursores de las sulfamidas.
-Florey y Cha (1940): purificacin de la penicilina.
-50 s: quimioterapia antitumoral.
-1908: Premio Nobel de Medicina: Ehrlich por su trabajo sobre la inmunidad
-1939: Premio Nobel de Medicina: Domagk (entregado en 1947) por los efectos antibacterianos del Prontosil
-1945: Premio Nobel de Medicina: Fleming, Florey, y Chain por el descubrimiento de la penicilina y de su
efecto curativo en varias enfermedades infecciosas
DEFINICIONES
Antibitico: sustancia qumica producida por un microorganismo (y tambin de origen semisinttico y
sinttico) que inhibe el crecimiento o elimina otros microorganismos infecciosos. Por lo que en
realidad hoy en da utilizamos mal el trmino antibitico.
Quimioterapia: uso de frmacos con toxicidad selectiva sobre microorganismos invasores y con efecto
mnimo con el husped. Tambin incluye frmacos que actan sobre tumores. Originalmente referido
a compuestos de sntesis qumica, aunque muchos autores los utilizan para englobar compuestos de
origen biolgico semisinttico y sintticos.
Agente antimicrobiano: sustancia producida por microorganismo o sintetizada qumicamente, que en
bajas concentraciones inhibe e incluso destruye MO sin efectos txicos en el husped. En funcin del
microorganismo: antibacterianos, antivricos, antifngicos y antiprotozoarios.
CLASIFICACIN DE LOS ANTIBACTERIANOS
Segn:
- Estructura qumica: beta-lactmicos (penicilinas, cefalosporinas), tetraciclinas, quinolonas,
aminoglucsidos, glucopptidos, macrlidos, etc. Molculas en general complejas con muchas estructuras
aromticas, muchos ciclos, etc.
- Espectro de accin: conjunto de MO sobre los que es efectivo un determinado antibacteriano. Puede ser:
De amplio espectro: tetraciclinas, cloranfenicol, algunos beta-lactmicos
De espectro intermedio: macrlidos y aminoglucsidos.
De espectro reducido: glucopptidos.
- Efecto antimicrobiano:
Bacteriostticos: bloquean el desarrollo y multiplicacin de bacterias sin lisarlas (tetraciclinas,
sulfamidas, TRIMETROPRIM, CLORANFENICOL, macrlidos y lincosamidas).
Bactericidas: provocan la muerte bacteriana (beta-lactmicos, aminoglucsidos, FOSFOMICINA,
nitrofurantonas, polipptidos, quinolonas, RIFAMPICINA y VANCOMICINA).
Segn factores externos.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Mecanismo de accin:
Inhibiendo la sntesis de la pared celular.
Alterando la permeabilidad de la membrana plasmtica.
Inhibiendo la sntesis proteica.
Inhibiendo la sntesis o la funcin de cidos nucleicos.

1. INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR

Recubriendo la membrana de la bacteria hay una pared celular que le da mucha rigidez y que es
imprescindible pues si no existiese la bacteria estallara.
La pared celular es de naturaleza glucopeptdica (pptido glucano), y vara segn el microorganismo; ser
gram positivo (se tien de azul) o gram negativo (tincin de rosa tenue) Se diferencian en la estructura de la
pared bacteriana: las gram positivas, la presin de la clula interior es 3 veces superior a la de los gram
negativos.
- En el caso de gram positivas recubriendo a la bacteria hay una membrana plasmtica normal y despus una
pared muy gruesa de pptido glicano que retiene el colorante.
- En el caso de las gram negativas, hay dos membranas plasmsticas (una interna y otra externa) y entre
ellas una capa de pared celular que es el pptido glicano ms estrecha y retiene menos el colorante.
El pptido glucano o murena tiene un nivel de entrecruzamiento entre las molculas con un alto grado de
entrecruzamiento entre las cadenas que le da rigidez a la pared bacteriana.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
En la sntesis de pared bacteriana los antibiticos actan a diferentes niveles, aunque en general son
bactericidas porque provocan la lisis de la bacteria.
Afectan a distintas fases de la sntesis de la pared celular:
- 1. Formacin del precursor de la pared celular (pentapptido con 2 aminoazcares) en el citoplasma
(FOSFOMICINA).
- 2. Transporte del precursor a travs de la membrana (BACITRACINA).
- 3. Formacin del polmero lineal (VANCOMICINA).
- 4. Transpeptidacin: entrecruzamiento de las cadenas lineales (BETA-LACTMICOS).
A partir de UDP-NAG (Uridn difosfato N-acetil-glucosamina) se forma UDP-NA (uridin difosfato N-acetil)
murmico. Este azcar une un tripptido y adems un dmero de alanina y as tenemos un pentpptido. Se
nos forma el precursor que es NAG-NAM-pentapptido.

2. ALTERANDO LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA PLASMTICA

En general, son bactericidas, incluso sobre bacterias en fase estacionaria.
Dos grupos (en realidad solo hay un grupo si hablamos de antibacterianos):
- Polimixinas: actan como detergentes catinicos al aumentar la permeabilidad de la membrana
plasmtica; especialmente activas frente a gram negativos.
- Antifngicos polinicos: unin a esteroles de membrana bacteriana; alteran integridad, al inhibir sntesis
de lpidos de membrana (ergosterol).

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
3. INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA
- Bacteriostticos, excepto AMINOGLUCSIDOS que son
bactericidas.
- Mecanismos: actan sobre el ribosoma bacteriano 70S.
Fijacin irreversible a subunidad 30S, produciendo un
error de la lectura del ARNm: AMINOGLUCSIDOS.
Bloqueo unin del aminoacil-ARNt a su sitio aceptor
(bloqueando as el primer paso de la traduccin):
TETRACICLINAS.
Fijacin a 50S, bloqueando transpeptidacin al inhibir
peptidiltransferasa: CLORANFENICOL, LINCOSAMIDAS.
Fijacin a 50S, impidiendo la translocacin:
MACRLIDOS.

4. INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

- Interfiriendo replicacin ADN (QUINOLONAS, inhiben ADN girasa)
- Impidiendo transcripcin (RIFAMPICINA que inhibe ARN polimerasa)
- Inhibiendo sntesis metabolitos esenciales (SULFAMIDAS, TRIMETROPRIM)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
RESUMEN

RESISTENCIA A LOS ANTIBACTERIANOS

La resistencia es el mecanismo por el cual los antimicrobianos dejan de hacer efecto.
1. Destruccin o inactivacin enzimtica.
2. Disminucin de la concentracin intrabacteriana:
- Modificacin permeabilidad (prdida de porinas)
- Salida al exterior del antimicrobiano (bombeo activo)
3. Alteracin de la diana a la que el antimicrobiano se une: impide que el antimicrobiano se una a su diana,
no por alteracin del antimicrobiano sino por alteracin de la diana.
4. Desarrollo vas metbolicas alternativas.

Cmo se adquieren resistencias?

- Mecanismos genticos:
Determinantes cromosmicos: mutaciones (irreversibles) por la presin de la seleccin natural que
hay.
Determinantes extracromosmicos: plsmidos.
- Mecanismos de transferencia de genes de resistencia:
Entre elementos genticos dentro de la bacteria:
Transposones: material que es extracromosmico pero a diferencia del plsmido l no se
puede autorreplicar
Cassettes gnicos: es un gen de resistencia al ADN con un sitio de reconocimiento.
Integrones: es un segmento de ADN que tiene un sitio promotor y otro de
reconocimiento.
5

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Codifica una integrasa que hace que el cassette se meta en el sitio de reconocimiento y
bajo control del sitio promotor. Inserta en un segmento de ADN un material gnico para
conferir resistencia a varios antibiticos (son el vehculo de los cassettes gnicos).

Entre bacterias: conjugacin, transformacin, transduccin:

Conjugacin: una bacteria a la otra le transfiere un plsmido que lleva el gen de
resistencia
Tranformacin: una bacteria se rompe, su material gnico (cadenas de ADN
monocatenario) se libera y entra a otra bacteria.
Transduccin: el ADN bicatenario lo transmite un virus bacterifago.

ANTIBACTERIANOS: RELACIONES FARMACOCINTICAS/FARMACODINMICAS

Segn efectos bactericidas, los Abx pueden ser:
- Dependientes de concentracin: Abx cuyo efecto bactericida es proporcionalmente dependiente de la
concentracin. Cuanta ms concentracin, ms bactericidas son.
- Dependientes del tiempo en contacto con el agente infeccioso: dependen del tiempo en el que la
concentracin del antibacteriano supera la CMI inhibitoria. Hay una CMI, por debajo de esta CMI no hay
efecto, por encima s.
Parmetros relacionados con la eficacia terapetica
- Cociente inhibitorio: Cmax/CMI.
- Tiempo en el que se supera la CMI: se usa para los
Abx dependientes del tiempo
- Concentracin preventiva de mutantes (CPM): es
para inhibir los mutantes resistentes, y es un
parmetro mayor que la CMI (ms alto en valor). Nos
interesa que CMP sea parecida a CMI, es decir que
los mutantes mueran igual que los no mutantes y as
no se desarrollan resistencias. Si la CMP no es parecida a la CMI, las colonias mutantes vivirn y la infeccin
seguir.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

ANTIMICTICOS/ANTIFNGICOS
Se utilizan en infecciones por hongos (micosis).
Clasificacin segn estructura qumica:
- Polinicos: alteran permeabilidad membrana por unin a ergosterol (NISTATINA)
- No polinicos: afectan a la sntesis de la pared celular (GRISEOFULVINA)
- Azoles: aumentan la permeabilidad de la membrana por interferir en la sntesis de ergosterol.
(KETOCONAZOL, ITRACONAZOL, FLUCONAZOL)
- Alilaminas: aumentan la permeabilidad de la membrana por interferir en la sntesis de ergosterol
(TERBINAFINA, NAFTIFINA)
- Pirimidinas fluoradas: inhiben la sntesis de ADN (FLUOROCITOSINA).
ANTIVRICOS
Se utilizan en infecciones por virus
Clasificacin:
- Anlogos de nuclesidos (ACICLOVIR, RIBAVIRINA)
- Anlogos de nucletidos (ADEFOVIR, CIDOFOVIR)
- Anlogos de pirofosfatos (FOSCARNET)
- Adamantanos (AMANTADINA)
- Inhibidores de la neuraminidasa (ZANAMIVIR, OSELTAMIVIR)
- Interferones.
- Antirretrovirales:
Inhibidores de la Transcriptasa inversa:
o Anlogos de nuclesidos (ZIDOVUDINA, LAMIVUDINA).
o No anlogos de nuclesidos (NEVIRAPINA, EFAVIRENZ).
Inhibidores de la proteasa (RITONAVIR, INDINAVIR)

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 61: ANTIBITICOS BETALACTMICOS Y RELACIONADOS I

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA QUMICA
Se llaman as por la estructura, todos comparten el anillo betalactmico.
- Penicilinas
- Cefalosporinas: anillo beta-lactmicos dentro.
- Carbapenems
- Monolactmicos
- Inhibidores de beta-lactamasas: no tienen actividad antimicrobiana, pero se usan en ls farmacologa
antimicrobiana. Se coadministran con uno de los antibiticos anteriores.
1. PENICILINAS. CLASIFICACIN
De los primeros antibiticos conocidos y utilizados y siguen siendo de los ms importantes. Todos tienen en
comn el 6-amino-penicilnico.
- PENICILINA G o BENCILPENICILINA: espectro muy amplio (sigue siendo de primera eleccin en
muchas infecciones, Gram+, Gram- y algunos anaerobios) aunque ya se han desarrollado bastantes
resistencias. Inconveniente: inestabilidad en medio cido por lo que no se absorben por va oral y
tambin es muy sensible a las betalactamasas.
- Penicilina G asociada a PROCANA o BENZATINA: se administra por va intramuscular y as tiene
liberacin ms retardada.
- Penicilina V o FENOXIMETILPENICILINA: espectro de actividad muy parecido al de la penicilina G
aunque su actividad es algo menor, pero con la ventaja de que s son estables en medio cido lo que
permite su administracin por va oral. Ya se han desarrollado muchas resistencias
- Derivados isoxazlicos/isoxasolinpenicilinas: CLOXACILINA. Espectro un poco ms amplio porque
presentan ms resistencia a la accin de las beta-lactamasas bacterianas
- Aminopenicilinas: AMPICILINA, METAMPICILINA, SULTAMICILINA, AMOXICILINA. Espectro ms
amplio, muy utilizadas pero por s solas son muy sensibles a la accin de las beta-lactamasas, por ello
se administran junto con inhibidores (Amoxi+clavulnico)
- Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas: PIPERACILINA, sensible frente a Pseudomonas; se asocia a
tazobactam, que es un inhibidor de betalactamasas y es la forma en la que se comercializa en
Espaa. Administracin por va parenteral

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. CEFALOSPORINAS. CLASIFICACIN
Todas ellas derivadas de los beta-lactmicos pero derivadas del cido 7-cefalospornico y con diferentes
sustituyentes (los que estn en negrita: mayor nmero de preparaciones)
- Primera generacin: CEFALEXINA (va oral), CEFAZOLINA (ms nmero de preparaciones, va im-iv),
CEFALOTINA, CEFRADINA, CEFADROXILO
- Segunda generacin: CEFUROXIMA (im o iv; AXETILO es un derivado que se administra por va
oral), CEFACLOR, CEFONICID, CEFOXITINA (cefamicina), CEFPROZILO
- Tercera generacin: CEFOTAXIMA (im-iv), CEFTRIAXONA (im-iv), CEFTAZIDIMA (activo frente a
Pseudomonas, im-iv), CEFDITOREN PIVOXILO (vo), CEFIXIMA (vo), CEFMINOX, CEFPODOXIMA, ,
CEFTIBUTENO,
- Cuarta generacin: CEFEPIMA (im-iv). Activo frente a muchos MO e incluye bacilos negativos
anaerobios como Pseudomonas y cocos como Streptococos y bacilococos
- Quinta generacin: CEFTAROLINA FOSAMIL (iv), tiene actividad incluso en S.aureus resistente a
meticilina

3. OTROS BETALACTMICOS: CARBAPENEMES Y MONOBACTMICOS

- Carbapenemes: IMIPENEM, MEROPENEM, DORIPENEM, ERTAPENEM (no es activo frente a
P.aeruginosa). Espectro muy ampliado: Bacterias (cocos) Gram positivas y Gram negativas aerobias y
anaerobias. Todos activos frente a P. aeruginosa excepto ERTAPENEM.
- Monobactmicos: AZTREONAM. Amplio espectro que incluye bacterias Gram negativas resistentes a
beta-lactamasas (enterobacterias, Pseudomonas, Yersinia, H. influenzae, Neisseria).
4. INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASAS
Ellos por s mismos no son bacteriostticos ni bactericidas. Los vamos a co-administrar con otros antibiticos
para ampliar el espectro contra microorganismos que tienen beta-lactamasas:
- CIDO CLAVULNICO (+ AMOXICILINA)
- SULBACTAM (+ AMPICILINA; SULTAMICINA es un profrmaco resultaod de la asociacin AMPICILINA
+ SULBACTAM)
- TAZOBACTAM (+ PIPERACILINA, que no est comercializada sola)
MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA-LACTMICOS
Inhiben la transpeptidacin catalizada por transpeptidasas y carboxipeptidasas (PBPs: Protenas de Unin a
Penicilinas), ltima fase de la sntesis de pptidoglucano. Lo que hacen betalactmicos es que tienen
estructura semejante al dmero d-alanina y se incorpora impidiendo la ltima fase de transpeptidacin.
10

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Inhibicin de las transpeptidasas lisas bacteriana, dependiente de enzimas autolticas de la pared celular
(autolisinas). Puede haber bacterias deficientes en estas autolisinas y entonces las penicilinas inhiben el
crecimiento de estas bacterias pero no producen la lisis (solo tendran accin bacteriosttica).
Disminucin de sntesis del peptidoglucano muerte celular, por efecto osmtico o por digestin por
enzimas autolticas de la pared celular (autolisinas).

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

1. Modificacin de la estructura de las PBP: disminuye la afinidad por el antibitico
2. Incapacidad para penetrar al lugar de accin: prdida de porinas. Preferentemente en Gram
negativos.
3. Produccin de enzimas inactivadoras: betalactamasas
a. Produccin:
Gram+: gran produccin de beta-lactamasas, inducibles por plsmidos, transferibles por
bacterifagos. En el medio extracelular.
11

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Gram-: menor cantidad, constitutivas o inducibles por cromosomas (hereditarias) o por

plsmidos. En el espacio periplsmico, por lo que son ms eficaces.
b. Clasificacin:
Especificidad por sustrato: penicilinasas, cefalosporinasas, betalactamasas de espectro
extendido (BLEEs).
Clase molecular segn secuencias aminoacdicas: A, B, C, D.
Susceptibilidad a inhibidores: EDTA y cido clavulnico.
Localizacin gentica: plasmdica o cromosmica.
4. Bombas de expulsin activa al espacio periplsmico

FARMACOCINTICA (no es demasiado importante, no le interesa; s las vas de administracin)

FARMACOCINTICA DE LAS PENICILINAS
Son bastante hidrfilos, no suelen traspasar barreras del husped, aunque ante una inflamacin aumenta la
permeabilidad. Atraviesan la barrera placentaria!! Aunque no causa mucha toxicidad y se puede dar por ello
a embarazadas. Corta semivida. Eliminacin renal.
- Vas de administracin:
PENICILINA PROCAINA, BENZATINA: administracin IM y producen liberacin retardada de
penicilina. En caso de PROCANA de 4-5 das y en BENZATINA hasta 20 y pico das.
PENICILINA G va IV.
El resto se pueden administran por va oral.
- Distribucin en general buena:
Se unen a PP pero en porcentajes muy variables: del 15-99 %
Pueden pasar la barrera placentaria y llegar a la circulacin fetal. Pero como toxicidad muy baja a
veces no estn contraindicados en embarazo
- Eliminacin fundamentalmente renal por filtracin glomerular. Ajustar la dosis en pacientes con IR y
en recin nacidos.
- Hay un proceso de secrecin tubular activa donde compiten con una serie de sustancias:
PROBENECIDA, que compite con las penicilinas en el proceso de secrecin tubular activa y por ello se
coadministra la Penicilina con PROBENECIDA para mantener las concentraciones plasmticas altas
durante bastante tiempo para disminuir la liberacin del antibitico.

12

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FARMACOCINTICA DE LAS CEFALOSPORINAS
- Algunas con administracin oral, otras con administracin parenteral.
- Distribucin bastante buena en general.
- Eliminacin renal por filtracin glomerular. Hay que ajustar la dosis en pacientes con IR y en recin
nacidos.
FARMACOCINTICA: CARBAPENEMES, MONOBACTMICOS, INHIBIDORES DE PEPTIDASAS
Permiten la administracin oral solo el CIDO CLAVULNICO y el SULBACTAM. EL RESTO todos por va IV.
IMIPENEM se elimina por filtracin glomerular donde hay una dihidropeptidasa que degrada imipenem y por
ello se administra el IMIPENEM con un inhibidor de peptidasas que es la CILASTATINA
REACCIONES ADVERSAS DE LOS BETA-LACTMICOS
Tromboflebitis, dolor lugar de inyeccin IM.
Reacciones de hipersensibilidad (las ms importantes y frecuentes; mayor incidencia para
Cefalosporinas que para penicilinas)
o Exantema, fiebre, broncoespasmo, vasculitism etc.
o Disminuyen el riesgo de reacciones cruzadas entre penicilinas y cefalosporinas pero aumenta
el riesgo; similar con carbapenemes, menor riesgo con monobactmicos
Alteraciones GI: disbacteriosis, diarrea (AMPICILINA), aumento motilidad (CLAVULNICO), naseas y
vmitos (CARBAPENEMS IV), alteraciones enzimticas hepticas. En ocasiones obligan a cambiar el
tratamiento.
Alteraciones hematolgicas: neutropenia, eosinofilia, disfuncin plaquetaria, alteraciones
coagulacin
Encefalopata: convulsiones, mioclonas.
Toxicidad renal: nefritis intersticial reversible poco frecuente, hipopotasemia)
Segn el periodo de aparicin de las RAM:
- Inmediata: 2-30 min. Anafilaxia (hipotensin, colapso circulatorio), angioedema, urticaria, rinitis.
Anticuerpos IgE.
- Acelerada: menos de 72 horas. Rinitis, broncoespasmo, angioedema, urticaria, eritema y prurito.
Anticuerpos IgE.
- Tarda: ms de 72 horas. Exantema morbiliforme y/o urticaria y/o petequias. Anticuerpos IgM
- Enfermedad del suero: 7-10 das. Urticaria, fiebre, poliartralgias, linfadenopatas, eosinofilia.
Anticuerpos IgG.
INTERACCIONES
Exantema: AMPICILINA en pacientes con tratamiento con ALOPURINOL
Beta-lactmicos en dosis altas: interfieren en la secrecin tubular de METOTREXATO (antitumorales,
enfermedades autoinmunes). Pueden aumentar por tanto su toxicidad
PROBENECIDA, INDOMETACINA, AAS, SULFINPIRAZONA: disminuyen secrecin tubular de betalactmicos porque compiten en transportador (PROBENECIDA se asocia por ello a Penicilina y
Amoxicilina para que aumente la BD de penicilina y amoxicilina) aumentan concentracin de
estos antibiticos en el organismo. La PROBENECIDA se considera sustancia de doping porque
enmascara en orina a las sustancias dopantes.
13

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

14

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
PENICILINA: APLICACIONES TERAPUTICAS

Penicilinas G (BENCILPENICILINAS):
- Menos aplicaciones por la tasa de resistencia!
- De eleccin en endocarditis por microorganismos sensibles, en infecciones por S.pyogenes, en
infecciones por Clostridium, en sfilis (T.pallidum)
- De primera lnea en infecciones por cepas sensibles de S.pneumoniae
Penicilina V (FENOXIMETILPENICILINA)
- Espectro parecido, actividad inferior
- Va oral: para infecciones respiratorias, amigdalitis principalmente
Penicilinas isoxazlicas (CLOXACILINA):
- Mayor resistencia a las beta-lactamasas.
- De eleccin para cualquier infeccin de S.aureus sensible (tejidos blandos, artritis, osteomielitis, de
vlvula protsica, meningitis, abscesos cerebrales, sepsis)
Aminopenicilinas (de amplio espectro):
- Infecciones respiratorias y urinarias. Ampicilina: Enterococci (aunque E. faecium tiene alto nivel de
resistencia).
- Amoxicilina/Clavulnico: Infeccin respiratoria alta y baja de la comunidad. Infeccin abdominal
comunitaria no complicada. Infecciones urinarias (cada vez ms resistencias).
Carboximepenicilinas: PIPERACILINA
- Buena actividad frente a Pseudomonas. Como amoxicilina/clavulnico pero en infecciones
hospitalarias. Aumento de resistencias entre enterobacterias por BLEEs, aunque aun es til en
infecciones urinarias
CEFALOSPORINAS: APLICACIONES TERAPUTICAS
Primera generacin: CEFAZOLINA (iv), CEFALEXINA (vo)
- Infecciones por Staph. aureus sensible a meticilina
- Infecciones urinarias no complicadas (cada vez ms resistencias)
- Profilaxis quirrgica (Cefazolina).

Segunda generacin: CEFUROXIMA (im-iv, oral)

- Alternativa a Amox/Clav en inf. Respiratorias
- Infecciones urinarias.

Tercera generacin: CEFOTAXIMA, =CEFTRIAXONA (im-iv); ceftazidima (im-iv); CEFDITOREN, CEFIXIMA (vo)
- Muy importantes en teraputica hospitalaria, aunque cada vez hay ms resistencias en gramnegativos por BLEEs: infecciones respiratorias nosocomiales, urinarias complicadas y en
inmunodeprimidos. Meningitis.

15

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

Ceftriaxona: infecciones por neumococos, gonococos, meningococos. Tto emprico meningitis.

Infecciones respiratorias graves de la comunidad. Infecciones abdominales complicadas
(+anaerobicida). Infecciones urinarias complicadas
Ceftazidima: infecciones por Pseudomonas

Cuarta generacin: CEFEPIMA

- Actividad frente P. aeruginosa, se usa en inmunodeprimidos como los neutropnicos.
- Actividad frente a Staph. aureus meticilina-sensible
Quinta generacin: CEFTAROLINA FOSAMIL
- Primera cefalosporina con actividad frente a Staph. aureus meticilina-resistente.
CARBAPENEMES Y MONOBACTMICOS: APLICACIONES TERAPETICAS
CARBAPENEMES
- Infecciones intrahospitalarias donde, segn epidemiologa local, se encuentren gramnegativos con
BLEEs y Pseudomonas (frente a sta, todos activos menos Ertapenem)
- Uso en aumento por los gram-negativos resistentes a BLEEs
- Estn apareciendo gram-negativos (ente ellos enterobacterias) resistentes por produccin de
carbapenemasas (Klebsiella - KPC)
AZTREONAM
- Infecciones por bacterias gram-negativos sensibles.

16

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

17

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 62: ANTIBITICOS BETALACTMICOS Y RELACIONADOS II. SULFAMIDAS

TEMA 62: ANTIBITICOS BETALACTMICOS Y RELACIONADOS II. SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA
INTRODUCCIN
PRONTOSIL: colorante azoico que es el precursor de las sulfamidas. Molcula similar al PABA (cido
paraaminobenzoico).
CLASIFICACIN
Antiguamente, exista una clasificacin basada en la farmacocintica y las vas de administracin:
- Absorbibles por va oral, de accin rpida: SULFAMETIZOL, SULFATIAZOL
- Absorbibles por va oral, de accin intermedia: SULFADIAZINA, SULFAMETOXAZOL
- No absorbibles: FTALILSULFATIAZOL, SALAZOPIRINA (SULFASALAZINA). Se administran por va oral para
el tratamiento de infecciones intestinales.
- Sulfamidas de uso tpico: SULFANILAMIDA, SULFACETAMIDA.
La clasificacin actual es segn su uso:
Uso sistmico:
SULFADIAZINA
SULFAMETOXAZOL
Uso tpico:
SULFADIAZINA ARGNTICA
SULFACETAMIDA

MECANISMO DE ACCIN
Tanto las SULFAMIDAS como la TRIMETOPRIMA interfieren con la sntesis de cido flico bacteriano:
-

La combinacin de ambas produce un bloqueo

competitivo y secuencial de la sntesis del cido flico
(FH4) bacteriano, con efecto bacteriosttico.
En ausencia de timidina, pueden ser bactericidas.
La forma activa del cido flico es el FH4
(tetrahidroflico). En medio del cido flico, est la
estructura del PABA, que es anlogo estructural de las
sulfamidas, mientras que la trimetoprima se parece
estructuralmente al cido flico/folato.
El paso del cido PABA al cido flico est catalizado
por la dihidropteroato sintetasa; las sulfamidas, por su
similitud estructural, van a inhibir ese paso.
Una vez sintetizado el cido dihidroflico (por la
dihidrofolato reductasa), ste se transforma en FH4, y
ese paso, tambin por la semejanza estructural, es el
que va a inhibir la trimetoprima.

18

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

Al inhibir la sntesis de cido flico, se inhibe la sntesis de las bases necesarias para la sntesis de cidos
nucleicos. Es el mecanismo de inhibicin del crecimiento bacteriano son bacteriostticos y la
asociacin refuerza mucho la efectividad y la potencia de estos compuestos.

- TRIMETOPRIMA: complementa el mecanismo de accin de las sulfamidas (tambin inhibe la sntesis de

cido flico, pero NO es una sulfamida).
Si hay poca o nula cantidad de timina en el medio, las SULFAMIDAS y la TRIMETOPRIMA pueden llegar a ser
bactericidas. Si estamos en un medio muy rico en timina, va a disminuir mucho la accin de estos
compuestos (p.ej.: en productos de destruccin bacteriana (pus), hay mucha timina utilizable por estas
bacterias y disminuye la efectividad de estos quimioterpicos).

SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA: RESISTENCIA BACTERIANA

- Resistencia muy extendida; por eso, uso muy limitado.
- Mecanismos:
o Expresin de dihidropteroato sintasas con baja afinidad por SULFAMIDA.
o Expresin de DHFR (dihidrofolato reductasas) con baja afinidad por TRIMETOPRIMA.
o Sobreproduccin de PABA y/o de DHF reductasa.
o Reduccin en la permeabilidad bacteriana para la sulfamida.
- Origen: mutaciones cromosmicas, transposones y plsmidos, casettes en integrones.
-

Comunes, llegan hasta el 20 40%. La resistencia del COTRIMOXAZOL es mucho menor.

Cruzadas entre las de primera generacin. Hay menos resistencias entre las ms modernas y no se han
visto muchas resistencias entre sulfamidas y otros antibiticos.
Mecanismos de resistencia: 1. Aumento de la selectividad enzimtica; 2. Aparicin de vas metablicas
alternativas; 3. Reduccin de la permeabilidad.

SULFAMIDAS Y TRIMETOPRIMA: ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA

- SULFAMIDAS: su espectro antibacteriano abarca una
amplia variedad de microorganismos:
o Gram positivos (Streptococcus, etc.)
o Gram
negativos
(Neisseria,
H.
influenzae,
enterobacterias)
o Actinomyces, Nocardia; Chlamydia
o Protozoos (Plasmodium, Toxoplasma)
-

TRIMETOPRIMA: espectro de microorganismos ms

reducido:
o Gram positivos aerobios (Streptococcus, Staph.
aureus)
o Gram
negativos
aerobios
(enterobacterias,
Haemophilus)
o Protozoos (Plasmodium, Pneumocystis jiroveci)
19

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

COTRIMOXAZOL: la asociacin de sulfamidas y trimetoprima (COTRIMOXAZOL) refuerza la actividad

bacteriosttica y permite reducir la dosis manteniendo la eficacia, adems de mejorar la tolerancia y
disminuir la resistencia bacteriana.
En su espectro de accin, se incluyen:
o Gram positivos: Staph. aureus, algunos estafilococos resistentes a meticilina, as como
Streptococcus pneumoniae (muchas resistencias con este ltimo!).
o Gram negativos: Shigella, E. coli, Proteus, Salmonella, H. influenzae: muchas resistencias!
o Otros: Listeria, Nocardia, Pneumocystis jiroveci, etc.

FARMACOCINTICA
SULFAMIDAS:
- Absorcin:
o Absorbibles: buena absorcin tanto GI como parenteral.
o Va tpica (quemaduras): cierta absorcin. Se usan sobre todo para prevenir infecciones en
quemaduras. Siempre puede haber absorcin a nivel sistmico con las sulfamidas, aunque se
aplique a nivel tpico (OJO!).
o No absorbibles: tiles como antispticos intestinales.
- Unin a protenas plasmticas, en lugares comunes a bilirrubina: OJO en recin nacidos por posibilidad
de encefalopata txica (kerncterus) se recomienda no administrar en nios (al menos hasta los 2
meses).
- Atraviesan la placenta y se eliminan por leche materna (no administrar en embarazo ni en lactancia).
- Metabolismo heptico y eliminacin renal: en orina cida, las menos solubles producen cristalurias
(sobre todo en dosis altas), por lo que tendrn mayor riesgo de RAM. Glucurono-conjugacin que no da
metabolitos activos que se eliminan por va renal.
TRIMETOPRIMA:
- Caractersticas similares a las sulfamidas en cuanto a absorcin y distribucin: se absorbe bien.
- Metabolismo heptico, con la formacin de metabolitos activos.
- Se elimina por orina y bilis, con altas concentraciones urinarias (100 veces superiores a la del plasma).
Por eso a veces se usa en infecciones urinarias.
COTRIMOXAZOL:
La aplicacin ms comn de las SULFAMIDAS y la TRIMETOPRIMA es su asociacin: el COTRIMOXAZOL; en
concreto, la sulfamida de eleccin en esta asociacin es el SULFAMETOXAZOL (Sulfamida de accin
intermedia).
Por tanto, la asociacin ms frecuente es:
COTRIMOXAZOL = SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA, en proporcin 5:1 (sulfametoxazol: trimetoprima)

20

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
REACCIONES ADVERSAS DE SULFAMIDAS Y COTRIMOXAZOL
SULFAMIDAS
- Intolerancia digestiva.
- Toxicidad heptica con ictericia.
- Encefalopata txica grave (kerncterus) en neonatos.
- Reacciones de hipersensibilidad (manifestaciones cutneas: exantema, anafilaxia, fiebre, eritemas,
etc.). Pueden ser graves en preparados de vida media-larga.
- Alteraciones renales (raras): cristaluria (en dosis altas, en presencia de orina cida).
- Alteraciones sanguneas: anemia hemoltica en dficits de G6PDH (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa).
COTRIMOXAZOL
- Meningitis asptica
- Pancitopenia (ms frecuente en ancianos tratados con diurticos tiacdicos)
- Dficit de FH4 (especialmente en pacientes con aporte deficitario de dicha vitamina: embarazadas,
alcohlicos, etc.)
- Mayor riesgo de RAM en pacientes con SIDA (alteraciones en piel y mdula sea: exantema;
leucopenia, trombocitopenia; etc.)
- Las sulfamidas pueden producir cierta fotosensibilizacin: pacientes que la toman son ms sensibles a la
accin de la luz del sol.
- Los pacientes describen a veces alteraciones gastrointestinales (dispepsias), toxicidad heptica
- En raras ocasiones, se ha observado que el cotrimoxazol puede producir colitis pseudomembranosa
(inflamacin en el colon producida por Clostridium dificile).

INTERACCIONES DE SULFAMIDAS Y COTRIMOXAZOL

SULFAMIDAS
- Potencia la accin de:
o Anticoagulantes orales (hemorragias!)
o Sulfonilureas hipoglucemiantes (hipoglucemias)
o Metotrexato
o Uricosricos
o Diurticos tiacdicos
o Fenitona (inhibe su metabolismo, aumentando su toxicidad neurolgica)
o Varios AINEs, probenecid: desplazan a las sulfamidas de su unin a PP, con lo que potencian su
accin, pero tambin aumentan el riesgo de RAM
COTRIMOXAZOL
- En ancianos tratados con diurticos tiacdicos: aumenta la incidencia de trombocitopenias
- Potencia la accin de los anticoagulantes orales y el metotrexato, al desplazarlos de su unin a PP
- Potencia los efectos txicos de la fenitona, al inhibir su metabolismo
- Aumenta el metabolismo de la ciclosporina A

21

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Puede ser importante y es interaccin de tipo farmacodinmico que se produzcan crisis hipoglucmicas con
las sulfamidas, por su similitud a las sulfonilureas.

INDICACIONES
Antes eran amplsimas, pero debido al desarrollo de resistencias, han quedado reducidas a las siguientes:
SULFAMIDAS (en negrita aparecen subrayadas las ms importantes!!)
- SULFADIAZINA, SULFADOXINA:
o Infecciones por protozoos: Toxoplasma (principalmente en inmunodeprimidos), Plasmodium en
malaria (aunque se usan poco y habitualmente asociados a PIRIMETAMINA).
o Clamidiasis (aunque se prefieren las tetraciclinas)
o Fiebre reumtica (de eleccin en individuos con hipersensibilidad a penicilinas)
- SULFACETAMIDA, SULFADIAZINA ARGNTICA: empleados como quimioterpicos tpicos
- SULFASALACINA: para el tratamiento de la colitis ulcerosa. La sulfasalacina es una asociacin de una
sulfamida (no absorbible) y del 5-aminosilicilato; no se utiliza como quimioterpico, pero s para el
tratamiento de la colitis ulcerosa.
TRIMETOPRIMA:
Tiene pocas aplicaciones por s sola: en infecciones genitourinarias, respiratorias (no es importante)
COTRIMOXAZOL
- Neumona por Pneumocystis (de eleccin, tanto para tratamiento como para profilaxis)
- Nocardia (de eleccin)
- Prostatitis por microorganismos sensibles, por su buena penetracin en el tejido prosttico
- En algunas infecciones por Staph. aureus sensible
- Actualmente ya no se usa en muchas infecciones, como las urinarias, debido a las mltiples resistencias
desarrolladas (aunque antes s).

22

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 63: QUINOLONAS

Clasificacin

El cido nalidxico no est comercializado, pero de l derivan todas las quinolonas.

Espectro antibacteriano

Actividad antibacteriana de las Quinolonas

23

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Mecanismo de accin
-Inhibicin de las ADN topoisomerasa IIA bacteriana (ADN-girasa en gram negativos), que se encarga de
desenrollar el cromosoma bacteriano (muy enrollado y empaquetado) para que se duplique. La
topoisomerasa IIA/DNA girasa se une al ADN por medio de dos segmentos: segmento G (segmento puerta) y
segmento T (segmento de transporte). En primer lugar se une al segmento G de DNA y despus acopla ATP
para unirse al segmento T. A continuacin corta el segmento G, y aprovecha el corte para pasar el segmento
T, desenrollndolo. Al inhibir esta enzima, se producen roturas del DNA (al no aliviarse la tensin molecular
causada por el superenrrollamiento del cromosoma bacteriano) que no se van a reparar, de manera que se
van a activar una exonucleasas inducibles que actan sobre las roturas, degradando esos fragmentos de
DNA, produciendo as la muerte de las bacterias (accin bactericida). Al mismo tiempo, si el DNA no se
desenrolla, est no se puede replicar.
- En los gram positivos actan sobre la topoisomerasa IV, que es la que regula los superrenrollamientos
positivos y negativos despus de la divisin celular.
Mecanismos de resistencia
- Mutaciones cromosmicas del gen de las topoisomerasas II (ADN girasa en BGN y topoisomerasa IV en
BGP: menor afinidad por la quinolonas): esto sucedi con las primeras quinolonas, y supuso que las
topoisomerasas II tenan mucha menor afinidad por las quinolonas.
- Transmisin de resistencias por plsmidos, aunque algunos libros digan que no.
- Produccin de protenas (Qnr) que compiten con la quinolona por la unin a la topoisomerasa.
- Enzimas modificantes (acetilacin e inactivacin de CIPROFLOXACILO y NORFLOZAZINO)
- Sobreexpresin de bombas de extraccin de quinolona, solas o asociadas a prdida de porinas.
Farmacocintica
- Muy buena BD oral (60-95%), por lo que no solo se adminsitran por va IV sino tambin oral.
- Semividas variables, que en muchos casos permiten 1 dosis diaria.
- Volumen de distribucin bastante bueno: el CIPROFLOXACINO pasa al lquido prosttico (por lo que una
indicacin importante son las prostatitis infecciosas), secreciones bronquiales (til en neumonas), tejido
seo (infecciones seas o de articulaciones).
- Metabolismo heptico (por citP450 con excepciones) en algunos casos con metabolitos activos.
- Excrecin por orina y en algunos casos biliar.

24

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Reacciones adversas
- Toxicidad neurolgica (alteraciones neurolgicas): cefalea, insomnio, convulsiones. Para algunos autores
las quinolonas compiten por el GABA, por lo que al desaparecer la inhibicin por GABA podran producir
convulsiones.
- Agravamiento de la miastenia gravis.
- Prolongacin intervalo QT (LEVOFLOXACINO, MOXIFLOXACINO, etc.)
- Alteracin de homeostasis de la glucosa (hipoglucemias).
- Fototoxicidad. Exantema.
- Anafilaxia.
- Reacciones idiosincrsicas de tipo inmune (sndrome hemoltico urmico).
- Artropata, tendinopata, rotura de tendones.
- En nios menores de 16-18 aos: no se aconseja de primera eleccin por depsito en cartlagos inmaduros,
aunque un nuevo informa de la FDA muestra que no podra ser as, aprobando el uso de CIPROFLOXACINO
en nios, al no hallarse diferencias en estudios de toxicidad entre CIPROFLOXACINO y otros antibiticos.
- Molestias GI: colitis pseudomembranosa por C. difficile, alteraciones de la flora intestinal.
- Toxicidad heptica: excepcionalmente, hepatitis fulminante idiosincrsica (TROVAFLOXACINO; retirado por
producirlo).
Interacciones
- Anticidos, SUCRALFATO, sales de Zn, Fe, Ca: forman complejos que disminuyen la absorcin de las
quinolonas.
- Disminuyen el metabolismo de las xantinas (CIDO PIPEMDICO): aumento de los niveles sricos de
xantinas (cafena, teofilina, etc.)
- PROBENECID disminuye secrecin tubular de las quinolonas.
- AINES aumenten su toxicidad en el SNC.
- Pueden aumentar el efecto de ACgO (WARFARINA).
Indicaciones teraputicas
- Infecciones urinarias.
- Infecciones respiratorias (Pseudomona aeuroginosa en pacientes con fibrosis qustica): si existe otro mejor
se utiliza otro.
- Otitis por P. aeruginosa.
- Osteomielitis crnica por BGN (los bacilos gram - son su espectro favorito).
- Erradicacin de Salmonella Typhi en portadores.
- Gonorra, cervitis (por Clamidias).
- Prostatitis bacteriana.
- Antrax: como alternativa a penicilinas.
El problema es que se ha abusado mucho de ellas, sobre todo en infecciones respiratorias y otitis, por ello
cada vez hay ms resistencias en BGN.

25

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

26

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 64: ANTIBITICOS AMINOGLUCSIDOS

Falta principio de clase
Estructura
- Estructura compleja: anillo aminociclitol + 2 azcares unidos por enlaces glucosdicos.
- Relacin estructura-actividad?: modificaciones hidroxilo o amino producen prdida de actividad.
Mecanismo de accin
Bactericidas.
Se unen a la membrana bacteriana por enlace por enlace inico, una vez que el AMG se une a los
lipopolisacaridos, el AMG pasa la membrana a travs de las porinas (aunque no hay consenso sobre si
esto ocurre o no). Una vez en el espacio periplsmico atraviesa la membrana interna de la membrana
plasmtica mediante mecanismos de transporte activo dependientes de energa y oxgeno
(penetracin por bomba de protones), por esto es la razn por la que los AMG no son eficaces frente a
bacterias anaerobias y solo acta sobre gram negativas aerobias.
Una vez en el interior de la clula, los AMG se unen a la subunidad 30S del ribosoma, produciendo una
lectura errnea de algunos codones del ARNm, y en consecuencia se producir:
Inhibicin de la sntesis proteica.
Inhibicin de la iniciacin.
Incorporacin de aminocidos incorrectos a la cadena peptdica.
Sntesis incompleta de protenas.
Por tanto, las consecuencias de su accin son o bien que se inhibe la sntesis proteica o bien que se forman
protenas anormales que se incorporan a la membrana plasmtica, alterando su permeabilidad, por lo que el
microorganismo pierde sustancias desde el interior al exterior y llegan concentraciones mayores de AMG al
interior de la bacteria.
Existen otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica y sin embargo no son bactericidas, sino que son
bacteriostticos, por ello, lo que acabamos de explicar no explica del todo su mecanismo de accin, por ello
se han sugerido que los AMG producen:
Alteracin de la composicin de la membrana plasmtica.
Alteracin del metabolismo y respiracin celular.
Mecanismos de resistencia
1. Alteraciones en punto de unin del AMG al ribosoma:
Mecanismo poco frecuente, no transferible entre bacterias.
Es un mecanismo de alto grado de resistencia cuando aparece.
Este mecanismo aparece en micobacterias (sobre todo en M. Tuberculosis): el nico AMG indicado
para la tuberculosis es la ESTREPTOMICINA, pudiendo aparecer resistencias de este tipo frente a ella.
2. Reduccin del acceso:
Alteracin del sistema de transporte.
Resistencia cruzada: cuando aparece frente a un AMG aparece frente a todos.
27

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

No es transferible.
Resistencia adaptativa: se incluye aqu porque cuando aparece se debe tambin a alteraciones en el
sistema de transporte que impiden que el atb alcance el sitio en el que va a actuar, o al menos
disminuye la cantidad del atb que accede.Tras administrar el antibitico las bacterias que no han
sido inicialmente destruidas por el antibitico se vuelven resistentes a ese antibitico, mostrando
una ausencia de sensibilidad que puede durar entre 4-6h. Es un tipo de resistencia cruzada (aparece
a todos los AMG una vez que aparece en uno) y es menor cuando la concentracin plasmtica
mxima del antibitico (CPM) es 10 veces superior a la CMI. Actualmente se habla de dos posibles
pautas de administracin de AMG:
o Dosis mltiples: fraccionar la dosis diaria del antibitico en 2 o 3 tomas que se administran
cada 12h.
o Dosis nica: administrar la dosis diaria en una sola dosis, consiguiendo as unas CPM muy
altas, muy superiores a la CMI (>10 veces superior), por lo que la administracin en una sola
toma evita fenmenos de resistencia adaptativa.

3. Modificacin de la estructura qumica:

Es el mecanismo ms importante.
Las bacterias son capaces de sintetizar enzimas de muy distinto tipo (acetiltransferasas,
adeniltransferasas o fosfotransferasas) que modifican la estructura qumica del antibitico, lo que
hace que el antibitico tenga mayor dificultar para llegar al espacio citoplsmicos, teniendo as
menor actividad antibacteriana por bloqueo del paso.
Transmisin de este mecanismo mediante plsmidos.
AMIKACINA: es el AMG ms resistente a la actividad enzimtica de estas bacterias, y por ello es un
antibitico de uso hospitalario que se reserva y se administra en infecciones graves resistentes a
otros AMGs.
Actividad antibacteriana
Bactericidas: actividad bactericida rpida y concentracin-dependiente.
Actividad postantibitico: actividad antimicrobiana que permanece cuando las Cp del antibitico
estn por debajo de las CMI. Tanto la actividad antimicrobiana como la actividad postantibitica son
mayores cuanto mayor es el pico de Cp del antibitico, de ah que se prefiera administrar una sola
dosis al da.
Espectro antibitico:
o Gran actividad frente a gram aerobias.
o Pseudomona aeruginosa, Salmonella, Shigella, E.Coli.
Poca actividad frente a gram +, excepto S. aureus, pero tambin es cierto que los S. aureus
desarrollan rpidamente resistencia frente a los AMGs, por lo que no se deben administrar AMG, al
menos solos, para combatir infecciones por S. aureus.
KANAMICINA: es la menos activa de todos (< actividad que los otros AMGs).
ESTREPTOMICINA: ms activo frente a M. tuberculosis (tambin AMIKACINA).
Sinergia antimicrobiana: con los antibiticos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana.

28

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
Escasa liposolubilidad: al ser compuesto catinicos (polares), por ello les cuesta acceder a
membranas celulares; su liposolubilidad tambin les condiciona sus propiedades farmacocinticas.
Sustancias bsicas: a pH cido del estmago los AMG se ionizan y por ello la absorcin oral de estos
antibiticos es muy baja, y prcticamente aparecen inalterados en las heces. Los AMGs no se
administran por va oral, excepto la NEOMICINA, que es la nica que no se absorbe (utilizada en
cirugas de colon).
Absorcin MUY mala al ser bsicos, y por ello algunos se usan por va oral para efectos locales
porque NO se absorben.
No interviene en su BT ningn citocromo porque NO atraviesan membranas.
Se eliminarn por va renal inalterados. Se eliminan tanto que da igual hacer aclaramiento de
creatinina que de aminoglucsidos pues se eliminan por filtracin glomerular.

Va habitual de administracin: parenteral (iv), en infusin continua intravenosa, todos ellos se

pueden administrar por va im excepto la NEOMICINA por su toxicidad, que se administra solo por
va oral o tpica.
Escasa unin a PP.
Concentracin intracelular < plasmtica excepto en tbulo renal y perilinfa: de ah los dos efectos
que produce (nefrotoxicidad y ototoxicidad).
Infecciones del SNC: no alcanzan concentraciones suficientes en el LCR cuando se administran por
va iv (excepto en neonatos que no tienen bien formada la BHE), por ello en el caso de que se desee
tratar infecciones del SNC con AMGs se deben administrar por va intratecal o intraventricular.
Atraviesan la barrera placentaria (BFP).
Excretados en forma activa por filtracin glomerular: se acumulan en el tbulo proximal
produciendo necrosis tubular.
T1/2 aumenta en insuficiencia renal: por ello ajustar dosis o intervalo.
Tambin ajustar dosis en nios, acianos, obesos, personas con edema.
Se recomienda monitorizar los niveles plasmticos en insuficiencia renal, cuando existe un aumento
de los niveles plasmticos de creatinina o en nios prematuros.

Reacciones adversas
Elevada toxicidad: relacionada con la dosis y duracin el tratamiento (en tratamientos prolongados y
de forma sostenida aumenta su concentracin en tbulo renal y perilinfa produciendo
nefrotoxicidad y ototoxicidad).
Principales efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular (estos efectos
limitan su uso).
o

Nefrotoxicidad: el ms nefrotxico en la NEOMICINA, por ello no se administra por va

parenteral, solo oral y porque no se absorbe.
5-20% de los pacientes.
Producida por necrosis de las clulas del tbulo proximal.
Aparece varios das tras inicio y su gravedad aumenta con rapidez; cuadro
reversible.

29

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Influye dosis, duracin y nmero de dosis: cuando se administra menos de una dosis
diaria parece ser que la nefrotoxicidad es menor, pero no hay consenso tampoco
para esto.
Se manifiesta por un aumento de la creatinina en plasma.
Variabilidad individual: > riesgo en ancianos, insuficiencia renal o cuando se
asociacin con otros frmacos nefrotxicos.
Cuando se produce un cuadro de insuficiencia renal, se produce un aumento de las
concentraciones de AMG en el organismo favoreciendo la ototoxicidad (porque se
elimina menos frmaco y este se acumula en la perilinfa).

Ototoxicidad:
Irreversible.
0-5-5%.
Se produce por acumulo de AMG en la perilinfa.
Se manifiesta como toxicidad coclear (sordera irreversible) y vestibular (vrtigos,
mareos) bilateral.
Depende de la dosis y duracin del tratamiento: no siempre est relacionado con la
Cp del frmaco.
ESTREPTOMICINA: es el que tiene mayor capacidad para producir toxicidad
vestibular.
NEOMICINA, KANAMICINA, AMIKACINA: tienen mayor capacidad para producir
toxicidad coclear.
GENTAMICINA, TOBRAMICINA: producen tanto toxicidad coclear como vestibular.
NETILMICINA: la menos ototxica.
Mayor toxicidad tras tratamientos prolongados, cuando existe lesin renal o cuando
los AMG se asocian a frmacos ototxicos (CIDO ETACRNICO, VANCOMICINA).

Bloqueo neuromuscular: es rara.

Se manifiesta como parlisis plstica.
Aparece cuando hay [AMG] elevadas en la placa muscular: ya que son capaces de
inhibir la liberacin de ACh a nivel de la placa motora.
Suele producirse cuando los AMG se administran por va iv rpida (en bolo): por eso
se recomienda administrarlo en infusin continua.
Ab. rpida (espacios pleural y peritoneal).
Riesgo en miastenia gravis.

Otras reacciones adversas:

o Reacciones de hipersensibilidad: reacciones cutneas por NEOMICINA (nico que se
administra por va cutnea.
o Va oral: produce molestias GI.
o Accin teratgena: nefrotoxifidad u ototoxicidad por ello no administrar en embarazadas.

30

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Aplicaciones teraputicas
En infecciones sistmicas, graves, y complicadas.
- Vas y pautas de administracin:
Dosis mltiples (cada 8-12h): CPM menor y la CPmnima (se determina haciendo una extraccin de
sangre justo antes de dar la siguiente dosis) ms elevada durante ms tiempo que si administramos
el antibitico en una sola dosis.

Dosis nica diaria: CPM/Cmax ms alta, con las siguientes ventajas:

o Mayor actividad bactericida.
o Mayor actividad postantibitica
o Disminuye la aparicin de resistencia adaptativa.
Monitorizacin de los niveles plasmticos:
o Dosis mltiples: determinar Cp 30 despus de cada una de las administraciones por va
intravenosa y 60 despus de cada una de las administraciones cuando se administran por
va im.
o Dosis nica diaria: no se suele determinar la CPM, pero s la CPmnina, tomando una
muestra justo antes de la siguiente dosis.
Va oral: para el tratamiento de infecciones y esterilizacin intestinal (NEOMICINA).
Va tpica: para el tratamiento de infecciones de la conjuntiva (NEOMICINA).

- Indicaciones teraputicas:
Infecciones producidas por gram - aerobios-, principalmente por enterobacterias y P. aeruginosa.
Se usan en el medio hospitalario.
Su uso prolongado debe estar restringido a infecciones graves (potencialmente mortales) o
refractarias a otros antibiticos.
GENTAMICNA, TOBRAMICINA (son los ms usados).
AMIKACINA se utiliza cuando existen resistencias a otros AMG.
ESTREPTOMICINA: restringida al tratamiento de la tuberculosis, infecciones por Streptococcus
(asociado a PENICILINA) y tratamiento de la brucelosis (asociado a TETRACICLINAS).
En ocasiones los AMG se utilizan asociados a los -lactmicos, ya que estos ltimos incrementan la
actividad de los AMGs: infecciones graves por P. aeruginosa o Klebsiella, pacientes inmuno
deprimidos o con neumonas nosocomiales, endocarditis por diversos bacilos, infecciones plvicas o
abdominales.
Interacciones
Frmacos que producen ototoxicidad, nefrotoxicidad y bloqueo neuromuscular: porque potencian
la aparicin de estos efectos adversos.
Inactivacin in vitro de AMG por penicilinas: hay que tener la precaucin de no hacer la dilucin de
ambos frmacos en el mismo frasco, porque hay una interaccin qumica entre ambos frmacos y
por ello se debe hace la infusin en frascos distintos.
Dosis altas por va oral disminuyen las Cp de DIGOXINA y potencian el efecto de ACgO.

31

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

32

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 65: TETRACICLINAS Y CLORANFENICOL

- Se clasificaban como Abx de amplio espectro porque cuando aparecieron las Tetraciclinas solo haba Abx
efectivos contra gram positivos y los aminoglucsidos efectivos frente a gram negativos. El avance fue
conseguir Abx contra gram positivos y gram negativos como las Tetraciclinas y el Cloranfenicol.
- Pero en la prctica fue nefasto su uso, porque se utilizaron sin control y hoy en da hay muchos grmenes
resistentes. Adems las tetraciclinas tienen unos inconvenientes que iremos viendo a lo largo de la clase.
- Y tampoco son Abx de amplio espectro, hay Abx de mucho ms espectro.
- Debido a que histricamente el cloranfenicol se meti en el grupo de medicamentos de amplio espectro,
contina metindose en el grupo de las tetraciclinas, aunque debera estar incluido con los macrlidos.
INTRODUCCIN
- Son antibiticos de amplio espectro, las Tetraciclinas si se utilizan pero el Cloranfenicol no se utiliza casi
porque hoy en da existen otros antibiticos con el mismo espectro antimicrobiano que el Cloranfenicol pero
con menos efectos adversos.
- Son bacteriostticos: bloquean desarrollo y multiplicacin de bacterias sin lisarlas (tetraciclinas, sulfamidas,
trimetoprima, cloranfenicol, macrlidos y lincosamidas).
- Pertenecen al grupo de los inhibidores de la transcripcin y traslacin proteica, al actuar en los ribosomas
70S, ya sea en la subunidad 50S (CLORANFENICOL) o 30S (TETRACICLINAS).
Subunidad 30S: las TETRACICLINAS bloquean la unin del aminoacil-tRNA al sitio A.
Subunidad 50S: CLORANFENICOL, OXAZOLIDINONAS, ESTREPTOGRAMINAS inhiben la formacin de
enlaces peptdicos de la subunidad 50S (examen).

TETRACICLINAS
- Su nombre hace referencia a su estructura qumica: 4 ciclos/anillos unidos. Existe una gran analoga
estructural entre todas ellas y ligeras modificaciones en los sustituyentes dan lugar a la aparicin de las
distintas Tetraciclinas.
- S que se utilizan en clnica como tratamiento de 1 eleccin de muchas infecciones.
- Son derivados naturales de los Acinomicetos, aunque actualmente hay tambin Tetraciclinas
semisintticas.
- Los antibiticos que integran el grupo de las Tetraciclinas comparten estructura qumica similar, con
algunas diferencias que determinan su farmacocintica (como veremos hay Tetraticlinas de accin corta o de

33

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
accin prolongada, lo que repercutir en que se administren en una dosis o en varias dosis) y en su eficacia
clnica.
- Se diferencian en sus caractersticas fsico-qumicas: la polaridad, que se traduce en modificaciones
farmacocinticas:
Tetraciclinas clsicas o iniciales ms polares que difunden menos y se eliminan ms fcilmente y vida
media ms pequea que obliga a adm 2 o 3 veces al da
Tetraciclinas nuevas mucho ms liposolubles ms difusibles.
- Clasificacin:
Grupo I: accin corta, poco utilizadas.
o TETRACICLINA
o OXITETRACICLINA
o CLORTETRACICLINA
Grupo II: accin intermedia. DEMECLOCICLINA
Grupo III: ms utilizados, accin prolongada, generalmente administradas por va oral.
o DOXICICLINA
o MINOCICLINA.
Grupo IV (glicilciclinas): TIGECICLINA (presenta diferencias de actividad con respecto a otras
tetraciclinas, se da por va IV).
Espectro de actividad
- Son muy activas frente a la mayora de gram +, pero especialmente son las nicas activas frente a Clamidias
y Rickettsias (por lo que sern tratamiento de eleccin en infecciones por Clamidias y Rickettsias).
- Efecto post-antibitico: despus de terminar el tratamiento con las Tetraciclinas sigue habiendo efecto
antimicrobiano.
- Son bacteriostticos con actividad tiempo-dependiente (rea bajo la curva).
- S. pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae tienen resistencias similares a las que tenan los betalactmicos
(creo que ha querido decir, que tienen resistencia frente a tetraciclinas).
- Bacillus Antracis (segunda eleccin), Brucella (primera eleccin), Borella burgdoferi (primera eleccin)
Clamidia (primera eleccin).

34

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Mecanismos resistencia
- Resistencia cruzada para todas las Tetraciclinas (excepto TIGECICLINA).
- La resistencia (transmitida por plsmidos) est mediada por disminucin del antibitico en el interior de la
bacteria (fundamentalmente por disminucin de la permeabilidad por alteracin de las porinas-y bombeo
activo hacia el exterior).
- Menos frecuente por protenas que protegen ribosoma.
Farmacocintica
- Mejor absorcin en ayunas.
- Le leche o anticidos puede interferir en la absorcin de tetraciclinas (lo mejor es tomar los frmacos con
agua).
- Los de accin corta 2 dosis diarias, los de accin larga 1 dosis diaria.
1. Minociclina y doxiciclina se absorben casi el 100%
2. Absorcin del resto de la tetraciclinas es irregular e incompleta
3. Absorcin mejora en ausencia de alimentos
4. Absorcin disminuye en presencia de leche, antiacidos y hierro
5. Las tetraciclinas quelan metales (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Al3+ ).
-- QUELACIN POR VA ORAL: Un hecho importante es que la estructura qumica de las tetraciclinas hace que
en presencia de iones divalentes: calcio, hierro etc., forman complejos de dos molculas de tetraciclinas + el
in correspondiente, (quelatos) y que son inabsorbibles por va oral, que es la va habitual de las tetraciclinas.
As, si damos las tetraciclinas junto con alimentos ricos en calcio (lcteos en gral) o las asociamos con otras
frmacos como sales de hierro o de aluminio, se formarn estos
quelatos y, consecuentemente la tetraciclina no se absorbe, luego se depositar en hueso, (dientes).
35

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-- BIODISPONIBILIDAD: es del 30 al 100%, dependiendo de la liposolubilidad. Las ms modernas tienen
biodisponibilidades muy elevadas (90%), an cuando formen quelatos, la bp es suficientemente alta para
permitir la absorcin. Para las clsicas, sin embargo, la bp ser baja (50-%)
-- VIDA MEDIA: de entre 6-9h (las ms hidrosolubles, se requerir de 2-3 dosis/da) y 17-20h las ms
liposolubles, que penetran en ms tejidos y se protegen de la biotransformacin, (se requerir slo 1
dosis/da).
-- UNIN A P.PLASMTICAS: desde 25-80%, sobre todo las ms liposolubles.
-- [TTC] BILIS: las tetraciclinas se excretan de manera importante a travs de bilis, siendo su concentracin de
5 a 10 veces superior a la plasmtica. Si concentramos en bilis, excretamos en intestino, que sufrir
irritacin. Este efecto existir tanto si las damos por va oral, porque tendremos elevadas concentraciones en
tubo digestivo; como si las administramos x va intravenosa porque pasa a la bilis!
-- [TTC] LCR: se alcanzan concentraciones bajas, 20-30% de las plasmticas; luego son ineficaces para
infecciones del SNC.
-- DEPSITO: Por el efecto de quelacin se depositan en hueso, dientesy pasan a placenta y se eliminan por
lechealteraciones intestinales en el lactante! (infecciones por disbacteriosis)
El depsito en hueso impide su crecimiento si se deposita en epfisis, bloquea cierre de la placa epifisaria,
luego NO SE PUEDEN UTILIZAR EN EMBARAZO O EN NIOS EN POCA DE CRECIMIENTO (especialmente las
clsicas).
Si los dientes estn en crecimiento, al administrar ttc, al ppio no tienen color, pero ms tarde se oxidan y
aparecen manchas de color parduzco en el esmalte que se quedan para toda la vida. (doy fe, tengo una
muela color cacamaldito pediatra!)
-- EXCRECIN: La excrecin puede ser por orina/heces en distintas proporciones dependiendo de las
caractersticas de la tetraciclina.

36

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Efectos adversos
1. Hipersensibilidad cutnea.
2. Fotosensibilidad e hiperpigmentacin.
3. Alteraciones digestivas (nuseas, vmitos, lceras esofgicas)
3. Modificacin de la flora intestinal (diarreas).
4. Dficit complejo B y sobreinfeccin.
5. Depsito en huesos al ser quelantes de calcio: coloracin en los dientes, hipoplasia dental y deformidades
seas, por eso NO DAR EN NIOS.
6. No usar en gestantes: en caso de necesidad utilizar solo la DOXICILINA
7. Trastornos vestibulares: mareos y vrtigo (MINOCICLINA).
8. Hepatotoxicidad grasa en dosis altas e iv.
9. Por va intravenosa puede producir flebitis.
10. Lesiones renales.
11. Trastornos de la mdula sea (en tratamientos crnicos).
Indicaciones clnicas (como tratamiento de 1 eleccin).
1. Infecciones por Rickettsias: MINOCICLINA o DOXICICLINA
Tifus (piojos/pulgas) y fiebre de las montaas rocosas (garrapatas).
2. Infecciones por Clamidias:
Infecciones oculares y de transmisin sexual (C. Trachomatis)
Infecciones respiratorias (C. pneumoniae): casi no se utiliza en Espaa para esto.
3. Brucelosis/fiebre Malta (brucella).
4. Carbunco (Bacillus antrhacis): primera eleccin CIPROFLOXACINO, segunda eleccin DOXICILINA.
5. Enfermedad de Lyme/borreliosis (Borella burgdorferi; transmitida por garrapatas).
6. Infecciones aparato respiratorio (bronquitis crnica, neumonas, etc.): En Espaa casi no se usa para el
tratamiento de infecciones respiratorias.
7. Acn.
TIGECICLINA (DERIVADO DE LA MINOCICLINA)
-No se desarrollan resistencias.
- Bacteriosttico de amplio especto, pero bactericida frente a:
Gram +: Str. pneumonie
Gram : Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenza.
- Administracin intravenosa lenta, amplia distribucin.
- Utilizada en el medio hospitalario.
- RA: similares a las dems Tetraciclinas.
- Indicaciones: infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (celulitis, abscesos), intraabdominales
(apendicitis y colecistitis complicadas).
Interacciones de las TETRACICLINAS
1. Nefrotoxicidad:
En caso de combinar TETRACICLINAS + Anestsicos fluorados.
En caso de combinar Diurticos tiazdicos + TETRACICLINAS
2. Disminuye la eficacia de ACOs.
3. Aumento el efecto de los ACgOs.
37

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
4. Preparado con Ca2+, Mg2+, Fe, Al3+ reducen absorcin de Tetraciclinas.
5. Inductores enzimticos como RIFAMPICINA reducen la concentracin de Tetraciclinas.
CLORANFENICOL
- Pertenece al grupo de los anfelicoles.
- No es tratamiento de eleccin en ninguna infeccin.
- Obtenido de los cultivos de Streptomyces.
- Amplio espectro antibacteriano: gram +, gram -, Rickettsias.
Bacteriosttico par la mayora de las bacterias.
Bactericida para H. influenzae.
- Acta en la subunidad 50S impidiendo la formacin de enlaces peptdicos.
- Resistencia por produccin de Cloranfenicol acetiltransferasa.
- Resistencia mediada por plsmidos.
Farmacocintica
- Se administra por va oral, su absorcin es completa- su absorcin es completa y rpida; Cp mx a las 2 horas.
- Se puede administrar por va parenteral/va oral.
- Amplio volumen de distribucin (se distribuye por todo el organismo incluyendo el LCR).
- Semivida 2-4h, por lo que se tiene que administrar cada 8h.
- Se elimina por metabolizacin heptica y eliminacin renal.
- Se excreta sin modificaciones por la orina en un 10%.
Efectos adversos
1. Toxicidad neurolgica: hacer control neurolgico.
Neuritis ptica con prdida reversible de la visin.
Neuritis perifricas.
Cefaleas, depresin y confusin mental.
2. Mielodepresin grave e idiosincrtica que produce PANCITOPENIA (el efecto adverso ms grave e
importante).
Infrecuente (1/24.000-40.000).
A cualquier dosis, durante o despus del tratamiento.
3. Sndrome gris del recin nacido: se produce por acumulacin de CLORANFENICOL por acmulo de
Cloranfenicol a nivel heptico debido a la inmadurez de las vas metablicas hepticas.
Vmitos, diarrea, flacidez, hipotermia y color gris.
Mortalidad 40%.
4. Hipersensibilidad (rara).
Indicaciones
- NO ES DE ELECCIN PARA NINGUNA INFECCIN.
- Segunda eleccin en:
Meningitis bacteria por neumococos y en alrgicos a penicilina.
Infecciones por anaerobios como alternativa al METRONIDAZOL y CLINDAMICINA.
Infecciones por H. influenza, resistentes a otros antibiticos.
38

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Salmonelosis (fiebre tifoidea): ahora es de eleccin AMOXICILINA, CIPROFLOXACINO,

COTRIMOXAZOL.
Tratamiento alternativo a TETRACICLINAS en infecciones por Rickettsias y Clamydias.

ESTREPTOGRAMINAS: RETIRADAS DESDE EL 2010

QUINUPRISTINA
DALFOPRISTINA
- Se utilizan como segunda eleccin.
- Actan sobre la subunidad 50S, inhibiendo la formacin de enlaces peptdicos.
- Actividad bacteriosttica baja, pero al combinarlas las dos de forma iv eran muy activas.
- QUINUPRISTINA + DALFOPRISTINA de segunda eleccin para infecciones graves:
SAMR (S. aureus resistentes a Meticilinas)
Vancomicina-resistente Enterococcus faecium.
- Metabolismo heptico, semivida 1-2h.
- Efectos adversos:
Inflamacin y dolor en sitio de inyeccin.
Artralgia y mialgia.
Nuseas, vmitos y diarrea.

OXAZOLIDINONAS (LINEZOLID)
1. Inhiben la unin de N-fMet-tRNA a la unidad 70S: acta en la subunidad 50S, inhibiendo la sntesis
proteica al inhibir la formacin de enlaces peptdicos.
2. Particularmente til para GRAM+ (SEGUNDA ELECCIN):
- SAMR (neumonas)
- Penicilina-resistente Streptococcus pneumoniae
- Vancomicina-resistente Enterococcus faecium (infecciones urinarias y abdominales)
- Infecciones partes blandas (Staphilococcus aureus, Strep. Pyogenes, Clostridium)
3. Efectos adversos:
- Trombocitopenia a las 2 semanas reversible
- Neuropatia perifrica (ptica) a 4 semanas irreversible
- Rash, mareo
- Nuseas, vmitos, diarrea.

39

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

40

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 66: MACRLIDOS Y OTROS ANTIBITICOS (LINCOSAMIDAS Y GLUCOPPTIDOS)

Espectro de accin
- De espectro intermedio: macrlidos y AMG.
- De espectro reducido: glucopptidos.
Efecto antimicrobiano
- Bacteriostticos: bloquean desarrollo y multiplicacin de bacterias sin lisarlas (tetraciclinas, sulfamidas,
trimetoprima, cloranfenicol, MACRLIDOS y LINCOSAMIDAS)
- Bactericidas: provocan la muerte bacteriana (b-lactmicos, aminoglcosidos, fosfomicina, nitrofurantonas,
polipptidos, quinolonas, rifampicina y VANCOMICINA)
Mecanismo accin
Inhiben la sntesis de la pared bacteriana.
Macrlidos: inhiben la translocacin de los pptidos del locus A al P.
Lincosamidas: inhiben la formacin de enlaces peptdicos en la subunidad 50S.
MACRLIDOS
- Clasificacin
- Anillo con 14C
ERITROMICINA
CLARITROMICINA
ROXITROMICINA
FLURITROMICINA
DIRITROMICINA
- Anillo con 15C: AZITROMICINA
-Anillo con 16C:
ESPIRAMICINA
JOSAMICINA
MIDECAMICINA
MIOCAMICINA
ROQUITAMICINA
Espectro de actividad
- En el esquema aparecen subrayadas aquellas bacterias en las que se utilizan como 1 eleccin.
- ERITROMICINA se utiliza de sustitucin en pacientes alrgicos a Betal-lactmicos, por lo que todas aquellas
indicaciones de los beta-lactmicos lo son de los Macrlidos en caso de alergia.
- Son bacteriostticos con actividad tiempo-dependiente (rea bajo la curva) y efecto postantibitico.

Los macrlidos tienen una potente actividad por:

41

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

Los cocos gram +

Muchas bacterias anaerobias, fundamentalmente las que constituyen la flora de la
boca
Algunos bacilos gram +
Los bacilos gram + son intrnsecamente resistentes a los macrlidos. La gran sensiblidad de los
estreptococos (S. pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactiae) a este grupo de antibiticos justifica
su utilizacin en infecciones causadas por estas bacterias en pacientes alrgicos a penicilina.
Ningn macrlido es eficaz frente a Staphylococcus ni Streptococcus resistentes a meticilina.
Son eficaces con otras especies como: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia o Campylobacter.

C. diptheriae: produce la difteria.

B. pertussis: produce la tos ferina
M. pneumoniae: produce neumonas atpicas
L. pneumoniae: produce neumonas atpicas.
Mecanismos de resistencia
1. Por aparicin de modificaciones estructurales en la unin al ribosoma:
Por un cambio de las protenas diana (L22, L4): mutacin cromosmica que confiere GRAN
RESISTENCIA.
Por metilacin de un residuo de adenina del ARN ribosmico: por la presencia de una metilasa
constitutiva (afecta a todos) o inducible (no afecta a los de 16C).
2. Por existencia de una bomba de expulsin activa: no afecta a los de 16C.
42

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
3. Muy raro por enzimas inactivamentes.
Farmacocintica
- Se administran por va oral, la ERITROMICINA se puede administrar por va intravenosa (aunque hay que
tener cuidado porque puede producir tromboflebitis local).
- Todos difunden bien. No atraviesan la BHE (no vlidos para el tratamiento de meningitis).
- Escasa penetracin en lquido sinovial (no vlidos para infecciones articulares).
- Inhibidores del citP450, por lo que interaccionan con muchos frmacos.
- ERITROMICINA se inactiva parcialmente en hgado.
- AZITROMICINA es ms resistente.
- CLARITROMICINA se convierte en un metabolito activo que hace que su semivida se alargue.
Reacciones adversas
1. Gastrointestinales: las ms frecuentes, en <40 aos cuando se usan por va IV. ERITROMICINA: pancreatitis
(adultos) y estenosis pilrica (nenonato), pero son raros.
2. Flebititis y alargmiento QT por ERITROMICINA por va IV.
3. Ototoxicidad: sordera y tinnitus con ERITROMICINA a dosis altas.
4. Hipersensibilidad (rara).

Efectos adversos
1. Gastrointestinales:
Las ms frecuentes
En <40 aos cuando se usan por via iv
ERITROMICINA: Pancreatitis (adultos) y estenosis pilrica (neonatos) RARO.
2. Flebitis y alargamiento QT por ERITROMICINA por via IV
3. Ototoxicidad: sordera y tinnitus con ERITROMICINA a dosis altas en ancianos y pacientes con insuficiencia
renal o heptica.
4. Hipersensibilidad (rara).

43

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Indicaciones clnicas
Los ms usados son CLARITROMICINA y AZIROMICINA.
1. Neumonas atpicas por Legionella Pneumophila y Myc. Pneumoniae.
2. Difteria (Corynebacterium diphteriae) -Raro3. Tos ferina (Bordetella pertussis)
4. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni.
5. Sustitutos ms adecuados de la penicilina G en todas sus indicaciones, especialmente en pacientes
alrgicos a los beta lactmicos.
6. Erradicacin de H. pylori en pacientes con lcera o gastritis:
(IBP + CLARITROMICINA + AMOXICILINA/METRONIDAZOL).
7. Profilaxis y tratamiento de infeccin por Mycobacterium avium complex (raro)
Interacciones
1. Disminuyen la flora intestinal y el efecto de primer paso: modifican la absorcin de muchos
medicamentos, como la DIGOXINA, que hacen que aumente su biodisponibiliad.
2. Inactivacin CYP3A4.
3. Aumento toxicidad cardiaca con:
CISAPRIDA (ERITROMICINA Y CLARITROMICINA)
Antihistaminicos TERFENADINA y ASTEMIZOL (ERITROMICINA y CLARITROMICINA).
4. Aumento toxicidad con:
Estatinas (ERITROMICINA)
Ciclosporina (ERITROMICINA, CLARITROMICINA, JOSAMICINA, MIOCAMICINA).
Carbamacepina (ERITROMICINA, CLARITROMICINA, JOSAMICINA, MIOCAMICINA).
Teofilina (ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA).
Menor nmero de interacciones con: AZITROMICINA, ESPIRAMICINA, MIDECAMICINA.
LINCOSAMIDAS (CLINDAMICINA)
CLINDAMICINA
- Activa frente:
Cocos grampositivos: SAMR
o Piel y osteoarticular diafragma
Conjuntivitis estafiloccica
Bacterias anaerobias en particular Bacteroides.
Infecciones partes blandas por Streptococcus pyogenes
Toxoplasmosis
- Se utiliza poco.
- Se administra por va oral y parenteral. No BHE.
- CLINDAMICINA 2-3 veces ms potente que LINCOMICINA
- Efectos adversos:
GI: diarrea 10%.
Colitis pseudomembranosa <5% (por C. difficile).
44

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

GLUCOPPTIDOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
- De espectro reducido.
- Bactericidas: provocan la muerte bacteriana.
VANCOMICINA
- Inhibidor de la sntesis de la pared celular: concretamente acta inhibiendo la formacin del polmero
lineal.
Mecanismos de resistencia
- Pocas resistencias.
- Se produce por sntesis de protenas de membrana sin capacidad de unin a VANCOMICINA.
Tipo A (Van A): alto grado, inducible, plasmdico y transferible.
Tipo B (Van B) y tipo C (Van C): bajo grado, cromosmico, inducible. No transferible. Poca
repercusin clnica.
Espectro de actividad
1. S. aureus
2. SCN (estafilococos coagulasa negativos) incluyendo SAMR (S. epidermidis).
3. Streptococcus hemolticos ( y ) y no hemolticos.
4. Enterococcus.
5. Actinomyces.
6. Corynebacterium.
7. Bacillus anthracis.
8. Clostridium (incluyendo C. difficile).
Farmacocintica
1. No se absorben por va oral: por lo que deben usarse por va parenteral, excepto en la colitits
pseudomembranosa (C. difficile) en la que s que se administra VANCOMICINA por va oral (EXAMEN).
45

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
2. TEICOPLANINA, puede administrarse por va IM (adems de por va iv) ya que tiene mayor liposolubilidad.
3. No atraviesan la BHE.
4. Eliminacin renal, 10% metabolismo heptico.
5. Semivida:
VANCOMICINA 3-9h.
TEICOPLANINA 50-130h.
Reacciones adversas
1. Sndrome del cuello rojo: algunos lo consideran como una reaccin de hipersensibilidad IV, se manifiesta
con erupciones maculopapulares y pruriginosas, por lo que se recomienda diluir la VANCOMICINA y
administrarla por infusin lenta en 1h.
2. Nefrotoxicidad
3. Neurotoxicidad.

Indicaciones clnicas
1. Infecciones graves por S. aureus resistentes a beta-lactmicos.
2. Infecciones por SCN (estafilococos coagulasa negativos) incluyendo SAMR.
3. Streptococcus hemolticos (a y b) y no hemolticos.
4. Por va oral tratamiento de:
Colitis seudomembranosa por Clostridium Difficile
Enterocolitis estafilococica
Descxontaminacion intestinal en pacientes neutropenicos
Monitorizar concentraciones plasmticas de VANCOMICINA (2040ug/ml)

46

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 67: FRMACOS ANTITUBERCULOSOS Y ANTILEPROSOS

TUBERCULOSIS
La tuberculosis (Tbc) es una enfermedad producida por Mycobacterium tuberculosis (descrita por R. Koch)
aunque tambin puede ser producida por bacterias atpicas (M. bobis, Knasasii, marinumm avium, -estas
bacterias no explicadas en clase-).
Una vez que el sujeto se infecta por M. tuberculosis, comienza a toser, y transmite por medio de pequeas
gotas (por el aire) las bacterias tuberculosas. As un individuo sano al inhalar estas gotas/aerosoles, capta
estas bacterias que viajan al pulmn, donde son captadas por macrfagos que las transportan a ganglios
linfticos, donde quedan latentes en la mayor parte de individuos. Sin embargo, si existe una disminucin de
las defensas, las bacterias se pueden activar y producir las formas clnicas.
M. tuberculosis es una bacteria gram positiva, aerobia estricta, lo que quiere decir que su crecimiento est
subordinado a la presencia de oxgeno.
EPIDEMIOLOGA
- Segn la OMS, en el 2011, sumando todas las formas de tuberculosis, hay entre 8-9 millones de personas
infectas por M. tuberculosis, de los cuales mueren 1 milln de personas.
- Existe otro milln de pacientes con Tbc + HIV, con una mortalidad entorno al 40-50%).
- Finamente existen 0.5 millones de personas con tbc resistente a frmacos.
- Incidencia 125/100.000, sobre todo en Asia (59%) y frica (26%), 2 mil millones de personas con infeccin
latente.

Tenemos 4 frmacos muy eficaces frente a la tuberculosis, pero sin embargo sigue habiendo tanta
mortalidad (casi 1 milln de pacientes al ao), lo que se explica por el difcil acceso a los frmacos en los
pases subdesarollados y los tratamientos son prolongados (6 meses), lo que dificulta que en muchos casos
no se puede llevar a cabo o no se pueda continuar.
47

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Existen dos tipos de infeccin por Tbc:
Infeccin activa:
o Pulmonar: tos crnica, expectoracin, prdida de peso, fiebre, sudoracin nocturna,
hemoptisis.
o Extrapulmonar: 10-40% de los pacientes.
o Coinfeccin HIV: uno de los factores que ms contribuye a las resistencias son las
inmunodeficiencias como el SIDA, ya que para erradicar la tuberculosis no son suficientes los
frmacos, sino que se requiere las defensas del huesped, siendo mucho ms difcil de
erradicar en el SIDA. Aumenta la frecuencia de Tbc asintomticas, por eso se debe hacer
screening cuando un VIH tenga 4 de los sntomas por Tbc. El problema es que HIV +
tuberculosis no pueden tomar RIFAMPICINA (uno de los antibiticos esenciales del
tratamiento), ya que es inductor enzimtico de los antivirales, lo que obliga a ajustar el
tratamiento del SIDA.

Infeccin latente: asintomtica.

o Diagnstico: tuberculina, ensayo de INF-.

-Factores de riesgo:

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
- Nuevos casos cuando no se detecten resistencias: pauta cudruple, que consigue en ms del 95% de los
casos la curacin.
ISONIAZIDA + RIFAMPICINA +ETAMBUTOL +PIRAZINAMIDA durante dos meses.
Tras dos meses de tratamiento con estos 4 frmacos, despus se contina con ISONIAZIDA y
RIFAMPICINA durante cuatro meses ms.
Se sabe que en una caverna tuberculosa hay millones de bacterias, que por probabilidad estadstica,
presentan bacterias resistentes, por lo que si damos un frmaco slo este matar a las no resistentes, y por
ello seleccionaremos a las resistentes.
48

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Esta es la razn por la que los tratamientos deben ser a largo plazo (6 meses), cumplindose con la dosis
preescrita, y jams se puede tratar la tuberculosis con un solo frmaco, ya que de esta forma solo
conseguiramos seleccionar las cepas resistentes.
- Tuberculosis multi-resistente:
- Infeccin latente: se elegir alguno de los siguientes tratamientos segn el caso.
ISONIAZIDA durante al menos 6 meses, aunque preferiblemente se debe dar 9 meses.
ISONIAZIDA + RIFAPENTINA durante 3 meses.
ISONIAZDIA + RIFAMPICINA durante 3 meses.
RIDAMPICINA durante 4 meses.

49

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
- Frmacos de primera lnea:
ISONIAZIDA
RIFAMPICINA
ETAMBUTOL
PIRAZINAMIDA
- Frmacos de segunda lnea: en caso de infecciones multiresistentes
Inyectables:
ESTREPTOMICINA
KANAMICINA
CAPREOMICINA
Quinolonas
OFLOXACINO
LEVOFLOXACINO
MOXIFLOCACINO
Otros:
ETIONAMIDA
CICLOSERINA
PAS
A pesar de que estos frmacos se introducen hace 6 dcadas, hoy en da se siguen muriendo millones de
personas. El problema est en la aparicin de resistencias, que en poca medida se pueden deber a las malas
indicaciones mdicas, pero sobre todo al mal cumplimiento de las indicaciones teraputicas de los pacientes,
que lo facilita. Est ligada a la pobreza y subdesarrollo, pero eso se explica porque debido a que se requiere
una continuidad del tratamiento de al menos 6 meses, es difcil que en pases subdesarrollados se pueda
llevar a cabo al no existir sistemas de salud desarrollados.
ANTITUBERCULOSOS DE 1 LNEA
ISONIAZIDA
- Inhibidor de la sntesis de cidos miclicos (en la pared de M. tuberculosis), fundamentales para la
formacin de la pared celular.
- Profrmaco: para convertirse en frmaco activo es necesario que acte la catalasa-peroxidasa de las
micobacterias.
- Acta en micobacterias activas como bactericida, eficaz contra microorganismos intracelulares.
- Bacteriosttico en micobacterias latentes (en reposo) o anaerobiosis.
- Espectro de accin: M. tuberculosis, M. kansaii, M. bovis. El inconveniente es que no es activa frente a
micobacterias atpicas como M. avium.
- Resistencias: muy frecuentes (sobre todo cuando se usan en monoterapia o cuando se abandonan los
tratamientos), se produce por mutacin que produce una prdida de actividad catalasa-peroxidasa necesaria
para la activacin de la ISONIAZIDA.
- Siempre debe ser usada para el tratamiento de la tuberculosis, salvo contraindicacin absoluta.

50

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
- Buena absorcin por va oral, BD del 90%.
- La mayor parte de la dosis se biotransforma/metaboliza mediante acetilacin por una N- acetiltransferasa
heptica bimodal. En la especie humana existen dos isoenzimas de las acetiltransferasas, una que
biotransforma de manera rpida y otra que transforma de manera lenta. En Espaa los acetiladores, el tipo
de acetilador rpido-lento est en equilibrio (mitad lentos, mitad rpidos).Por ello, los acetiladores lentos
tienen concnetraciones dobles que los rpidos.
- Semivida en los lentos es de 3h y en los rpidos de 1h.
- Eliminacin renal (orina).
- Buena penetracin en los tejidos: en SNC y lesiones caseosas (esterilizando las cavernas tuberculosas).
- Inhibe el metabolismo heptico.
Reacciones adversas
- Bien tolerado en general.
- Exantemas cutneos (2%).
- Fiebre (1.2%).
- Ictericia (0.6%).
- Lesin heptica: hepatitis con necrosis, especialmente en ancianos alcohlicos o malnutridos.
- Neurotoxicidad (0.2%): neuritis perifrica, ptica, mareos, parestesias, psicosis, etc. Se debe a que la
ISONIAZIDA consume mucha vitB6, pudiendo producir un dficit de piridixona, lo que da lugar a
neurotoxicidad (por tanto la neurotoxicidad no se debe a la Isoniazida, sino a la deplecin de vitB6), por eso
administrar con PIRIDOXINA (vitB6).
- Anemia hemoltica en dficit de Glucosa6P-Deshidrogenasa.
- Artritis.
Interacciones
- ISONIAZIDA inhibe el metabolismo heptico, prolonga la semidiad de RIFAMPICINA y de varios
antiepilpticos.
Indicaciones
- til en tratamiento tbc y quimiprofilaxis.
- En infecciones latentes, la ISONIACIDA se da durante al menos 6 meses, y preferiblemente durante 9
meses.
- En algunos casos de infeccin latente se combina con RIFAPENTINA (derivado de la Rifampicina)
- En pacientes HIV se alarga la extensin del tratamiento con ISONIACIDA > 9 meses.

51

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
RIFAMPICINA
- Inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del ADN (junto con las FLUOROQUINOLONAS que en el
tratamiento de la tuberculosis son de segunda lnea) con lo que impide la formacin (no la elongacin) del
ARN.
- Acta en micobacterias activas como bactericidas (junto con las FLUOROQUINOLONAS que son de segunda
lnea).
- Es bacteriosttico en micobacterias latentes (en reposo).
- Espectro de accin: M. tuberculosis, M. leprae, Brucella, Legionella. Por tanto, tambin se usa contra la
lepra.
Resistencias
- Se desarrollan muy rpidamente (sobre todo monoterapia o cuando se abandona el tratamiento).
- Se producen por mutacin del gen que codifica la subunidad ARN-polimerasa.
- Ms del 96% de las cepas resistentes la tienen, lo que impide la fijacin del antibitico.
Farmacocintica
- Buena absorcin por va oral, los alimentos interfieren en la absorcin de la RIFAMPICINA.
- Buena penetracin en tejidos (por todo el organismo) y SNC.
- 30% eliminacin renal, 60-85% por bilis (heces).
- Sufre circulacin enteroheptica.
Reacciones adversas (4%)
- Alergias, erupciones cutneas.
- Lesin heptica, ictericia colestsica (competencia por bilirrubina).
- Reacciones GI.
- Neurolgicos: ataxia,somnolencia, desorientacin, parestesias.
- Colorea de anaranjado/rojo muchos fluidos: orina, saliva, lgrimas, heces, sudor, semen, etc.
Interacciones
- Inductor delsistema microsomal heptico: autoinduccin, disminuye su propia semivida en un 40% a las 2
semanas.
- disminuye semivida de estrgenos, antivricos, fenitona, ACO, antibiabticos.
Indicaciones
- Tuberculosis: tanto en infeccin activa (primera eleccin) como en infeccin latente (sola o combinada con
ISONIAZIDA de primera eleccin).
- Lepra.
- Infecciones micobacterias atpicas.
- Leionelosis (administrada junto con ERITROMICINA)

52

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
RIFABUTINA
- Derivado de la RIFAMPICINA.
- Mejor difusin, mayor semivida, menos interacciones.
- RA: alteraciones GI, miosisitis, neutropenia, uvetis.
- Se utiliza en infeccin latente durante 4 meses (se da ISONIACIDA O RIFAMPICINA)
- Otros: RIFAPENTINA

ETAMBUTOL
- Interfiere en la sntesis de la pared celular bacteriana: impidiendo que el cido miclico se ensamble al
exterior de la pared bacteriana.
- bacteriosttico en micobacterias en divisin (activas), incluso cuando hay resistencias a ISONIACIDA y
RIFAMPICINA.
- Espectro de accin: M. tuberculosis, M. bovis, M. kansaii.
Resistencias
- Sobre todo en monoterapia o por abandono del tratamiento.
- Mecanismo desconocido.
Farmacocintica
- Buena absorcin por va oral.
- Buena penetracin a tejidos y SNC.
Reacciones adversas
- Lesin ocular (lo ms frecuente): disminucin agudeza, neuritis retrobulbar, pigmentacin retiniana,
hemorragias retinianas. Escotomas. Reversibles por lo general.
- Reacciones GI.
- Cefaleas, mareos, confusin, a veces alucinaciones.
- Hipersensibilidad, vasculitis, necrolisis, Stevens-Jonhson.

PIRAZINAMIDA
- Por mecanismo desconocido, interfiere en la sntesis de la pared celular, al inhibir la sntesis de cidos
grasos necesarios en la sntesis de cidos miclicos.
- Anlogo de la nicotinamida.
- Profrmaco que se convierte por una piracinamidasa presente en la micobacteria.
- Bactericida en micobacterias latentes.
- Activa en medio cido (pH cido; no en pH neutro), como en las lesiones caseosas.
- Se concentra en el interior de la bacteria, activo en intracelulares como en macrfagos.
Resistencias
- Resistencia rpida, no cruzada con ISONIAZIDA.
- Se produce por prdida de actividad de piracinamidasa.

53

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Farmacocintica
- Buena absorcin por va oral.
- Buena penetracin a tejidos y SNC.
Reacciones adversas
-Lesin heptica (15%): ictericia; en algunos caos necrosis.
- Hiperuricemia muy frecuente (disminuye la secrecin de cido rico, se aconseja hidratar al paciente).
- Fiebre.
- Urticaria.
- Anemia.
- Reacciones GI: hiperacidez.

RESISTENCIAS A LOS FRMACOS ANTITUBERCULOSOS

- Sobre todo aparece cuando los antituberculosos se utilizan en monoterpia, cuando existe coinfeccin VIH,
y cuando se abandona el tratamiento.
- La OMS distingue dos tipos de infecciones tuberculosas resistentes:
MDR-TBC (multidrug-resistant TB): tbc por micobacterias resistentes a ISONIAZIDA y RIFAMPICINA
XDR-TBC (extensively drug-resistant TB): tbc por micobacterias resistentes a ISONIAZIDA,
RIFAMICINA, FLUOROQUINOLONAS y cualquier de segunda lnea (AMIKACINA, KANAMICINA,
CAPREOMICINA).
Slo un 1% de los MDR-TB tienen acceso al tratamiento.
En el caso d Tbc resistente a frmacos los principios generales para el tratamiento de tbc resistentes:
Se deben incluir al menos 5 frmacos.
Incluir uno cualquiera de los frmacos de primera lnea; preferentemente el que no sea resistente.
Incluir un frmaco del grupo de los INYECTABLES durante un tiempo prolongado.
Incluir una QUINOLONA.
Cuando se disee un plan de tratamiento considerar el registro de resistencia a frmacos
(individuales o regionales) y la historia del tratamiento del paciente.

54

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

ANTITUBERCULOSOS DE 2 LNEA
1. INYECTABLES
ESTREPTOMICINA
- Es un aminoglucsido.
- Es bactericida frente a M. tuberculosis y M. kansasii.
- RA: ototoxicidad, nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular, hipersensibilidad.
KANAMICINA
- Es un aminoglucsido
- Es Bactericida frente a M tuberculosis
- RA: Ototoxicidad, nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular, hipersensibilidad
CAPREOMICINA
- Atb. polipeptdico (mec. similar a aminoglucsidos).
- Reservado para casos de multiresistencia.
- RA: nefrotoxicidad y ototoxicidad (no administrar con aminoglucsidos)
2. ORALES
Sobre todo son bacteriostticos.
ETIONAMIDA
- Anlogo INH: inhibe sntesis de cido miclico.
- RA: anorexia, nusea, epigastralgias (menos si se toma con alimentos), depresin, laxitud, somnolencia,
diplopia, sabor metlico, vrtigos y parestesias.
CICLOSERINA
- Inhibe sntesis de pared bacteriana
- RA: cefaleas, somnolencia, temblor, disartria, confusin, epilepsias, brotes psicticos.
C. PARAAMINOSALICLICO (PAS)
- Anlogo PABA: inhibe sntesis de cido flico (similar sulfamidas)
- Escasa penetracin a tejidos: SNC

55

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- RA: anorexia, nuseas, epigastralgias muy comunes, hipersensibilidad: fiebre, artralgias, agranulocitosis,
leucopenia, anemia hemoltica
Los efectos adversos dice que no le interesan mucho para el examen, pero a saber.
VACUNAS BCG (bacilli Calmette-Guerin)
- Eficaz en un 50%.
- En tuberculina negativos que viajan a pases de riesgo.

ANTILEPROSOS
- 250.000 nuevos caso/ao. MUY ALTO
- 15 millones de personas han sido tratadas con frmacos
- 2 millones de personas han recibido tratamiento preventivo
- Asia (India, Nepal),
- Africa (Madagascar, Mozambique)
- Sudamrica (Brasil)
- Producida por el bacilo de Hansen (M. tuberculosis): gram +, aerobio.
Clasificacin de la OMS
En funcin de las lesiones cutneas se distinguen dos tipos de lepra:
Paucibacilar (lepra tuberculoide): hasta 5 lesiones cuatenas
Multibacilar (leptra lepromatosa): ms de 5 lesiones cutneas.
Hay 5 formas de lepra:
Tuberculoides.
Borderline tuberculoide.
Midborderline.
Borderline lepromatosa.
Lepromatosa.
TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Existen dos tipos de recomendaciones las de la NHDP (EE. UU) y las de la OMS (WHO):
- Multibacilar:
NHDP: DAPSONA + RIFAMPICINA y CLOFACIMINA durante 24 meses.
OMS: DAPSONA + RIFAMPICINA + CLOFACIMINA durante 24 meses.
- Paucibacilar: tratamiento variable segn la recomendacin.
NHDP: DAPSONA + RIFAMPICINA durante 12 meses.
OMS: DAPSONA + RIFAMPICINA durante 6 meses.

56

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
DAPSONA
- Relacionado con sulfamidas.
- Inhibe sntesis de folatos: es el nico frmaco selectivo, anlogo del PABA, inhibe la dihidropteroato sintasa
de M. Leprae, al igual que las SULFAMIDAS.
- Bacteriosttico contra Myc leprae
- Buena absorcin por va oral. Se deposita en piel, msculo, hgado y bazo.
- Metabolismo por acetilacin (lentos y rpidos) y conjugacin
- RA: hemolisis, grave si hay dficit de Glu6pDh, Methemoglobinemia, alt. gastrointestinales y neurolgicas
frecuentes, Hipersensibilidad eritema nodoso (reaccin de Jarisch-Herxheimer).
CLOFACIMINA
- Bactericida contra M.leprae y M. avium. til en lcera de Buruli (M. ulcerans)
- Buena absorcin por va oral. Se deposita en sistema mononuclear/fagoctico (accin retrasada 6-7
semANAS)
- RA: acumula en grasa, bilis, sist. reticuloendotelial: coloracin pardo-anaranjada de la piel, ictiosis,
onicolisis, etc.

57

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

58

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 68: FRMACOS ANTIPARASITARIOS I

Las parasitosis constituyen un problema importante de salud, porque son focos de infeccin de los pases
subdesarrollados a los desarrollados, y adems hay enfermedades que estn comenzando a afectar mucho e
determinados colectivos, como la poblacin sexual masculina o los pacientes inmunodeprimidos.
Muchos de los frmacos que vamos a ver no estn comercializados en Espaa, pero eso no implica que no se
puedan solicitar en caso de necesidad. As, por ej., en el desarrollo de la vacuna de la malaria, ha habido
varios laboratorios interesados, pero al final no resultaba del todo eficaz.
PROTOZOOS
-

Sarcodina: entamoeba hitolytica, Naegleria, Acanthamoeba.

Mastigophora (flagelados): Leishmania donovani, Giardia lambia (productora de la giardiasis),

Trichomonas (T. vaginalis, productor de la tricomoniasis).

Cliphora (ciliadas): Balantidium.

Esporozoos: Plasmodium, Toxoplasma

Para ms informacin: www.dpd.cdc.gov/dpdx/Default.htm

59

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
AMEBIASIS (Entamoeba histolytica)
-

Alta incidencia en pases desarrollados, donde la poblacin sexual masculina constituye un grupo de
riesgo.

Ingestin de quistes maduros (alimentos, agua contaminada con heces, manos, oral-fecal)

Una vez que se han ingerido los quistes, se rompen en intestino delgado, lo que da lugar a la liberacin
de trofozotos que migran al intestino grueso. Se multiplican, producen quistes y ambos estados del
parasito pasan a las heces.

Los quistes sobreviven das o, incluso, semanas, en ambiente hmedo y fro, siendo los responsables de
la infeccin.

Los trofozotos son destruidos fuera del organismo y si causalmente fueran ingeridos se destruiran por
el medio cido del estmago Por tanto, trofozotos NO contribuyen al mantenimiento de la
infeccin, pero s los quistes.

Los trofozotos permanecen en el lumen intestinal (generalmente, se trata de una infeccin

asintomtica, no invasiva).

Los trofozotos invaden la mucosa intestinal (enfermedad intestinal, colitis ambica o disentera
amebiana, con la aparicin de heces mucosas y sanguinolentas), pero tambin pueden viajar a hgado,
cerebro, pulmn (extraintestinal, abscesos ambicos).

Generalmente, los quistes aparecen en heces formadas, mientras que trofozotos, en heces diarreicas.

Tratamiento:
-

Depende de la localizacin de la infeccin.

Si la entamoeba est en la luz intestinal (amebiasis luminal), es una infeccin generalmente

asintomtica y se usan: YODOQUINOL, DILOXNIDO, PARAMOMICINA. Son frmacos que se absorben
muy poco y por tanto permanecen en la luz intestinal, por lo que solo actuaran a ese nivel.

Cuando ya el parasito ha invadido la mucosa intestinal (Amebiasis invasiva intestinal), provocando

disentera amebiana o colitis amebica, apendicitis, megacolon, se usan estos frmacos siempre en
combinacin: METRONIZADOL o TINIDAZOL + YODOQUINOL o DILOXNIDO o PARAMOMICINA. Siempre
unidos porque el metronidazol y tinadol se absorben y actan sobre los parsitos de los tejidos pero
tambin necesitamos un frmaco que acte sobre los parsitos que estn en la luz intestinal.

Amebiasis invasiva extraintestinal: abscesos hepticos, peritonitis, abscesos pulmonares, lesiones

cutneas y genitales: METRONIDAZOL o TINIDAZOL + YODOQUINOL, DILOXNIDO o PARAMOMICINA.
Por tanto, el tratamiento ser igual que si se tratase de una amebiasis reducida al intestino.

YODOQUINOL: caractersticas importantes

-

Eficaz sobre amebas en la luz intestinal. Indicado para la erradicacin de la infeccin in situ.

Se absorbe mal a dosis teraputicas: nuseas, molestias abdominales, prurito anal, erupcin drmica,
tumefaccin del tiroides, reacciones alrgicas en pacientes sensibles al yodo.

A dosis altas, ya puede absorberse y producir numerosas reacciones adversas:

1. Neuropata mielo-ptica subaguda: dolor muscular, debilidad, disestesias de piernas,
alteraciones en marcha, atrofia ptica y ceguera.
2. No siempre son reversibles!!
3. Los nios son ms sensibles a sus efectos.
60

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
METRONIDAZOL
-

Es de amplio espectro (varias indicaciones teraputicas) y acta sobre las mucosas que han invadido los
tejidos.

1. Es capaz de actuar sobre protozoos: amebicida intestinal y extraintestinal, Trichomonas vaginalis,

Giardia lamblia (sustituye a quinacrina).

2. Tambin puede actuar sobre bacterias anaerobias: Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium,

Peptostreptococcus, Helycobacter pylori.

Una caracterstica importante del metronidazol es que se considera un profrmaco, ya que para su
conversin en la forma activa debe sufrir un proceso de metabolizacin mediante ferredoxina reducida y
NADPH. Mediante la piruvato ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), la ferredoxina se reduce a ferredoxina
reducida, la cual aportar los electrones necesarios para la reduccin del metronidazol y su consiguiente
activacin (reaccin catalizada por la nitrorreductasa).

Farmacocintica:
-

Va oral, recta, intravenosa.

Amplia distribucin: secreciones, lquido seminal, absceso heptico, tejidos plvicos, hueso, bilis.

Atraviesa la BHE (abscesos cerebrales), placentaria, leche.

Reducir dosis en insuficiencia heptica y renal porque forman metabolitos activos que se forman en el
hgado que, a su vez, se eliminan por va renal.

Reacciones adversas:
-

Generalmente no revisten excesiva gravedad. Baja incidencia.

Las ms frecuentes son reacciones a nivel del aparato digestivo: nuseas, molestias abdominales,
diarrea y sequedad de boca, anorexias, siendo lo ms caracterstico el sabor metlico.

Neurolgica: parestesias, ataxia, convulsiones (suspender tratamiento). stas son las RAM ms graves,
por lo que, cuando aparecen, hay que suspender el tratamiento.

Indicaciones teraputicas:
-

Infecciones producidas por protozoos: amebiasis (en este caso, usar METRONIDAZOL junto con un
amebicida especifico de la luz intestinal), giardiasis, tricomoniasis. Administracin por va oral.

Bacterias (anaerobias): infecciones abdominales, plvicas, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis

spticas y endocarditis. En estos casos por va intravenosa.
61

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

De eleccin en endocarditis por bacteroides resistentes a penicilina.

Interacciones medicamentosas:
-

Inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales, aumenta las concentraciones plasmticas y

aumenta su efecto (incrementar el riesgo de hemorragias).

Produce reacciones tipo disulfiram si se ingiere junto con el alcohol (efecto antabs), no es peligrosa
pero es incmoda, pero as se le disuade al alcohlico NO tomar alcohol.

Inductores (tipo barbitricos).enzimticos e inhibidores (cimetidina y otros) pueden alterar el

metabolismo.

TINIDAZOL. Similar al metronidazol, pero con una vida media de eliminacin ms larga, lo que permite
reducir la dosis.

GIARDIASIS (Giardia lambia)

-

Parsito intestinal. No es invasivo (diferencia con Entamoeba h.) y es el flagelado ms comn del tracto
gastrointestinal.

Ampliamente distribuido: climas calurosos, nios siempre ms sensibles a esta infeccin.

Al igual que la amebiasis, se transmite por ingestin de quistes en agua en comida, manos, ruta oralfecal, con los mismos grupos de riesgo que amebiasis.

En el intestino delgado se liberan las formas mviles del parsito (trofozotos) que se multiplican y
permanecen en el lumen del intestino grueso (donde pueden permanecer libres o adheridos a la
mucosa intestinal a travs de una ventosa).

En el colon, se forman quistes que aparecern en las heces junto con trofozotos.

Sucede igual que en la amebiasis: el trofozoto no es resistente y se destruye en el medio ambiente de

forma rpida mientras que el quiste puede sobrevivir en agua fra durante meses.

Tratamiento:
El espectro de sntomas de la giardiasis es muy amplio, pudiendo manifestarse como:
-

Portador asintomtico.

Giardiasis aguda: diarrea, dolor abdominal, nuseas y vmitos, hinchazn, meteorismo..

Periodo de incubacin 1 14 das, dura 1 3 semanas.

Giardiasis crnica: sintomatologa recurrente, con diarrea, sndrome de malabsorcin, destruccin,

debilitamiento.

El frmaco clsico recomendado es el metronidazol (ocasionalmente puede emplearse el tinidazol).

En determinados casos, un frmaco alternativo es la quinacrina (atebrina), pero solo puede emplearse
en adultos, ya que los nios la toleran mal. Produce nuseas y vmitos, mareos, cefaleas. Tie la piel de
amarillo. A dosis altas psicosis. Contraindicada en pacientes con psoriasis y en embarazadas (por riesgo
de teratogenia; en general, casi todos los antiparasitarios estn contraindicados en embarazadas
RECORDAR!!). Exacerba la psoriasis!

62

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
LEISHMANIASIS/LEISHMANIOSIS
-

Pases tropicales y subtropicales, presente en 88 pases, habitados por 300 millones de individuos. El
90% de la leishmaniasis visceral (la forma ms grave) se produce en India, Bangladesh, Nepal, Sudan y
Brasil.

Varios tipos: visceral o kala-azar (L donovani); leishmasianis mucocutnea (L. braziliensis), cutnea (L.
trpica).

Se transmite por la picadura de Phlebotomus (hembras). A travs de la picadura, el insecto inyecta el

parasito en la forma de promastigote; stos sern fagocitados por los macrfagos y se multiplicarn en
ellos y en varios tejidos, tras lo cual se transformarn en la forma de amastigotes.

Reservorio en roedores y pequeos mamferos.

Parsito extracelular (en el tubo digestivo y en las glndulas salivares del insecto). A nivel intracelular, se
sita en los macrfagos del husped. Cuando pica al ser humano el parsito que es una forma de
promastigote son fagocitados inmediatamente por los macrfagos y se transforma en las formas del
parsito.

Cutneas: llagas (algunas cubiertas con costra), dolorosas o no.

Visceral: fiebre, prdida de peso, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia,

trombocitopenia. Es una infeccin oportunista en reas donde coexiste con el VIH (IMPORTANTE).

Tratamiento:
Fundamentalmente se emplean los compuestos con antimonio (antes se empleaban los antimoniales
tetravalentes, pero han sido sustituidos por los pentavalentes por tener stos menor toxicidad),
distinguindose dos grupos de frmacos:
-

Antimoniales pentavalentes:
o ESTIBOGLUCONATO SDICO: L visceral, cutnea y mucocutnea.
o ANTIMONIATO DE MEGLUMINA: L cutnea, mucocutnea. No es eficaz en la visceral!!
o Va intramuscular o intravenosa. NO va oral.
o Eliminacin renal en forma activa.
o Graves reacciones adversas: toxicidad cardiovascular (lo ms caracterstico), anomalas del
ECG y bradicardia, vasodilatacin y shock, trastornos renales y hepticos. Son frmacos MUY
txicos.

Pentamidina: L visceral.
o Muy txico y slo se usan si los antimoniales pentavalentes fracasan.
o Es eficaz tambin en tripanosomiasis y neumocistosis.
o Va intravenosa o intramuscular, tambin por inhalacin en el tratamiento de la
neumocistosis. NO administracin oral.
o Se acumula en tejidos, hgado, rin, glndulas suprarrenales y bazo
o Graves reacciones adversas: Hipotensin, hipoglucemia, vmitos, discrasias sanguneas,
lesiones renales, alteraciones GI, dolor. Tambin cuando se administra por va inhalatoria
(tratamiento de neumocistosis), pudiendo producir irritacin bronquial, tos y
broncoespasmo.

63

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
TRIPANOSOMIASIS
-

T africana = enfermedad del sueo (Ts-ts infectada por T gambiense y T rhodesiense, que es la forma
ms agresiva).

T gambiense es el ms extendido, pudiendo encontrarse en grandes reas de frica Central y

Occidental.

T rhodesiense: el ms agresivo. Su distribucin es mucho ms limitada (Este y Sureste de frica).

50 60 millones de personas estn en riesgo de contraerla.

T sudamericana = enfermedad de Chagas (picadura de una chinche infectada por T cruzi).

Se extiende desde Argentina a Mxico, en reas rurales y pobres. Muchos cientficos la califican como la
enfermedad ms importante de Sudamrica, siendo el principal problema sanitario en muchos
problemas de Amrica latina: por el coste econmico y por nivel de morbi-mortilidad, ya que provoca la
muerte de muchas personas aparentemente sanas.

15 17 personas se infectan por ao de las cuales mueren unas 50.000.

Tripanosomiasis africana.
-

Lesin inicial, chancro que se produce tras la picadura del parsito, sobre todo si es T rhodesiense. Ciclo
de los parsitos tiene lugar generalmente a nivel del intestino medio, donde se convierten en diferentes
formas que luego migran a las glndulas salivales:

Inicialmente, la tripanosomiasis africana se manifiesta a continuacin por fiebre, linfadenopata y picos

porque el parsito invade el sistema linftico, pero posteriormente tambin puede pasar al SNC,
produciendo cefalea, somnolencia, comportamiento anormal e inconsciencia, pudiendo conducir a la
muerte: MENINGOENCEFALITIS.

64

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

El tratamiento depende del estado de afeccin.

Afectacin hemolinftica: SURAMINA, PENTAMIDINA (alternativa)

Afectacin del SNC: MELARSOPROL, EFLORNITINA (alternativa, pero no es eficaz frente al T

Rhodensiense).
(Los frmacos en negrita son los de referencia en las respectivas fases de la parasitosis)

SURAMINA
-

Se administra por va intravenosa lenta, no se absorbe por va oral. Alta afinidad por las protenas
plasmticas, acumulndose en los tejidos, donde se elimna lentamente, es por ello que puede poduce
efectos adversos muy graves.

Produce toxicidad renal, sobre todo en malnutridos.

Es un frmaco muy txico.

Se suele administrar antes en dosis pequeas para ver la tolerancia a este frmaco.

Efectos adversos de desarrollo lento: prurito, erupciones drmicas, alteraciones neurolgicas

(parestesias palmares y plantares), anemia hemoltica proteinuria, hematuria.

Puede producir una reaccin idiosincrtica inmediata a la inyeccin que puede producir encefalopata
reactiva y conducir a la muerte sbita del individuo: nuseas, vmitos, convulsiones, prdida de
consciencia.

MELARSOPROL
-

Va intravenosa cuando ya ha llegado al SNC.

Al igual que la SURAMINA, elevada toxicidad: encefalopata reactiva y muerte inmediata, se necesita
una estricta supervisin.

Dolor abdominal, vmitos, hipotensin, albuminuria, neuropatas perifricas, artralgias, angioedema

Anemia hemoltica en enfermos con dficit de glucosa-6-fosfato-DH.

Tripanosomiasis sudamericana
-

Parsito transmitido por una chinche. La chinche no transmite el parasito al pichar al individuo, sino que
lo que hace al picarle es depositar las heces alrededor de la picadura y tambin las puede dejar
alrededor de la mucosa de la conjuntiva. Cuando el individuo se rasca, el parsito penetra a travs de la
piel o de la conjuntiva. Dentro de las clulas, estos cigomastigotes se transforman en amastigotes, y en
estas clulas se multiplican y las clulas se rompen, pasan al torrente sanguneo, infecado a otras
clulas. Cuando el parasito se encuentra en el intestino medio, ya no va a migrar a las glndulas salivales
(como en el caso anterior), sino que migrara al intestino posterior:

Fase aguda: fiebre, linfadenopata, hepatoesplenomegalia y miocarditis.

Signo de Romaa: APARECE cuando el parasito atraviesa la conjuntiva; se produce en el 20 50% de los
casos agudos. Se caracteriza por Edema palpebral unilateral, sin dolor, frecuentemente acompaado de
conjuntivitis y agrandamiento del ndulo linftico local. Persiste durante 30 60 das.

En el lugar de la infeccin se forma un ndulo inflamatorio que se llama chagoma.

En pocos meses se convierte en una enfermedad asintomtica.

65

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
-

Tras la fase aguda, esta enfermedad se cronifica y deja de tener sintomatologa; pero aos mas tarde, la
enfermedad se reactiva, dando lugar a sintomatologa muy grave: cardiomegalia, megaesfago,
megacolon, prdida de peso. Aparecen cardiomiopatas que pueden llegar a la muerte del individuo 8de
ah todos los casos de muerte en personas aparentemente sanas).

NIFURTIMOX: eficaz en fase aguda y es ineficaz para resolver las lesiones de los rganos. NO hay
manera de resolver esta infeccin cuando se hace crnica.

No existe un tratamiento eficaz.

TRICOMONIASIS (Trichomonas vaginalis)

-

Protozoo patgeno que es el ms comn en los humanos en pases industrializados.

Alta prevalencia en individuos promiscuos o presencia de enfermedades venreas.

Reside en el tracto genital femenino, y en la prstata y uretra masculina, donde se reproduce.

Husped es el humano y se transmite nicamente a travs de las relaciones sexuales, con un perodo de
incubacin entre 5 28 das.

En la mujer, es una enfermedad sintomtica, mientras que en el hombre es asintomtica (aunque no en

el 100%). En la mujer, aparece vaginitis, lesiones vulvares y cervicales, dolor abdominal, disuria,
dispareunia.

En el hombre, si aparece alto y es de manera muy rara, aparece uretritis, epididimitis, prostatitis.

Se recomienda METRONIDAZOL o TINIDAZOL, no slo para el infectado, sino tambin para la pareja
(aumento de las resistencias: ltimamente se estn detectando muchas).

66

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
TOXOPLASMOSIS (Toxoplasma gondii)
-

Es una de las infecciones humanas ms extendidas

Afecta a la mayor parte de las especies animales de sangre caliente.

Alta prevalencia en Francia y en Amrica Central, porque en Francia comen carne muy poco hecha, y en
Amrica Central existen muchas especies de gatos callejeros.

El husped definitivo es el gato.

Rutas de infeccin.

Por tanto, el humano puede adquirir la infeccin:

o Mediante ingesta de carne poco hecha.
o Mediante ingesta de agua o comida contaminada con heces de gato.
o Por medio de transfusin sangunea o trasplante.
o Al feto, a travs de la placenta (toxoplasmosis congnita).

En el hombre, los parsitos forman quistes tisulares en msculo esqueltico, miocardio, cerebro y ojo
(toda la vida). El hombre coge la enfermedad por ingestin de carne poco hecha, agua o comida
contaminada, pro transfusiones o el feto se puede infectar a travs de la placenta y ese es el problema
de esta enfermedad.

La toxoplasmosis en individuos inmunocompetentes es una enfermedad asintomtica. En un porcentaje

pequeo aparecen linfadenopatas y tambin una sintomatologa similar a la de la gripe que cede en
semanas o meses. En casos raros puede haber afectaciones oculares con prdida de la visin.
En inmunodeprimidos se da retinocoroiditis, pneumonitisencefalitis toxoplsmica (en pacientes con SIDA).
-

Se transmite al feto va intrauterina (toxoplasmosis congnita: es el cuadro ms grave, ya que puede

producir en el feto lesiones oculares, hidrocefalia, microcefalia, alteraciones mentales y nerviosas, y
convulsiones. Incidencia y severidad depende del trimestre).

Diagnstico precoz es importante, hay nios que nacen con infeccin subclnica y desarrollan en 2 o 3
dcadas de vida sntomas de toxoplasmosis congnita (lesiones en el ojo).

SULFADIACINA + PIRIMETAMIN (no en embarazadas porque intervienen en la sntesis de cido flico,

pudiendo causar efectos teratgenos).

CLINDAMICINA + PIRIMETAMINA, CLARITOMICINA + PIRIMETAMINA.

ESPIRAMICINA en toxoplasmosis adquirida durante el embarazo: es el frmaco ms recomendado

porque se concentra en la placenta y evita la transmisin al feto. Sin embargo, obviamente lo ms
conveniente en el embarazo es no ingerir carne poco hecha, sino todo lo contrario.

67

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

68

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 69: FRMACOS ANTIPARASITARIOS II. ANTIPALDICOS

MALARIA/PALUDISMO. INTRODUCCIN
La malaria produce un nmero de muertos muy alto y en algunas zonas produce un n de muertos ms alto.
Se transmite por un mosquito del gnero Anopheles.
Es tpica de zonas tropicales y subtropicales (pobres) y en pases con altitud por debajo de 1500 m
Problema de salud pblica en 90 pases (2400 millones de personas = 40 % poblacin mundial). Se
desarroll una vacuna en Colombia que no tuvo xito; y posteriormente el equipo del Dr. Lpez
Barroso consigui una nueva vacuna mejorada con respecto a la sinttica inicial, pero que tampoco
lleg a ser del todo eficaz (ya que hasta el momento no ha habido ninguna capaz de inocular el
parsito en la forma de esporozotos).
En 2008: 190-211 millones de casos clnicos. Caus 1 milln de muertes (otros aos se habla incluso
de 1.5 millones de muertes anuales).
90 % de las muertes en frica Subsahariana (donde las medidas de higiene y salubridad son
prcticamente inexistentes)
Plasmodium falciporum es la especie ms peligrosa
Mujeres y nios
Epidemiologa
El continente africano es el ms afectado; hay 4 razones que explican esto:
o Por la presencia de un mosquito muy eficiente que transmite la enfermedad: Anopheles
gambiae.
o Plasmodium falciparium (malaria cerebral; grave)
o Por las condiciones climticas que permiten transmisin de la enfermedad durante todo el
ao
o Escasos recursos e inestabilidad socioeconmica

Suramrica y Sur de Asia: es tambin una enfermedad importante, pero es una causa menos
prominente de muerte, si bien produce enfermedad e incapacitacin sobre todo en reas rurales
Mapa de distribucin de la malaria e incidencia a nivel mundial

69

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
CICLO DEL PARSITO
El mosquito hembra (del gnero Anopheles) inocula el parasito en forma de esporozotos por sus
glndulas salivales en el ser humano. En el ser humano entran estos esporozotos en las clulas
hepticas. All, maduran y se multiplican dando lugar a esquizontes que se rompen y liberan
merozotos.
Los merozotos invaden los hemates, y all se multiplican y dar lugar a trofozoitos, que se convierten
en esquizontes; estos se rompen y liberan merozoitos preparados para infectar nuevos hemates. A
esta parte del ciclo se denomina ciclo eritroctico.
En algunas ocasiones, los merozotos en los glbulos rojos se diferencian en formas masculinas y
femeninas: los gametocitos, que son captados de nuevo por el mosquito hembra, que fecunda al
macho, formndose un cigoto: quiste que se rompe y libera esporozotos que van a las glndulas
salivales del parsito macho.
La malaria producida por P. vivax y ovale, algunos esporozotos cuando invaden el hgado forman
unos parsitos silentes: hipnozotos (SLO EN ESTOS 2 TIPOS DE MALARIA). Permanecen silentes
durante meses y aos, pero se pueden reactivar por muchas causas (an desconocidas) e iniciar de
nuevo el ciclo, siendo los causantes de las recadas (esto slo sucede en P. vivax y p. ovale!!).

SINTOMATOLOGA DE LA ENFERMEDAD
Se debe a la presencia del parsito en la sangre. Ruptura de esquizontes en la sangre con la liberacin de
merozotos da lugar a los episodios clnicos

70

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
ESPECIES DE PLASMODIUM
P. falciparum: es el ms agresivo de todos. Produce la llamada malaria terciana maligna (terciana
porque el ciclo eritroctico del parasito responsable dura 48h). NO hipnozoitos, no recadas en la
enfermedad. Especie predominante
2. P vivax: malaria terciana benigna. Ciclo eritroctico de 48 h. Hipnozotos: recidivas
3. P ovale: ciclo eritroctico de 48 h. Hipnozoitos: recidivas. Es infrecuente
4. P malariae: malaria cuartana, ya que el ciclo eritroctico del parasito dura 72 h). Al igual que el P.
falciparum, no forma hipnozotos.

CARACTERSTICAS CLNICAS DE LA ENFERMEDAD

Bastante inespecficas, de tal manera que muchas veces el dx no es correcto (a veces se puede confundir con
un proceso gripal). Es importante que el mdico tenga conocimiento exacto de si el individuo ha estado
expuesto al parsito.
- La forma habitual de la malaria comienza con fiebre y escalofros. Luego dolor de cabeza, mialgia, dolor de
articulaciones, debilidad (inicialmente puede confundirse con un proceso gripal).
- En una etapa ms avanzada: esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, hipoglucemia, disfuncin pulmonar
y renal y alteraciones neurolgicas. Aunque dependen de la especie infectiva, del nivel de parasitemia y del
estado inmune del individuo
- La sintomatologa ms grave:
P. falciparum (es el ms agresivo): malaria cerebral, insuficiencia renal, anemia severa, IR
P. vivax: esplenomegalia
P. malariae: sndrome nefrtico
- Ms vulnerable en reas con elevada transmisin: nios (sistema inmune no desarrollado completamente),
embarazadas, turistas e inmigrantes.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
En realidad, la mejor manera es evitar que aparezca, la prevencin con:
- Ropa adecuada que cubra la mayor parte del cuerpo
- Repelentes de insectos, sobre todo en dormitorios, porque mosquitos pican al atardecer o al amanecer
- Mosquiteras aerosolizadas/rociadas con permetrina (un insecticida):
Frmacos:
- Para tratamiento de Episodio agudo
- Para prevencin de la transmisin: quimioprofilcticos (no son eficaces al 100%, por lo que para que la
prevencin sea ms eficaz tendremos que adoptar tambin las medidas anteriormente mencionadas)

FRMACOS ANTIMALARIA
1. Tratamiento malaria por P. falciparum
- Esquizonticidas sanguneas: se llaman asi porque actan sobre las formas eritrocticas del parasito
- Curan radicalmente la malaria por P falciparum y P. malariae, ya que estas especies no dan lugar a la
formacin de hipnozoitos, por lo que curaremos por completo la enfermedad. Por tanto, no seran eficaces
sobre vivax ni ovale.
71

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- P falciparum sensible a cloroquina: CLOROQUINA oral
- P falciparum resistente a cloroquina (resistencias son muy comunes):
ATOVACUONA + PROGUANIL (combinacin ya preparada en el mismo comprimido): con alimentos,
o por lo menos con leche, porque es muy irritante sobre mucosa gstrica, puede producir vmitos y
habr que repetir al dosis
QUININA ORAL + TETRACICLINA O DOXICICLINA O CLINDAMICINA. En nios no se recomienda la
tetraciclina ni la doxiciclina; por tanto, usaremos QUININA ORAL + CLINDAMICINA
ARTEMETER + LUMEFRANTINA. ARTEMETER se extrae de una planta que se llama Artemisina o
Artemisia. Los derivados de artemisina eliminan la fiebre y aclaran de la sangre al parsito
rpidamente. Ha limitado bastante la sintomatologa de la enfermedad (alta eficacia); sin embargo,
ARTEMETER est contraindicado en los nios (las tetraciclinas de forma general no se pueden utilizar
en nios, por los problemas de coloracin que producen en los dientes).
MEFLOQUINA ORAL
2. Tratamiento de la malaria por P vivax/ovale
Lo mismo que para P. falciparum pero se aade PRIMAQUINA:
- Esquizonticida tisular
- Acta sobre hipnozotos hepticos (formas silentes del parasito)
- Tambin destruye gametocitos: limita la transmisin de la infeccin
- P. vivax u ovale sensible a cloroquina: CLOROQUINA + PRIMAQUINA
- P. vivax u ovale resistente a cloroquina:
MEFLOQUINA ORAL + PRIMAQUINA
ATOVACUONA/PROGUANIL + PRIMAQUINA
QUININA ORAL + PRIMAQUINA + TETRACICLINA O DOXICICLINA
3. Tratamiento de la malaria durante el embarazo (P falciparum, P vivax)
- Sensible a cloroquina: CLOROQUINA O HIDROXICLOROQUINA
- Resistente a cloroquina:
QUININA + CLINDAMICINA
MEFLOQUINA
- No utilizar PRIMAQUINA durante el embarazo!! Ya que puede producir efectos teratgenos; por tanto,
aunque se trate de una parasitosis producida por P. vivax que probablemente est produciendo formas
silentes del parasito a nivel heptico, no se debe utilizar PRIMAQUINA hasta despus del parto.
- El resto de combinaciones no es que no se puedan usar, sino que no hay evidencias de que sean seguros
durante el embarazo
4. Tratamiento de la malaria severa
- P. falciparum
- Alteraciones conciencia/coma, anemia severa, insuficiencia renal, edema pulmonar, insuficiencia
respiratoria aguda, coagulacin intravascular diseminada, sangrado espontneo, acidosis, hemoglobinuria,
ictericia, convulsiones generalizadas repetidas
- Tambin se observa parasitemia > 5 %
- Terapia parenteral con QUINIDINA (un ster de la QUININA): tendremos que monitorizar PA, ECG y
glucemia.
72

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- Normalmente, la quinidina se usa en tratamiento combinado: QUINIDINA + DOXICICLINA, TETRACICLINA O
CLINDAMICINA
5. Quimioprofilcticos:
- No tenemos ningn frmaco capaz de destruir a los esporozotos (esto sera la quimioprofilaxis verdadera)
Los frmacos que llamamos quimioprofilcticos bloquean el paso entre fase exo-eritroctica y eritroctica y,
por tanto, previenen los ataques de malaria.
- Todas las especies de plasmodium: CLOROQUINA POR VA ORAL
- P. falciparum resistente a cloroquina:
ATOVACUONA + PROGUANIL (el tratamiento ms indicado para este caso)
DOXICICLINA
MEFLOQUINA
- Si vamos a viajar a un pas en el que el P. falciparum es sensible a CLOROQUINA, se administra
CLOROQUINA una semana antes de la estancia, durante y al menos un mes despus.
- Si P. falciparum es resistente a cloroquina, se utilizara la combinacin ATOVACUONA + PROGUANIL: 1 da
antes, durante y solo 7 das despus.
6. Frmacos que previenen la transmisin de la enfermedad
- Destruyen los gametocitos hembra y macho en eritrocitos.
- Previenen la transmisin por el mosquito. Previenen el ciclo de parsito
- Rara vez se usan en monoterapia para esta accin
- PRIMAQUINA, PROGUANIL, PIRIMETAMINA (quedarse slo con la PRIMAQUINA)
Caractersticas de los antipaldicos ms frecuentes:
CLOROQUINA
- 1. Esquizonticida sanguneo muy potente
- 2. Eficaz frente a las formas eritrocticas de las 4 especies de Plasmodium
- 3. No efectos sobre esporozotos o hipnozotos o gametocitos (sobre los esporozotos no existe ningn
frmaco eficaz a da de hoy).
- 4. til en el ataque clnico de malaria
- 5. Cura radical del paludismo por P. falciparum (OJO con aumento de resistencias)
- 6. Eficaz como profilcticos frente a P. falciparum (OJO con aumento de resistencias)
- 7. Va oral, IM, IV (casos graves de estas ltimas vas)
- 8. Cuando ya se emplean dosis ms altas (sobre todo por va IV), pueden aparecer ya efectos secundarios,
aunque generalmente son bien tolerados: nuseas, vmitos, mareo, visin borrosa, cefaleas, urticaria,
retinopatas (dosis alta en el ataque de malaria)
- 9. Administrar con alientos
- 10. Pocos efectos secundarios como profilctico
- 11. Frmaco seguro en embarazadas
QUININA
- 1. Relegado a 2 eleccin por CLOROQUINA
- 2. Esquizontida sanguneo
- 3. Eficaz frente a las formas eritrocticas de las 4 especies de Plasmodium
73

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
- 4. No efecto sobre hipnozotos o gametocitos (al igual que la CLOROQUINA)
- 5. De eleccin en el ataque clnico de malaria resistente a CLOROQUINA (en combinacin con otros
frmacos, como TETRACICLINAS)
- 6. No se emplea como profilctico
- 7. Va oral o IV (en casos graves o cuando aparecen vmitos)
- 8. Efectos secundarios: nuseas, vmitos, acfenos, visin borrosa, hipoglucemia, arritmias, trastornos SNC
(circonismo: sndrome que afecta al SNC y se desarrolla con la inoculacin de QUININA; cursa con acufenos,
sordera, cefalea, visin borrosa Es una RAM caracterstica de la QUININA).
MEFLOQUINA
- 1. Esquizoncitida sanguneo que tiene la ventaja de que tiene una semivida prolongada de aprox. 30 das
- 2. til en el ataque clnico de malaria multirresistente, particularmente si se combina con PIRIMETAMINA Y
SULFADOXINA
- 3. Va oral
- 4. Slo se usa como profilctico (1 vez cada 2 semanas) cuando existe riesgo de paludismo resistente a
cloroquina (sin embargo, es raro que se emplee como tal, ya que, incluso en este caso, se suele emplear
habitualmente la ATOVACUONA + PROGUANIL).
- 5. Elevada incidencia de efectos secundarios: trastornos GI, neurotoxicidad (mareo, confusin, disforia),
problemas cardiacos, psiquitricos (poco frecuentes).
- 6. Contraindicado si hay antecedentes de convulsiones y enfermedades psiquitricas (depresin, crisis de
pnico), arritmias, insuficiencia heptica
- 7. Uso en embarazo por encima de 20 semanas
- 8. Se puede usar en nios (pero no en menores de 3 meses o que pesen menos de 5 kg)
PRIMAQUINA
- 1. Eficaz frente a hipnozotos hepticos Curacin radical en infecciones por P. vivax y P. ovale (en
combinacin con la CLOROQUINA).
- 2. No afecta a esporozotos
- 3. Accin escasa o nula frente a fase eritrocitaria
- 4. Accin gametocida: previene transmisin de enfermedad por las 4 especies de Plasmodium (pero no se
usa con tal finalidad).
- 5. Se suele usar en combinacin con CLOROQUINA
- 6. No suele aparecer resistencia
- 7. Trastornos GI (dosis bajas), metahemoglobinemia (dosis elevadas) y hemolisis (individuos deficientes en
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa: 10 % de raza negra, que son los individuos ms afectados).
- 8. No usar en embarazadas.

(FRMACOS ANTIHELMNTICOS NO HA DADO TIEMPO A DARLOS, AS QUE NO ENTRAN!!!!)

74

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 70: FRMACOS ANTIFNGICOS

1. CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS HONGOS
- Son organismos eucariotas
- Adoptan diversas morfologas:
o Levaduras (unicelulares): de forma redondeada
o Mohos (pluricelulares): filamentosos
o Dimrficos: combinacin de ambos
- Vas metablicas anlogas a las de los humanos: produccin de energa, sntesis de protenas, divisin
celular
- Su gran diversidad explica la dificultad para desarrollar antimicticos selectivos: es ms fcil elaborar
antibiticos selectivos que antifngicos selectivos.

2. EPIDEMIOLOGA DE LAS INFECCIONES POR HONGOS (MICOSIS)

A pesar del avance en el desarrollo de nuevos antifngicos, estas infecciones entraan una elevada
morbimortalidad, determinada por los factores de riesgo asociados en cada paciente. En los ltimos aos, ha
aumentado el n de infecciones por hongos como consecuencia de:
- Uso de potentes inmunosupresores en el cncer, enfermedades hematolgicas o prevencin del
rechazo de trasplantes: este tipo de tratamientos ha dado lugar a un mayor nmero de pacientes con
grados de inmunodepresin profunda, los cuales, junto con los pacientes crticos, sern los ms
susceptibles a contraer infecciones fngicas sistmicas.
- Enfermedad asociada a dficit inmunitario (SIDA)
- Utilizacin de antibiticos de amplio espectro durante perodos prolongados: el empleo continuado de
estos abx puede afectar a la flora bacteriana y destruir muchas de las bacterias que normalmente
compiten con los hongos, lo que favorecera la entrada de stos en el organismo y aumentara el
riesgo de infeccin.
- Implantacin de catteres intravenosos de uso prolongado

3. TERAPIA ANTIFNGICA
1. Profilaxis: en pacientes con neutropenia o inmunodeprimidos
2. Terapia anticipada: se basa en la realizacin de pruebas diagnsticas de laboratorio que nos definirn
si en un momento dado existe riesgo de que un individuo contraiga una infeccin mictica; una de
estas pruebas es la prueba del galacto-mannan: si nos da positiva de manera repetida, iniciaremos
tratamiento para aspergilosis invasiva. Por tanto, en estos casos, administraremos el antifngico
ANTES de que se produzca la infeccin.
3. Terapia emprica: consiste en hacer un diagnstico por exclusin. En paciente inmunodepremido que
no responda a antibiticos ni antivirales, se puede dar un antifngico.
4. Tratamiento dirigido a una infeccin especfica (una vez diagnosticada).

75

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
4. CLASIFICACIN DE LAS MICOSIS
1. CUTNEO-MUCOSAS:
Dermatomicosis o tias: causadas por hongos Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum.
- Tinea corporis
- Tinea cruris (ingle)
- Tinea pedis (pie de atleta)
- Tinea capitis (cuero cabelludo)
- Tinea ungium (uas)
Candidiasis cutneo-mucosas o superficiales: afectacin de mucosas orofarngea, esofgica,
vaginal o rectal (localizacin muy diversa).
En general, para las cutneo-mucosas, se requieren antifngicos por va tpica, si bien en hongos
resistentes o en aqullos que afecten a pelo, uas o a pacientes en riesgo (inmunodeprimidos), ser
necesaria la administracin de antifngicos por va sistmica.
2. SISTMICAS (se resaltarn las ms importantes cuando hablemos de los tratamientos farmacolgicos):
Aspergilosis (diseminada o pulmonar invasiva)
Blastomicosis (diseminada o pulmonar invasiva)
Candidiasis (diseminada)
Coccidiomicosis (menngea, diseminada)
Criptococcosis (menngea, diseminada)
Esporotricosis (diseminada, cutneo-linftica)
Histoplasmosis (diseminada, pulmonar aguda)
Mucormicosis (diseminada, pulmonar, GI)
Paracoccidiomicosis (cutneo-linftica, vscero-linftica)
En las micosis sistmicas, los microorganismos pueden penetrar por va respiratoria, muco-cutnea, o
por la piel (esporotricosis). Se requerir la administracin de antifngicos por va sistmica.

5. FRMACOS ANTIFNGICOS
5.1. CARACTERSTICAS DEL ANTIMICTICO IDEAL
Amplio espectro de accin
Baja toxicidad
Diversas vas de administracin
Excelente penetracin
5.2. CLASIFICACIN DE LOS ANTIFNGICOS
En funcin de su estructura y propiedades qumicas, los antifngicos se clasifican generalmente en:
1. ANTIBITICOS (algunos de ellos son macrlidos):
- Anfotericina B (va sistmica y tpica)
- Nistatina, Natamicina (va tpica). La nistatina es muy similar a la anfotericina B.
- Griseofulvina (va oral)
76

FARMACOLOGA
2. AZOLES:
- Va sistmica: fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol. Presentan numerosas
interacciones medicamentosas!!
- Va tpica: clotrimazol, miconazol, econazol, butoconazol, otros (bifonazol, crolmidazol,
eberconazol, etc.). No se pueden administrar por va sistmica debido a su elevada toxicidad.
3. EQUINOCANDINAS. Son frmacos muy recientes: caspofungina (de la que hay ms informacin),
micafungina, anidulafungina.
4. OTROS PREPARADOS. Por va sistmica: flucinosina, terbinafina (son muy similares entre s).

Una alternativa para clasificar estos frmacos es

atendiendo a su mecanismo de accin, segn lo cual
se estableceran cinco clases de antifngicos (Golan:
Principios de Farmacologa):
-

Alteran la estabilidad de la membrana fngica

Inhiben la mitosis fngica

Inhiben la sntesis de ergosterol:

o Inhibidores de la escualeno epoxidasa
o Inhibidores de la 14-esterol
desmetilasa

- Inhiben la sntesis del cido nucleico fngico

- Inhiben la sntesis de la pared fngica

77

FARMACOLOGA
1) ANTIMICTICOS QUE ALTERAN LA ESTABILIDAD DE LA MEMBRANA FNGICA:
ANFOTERICINA B, NISTATINA
ANFOTERICINA B
Generalidades:
- Antibitico producido por Streptomyces nodosus.
- Se comporta como fungosttico o fungicida, segn la sensibilidad del hongo y la
concentracin del Abx en el lugar de infeccin.
- Mecanismo de accin: altera la estabilidad de la membrana fngica, al fijarse a los esteroles
de las clulas eucariotas (mamferos, hongos); su relativa especificidad se basa en su mayor
afinidad por el ergosterol de los hongos que por el colesterol de las clulas de los mamferos.
- Origina poros en la membrana fngica y provoca la salida de Na+, K+, H+, alterando mucho la
permeabilidad de la membrana, de ah su letalidad fungicida.
- Genera radicales libres por autooxidacin, lo que contribuir tambin a la alteracin de la
membrana fngica.
- Es estimulante de macrfagos
- Espectro antifngico muy amplio, por lo que es de eleccin en la mayora de las infecciones
sistmicas graves producidas por Aspergillus y Cndida (en muchos casos se considera
antifngico de referencia). A veces se emplea tambin en combinacin con la flucitosina (sobre
todo en el tratamiento de la meningitis criptoccica).
- Potencia el efecto de flucitosina: en la meningitis criptoccica se administran conjuntamente:
anfotericina B + flucitosina.

Farmacocintica:
- Se absorbe muy mal por va oral (slo se administra as para micosis digestivas altas)
- Lo habitual es por va IV (o va raqudea/intratecal en meningitis)
- No atraviesa la BHE, pero s la placentaria!
- El 90% se fija a protenas tisulares, y slo un 10% a PP
- Semivida de eliminacin: bifsica; inicialmente sufre una eliminacin relativamente rpida,
con una semivida inicial de 24-48 horas, pero despus se contina con una fase de eliminacin

78

FARMACOLOGA
ms lenta, que puede durar 15 das, como consecuencia de la redistribucin del frmaco
desde los tejidos en los que se haba fijado fuertemente.
- Como es un frmaco que produce un efecto txico importante (es nefrotxico), se han
intentado hacer formulaciones farmacuticas con menos nefrotoxicidad y con ms eficacia
teraputica:
o Anfotericina B liposmica: incorporacin del frmaco en liposomas. En estas
formulaciones liposmicas, se pretende secuestrar al frmaco dentro de los liposomas, de
forma que se evite una exposicin prolongada del tbulo proximal renal a este frmaco.
As, la eficacia teraputica es mayor (se pueden administrar dosis mayores, lo que es
importante en tratamientos prolongados), se tolera mejor y se alcanzan concentraciones
ms altas en LCR. Aunque an sigue siendo un frmaco nefrotxico, con este mtodo s
que se ha conseguido neutralizar parcialmente su toxicidad, aunque el coste es ms
elevado y la infusin IV es lenta.
o Complejo lipdico de anfotericina B: con dosis equimoleculares de anfotericina B y un
lpido. Mayor eficacia teraputica y se tolera mejor. Concentraciones plasmticas que se
alcanzan son la 1/5 parte respecto la administracin convencional y la infusin IV es lenta;
sin embargo, aun as la eficacia teraputica es mayor, porque de esta forma se pueden
dar dosis muchsimo ms altas, aunque el coste del medicamento tambin ser ms
elevado.
- Se une a lipoprotenas del plasma, a eritrocitos y colesterol, aunque con ms afinidad por
ergosterol.
- Afinidad muy alta por protenas tisulares y ello hace su alto y gran volumen de distribucin.
Reacciones adversas:
Son bastante frecuentes y muy importantes:
- De aparicin inmediata:
Se observan cuando se administra por va IV. Se caracterizan por: escalofros, hipertermia y
temblor, acompaados de cefalea, hipotensin y, a veces, tambin vmitos. Esto se produce
como consecuencia de la liberacin de citoquinas (tormenta citoqunica), fundamentalmente
de IL1 y TNF. Estos efectos se pueden evitar o reducir con la administracin de antitrmicos,
antihistamnicos y/o antiemticos. Incluso, en casos graves, podemos dar hidrocortisona.
- Durante el tratamiento:
o Nefrotoxicidad: entre las reacciones adversas que se relacionan con la dosis y/o duracin
del tratamiento, la ms frecuente e importante es la nefrotoxicidad, que afecta hasta al
80% de individuos que toman el frmaco. Es reversible al suspender el tratamiento, pero
tarda varias semanas en revertir. Es consecuencia del mecanismo de accin del frmaco.
Da lugar a alteraciones en la filtracin y problemas de reabsorcin de electrolitos a nivel
tubular distal, pudiendo provocar hipopotasemia (25%), hipomagnesemia, aumento de
creatinina o BUN.
o Efectos hematolgicos: anemia, trombocitopenia
Tanto la nefrotoxicidad como los efectos hematolgicos estn relacionados con la dosis y/o
duracin del tratamiento.

79

FARMACOLOGA
- Otras RAM:
o Por va IV: tromboflebitis local (administrar heparina en la infusin para evitarlo)
o Por va intratecal: nuseas, vmitos, retencin urinaria, parestesia
Aplicaciones teraputicas:
- Se utiliza en el tratamiento de aspergilosis, candidiasis, meningitis criptoccica y
coccidiomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidiomicosis, fusariosis y esporotricosis
no cutnea.
- Tratamiento casi de eleccin en infecciones sistmicas producidas por hongos
(fundamentalmente Aspergillus y Cndida). Frmaco eficaz, con espectro amplio.
- NO EFECTO EN ASCITIS

NISTATINA
- Antibitico producido por Streptomyces noursei
- Fungosttico y fungicida
- Mecanismo de accin similar a anfotericina B
- Espectro antifngico amplio, igual que anfotericina B, pero ste no se puede administrar por va
sistmica, al ser muy txico.
- No se absorbe en tracto GI y, cuando se administra por va oral, se elimina por las heces. Debido a
esto, se puede utilizar en candidiasis bucofarngea y tambin en las esofgicas, intestinales y
vaginales (mediante aplicacin local).
- Efectos adversos: nuseas, vmitos, diarrea.
La principal diferencia de la nistatina con la anfotericina B radica en sus aplicaciones teraputicas.

2) ANTIMICTICO INHIBIDOR DE LA MITOSIS FNGICA: GRISEOFULVINA

GRISEOFULVINA
- Antibitico producido por Penicillium griseofulvum.
- Fungosttico (inhibe la mitosis de las clulas fngicas)
- Espectro antifngico restringido: tratamiento de las dermatomicosis (tias).
- Indicaciones: micosis de la piel, cabello, uas (Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum)
- Su accin no se manifiesta va tpica, sino sistmica, porque este frmaco acta unindose a las
clulas precursoras de queratina y hacindolas resistentes a la accin del hongo. Su accin
depender de la velocidad de recambio especfica del tejido.
- Se absorbe bien va oral, mejor en presencia de comida grasa (leche entera)
- Reacciones adversas: molestias GI (sequedad de boca o prdida temporal del sabor), cefalea (15%;
cede sin suprimir el tratamiento).
- Inductor enzimtico: acelera el metabolismo de anticoagulantes orales.
- NO utilizar en embarazadas (esto es regla general para todos los antimicticos!!!)

80

FARMACOLOGA
3) ANTIMICTICOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE ERGOSTEROL:
Va de sntesis de ERGOSTEROL (NO APRENDER!!)

3.1) Inhibidores de la escualeno epoxidasa: TERBINAFINA

Inhiben la conversin de escualeno en lanosterol. El ms destacado es la TERBINAFINA (una
alilamina):
TERBINAFINA
- Fungicida muy liposoluble con gran afinidad por la queratina.
- Al inhibir a la enzima, inhibir la sntesis de ergosterol y promover la acumulacin de
escualeno, que resulta muy txico para la clula fngica.
- Se absorbe bien va oral y se fija a la piel, uas, pelo y tejido adiposo. Tambin se puede
administrar por va tpica.
- Biodisponibilidad baja y semivida de eliminacin muy prolongada.
- Indicaciones: se utiliza en el tratamiento de las dermatomicosis o tias (sobre todo en
infecciones fngicas de uas, pero tambin de piel y cuero cabelludo), producidas por
Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum.
- Reacciones adversas: molestias GI, alteraciones cutneas, cansancio y malestar.
- Un anlogo de la terbinafina es la buternafina: un antimictico tpico con mecanismo y
espectro similares a los de la terbinafina* (NO presenta nada nuevo, por lo que no se preguntar
nada especfico de la buternafina en el examen).

81

FARMACOLOGA
*Caractersticas de terbinafina y buternafina tpicas con respecto a azoles tpicos:
o Mayor eficacia que los azoles tpicos en el tto de tias de los pies (dermatofitos comunes)
o Menor eficacia que azoles tpicos frente a infecciones cutneas por Candida.

3.2) Inhibidores de la 14-esterol desmetilasa: TRIAZOLES

Inhiben la transformacin de lanosterol a ergosterol. La 14-esterol desmetilasa es una enzima
microsomal perteneciente al sistema del citocromo P450; sin embargo, estos frmacos no son
selectivos para la enzima fngica del citocromo P450, ya que tambin inhiben el citocromo P450 de
las clulas humanas, por lo que estarn implicados en un buen nmero de interacciones
medicamentosas.
TRIAZOLES:
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
TERCONAZOL
POSACONAZOL
FLUCONAZOL (azol ms utilizado)
- Va oral o IV
- A diferencia de otros azoles, su absorcin no se altera por el pH gstrico. Presenta una elevada
biodisponibilidad (100%).
- Alcanza altas concentraciones en saliva, esputo y LCR (es muy til en el tratamiento de
infecciones del SNC).
- Inconveniente: se elimina por va renal sin modificar (80%), lo que obligar a ajustar la dosis en
insuficiencia renal.
- Indicaciones: candidiasis (orofarngea, esofgica, sistmica) y criptococosis (en individuos
inmunocompetentes y que sean infecciones NO graves y NO menngeas). Si es lo contrario
(meningitis criptoccica), se recomienda fluconazol + flucitosina. Por tanto, se podr utilizar en
monoterapia o unido a la flucitosina, en funcin de la gravedad de la infeccin.
- En asociacin con flucitosina: en el tratamiento de meningitis criptoccica, en VIH-positivos y
en infecciones graves por Cndida.
- Efectos secundarios escasos: nuseas, vmitos, dolor abdominal, alopecia (reversible al
suspender el tratamiento), cefalea, aumento de transaminasas, exantema cutneo (puede
obligar a suspender tratamiento).
- Interacciones: potencia el efecto de anticoagulantes orales y puede aumentar concentraciones
plasmticas (toxicidad) de ciclosporina, fenitona e hipoglucemiantes orales.
- Alternativa a anfotericina B.
ITRACONAZOL
- Espectro similar, aunque ms amplio (tambin para tratamiento de aspergilosis, blastomicosis,
histoplasmosis).
- Su absorcin por va oral disminuye en situaciones de aclorhidria (como sucede en presencia de
antihistamnicos H2). Tambin se puede administrar por va IV.
82

FARMACOLOGA
- No es nefrotxico, por lo que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.
- Reacciones adversas: trastornos digestivos, cefalea, reacciones cutneas alrgicas,
hepatotoxicidad (no frecuente).
- Mltiples interacciones medicamentosas
- Efecto inotrpico negativo: CONTRAINDICADO en insuficiencia cardaca.
VORICONAZOL
- Amplio espectro (aspergilosis y candidiasis resistentes a fluconazol).
- Va oral, elevada BD (95%). Depende de la dieta, ya que los alimentos grasos reducen su
absorcin.
- Se puede pasar de la va IV a la administracin por va oral si las condiciones del paciente lo
permiten, pues hay una gran BD.
- Efectos secundarios: alteraciones visuales (fotofobia, luces de colores), fiebre, exantema
cutneo, vmitos, diarrea, cefaleas, mareos, edema perifrico, dolor abdominal.
Hepatotoxicidad (recomendable vigilar transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina).
- De eleccin en aspergilosis invasiva (sobre todo si resistencias a fluconazol). Tambin en
candidiasis graves resistentes a otros tratamientos.
- Mltiples interacciones medicamentosas

IMIDAZOLES:
KETOCONAZOL
CLOTRIMAZOL
MICONAZOL
ECONAZOL
BUTOCONAZOL
Actualmente, todos ellos se administran SLO por va tpica. (IMPORTANTE)

KETOCONAZOL
- Primer imidazol administrado por va oral en el tratamiento de las infecciones sistmicas por
hongos.
- Ha sido sustituido por otros (variabilidad en absorcin, efectos digestivos, hepatotoxicidad,
insuficiencia suprarrenal), ya que su absorcin por va oral es muy variable.
- Indicado por va tpica en tratamiento de tias (tia versicolor).
CLOTRIMAZOL, MICONAZOL, ECONAZOL, BUTOCONAZOL
- Fungostticos de amplio espectro
- Indicaciones: por va tpica en micosis superficiales de la capa crnea. NO en micosis de
cabello y uas.
- Estn disponibles para aplicacin cutnea y vaginal. Muy txicos por va IV: tromboflebitis,
trombocitosis, taquicardia, arritmias, alteraciones neurolgicas.
- MICONAZOL se usa en infecciones bucales.
- Reacciones adversas: por va tpica, puede producir prurito, irritacin y quemazn.

83

FARMACOLOGA
4) ANTIMICTICO INHIBIDOR DE LA SNTESIS DE CIDO NUCLEICO FNGICO: FLUCITOSINA
FLUCITOSINA
- Es captada por la membrana fngica a travs de unas enzimas,
las permeasas (citosina permeasa), que no existen en las clulas
humanas (son exclusivas de las membra nas fngicas). Una vez
que ha sido captada, se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU) por
accin de la citosn desaminasa en clulas fngicas, no en
humanas.
- Mecanismo de accin: el 5-FU inhibe la timidilato sintetasa y,
por tanto, la sntesis de ADN. Es un antifngico fungosttico.
- Administracin por va oral e IV. Atraviesa la BHE.
- Se elimina por va renal sin metabolizar (ajustar la dosis en IR).
Adems, se asocia a anfotericina B y uno de los principales
efectos adversos de esta era la nefrotoxicidad.
- Indicaciones:
o En combinacin con anfotericina B (flucitosina +
anfotericina B), se utiliza en el tratamiento de infecciones
fngicas sistmicas: candidiasis, meningitis criptoccica.
o En monoterapia, se emplea en criptococcosis, candidiasis,
cromomicosis; sin embargo, no se suele usar en
monoterapia por la rpida aparicin de resistencias.
- Reacciones adversas: molestias GI (diarrea), leucopenia y
trombocitopenia (reversibles), y disfuncin heptica
(reversible).

5) ANTIMICTICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE LA PARED FNGICA: EQUINOCANDINAS

EQUINOCANDINAS (CASPOFUNGINA, MICAFUNGINA, ANIDULAFUNGINA)
- Indicados en el tratamiento de infecciones sistmicas, por va IV
- Inhiben la sntesis de la pared del hongo (inhibe la sntesis del -(1,3)-D-glucano, un componente
especfico de la pared del hongo).
- Indicaciones: se utilizan en el tratamiento de candidiasis invasivas en adultos (ppal indicacin) y en
aspergilosis invasivas en adultos refractarios o intolerantes a otros antifngicos (anfotericina B y/o
derivados azlicos). Efecto sinrgico asociados a voriconazol, itraconazol, fluconazol o anfotericina B
(actan sobre la membrana celular): en combinacin con estos antifngicos, tambin se emplean en
micosis resistentes a otros tratamientos (en Aspergillus, Fusarium, Candida).
- Ajustar dosis en insuficiencia heptica
- Reacciones adversas: poco txicas: cefalea, fiebre, exantema, dolor, flebitis, aumento de enzimas
hepticas (reversible al suspender el tratamiento; se recomienda ajustar la dosis en insuficiencia
heptica).
- CONTRAINDICADOS en embarazo (como casi todos los antifngicos).
- De segunda eleccin por falta de datos

84

FARMACOLOGA
TEMA 71-72: FRMACOS ANTIVIRALES I
ANTIVRICOS

FRMACOS ANTIVRICOS PARA VIRUS DISTINTOS DEL VIH

1. Anlogos de los nuclesidos:
Los que van en pareja son frmaco-profrmaco.
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
PENCICLOVIR-VANGACICLOVIR
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
RIBAVIRINA
LAMIVUDINA
2. Anlogos de los nucletidos:
CIDOFOVIR
ADEFOVIR
3. Anlogos de pirofosfatos: FOSCARNET
4. Aminas tricclicas: para la gripe
AMANTADINA
RIMANTADINA

5. Anlogos del cido silico:

ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
6. Interferones:
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
7. Otros antivricos:
MARIVABIR
PLECONARIL
PALIVIZUMAB

85

FARMACOLOGA
1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
PENCICLOVIR-VANGACICLOVIR
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
RIBAVIRINA
LAMIVUDINA
Inhiben la sntesis de DNA viral. Penetran en las clulas infectadas por el virus y se activan por una serie de
kinasas del virus y otras kinasas celulares.
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
Mecanismo de accin
- Penetran en la clula infectada e Inhiben la sntesis de ADN del virus. Los anlogos de los nuclesidos
tienen menos toxicidad porque en general necesitan kinasas vricas y no las humanas.
- ACICLOVIR para su activacin necesita tres fosforilaciones, en primer lugar se convierte en aciclovirmonofosfato por medio de una timidinkinasa especfica del virus. Las otras dos fosforilaciones necesarias se
producen por medio de kinasas celulares que convierten el aciclovir-monofosfato en aciclovir-trifosfato
(metabolito activo).
- Una vez activo, el Aciclovir-trifosfato compite con el nuclesido natural inhibiendo la DNA-polimerasa.

86

FARMACOLOGA
Resistencias
- Virus que no producen timindincinasas.
- Virus con timindincinasas mutadas que no reconoce al aciclovir (la ms frecuente).
Espectro de accin de los anlogos de nuclesidos
- Son eficaces frente al VHS-1 1 y VHS-22, VVZ (virus varicela zster, que se acumula en ganglios y en estados
de inmunosupresin produce herpes zoster o sndromes especficos).
- Algunos con ms espectro:
RIBAVIRINA: de amplio espectro.
TRIFURIDINA: de amplio espectro y adenovirus
LAMIVUDINA: VHB

Pregunta de examen
Cules son ms activos para CMV?:
GANGLICLOVIR, VALGANCICLOVIR, FOSCARNET

Farmacocintica
- BD oral (muy irregular), iv, tpico.
- Famciclovir, ganciclovir, valganciclovir: con muy mala BD oral, se adm por va intravenosa
- Aciclovir, valaciclovir, penciclovir: buena absorcin oral, adems se convierten en aciclovir pues son
profrmacos.
- Por va tpica poco eficaces. El ms eficaz es el PENCICLOVIR.
- 2,5h de semivida.
- Se eliminan por orina sin metabolizar en porcentaje diferente (60-80%): ajustar en IR.
- Por va tpica poco eficaces. El ms eficaz es el PENCICLOVIR.
- Difusin tisular excelente (LCR).

87

FARMACOLOGA
Reacciones adversas
En general muy seguros y RA escasas.
- Oral: no efectos adversos graves. Naseas, vmitos, exantemas, cefaleas.
- IV (ms manifiestas): flebitis en la vena, exantemas, diaforesis (sudoracin), nuseas vmitos, toxicidad
renal reversible (5-10 % por cristalizacin del frmaco en tbulos renales por tanto siempre recomendar
buena hidratacin), sntomas neurolgicos (1 % reversibles: confusin, delirio, temblores, convulsiones)
Indicaciones
-VHS, VH2, VVZ:
Tpica: poco valor para herpes labial y genital.
Pomada oftlmica til en queratitis herpticas.
- H zoster y VVZ (NO VEB, CMV): para acotar duracin sntomas y para acortar dolor.
PENCICLOVIR-FAMCICLOVIR
- FAMCICLOVIR se transforma en PENCICLOVIR tras administracin oral, mayor BD.
- PENCICLOVIR en crema si es til para herpes labial
- Bien tolerado: cefaleas, nauseas, vmitos
- Indicacin: VHZ, VHS-1, VHS-2
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
- VALGANCICLOVIR se transforma en GANCICLOVIR tras absorcin oral.
- GANCICLOVIR 10 veces ms potente para CMV que ACICLOVIR.
Farmacocintica
- Oral, IV, intravtreo (ojos).
- LCR 30-68% de las plasmticas
- Eliminacin renal sin modificar (ajustar en IR).
Reacciones adversas
Toxicidad renal reversible
Toxicidad medular reversible: Neutropenia hasta 20-40 % de pacientes
Aplasia medular cuando se asocia a citostticos
Por va oral: nauseas, vmitos, diarreas.
Indicaciones
- Son los nicos tiles para CMV (EXAMEN)
Al ser ms txico que ACICLOVIR, SLO PARA INFECCIONES POR CMV
RIBAVIRINA
- Mecanismo de accin no conocido, requiere fosforilarse
- Antivrico de amplio espectro: gripe, paperas, parainfluenza, VRS, VHS, adenovirus
- Oral (buena absorcin), IV y aerosol.

88

FARMACOLOGA
Efectos adversos
- Teratognica y mutagnica
- Anemia (el ms frecuente) es dosis-dependiente
- Naseas, vmitos, cefalea e insomnio
- Aerosol broncoconstriccin y exantema cutneo
Indicaciones
- Aerosol para infecciones graves de virus respiratorio sincitial, (VRS) aunque esta indicacin es
controvertida, algunos autores la defienden y otros no.
- RIBAVIRINA + INTERFERN alfa eleccin en hepatitis crnica por VHC.
- Fiebre de Lassa: enfermedades vricas por Arenavirus, en frica, se transmiten por los excrementos de los
roedores y producen hemorragias graves, con gran mortalidad, de un 20-40 % de los pacientes mueren en
los hospitales De eleccin
LAMIVUDINA
Activo frente a VIH Y VHB
2. ANLOGOS DE NUCLETIDOS
CIDOFOVIR
ADEFOVIR
- No requieren de kinasas vricas y se fosforilan solo por kinasas de las clulas y por ello tienen ms toxicidad
para las clulas del husped
- Actan como inhibidores competitivos de la DNA polimerasa
Espectro accin
- Cidofovir: VHS, CMV, Virus de Epstein Barr que produce mononucleosis infecciosa, poliomavirus
- Adefovir dipivoxil: VHB, VIH
CIDOFOVIR
- No requieren de kinasas vricas y se fosforilan solo por kinasas de las clulas y por ello tienen ms toxicidad
para las clulas del husped
- Actan como inhibidores competitivos de la DNA polimerasa
- Eficaz para infecciones por VHS y CMV resistentes a anlogos de nuclesidos.
-No se absorbe va oral, IV
- Se elimina por orina 80% sin metabolizar,
- Nefrotxico, neutropenia, fiebre y acidosis.
- Tratamiento retinitis por CMV en SIDA.
ADEFOVIR
- Infecciones crnicas por VHB y VIH
- No oral. Sm: 16-18h.
- Nefrotxico a dosis elevadas, Cefaleas a dosis bajas.
- Infeccin crnica por VHB

89

FARMACOLOGA

- Aciclovir: BD pobre, IV o tpica

- Valaciclovir: BD mucho mayor, 3-5 veces mayor
- Penciclovir: tpica
- Famciclovir: profrmaco de penciclovir y buena BD oral
- Ganciclovir: poca BD oral
- Vlagancliclobir: BD oral 60 %
- Ribavirina: oral BD 50-60 % se adm en forma de aerosol y a veces produce efectos de broncoconstriccin.
Semivida plasmtica muy elevada De 140-160 horas. BT en hemates
- Cidofovir: IV, intravtrea. Semivida larga
- Adefovir: oral, BD 40 %. Semivida larga
Casi todos se excretan por va renal inalterados.

90

FARMACOLOGA
En general bastante seguros.
- Aciclovir: flebitis, exantema, diaforesis, naseas, vmitos, toxicidad renal reversible.
- Valaciclovir: sndrome uro-hemoltico en pacientes VIH
- Penciclovir y famciclovir: seguros porque se administra en pomada
- Ganciclovir: neutropenia, toxicidad heptica reversible, alteraciones neurolgicas
- Ribavirina: broncoespasmo, MUY teratognica (no administrar en embarazadas)
- Cidofovir: neutropenia
INDICACIONES
- Herpes simple:
Herpes genial: aciclovir, famciclovir
Herpes mucocutneo: penciclvoir crema
Encefalitis: aciclovir IV
- Varicela zoster:
Inmunocompetentes: aciclovir
Inmunodeprimidos: aciclvoir
- Gripe: amantadina y oseltamivir
- VRS: ribavirina inhalada
- Hepatitis B: interferon alfa y lamividuna
- Hepatitis C: interferon alfa y ribavirina

91

FARMACOLOGA
3. ANLOGOS DE PIROFOSFATOS
FOSCARNET
Mecanismo de accin
- Anlogo de pirofosfatos, no requiere fosforilacin intracelular
- Se une directamente a la ADN polimerasa del virus en el lugar de pirofosfato
- Eficaz para aquellas infecciones por Virus Herpes resistentes a los nuclesidos, VIH y VHB
Farmacocintica
- No se absorbe va oral, por lo que slo IV
- Se elimina por orina sin metabolizar
Efectos adversos
- Nefrotxico
- Alteraciones inicas: hipomagnesemia,hipopotasemia, hipo/hipercalcemia, hipo/hiperfosfatemia.
- Convulsiones, cefalea, fiebre
INDICACIONES
- tratamiento de retinitis por CMV en SIDA (al ser menos mielotxico que GANCICLOVIR).
- Infecciones por Virus Herpes resistentes a nuclesidos
RECORDAR PARA EL EXAMEN: diferencias entre nuclesidos y nucletidos (unas necesitan kinasas vricas y
otra no), los que se convierten en profrmacos, espectro de actividad, CMV es ganciclovir y valganciclovir, RA
solo las destacadas.
4. AMINAS TRICCLICAS
AMANTADINA
RIMANTADINA
Para la gripe. Aunque realmente la gripe se cura con tratamiento sintomtico en 7 das a pesar de que los
pacientes nos reclamen antibiticos solo daremos antivirales en pacientes que tengan riesgo de infecciones
por bacterias adems de la infeccin vrica: inmunodeprimidos, asmticos. En una persona normal que solo
tenga una gripe NO DAR ANTIBITICOS.

92

FARMACOLOGA
Mecanismo de accin
- No se conoce bien aunque se piensa que liberan DA, y por ello se usan como antiparkinsonianos.
- Inhibe la descapsidacin del virus de la gripe
- Antivrico eficaz para virus de la gripe A
Farmacocintica
- Se absorbe por va oral
- Vida plasmtica 12-17 horas
- Por la orina sin metabolizar
- Disminuyen un poco la duracin de la enfermedad pero como mucho 1, 1-5 das
Reacciones adversas
- Neurolgica en ancianos: letargia, ansiedad, insomnio, confusin, temblores
- Diarrea, exantema cutneo y retencin de orina
- Rimantadina (produce menos reacciones adversas)
Indicaciones
Prevencin y tratamiento gripe A.
Prevencin de la gripe
- Pacientes de alto riesgo no vacunadas
- Paciente de alto riesgo vacunados tras el inicio de la epidemia
- Pacientes de alto riesgo vacunados con cepas del virus inadecuadas
TRATAMIENTO
Tratamiento: de alto riesgo y con gripe grave
5. ANLOGOS DE AC. SILICO
ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
Mecanismo de accin
-Inhiben
especficamente
la
neuramidinasa del virus de la gripe que
hacen que el virus salga de la clula
infectada e infecten a ms clulas.
- Activo frente a virus gripe A y B
Farmacocintica
- ZANAMIVIR: inhalacin
- OSELTAMIVIR: va oral
- alcanza concentraciones elevadas en
mucosa.
15-20% difunde al organismo.
- Se eliminan por orina sin metabolizar.
93

FARMACOLOGA
Reacciones adversas
-5% efectos leves: Broncoconstriccin
- 5-10% nauseas y vmitos con OSELTAMIVIR
Indicaciones
- Acorta la gripe 1-1,5 das si se administra en la primeras 48 horas
- Previenen la aparicin de la gripe en 70 %
- Reduce complicaciones de la gripe: otitis, sinusitis
- Gripe aviar (H5N1)
Pandemias de gripe ms conocidas
- Gripe rusa (1889-1890): H2N2
- Gripe espaola: no se sabe donde surgi pero quienes dbamos datos era Espaa y el resto lo ocultaba.
Mat a 400 millones de personas y era un H1N1. Coinfeccin por y. pestis. Tena ndice de contagio muy
grande
- Gripe asitica: H2N2. Cuadros hemorrgicos y moran por sobreinfecciones por neumonas bacterianas
- Gripe de Hong Kong: H3N2
- SARS
- Aviar (H1N1)

6. INTERFERONES
Hay de tres tipos: alfa, beta y gamma. Los naturales los producen los leucocitos, los linfocitos T y clulas NK,
los fibroblastos u otras clulas inmunes. Se sintetizaron interferones recombinantes ya que se vio que estos
interferones naturales evitaban las infecciones.

94

FARMACOLOGA
INTERFERN-
- Leucemias, melanomas, linfomas, sarcoma Kaposi, hepatitis B y C 83 veces/semana), condilomas (tpico)
- Va SC, IV, tpica
- RA: sndrome gripal, cardiovasculares y SNC (cefalea)
- IFN ALFA PEGILADO/PEGINTERFERN: 1 dosis por semana para tratamiento VHB y VHC.
INTERFERN-
- IFN beta 1a y 1b
- Esclerosis mltiple:
Recurrente-remitente
Primaria-progresiva
- Va SC, IM
- RA: sndrome gripal
INTERFERN-
- IFN gamma 1B
- Enfermedad granulomatosa crnica
FRMACOS ANTIRRETROVIRALES: FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VIH
VIRUS DEL SIDA
Se diferencian 2 fases en la replicacin del virus:
- Temprana:
Entrada del virus a la clula en donde interviene un mecanismo de fusin de membranas. El primer
frmaco fue la cidovudina Inhibidores de la entrada intervienen en esta fase
Desencapsidacin vrica no frmacos comercializados que acten en esta fase
Retrotranscripcin del ARN del virus a doble hlice de ADN mediante transcriptasa inversa grupo
ms importante de frmacos, inhibidores de la transcriptasa inversa.
Doble hlice de ADN entra en el ncleo y se integra en el DNA de la clula con integrasas
inhibidores de la integracin. Aqu en esta fase el virus puede quedar latente y puede reactivarse en
cualquier momento: como el virus de la varicela-zoster.
- Tarda: inicio de la transcripcin y sntesis proteica con proteasas vricas inhibidores protesaas.
Ensamblaje y salida del virus de la clula mediante gemacin y se infectan ms clulas

95

FARMACOLOGA
Clasificacin

1. INHIBIDORES DE LA ENTRADA
ENFUVIRTIDA
MARAVIROC
VICRIVIROC
2. INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA o ANTIRRETROVIRALES (fueron los primeros)
Anlogos de nucleosidos
ZIDOVUDINA
ZALCITABINA
ESTAVUDINA
DIDANOSINA
LAMIVUDINA
ABACAVIR
Anlogos de nucletidos
TENOFOVIR
No anlogos de nuclesidos
EFAVIRENZ
NEVIRAPINA
3. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA. Actan sobre las integrinas en el proceso de integracin.
RALTEGRAVIR
ELVITEGRAVIR
4. INHBIDORES DE LA PROTEASA VIRICA (segundos frmacos que se sintetizaron)
SAQUINAVIR
RITONAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
LOPINAVIR
AMPRENAVIR
ATAZANAVIR
TIPRANAVIR
1. INHIBIDORES DE LA ENTRADA/FUSIN
ENFUVIRTIDA (T-20)
Es una nueva familia de frmacos en la que se irn introduciendo ms poco a poco.
Mecanismo de accin:
Inhibe fusin de la membrana celular a la envoltura virina del VIH.
El virus se une al CD4 a travs de su protena GP160 (subunidad gp120 Y gp41).
Impide el cambio conformacional de gp41 e inhibe la fusin del VIH a las membranas celulares,
impidiendo as la entrada del virus a la clula.
Alternativa para pacientes con cepas vricas multiresistentes.
Activo frente a VIH1

96

FARMACOLOGA
Farmacocintica el ao pasado dijo que no la iba a preguntar, y este tampoco le dio importancia
- Va sc, Cms 8h.
- BD 85%
- Sm: 4h
- Pppp 92%
- No metabolismo heptico.

Hay dos antagonistas del glurreceptor CCR5 comercializados: MARAVIROC, VICRIVIROC

Por tanto inhibidores de la entrada son tres: MARAVIROC, VICRIVIROC, ENFUVIRTIDA
2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (ITI)
- Anlogos de nuclesidos (ITIAN):
ZIDOVUDINA (AZT)
EMTRICITABINA (FTC)
ESTAVUDINA (D4T)
DIDANOSINA (DDL)
LAMIVUDINA (3TC)
ABACAVIR (ABC)
Inhiben TI de VIH-1 y VIH-2 (menor actividad)
NECESITAN CATALIZARSE por una timidincinasa celular
El derivado TRIFOSFATO acta:
- como SUSTRATO
- como INHIBIDOR de la TI
Bloquea la formacin del DNA vrico.
- Anlogos de nucletidos (ITIAN): TENOFOVIR (TDF)

97

FARMACOLOGA
- No anlogos de nuclesidos (ITINAN o ITINN):
EFAVIRENZ
NEVIRAPINA
Inhiben TI SLO de VIH-1
NO NECESITAN CATALIZARSE
MUTACIONES RPIDAS (con una mutacin)
En terapia antirretroviral se empieza con dos ITIAN y se le aade otro que puede ser otro ITIAN o un ITINAN
No anlogos de los nuclesidos (ITINN) NO necesitan catalizarse, mientras que los ITIAN si necesitan
catalizarse por una timidinkinasa.
Se empieza por los ITIAN y luego si eso se aade un ITINN
2.1 ITI ANLOGOS DE NUCLESIDOS
ZIDOVUDINA (importante)
Mecanismo de accin
- Es catalizada por una timidincinasa celular (presente tanto en clulas sanas como en clulas infectadas)
- Bloquea la formacin del DNA vrico
- Es derivado TRIFOSFATO acta como sustrato y como inhibidor de la transcriptasa inversa
- Activo frente a VIH-1 y VIH-2 (menor actividad)
Farmacocintica
- Buena absorcin intestinal. BD 60-70 %
- Semivida 3 horas. Metabolismo heptico (75 %) por glucuronizacin
- LCR: 50-85 %. Eliminacin renal (15 % inalterado)
Reacciones adversas
- Por alteraciones de la sntesis de DNA celular humano.
- Anemia, leucopenia, neutropenia
- Hepatotoxicidad
- Nauiseas, diarrea, dispepsia, dolor abdominal
DIDANOSINA
Mecanismo accin
- Aparicin de resistencias ms lenta que con otros
- Se convierte en didesoxiadenosina trifosfato (ddATP) e inhibe la TI
- Activo frente a VIH-1 y VIH-2
Farmacocintica
- Es lbil en medio cido por eso la formulacin es en forma de cpsulas gastrorresistentes al medio cido
- Los alimentos retrasan la absorcin
- Semivida plasmtica 25-40h
98

FARMACOLOGA
- LCR 21% de los plasmticos
- Metabolismo heptico 50%, eliminacin renal (50% inalterado)
Reacciones adversas
- Pancreatitis 1%
- Toxicidad heptica (anomalas pruebas hepticas 13%)
- Neurotoxicidad (neuropatas perifricas) 8%
- Diarreas, nuseas, vmitos, alergias, etc.
ESTAVUDINA (d4T)
Mecanismo de accin Se convierte en estavudina-trifosfato e inhibe TI
Farmacocintica: Oral. Biodisponibilidad del 100% LCR 40% de los plasmticos.
Metabolismo heptico (50%). Eliminacin renal (40% inalterado; AJUSTAR EN IR).
Efectos adversos: Neuropatas perifricas.
Pancreatitis, anomalas pruebas hepticas, esteatosis heptica, lipodistrofia.
LAMIVUDINA
Mecanismo de accin: Se convierte en lamivudina-trifosfato, inhibe TI
Ms activos frente a clulas mononucleares en fase latente (AZT en fase de replicacin)
Farmacocintica: Oral. Biodisponibilidad del 82% LCR 10% de los plasmticos.
Semivida de 12 horas. Eliminacin renal (70% inalterado).
Efectos adversos: Muy bien tolerado Diarrea, astenia, cefaleas, nuseas y vmitos.
ABACAVIR (ABC)
Mecanismo de accin: Se convierte en CARBOVIR-trifosfato e inhibe TI
Farmacocintica: Oral. Biodisponibilidad del 83% LCR 30% de los plasmticos. Semivida de 3,5 horas.
Glucuronidacin heptico. Eliminacin renal (81% metabolitos).
Efectos adversos: 4-8% --- Hipersensibilidad retirar- NO VOLVER A DAR
Fiebre, erupciones, sintomas gi y respiratorios (disnea, tos), hipotensin, mialgias, Elevacin de
transaminasas
2.2 ITI ANLOGOS DE NUCLETIDOS
TENOFOVIR
Mecanismo de accin
Tenofovir-disoproxilfumarato (TDF) se absorbe y convierte en Tenofovir
Tenofovir se fosforila para activarse en clulas T (reposo/activas)
Inhibe polimerasas al competir con el sustrato natural.
Activo frente VIH-1, VIH-2 y VHB
Farmacocintica
Buena absorcin oral del TDF. Los alimentos retrasan la absorcin
Semivida de 10 horas. Eliminacin renal (70-80% inalterado).

99

FARMACOLOGA
Efectos adversos
Bien tolerado. Nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea, astenia y cefalea.
Acidosis lctica, pancreatitis, erupcin cutnea. Nefropata (tubulopata proximal e hipofosfatemia)
Tablas de farmacocintica No las van a preguntar
Se tiende en terapia antirretroviral a dar orales.
- La BD es bastante buena. En DIDANOSINA algo menor
- Semivida srica menor que la semivida celular
- Penetracin LCR: en ZIDOVUDINA bastante nueva
- Actividad: VIH1 Y VIH2. LAMIVUDINA tb frente a virus de la hepatitis B. Cul de los siguiente ITIAN es tb
efectivo frente a virus de la hepatitis B? (PREGUNTA EXAMEN)
- Metabolismo heptico
- Excrecin renal
- TENOFOVIR: el nico de los inhibidores de NUCLETIDOS
- Algunos se adm con alimentos para disminuir toxicidad gstrica
Seguridad en embarazo
4 grados:
- A: seguros en embarazo
- B: a partir de aqu no hay datos o son poco seguros
En zidovudina, didanosina y estavudina: no comprobados para el embarazo
Efectos adversos de los ITIAN (el ao pasado dijo que no los preguntara, y este tampoco)
ZIDOVUDINA: depresin mdula sea: anemia, leucopenia, neutropenia
DIDANOSINA: toxicidad heptica, neuropata perifrica, pancreatitis

100

FARMACOLOGA
INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLESIDOS (ITINN)
EFAVIRENZ
NEVIPARINA
- Se unen directamente a centro activo de TI.
- Inhiben la actividad DNA-polimerasa.
- Alteran el lugar catalizador.
- Solo activos frente a VIH- 1 (saber esto y que los ITIAN si que eran activos frente a VIH1 y VIH2). En terapia
antirretroviral siempre empezar con un ITIAN (lo ha dicho 400 veces).
- ITINN solo cuando haya resistencias.

3. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (IN)

- RALTEGRAVIR, ELVITEGRAVIR
- Perfil de seguridad bastante bueno, recordar que los pacientes con SIDA estn bastante
inmunodeprimidos y habr que usar frmacos seguros.
- Problema: son muy caros y adems tenemos poca experiencia con ellos. Podemos encontrarnos sorpresas
en tratamientos crnicos

101

FARMACOLOGA
4. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
SAQUINAVIR
RITONAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
LOPINAVIR
AMPRENAVIR
ATAZANAVIR
TIPRANAVIR
SAQUINAVIR (importante)
Aparece como cpsulas de gelatina dura y blanda porque tiene problemas en la absorcin. Los de gelatina
blanda son mejores.
Mecanismo de accin
- Impide la ruptura especfica de poliprotenas (gag y pol)
- Se previene la formacin de viriones maduros
- Se reduce la replicacin viral
- Acta directamente sobre el enzima vrico, no requiere activacin
- Activos frente a VIH1 y 2
Farmacocintica
- Absorcin depende de los alimentos. CBG se absorbe mejor (se administran omo cpsulas de gelatina dura
y blanda porque tiene problemas en la absorcin)
- Metabolismo heptico por CYP3A4, amplio primer paso.
- Eliminacin fecal
Reacciones adversas
- Se tolera bastante bien, bastante seguro. Diarreas, nuseas, dispepsias, flatulencia (gastrointestinales).
Tabla de los IP
- Semivida plasmtica es pequea en ellos
- Activo frente a los dos virus (VIH1 Y VIH2)
- Metabolismo heptico con CYP3A4
- Seguridad embarazo: NO seguros
- Efectos adversos: son bastante seguros. Solo dan intolerancia GI, cefaleas, hiperuricemia, dislipemia,
lipodistrofia y posible aumento de sangrado hemoflico.

102

FARMACOLOGA
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TAR)
Recomendaciones:
- TAR con 3 frmacos. Se vio en ensayos clnicos que la monoterapia no era tan eficaz como la triple terapia
Retrasa la progresin clnica: actualmente la esperanza de vida con triterapia es muy buena
Disminuye hospitalizaciones
Aumenta la supervivencia
- Tratamiento con 3 frmacos para conseguir: cargas virales plasmticas (CVP) inferiores a 50 copias/ml
- Indicaciones del TAR: establecimiento de pautas a partir de:
Situacin clnica: sintomticos o asintomticos. Los sitnomticos siempre la necesitan y los
asintomticos dependen de los niveles de linfos T CD4
La CVP y la cifra de linfocitos CD4: son los elementos bsicos para establecer pautas
- El TAR con combinaciones triples es el nico modo de prevenir o retrasar el desarrollo de resistencias

COMBINACIONES QUE SE UTILIZAN

- 2 ITIAN + 1 ITINN
- 2 ITIAN + Inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (1P-R)
- 2 ITIAN + inhibidor de la integrasa (InInt)

103

FARMACOLOGA

- La monoterapia con inhibidor de la proteasa como ritonavir no se recomienda inicialmente

- De los estudios publicados se puede concluir que algunos frmacos parecen mejor protegidos en
combinacin con 2 ITIAN que en biterapia con 1p/r
- No se deben usar pautas libres de IRTIAN para el TAR de inicio
Este tema es poco importante, mucho temario para pocas preguntas en el examen, priorizar: clasificacin
general, terapia inicial (las combinaciones de terapia), mecanismo de accin, principales efectos adversos.

104

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I

TEMA 71: FRMACOS ANTIVIRALES I

CLASIFICACIN

Frmacos antivricos para virus distintos del VIH

1. Anlogos de los nuclesidos:
Los que van en pareja son frmaco-profrmaco.
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
PENCICLOVIR-VANGACICLOVIR
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
RIBAVIRINA
LAMIVUDINA
2. Anlogos de los nucletidos:
CIDOFOVIR
ADEFOVIR
3. Anlogos de pirofosfatos: FOSCARNET
4. Aminas tricclicas: para la gripe
AMANTADINA
RIMANTADINA

5. Anlogos del cido silico:

ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
6. Interferones:
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
7. Otros antivricos:
MARIVABIR
PLECONARIL
PALIVIZUMAB

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
PENCICLOVIR-VANGACICLOVIR
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
RIBAVIRINA
LAMIVUDINA
- Inhiben la sntesis de DNA viral. Penetran en las clulas infectadas por el virus y se activan por una serie de
kinasas del virus y otras kinasas celulares. En el caso del Aciclovir la primera fosforilacin es por una kinasa
vrica (timidin kinasa) y las otras dos fosforilaciones son por kinasas celulares. Las resistenica se producen
por virus que no porducen kinasas.
- Son eficaces frente al virus del herpes simple 1 y 2, VVZ (virus varicela zster, se acumula en ganglios y en
estados de inmunosupresin produce herpes zoster o sndromes raros).
ACICLOVIR-VALACICLOVIR
Farmacocintica
- Difunde muty bien por los tejidos: LCR, etc.
Reacciones adversas
- Bien tolerados por va oral, molestias GI (nauseas, vomitos, diarreas),
- Por va intravenosa ms efectos adversos: flebitis, exantemas, diaforesis, nauseas, vomitos, toxicidad renal
reversible (porque cristaliza en los tubulos renales), sntomas neurolgicos (confusin, deliriosm e
Indicaciones
-VHS-1,2
- VVZ: acorta los sntomas, disminuye el dolor del herpes zoster.
PENCICLOVIR-VANGACICLOVIR
- Penciclovir: en crema es muy til para el herpes labial.
GANCICLOVIR-VALGANCICLOVIR
mucho ms potentes que los otros, por eso se reservan solo para infecciones graves que no responden a
otros antivricos, infecciones por CMV. RA GANCICLOVIR (
Aplasia medular cuando se asocia a citoestticos.
Y . : activos frente al CMV, la infeccin por CMV en nios suele ser asintomtica o cursar con sntomas muy
inespecficos, como mononucleosis, aunque el virus de la mononucleosis es el Eipstein-Barr.
antipaperas, diapo
D:
Todo esto que a contao no va dentro de los anlogos de nucleosidos, ew una iapo general.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
RIBAVIRINA
Mecanismo de accin poco conocido, requiere fosforilazacin como otros anlogos de nucleosdios, amplio
espectro, RA: anemia (dosis-dependiente), se utiliza:
De eleccin en hepatitis crnicas (VHC) junto con INF
Fiebre del Lassa: graves en africa, se transnmiten por las heces, etc
LAMIVUDINA

2. ANLOGOS DE LOS NUCLETIDOS

CIDOFOVIR
ADEFOVIR
CIDOFOVIR
Muy nefrotoxico, no requieren enzimas vricas, pero necesitan fosforilarse, inhibidor competitivo de la DNA
polimerasa. Solo en infecciones vricas resistentes a anlogos de nucleotidos. Se dan por va iv o va
intravitria (de eleccin retinitis por CMV en pacientes con VIH)
Ra: neutropenias,
ADEFOVIR
Muy nefrotoxico
Cuadro resumen de las vas de admin de los av
Los ha ledo todos

Resujmen de RA
ACivlovir: por via oral: molestias GI, por via iv: lo de la tabla
VALANCICLOVIR
PENCI, FANCI
GANCICLOVIR: recordar para examen infeccin por CMV,
Mielodepresionanemia aplasica y neutropenia
Alt neurlogicas, reanles
RIVA: anemia, muy teratogenica, broncoespasmo por va respiratoria

3. ANALOGOS DE PIROFOSFATOS
FOSCARNET
MUY nefrotoxico, se utiliza para CMV (al igual quel gancicclovir, cilofoir?), el foscarnet menos
mielodepresion que el gangiclovir, pero es nefrotoxico igual que el cilofoir.
Retinitis por CMV en VIH: ganciclovir,

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
Pregunta de examen
Cules son ms activos para CMV?:
GANGLICLOVIR, VALGANCICLOVIR, FOSCARNET

4. AMINAS TRICCLICAS
AMANTADINA
RIMANTADINA
No se conoce el mecanismo de accin, parece que inhibe la descapsidacin del virus de la gripe y liberan
dopamina.
Se absorben por va oral.
- Se utilizan en pacientes ancianos, inmunodeprimidos, que tienen riesgo de que la gripe se complique con
infecciones bacterianas.
AMANTADINA
RIMANTADINA
PANDEMIAS DE GRIPE MS CONOCIDAS
5. ANLOGOS DEL CIDO SILICO
ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
6. INTERFERONES
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
INTERFERN-
7. OTROS ANTIVRICOS
MARIVABIR
PLECONARIL
PALIVIZUMAB

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA I
MARIVABIR
PLECONARIL
PALIVIZUMAB

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
TEMA 75: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTRODUCCIN
Interaccin medicamentosa: disminucin o aumento del efecto de un medicamento y/o aparicin de
toxicidad como consecuencia de la interaccin de un frmaco con alimentos, plantas/productos naturales
(incluso productos de herbolario) u otros medicamentos.
Frecuencia de efectos adversos
- Medio hospitalario:
4% en pacientes con 0-5 medicamentos
28% en pacientes con 11-15 medicamentos
54% en pacientes con 16-20 medicamentos.
- Frecuencia de interacciones clnicamente relevantes:
4% en pacientes >75 aos con 7-0 medicamentos.
45% en pacientes > 75 aos con > 20 medicamentos.
Interaccin medicamentosa
1. No todos los medicamentos produces interacciones trascendentes.
2- Aspectos que incrementan el riesgo de interacciones:
Frmacos que requieren control de las concentraciones plasmticas (Cp): epilpticos, litio.
Frmacos con curvas dosis/respuesta con grandes pendientes: DIGOXINA, si aumentas un poco la
dosis tienes curvas de respuesta muy grandes.
Frmacos potentes inductores o inhibidores enzimticos: alteran el metabolismo de otros
frmacos. Los inductores enzimticos disminuyen los efectos del otro frmaco (aunque no siempre,
ya que en el caso de que sea un profrmacos es al contrario), mientras que los inhibidores aumentan
los efectos del frmaco generalmente.
Frmacos con metabolismo saturable (FENITONA)
Frmacos de uso crnico: anticoagulantes, anticonceptivos, etc.
Pacientes que consumen muchos frmacos.
3. Grupos teraputicos que ms fcilmente interaccionan con consecuencias clnicas trascendentes:
Antitrombticos.
Antiarrtmicos.
Antiepilpticos.
Hipoglucemiante orales.
Litio.
Antineoplsicos.
Inmunodepresores.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
Mecanismos de produccin de las interacciones

- Con varios frmacos entre s

- Con los alimentos
- Con plantas/productos naturales
INTERACCIONES FARMACUTICAS
- Son interacciones de tipo fsico-qumico
- Son conocidas, predecibles y fcilmente evitables
- Se producen por formacin de complejos no absorbibles: que precipitan inactivando al frmaco
- Ejemplos:
Tetraciclinas y cationes polivalentes (Ca, Mg, Al)
FENOBARBITAL y CLORPROMACINA.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
-Ocurren cuando el efecto y/o toxicidad de un frmaco se modifica (aumentando o disminuyendo) por
alterar sus concentraciones en el organismo.
- Se modifican los procesos de LADME:
Absorcin.
Distribucin.
Metabolismo (biotransformacin).
Excrecin.
Absorcin
- Puede verse alterada en su velocidad y/o en la cantidad absorbida.
- ANTICOLINRGICOS/OPIOIDES: retrasan la motilidad gstrica.
- Procinticos (METOCLOPRAMIDA): aumenta la motilidad gstrica.
- Vasoconstrictores (ANESTESICOS LOCALES, ADRENALINA): alargan el tiempo de absorcin porque producen
VC y alargan por tanto el efecto del anestsico local.
- Adsorcin (resinas intercambiadores de iones (COLESTIRAMINA), ALMAGATO): captan frmacos.

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA

Distribucin
- Las interacciones ms frecuentes son las que ocurren por desplazamiento de la unin a PP.
- Muchos frmacos desplazan a otros de su unin, pero generalmente no tiene consecuencias clnicas.
- El efecto farmacolgico es funcin de la fraccin libre.
- La unin impide la excrecin por filtracin glomerular.
- Puede condicionar la captacin heptica activa pero no suele alterar la excrecin renal activa.
- Las PP actan como un reservorio del frmaco, de forma que mientras que el frmaco est unido a ellas no
acta, pero si es desplazado por otro medicamento de su unin producir efectos adversos indeseables al
aumentar mucho su Cp.
-Para que los desplazamientos de la unin a PP tengan consecuencias clnicas se requiere:
Intensa unin a PP (>95%).
Volumen distribucin (Vd) pequeo.
ndice teraputico bajo.
- Los grupos de frmacos ms susceptibles son:
Anticoagulantes tipo WARFARINA.
Antidiabticos orales (SULFONILUREAS).
DIGOXINA (PP tisulares)
METOTREXATO (por ASPIRINA).
FENITONA
Biotransformacin
Puede verse afectarse por:
- Induccin/inhibicin enzimtica:
Inductores enzimticos: alcohol, tabaco, CARBAMACEPINA, ISONAZIDA (en tratamiento crnico es
inhibidor, pero en agudo es inductor), DEXAMETASONA, FENITINA, RIFAMPICINA,
Inhibidores enzimticos: CIMETIDINA, CIPROFLOXACINO, ERITROMICINA, FLUCONAZOL,
FLUOXETINA, OMEPRAZOL,
- Alteracin del flujo heptico:

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
CYP3A4, CYP2D6: se encargan de metabolizar el 90% de los frmacos que se metabolizan por el sistema
microsomal del citocromo P450.

La ISONIACIDA es inductor al inicio del tratamiento pero en tratamientos crnicos es un inhibidor

enzimtico.

Excrecin
Las interacciones pueden ser por alteracin de:
- Flujo urinario
- pH urinario
- Secrecin tubular: PROBENECIDA, compite mucho por la secrecin tubular, incrementando los niveles
sricos de algunos frmacos.
4

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
La alteracin del flujo y pH urinarios no suele tener consecuencias clnicas.
Intoxicacin por salicilatos: alcalinizar la orina.
Intoxicacin por Anfetaminas: acidificar la orina.

Interaccin farmacodinmica
- Ocurren cuando el efecto y/o la toxicidad de un frmaco se modifica (aumentando o disminuyendo) sin
modificaciones de sus concentraciones en el organismo.
- Los efectos de dos frmacos pueden ser antagnicos, con lo que se pierde parte o la totalidad del efecto, o
pueden ser sinrgicos.
- Cuando dos frmacos actan en dos pasos sucesivos de un mismo proceso biolgico o por distintos
mecanismos que dan lugar a un mismo efecto, habitualmente se potencian.
- Sinergia: Muchas interacciones frmaco-frmaco son tiles en teraputica porque se potencia el efecto,
permitiendo disminuir la dosis de cada uno de ellos, y por ello, disminuye tambin la toxicidad. Por ejemplo:
HTA, insuficiencia cardaca, antibioterapia, oncologa.
- Ejemplos de potenciacin:
AMOXICILINA + CIDO CLAVUNLICO
COTRIMOXAZOL: TRIMETOPRIM + SULFAMETOXAZOL
L-DOPA + BENSERAZIDA
Asociaciones de los ANTITUBERCULOSOS
- Algunas interacciones frmaco-frmaco dan lugar a prdida del
efecto teraputico actuando por mecanismos de accin
diferentes como por ejemplo los AINES (PGE2/PGI2) con los
antihipertensivos (IECAS/SARTANES).
5

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
- Algunos frmacos potencian la toxicidad de otros actuando por mecanismos distintos:
Diurticos / digoxina, antiarritmicos III (K+)
Sildenafilo (FDE V) / nitratos (NO)
Antibiticos (flora intestinal) / warfarina (hemorragia)
AAS / warfarina (hemorragia GI)
Hipoglucemiantes orales / aines (hipoglucemia)
INTERACCIN FRMACOS-ALIMENTOS
- IMAOs / alimentos ricos en tiramina (quesos fermentados, vinos)
- Warfarina / alimentos ricos en vit K (col, organo, berros, perejil,
espinacas, acelgas, grelos, escarola)
- Alcohol / toxicidad GI por AINEs
- Ajo (aumenta actividad antiplaquetaria)
- Pomelo (inhibidor de expresin de CYP3A4)

INTERACCIN FRMACOS-PLANTAS

Alberto Calvo Garca

FARMACOLOGA
INTERACCIN FRMACOS-PRUEBAS DE LABORATORIO
Dos tipos de interacciones.
a) Farmacolgicas o biolgicas, son las ms frecuentes y consisten en la alteracin de resultados de
laboratorio por la accin del frmaco o de sus metabolitos en el organismo. Por ejemplo, los
diurticos tiacdicos pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre, an varios aos despus de
iniciado el tratamiento. A veces estas interaccin originan reacciones adversas como es la
alteracin de niveles de potasio por la administracin de furosemida.
b) Analticas o metodolgicas, se relacionan con el mtodo analtico empleado. La cuantificacin de
creatinina por mtodos colorimtricos puede estar interferida por frmacos que produzcan
cambios en la coloracin de la orina (rifampicina, idometacina, nitrofurantona o fenitona) y den
lugar a falsos positivos o falsos negativos.