REPASO DE GENTICA

Capitulo 1
Dr. Carlos Alejandro Gonzales Medina
Mdico Cirujano Facultad de Medicina San Fernando. Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Ctedra de Embriologa Humana y Gentica
Departamento de Ciencias Morfolgica UNMSM-San Fernando
Asociacin para el Desarrollo de la Investigacin en Ciencias de la Salud (ADIECS)

CONTENIDO
1.
2.
3.
4.

Bases moleculares de la herencia, conceptos

Patrones de herencia. Ejemplos
Citogentica clnica
Inmunogentica

Conceptos bsicos
Toda la informacin hereditaria que se
transmite de los progenitores a su
descendencia est contenida en dos cidos
nucleicos: el DNA o cido desoxirribonucleico
y el RNA o cido ribonucleico. Ambos cidos
nucleicos estn formados por nucletidos.
Cada nucletido contiene un fosfato, una
pentosa y una base. Estos dos ltimos
elementos constituyen un nuclesido

El DNA se compone de dos cadenas de

desoxirribonucletidos enrolladas en sentido
helicoidal y con direcciones opuestas. Las bases se
encuentran en el interior de la hlice.

La pentosa es desoxirribosa para el DNA y ribosa para el RNA. Los carbonos de la pentosa
se numeran del 1 al 5. El C1 se liga a un nitrgeno de una base y el C5 al fosfato.
En los nucletidos, la pentosa y los grupos fosfatos desempean un papel estructural en el mantenimiento de la hlice de DNA, mientras
que las bases nitrogenadas son las portadoras de la informacin gentica.

Las cuatro bases caractersticas del DNA son: derivadas de la purina y derivadas de la pirimidinas. En el
RNA en lugar de timina encontramos uracilo. El apareamiento de bases tiene lugar de la siguiente
forma: adenina con timina o uracilo (RNA) y citosina con guanina.
NOTA: transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo y
transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo

Conceptos bsicos
Los cuatro tipos de bases del DNA se ordenan en grupos de tres,
constituyendo un triplete, que origina una palabra clave o codn.
De los 64 codones posibles, 61 especifican aminocidos. Los otros
tres son seales de detencin.
La secuencia de DNA que codifica para una cadena polipeptdica
representa un gen.
La mayora de los genes presentan en su secuencia de DNA 2
regiones
codificadoras: exones.
no codificadoras: intrones.

El conjunto de intrones y exones se denomina cistrn y representa,

por lo tanto, la unidad funcional de DNA que controla la estructura
de una cadena polipeptdica.

CODONES DE TERMINACIN: UAA,UGA Y UAG

CODON DE INICIACIN: AUG

Conceptos bsicos
El cdigo gentico tiene tres caractersticas fundamentales:
o
o
o

Es universal: cada triplete especfico equivale a un aminocido especfico en todas las

especies.
Es degenerado: algunos aminocidos estn codificados por ms de un triplete.
Los codones no se solapan.
Se dice que una clula est expresando un gen determinado cuando sintetiza la molcula que
codifica ese gen.
No todos los genes contenidos en el ncleo se expresan, slo se utilizan aquellos que
necesita la clula en cada momento y en funcin de su especializacin.
El DNA se transcribe a ARN primario (que contiene los exones y los intrones).
Este ARN sufre un proceso de eliminacin de los intrones (splicing), obteniendo de esta
forma el ARNm.
ste es traducido a un pptido que posteriormente se unir a otros pptidos para formar una
protena.

RNAp

RNAm

Sntesis de protenas

La informacin gentica codificada en el DNA de los cromosomas se transcribe

primero a una copia de RNA.
Durante la transcripcin, los ribonucletidos se alinean a lo largo del DNA
siguiendo las reglas de apareamiento de las bases y por accin de la RNA
polimerasa, dando lugar a una copia fiel de toda la secuencia gnica.
Este RNA mensajero, antes de salir del ncleo, sufre modificaciones. Se eliminan
las secuencias intercaladas o intrones, se agrupan las secuencias codificadoras o
exones (splicing), al extremo 5 se une la estructura CAP y el extremo 3 sufre una
poliadenilacin: es el RNAm maduro.
El RNAm penetra en el citoplasma y se une a los ribosomas. Los ribosomas son
grnulos formados por RNA y protenas, que se presentan aislados o agrupados
formando polisomas y que sirven como molde para la sntesis proteica.
En el citoplasma se encuentra el RNA de transferencia, que contiene un triplete de
bases complementario de un codn del RNAm y transporta el aminocido
correspondiente.
Estas molculas de RNAt se alinean a lo largo de la molcula de RNAm, los
aminocidos que transportan forman enlaces peptdicos y la protena completa se
desprende del ribosoma.

Pregunta
1.El ARN primario resultante de la transcripcin
es objeto de un meticuloso proceso de
maduracin hasta su forma definitiva, en el
trascurso del cual se eliminan secuencias de
nucletidos adicionales presentes en
regiones centrales del ARN primario y que se
conoce como:
a) Exon b) Intron c) Gen d) Cebador e) Molde

2.Los tres codones de terminacin son:

1)uaa, uga y uag
2) aua, agg y aga 3) cag,cug,y cgg
4) gcc,gac,y gcc
5) uaa, aua y cgc
3.La informacin gentica esta contenida en determinadas
secuencias de ADN, o genes y su expresin requiere la
sntesis de protenas como molculas efectoras. En este
contexto qu se entiende por transcripcin?
a) sntesis de protenas con actividad enzimtico
b) sntesis de cualquier protena celular
c) sntesis ARN mediante copias de determinadas secuencias
de ADN o genes
d) sntesis de ARN mediante la reparacin de otro ARN
e) sntesis de ARN mediante la copia solo de las secuencias
exnicas de un gen

NOTA para considerar

Inicialmente se pens que los intrones (secuencias de ADN no codificantes)

no tenan utilidad, pero se ha visto que tienen una importancia vital en la
regulacin de la transcripcin, como ADN estructural, etc.
En ocasiones, un nico gen puede dar lugar a distintas protenas por
maduracin alternativa del ARN (splicing alternativo) que consiste en
que, en determinados genes, algunos exones son considerados como
intrones y, por tanto, cortados, en el proceso de maduracin del ARNp
hacia ARNm. Un mismo gen puede dar lugar a varios ARNm distintos que
codificarn protenas distintas.
Otro mecanismo gentico para obtener varias protenas distintas de un
mismo gen es la conmutacin (switch, en ingls). Se produce por un
proceso de activacin-inactivacin de segmentos gnicos concretos.
El mejor ejemplo es el del cambio de clase de las inmunoglobulinas: el
mismo gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas puede codificar al
principio IgM y luego cambiar a IgA, IgE o IgG. Es lo que se denomina
conmutacin gnica o switch.

Control de la expresin gentica. Factores de transcripcin.

Ese control se realiza, a nivel de la regulacin del ADN, en la transcripcin del

gen (tambin puede regularse a nivel postranscripcional). As actan las
hormonas tiroideas y esteroideas.
Generalmente en la parte anterior al inicio del gen estn un conjunto de
estructuras denominadas promotores. En ellos se encuentran secuencias que
orientan a la DNA polimerasa, donde tiene que empezar la transcripcin, as
como otras secuencias que son reconocidas por otras estructuras como
hormonas y factores de transcripcin para estimular o inhibir la transcripcin

ORGANIZACIN DEL ADN CELULAR.CROMOSOMAS.

El material gentico se localiza en el ncleo celular en forma de cromatina o cromosomas

La cromatina consta de DNA combinado con protenas (cidas y bsicas o histonas ) y RNA en forma fibrilar.

RECORDAR
El ncleo celular es el orgnulo, donde est contenida la mayor parte de la
informacin gentica de la clula; debido a su contenido en ADN,
protenas asociadas y ARN (que tienen carga negativa) se denomina
cromatina al contenido nuclear.
La organizacin funcional de la cromatina durante la interfase (el perodo
comprendido entre dos divisiones celulares) no se conoce
completamente; no obstante se diferencian dos tipos: la eucromatina y la
heterocromatina.
Eucromatina corresponde a la cromatina clara, tiene poca afinidad por
los colorantes y es activa transcripcionalmente (su informacin se
transcribe a ARNm).
Heterocromatina o cromatina densa, est empaquetada (no se est
usando) y, por tanto, tiene un aspecto ms oscuro. Hay dos clases:
Facultativa y Constitucional o constitutiva

Clases de Heterocromatina

Facultativa, que puede pasar a eucromatina, siendo entonces cuando se transcribe

su informacin. Un ejemplo es el cromosoma X inactivo en las mujeres por efecto
Lyon.
Constitucional o constitutiva. Siempre est condensada, no contiene genes
funcionales (no se transcribe a ARNm). Est formada por secuencias repetitivas de
nucletidos repetidos en tndem que se conocen como ADN satlite.
Este tipo de ADN es extraordinariamente polimrfico tanto en su secuencia como
en la longitud y distribucin cromosmica, por lo que es muy utilizado para
determinar las huellas dactilares genticas. En los cromosomas metafsicos se
localiza fundamentalmente en la proximidad del centrmero, por lo que se cree
tiene una funcin estructural.

CROMOSOMAS
Durante la profase las fibras de cromatina se condensan para constituir los
cromosomas.
Cada cromosoma consta de dos bastones, denominados cromtides,
unidos por el centrmero.
Los cromosomas sexuales son homlogos para la mujer (XX) y heterlogos
para el hombre (XY), puesto que ambos miembros del par no son
idnticos.
El cromosoma X es ms grande y es portador de numerosos rasgos
hereditarios, adems de la determinacin del sexo. El cromosoma Y es
ms pequeo y transporta, casi de forma exclusiva, la determinacin del
sexo masculino.
NOTA
La localizacin exacta del gen dentro del cromosoma se denomina Locus.
La transmisin de un bloque de locis contiguos en un gen se denomina haplotipo.

CONSIDERAR
Los autosomas son cromosomas homlogos, puesto que ambos miembros
del par suelen ser idnticos en cuanto a forma, tamao y loci genticos.
El conjunto de todos los genes que porta un individuo se denomina
genotipo.
El conjunto de todas las caractersticas observables en un individuo
(constitucin anatmica, fisiolgica, bioqumica y psicolgica) se
denomina fenotipo y es el resultado de la interaccin entre el genotipo y
el medio ambiente.

CONSIDERAR
Ms de una quinta parte de los genes de todo ser humano existe en una
forma que difiere de la presente en la mayora de la poblacin. Esta
variabilidad gentica de la poblacin normal se conoce como
polimorfismo.
Un polimorfismo se define como aquella variacin gentica detectable en,
al menos, un 1% de la poblacin. Muchas de ellas no tienen ninguna
consecuencia biolgica, bien porque se producen fuera de las regiones
codificantes o fuera de los genes o bien, menos frecuentemente, porque
los cambios que ocasionan no alteran la secuencia de aminocidos o la
estructura o funcin de la protena.
NOTA

La alteracin de distintos genes puede originar un mismo fenotipo: es el fenmeno de

heterogeneidad gentica.
Distintas alteraciones en un mismo gen pueden originar fenotipos distintos: es la
heterogeneidad molecular o allica.
Pleitropia se da cuando un nico gen produce mltiples efectos fenotpicos

Mecanismos de produccin de enfermedades

La causa ms frecuente de anomalas prenatales en el desarrollo humano
es desconocida
En lo referente a las enfermedades genticas, conocemos seis
mecanismos por los que se pueden originar enfermedades genticas en el
hombre.
Gen mutante nico (enfermedades monognicas). Dentro de este
grupo, las ms frecuentes son las de herencia autosmica dominante.
Alteraciones multifactoriales o polignicas (son las ms frecuentes de
todas).
Anomalas cromosmicas.
Defectos del ADN mitocondrial.
Expansin de secuencias.
Sistema de reparacin del ADN defectuoso.

Herencia autosmica dominante

Es el patrn de herencia donde el gen defectuoso (alelo enfermo) es
dominante y se localiza en un autosoma, por tanto el gen sano se
comporta de modo recesivo.
Los dos sexos tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la
enfermedad, al estar localizado el gen anmalo en un autosoma, y no en
un cromosoma sexual.
La mayora de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos
caractersticas que no aparecen en sndromes recesivos: edad tarda de
aparicin y expresin clnica variable. Esta ltima caracterstica est en
funcin de la penetrancia y expresividad del gen afectado.
Se conocen ms de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia. La ms
frecuente es la hipercolesterolemia familiar
Se manifiestan en estado de heterocigosis, por un alelo mutante que se
localiza en uno de los autosomas

Herencia
autosmica
dominante

Patrn hereditario caracterstico

Los alelos dominantes (patolgicos o no) siguen un patrn caracterstico:
1. Transmisin vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor
afectado. No hay portadores sanos (aunque s modificaciones de la
expresin).
2. Afecta a ambos sexos por igual, el individuo normal es genotpicamente
homocigoto recesivo.
3. Un enfermo tendr un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos sanos
4. Los hijos normales de un afectado slo tendrn hijos normales.
5. Cierta proporcin de afectados se deben a una mutacin de novo o
espontnea, en la que el gen normal pasa a defectuoso

NOTA:FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPRESIN GNICA.

Penetrancia de un gen (P) es la capacidad de expresin fenotpica del mismo.

La penetrancia de una enfermedad es un dato porcentual, se mide como el
porcentaje de individuos que poseen el alelo alterado y adems expresan el
fenotipo correspondiente, sobre el total de personas que poseen el alelo
responsable de dicho carcter, padezcan la enfermedad o no.

En las enfermedades autosmicas recesivas, los homocigotos suelen tener

penetrancia completa.
En las autosmicas dominantes, la penetrancia suele ser incompleta, es decir que
en algunas personas el gen sano se comporta como dominante.
Las causas del fenmeno de la penetrancia pueden estar en interacciones con
otros genes, factores ambientales o en el imprinting.

NOTA:FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPRESIN GNICA.

Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado gen
penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de afectacin
dentro de los individuos que la padecen.
Por tanto, las modificaciones en la expresin gnica debidas a otros genes
asociados, o a factores ambientales, originan modificaciones en los
cuadros clnicos que van a darnos una expresin variable en diferentes
personas y, en un mismo individuo, en las distintas etapas de la vida.

Herencia autosmica recesiva

El gen defectuoso (alelo anmalo) es recesivo y se localiza en un autosoma. Si el sujeto es

heterocigoto, no padece la enfermedad, puesto que el gen sano es DOMINANTE sobre el
patolgico recesivo.
Para que un individuo padezca la enfermedad, debe ser homocigoto para el alelo anmalo
(ambas copias de los genes alteradas).
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad.
Patrn de herencia.
1. Transmisin horizontal, en la que padres normales pueden tener hijos enfermos.
2. Un progenitor enfermo tiene hijos normales, a no ser que el otro progenitor tambin sea
portador.
Se pueden dar los siguientes casos:
Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y 50% portadores.
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos sern enfermos, otro 25% sanos
y el 50% restantes portadores.
Slo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos

Caractersticas

La consanguinidad favorece la reunin en un individuo de genes recesivos raros.

La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta enfermedad
en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo lo tenemos en los individuos
heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, ms resistente al paludismo que
los homocigotos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia
falciforme).
La enfermedad monognicas autosmica recesiva ms frecuente es la anemia
drepanoctica

Talasemias

Herencia
autosmica
recesiva

Herencia autosmica codominante

Se expresa al mismo tiempo el fenotipo determinado por los dos alelos.
Ejemplos de codominancia son:
Grupos sanguneos.
Sistema HLA.
Hemoglobinopatas cualitativas: C, E, S.
Hemoglobinopatas cuantitativas: alfa y betatalasemia.
Los genes que codifican para cadenas alfa se encuentran en el cromosoma 16 y
para las cadenas beta en el 11.
Los genes que codifican paraprotenas del complejo HLA se encuentran en el brazo
corto del cromosoma 6. Hay 4 locis: A, B, C y D.

Herencia autosmica codominante

Se ha encontrado cierta asociacin entre ciertos alelos del sistema HLA y

determinadas enfermedades:
HLA B5: enfermedad Behet.
HLA B8: enfermedad celaca.
HLA B27: espondilitis anquilopoytica, sndrome de Reiter, uvetis anterior.
HLA DR2: esclerosis mltiple.
HLA DR3: lupus, DM tipo I.
HLA DR4: artritis reumatoide, DM tipo I.
HLA Dw3: sndrome Sjgren, enfermedad celaca.
HLA A3, B14: hemocromatosis.

Herencia ligada al sexo

Se habla de herencia ligada al sexo cuando el gen que controla el carcter
que estudiamos se sita en un cromosoma sexual.
En los cromosomas X e Y humanos o heterocromosomas se distingue un
segmento homlogo (se recombina en la meiosis) y un segmento
diferencial o heterlogo (no se recombina).
Si el gen se sita en la regin diferencial o heterloga, decimos que el
carcter est ligado totalmente al sexo, pues no hay posibilidad de
sobrecruzamiento entre los cromosomas X e Y en la meiosis.
Si el gen se sita en la regin homloga, tambin conocida como
pseudoautosmica, el carcter est ligado parcialmente al sexo: en la
meiosis puede pasar de un cromosoma a otro.

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

(HOLOGNICA)
Patrn de herencia:
a. Las mujeres se encuentran afectas el doble que los varones.
b. Un varn afectado transmite su enfermedad a todas las hijas.
c. Una mujer afectada transmite su enfermedad a la mitad de los
hijos e hijas.
La herencia dominante ligada al cromosoma X es rara, por
ejemplo:
Enfermedad de Fabry
sndrome de Rett
Raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia)

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Se conocen ms de 200 enfermedades, entre las ms importantes (y ms preguntadas) estn:

hemofilia A, daltonismo, sndrome de Bruton y distrofia muscular de Duchenne.
Patrn de herencia:
a. Afecta a los varones casi exclusivamente. Para que una mujer padezca la enfermedad, debe
ser homocigota para el gen anmalo (ej.: daltonismo); esta situacin es incompatible con la
vida para la mayora de las enfermedades ligadas al X (como la hemofilia), en las que slo
existen enfermos varones.
b. Los enfermos pueden tener padres sanos, pero abuelos o tos afectados de la enfermedad
(en algunos textos lo llaman patrn de herencia inclinada o diagonal).
c. La transmisin es por madre portadora asintomtica, la mitad de hijas sern portadoras y
la mitad de hijos enfermos. Un padre enfermo tendr el 100% de hijas portadoras y todos los
hijos sanos
d. El ndice de mutaciones espontneas es muy elevado, producidas durante la espermo u
ovognesis.

Tambin es posible la mutacin en los primeros estadios de la embriognesis, se originarn

entonces dos poblaciones de clulas, una con el X mutado y otra normal (mosaicismo).

Herencia ligada al sexo X

. Incontinencia pigmeti

NOTA : HERENCIA LIGADA AL Y (HOLNDRICA).

Est mediada por genes que se sitan en la regin diferencial de cromosoma Y. Los enfermos
transmiten la enfermedad a todos los hijos varones.
Entre las mutaciones patolgicas que los afectan se encuentran cierta membrana
interdigital de los pies y algn tipo de hipertricosis e ictiosis.

Heterogeneidad

El trmino heterogeneidad gentica hace referencia a aquellas enfermedades en

las que el fenotipo de enfermedad se puede deber a mecanismos genticos
diferentes tales como mutaciones, deleciones, interacciones gnicas,
heterogeneidad de locus, allicas, etc., y combinaciones de los anteriores.
Heterogeneidad clnica. Mutaciones distintas en el mismo gen pueden dar
cuadros clnicos diferentes o de diferente gravedad. Ej. Distrofias de Duchenne
y Becker.
Heterogeneidad de locus. Alteraciones en genes distintos (locus diferentes)
pueden dar un cuadro clnico idntico. Ej. El ya citado de las retinitis
pigmentarias.
Heterogeneidad molecular o allica. Alteraciones diferentes en un mismo
locus (gen) pueden producir varios fenotipos distintos de enfermedad
(Ej.betatalasemias) o un mismo fenotipo enfermo,aunque la mutacin sea en
zonas distintas del gen (Ej. Fibrosis qustica). Distintas mutaciones en el gen de
las cadenas de globina beta dan lugar a diferentes formas de betatalasemia o
anemia de las clulas falciformes.

Variaciones en la expresin gnica

Fenocopias. Son modificaciones fenotpicas no hereditarias debidas a
condiciones ambientales especiales. As, un individuo con genotipo normal
puede presentar un fenotipo mutado por causas no genticas, por ej.
enfisema asociado al tabaquismo, frente al enfisema que se desarrolla en
los homocigotos para el gen de la alfa-1-antitripsina alterado.
Ausencia de penetrancia. Ausencia de expresin del genotipo mutado,
cuando ste debera manifestarse. Se debe a otros factores gnicos,
ambientales o al azar. Tambin recibe el nombre de penetrancia
incompleta. Un ejemplo son las formas de psicosis maniacodepresivas.
Interaccin gnica. Algunos defectos son resultados de la interaccin de
dos o ms alelos que se encuentran en loci distintos. Esto puede suponer
efectos aditivos o supresores sobre el fenotipo esperado por la accin de
cada loci aislado. Un ejemplo est en la alfatalasemia y la casi completa
supresin sobre la betatalasemia, cuando stas coinciden en un individuo.

Prevalencia estimada

Imprinting gnico

Consiste en que la expresin de determinados genes, situados en cualquier

cromosoma, se realiza slo en la copia procedente de uno de los dos progenitores.
En los casos de enfermedades que se deban a la alteracin de un gen con
imprinting, la expresin fenotpica depende de si la herencia de la mutacin es
materna o paterna.
Ejemplos son: el sndrome de Prader-Willi, donde slo se expresa la copia paterna;
si est alterada, aparece la enfermedad, y si es normal, el fenotipo ser normal,
aunque la copia materna sea patolgica.
En el sndrome de Angelman, por el contrario, slo se expresa la copia materna del
gen. Los genes de estas dos enfermedades se encuentran uno muy cerca del otro
en el cromosoma 15; si se pierde, por delecin, el fragmento del cromosoma
donde estn ambos, aparecer una enfermedad, o la otra, dependiendo de si el
cromosoma es el paterno o el materno.

Imprinting gnico

Imprinting gnico

Otros ejemplos de imprinting Corea de Huntington. Si el gen alterado procede

del padre, aparece antes la sintomatologa y tienen peor pronstico.
Leucemia mieloide crnica con cromosoma Philadelphia (traslocacin
9-22). El cromosoma 9 traslocado siempre es de origen paterno (la rotura de la
traslocacin se produce en un gen con imprinting del padre).

Herencia mitocondrial
Las mitocondrias son organelas que estn contenidas en el citoplasma y
tienen su propio metabolismo celular: ADN propio independiente del
nuclear (16,5 Kb), con genes exclusivos de la mitocondria que adems
tienen un cdigo gentico distinto del nuclear. Tambin poseen ribosomas
(70S como los bacterianos) y sntesis proteica propia.
En la formacin del cigoto, el ovocito aporta el proncleo femenino y todo
el citoplasma de la nueva clula y con ellas todas las organelas que all
residen, mientras que el espermatozoide slo aporta el proncleo
masculino. Las mitocondrias se heredan siempre de la madre.
Un ejemplo de enfermedad con herencia mitocondrial es la neuropata
ptica hereditaria de Leber

Herencia mitocondrial Clasificacin

Tipo I: mutacin en los genes nucleares codificantes
protenas mitocondriales.
Tipo II:
Miopata mitocondrial
Neuropata ptica hereditaria de Leber
Epilepsia mioclnica
Tipo III:
Sndrome de Kearns-Sayre
Tipo IV:
Enfermedad de Alper

Expansin de secuencias

Estas patologas se originan por la repeticin de secuencias, situadas generalmente en el ADN no

codificante, denominadas tripletes expansivos. Este alargamiento anormal de la molcula de ADN en
determinadas zonas tiene una gran repercusin en la regulacin de la expresin de determinados genes
situados en su proximidad.
La expansin de secuencias causa graves e importantes enfermedades como el sndrome del cromosoma X
frgil, corea de Huntington, distrofia miotnica y sndrome de Kennedy.
En todos los genomas la secuencia del triplete CGG est repetida de 2 a 50 veces en el cromosoma X. En
cambio, en los individuos que padecen el sndrome X frgil tienen ms de 150 repeticiones de este triplete.
En la corea de Huntington, el triplete repetido es CAG (cromosoma 4). En la distrofia miotnica, la secuencia
repetida es CTG (cromosoma 19).

Alteraciones cromosmicas
Las alteraciones cromosmicas que pueden originar
patologas son de dos tipos: estructurales y
numricas.
Cualquier anomala cromosmica puede presentarse
de modo congnito en la totalidad de las clulas del
organismo (el cigoto ya presentaba la alteracin) o
bien en clulas aisladas (mosaicismo).
Se considera que del 65% al 80% de las alteraciones
cromosmicas del cigoto se asocian con abortos
espontneos

Alteraciones estructurales

Consisten en una reordenacin lineal de los genes sobre los cromosomas. La incidencia es de 1 cada 2.000 nacimientos,
siendo las ms frecuentes las deleciones y traslocaciones.

Microdelecin
Son deleciones no observables por tcnicas citogenticas
habituales (pero s por tcnicas de biologa molecular).
Tienen inters clnico las deleciones:
13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada al
retinoblastoma.
22q11- brazo largo del cromosoma 22, asociada al sndrome
de Di George.
5p15- brazo corto del cromosoma 5, que origina el
sndromedel maullido de gato.

Alteraciones numricas

Se deben a un error en la divisin celular, por la incapacidad de dos cromosomas

homlogos para separarse en el estadio de anafase: fenmeno de no disyuncin.
Se entiende por euploida el nmero cromosmico correcto de cada especie

ANEUPLOIDIAS:
2N +1:Trisomias, 2N+2: Tetrasomias; Pentasoma, 2n+3
2N -1: Monosomias
Nulisoma, en la que faltan un par de cromosomas homlogos (2n-2 cromosomas),
donde n se refiere al nmero haploide de cromosomas. Un individuo humano
nulismico poseera 44 cromosomas.
Disoma, (2n cromosomas) es la presencia de un par de cromosomas disoma
uniparental, la disoma hace referencia a que ambas copias del cromosoma
provienen nicamente de uno de los progenitores.
POLIPLOIDIAS
Con tres o ms juegos completos de cromosomas3N.4N,5N

Luxacin atlantoaxoidea

El 78% de los fetos con el sndrome no

llegan a nacer (abortos espontneos)

Los genes responsables de la patologa tpica del sndrome estn en la

regin 21q22.1 del cromosoma. En esta zona se sitan cinco genes,
siendo los ms interesantes son la superxido dismutasa-1(SOD1) y
GART. SOD1 es una enzima que cataboliza el paso de radicalesde
oxgeno a perxido de hidrgeno.

NOTA : La sobreexpresin podra tener que ver con el envejecimiento prematuro de los
pacientes. El gen Gart codifica tres enzimas bsicas en la sntesis de purinas, cuyos
niveles estn aumentados permanentemente en los pacientes. Esto podra explicar las
anomalas neuropsquicas del sndrome

El 95% de los fetos afectados acaban como

abortos espontneos, y de los que llegan a
nacer, el 90% mueren en el primer ao de vida.
Origen: no disyuncin cromosmica
en la meiosis.
El riesgo de recurrencia es el 1%.

El 90% mueren en el primer ao de

vida. Origen: en el 80% de los casos,
una no disyuncin meitica; en el
restante 20%, uno de los padres es
portador de una traslocacin entre los
cromosomas 13 y 14: t (13;14q).

NOTA:
Sndrome de Warkany, que es una trisoma del cromosoma 8.
La trisoma ms frecuente en la especie humana es la del par 16,pero slo se ve
en abortos espontneos

Es la nica monosoma compatible con la vida.

Aunque es la aneuploida ms frecuente en
embriones humanos, la mayor parte no llegan a
nacer, siendo la frecuencia de abortos espontneos
de los fetos 45, X del 99%.
Un 50% son monosomas puras (45, X): todas sus
clulas tienen 45 cromosomas, un 33% presentan
mosaicismo y el resto presenta un cariotipo 46, XX,
pero uno de los cromosomas X es anormal,
existiendo deleciones en su brazo corto.

INMUNOGENTICA

INMUNOGENTICA
Las molculas CPH son glucoprotenas de membrana compuestas de dos
cadenas que se clasifican en.
CPH de clase I, se encuentran en la membrana de prcticamente todas
las clulas nucleadas y plaquetas, estn compuestos por una cadena
pesada (alfa) y una cadena ligera constante, la Beta2-microglobulina. No
expresan CPH de clase I: hemates, sincitiotrofoblasto y algunos escasos
timocitos. Las molculas CPH de clase I mejor conocidas son HLA-A, HLAB
y HLA-C. El gen de la beta-2-microglobulina es el nico que codifica parte
del CPH y no se encuentra en el complejo CPH del cromosoma 6 (est en
el cromosoma 15).
CPH de clase II, presentes en la superficie de las clulas presentadoras
de antgenos: las del sistema mononuclear fagoctico y los linfocitos B.
Estn formados por una cadena alfa y otra cadena beta. Las tres clases de
molculas CPH de

Agammaglobulinemia ligada al
sexo (sndrome de Bruton).

CAUSA.
Se debe a deleciones en el gen de la tirosn kinasa de Bruton (localizado en el cromosoma X)
que se expresa en los linfocitos B. Fue la primera inmunodeficiencia primaria que se
describi.
CLNICA
Las infecciones tpicas de los dficit de anticuerpos suelen comenzar entre los seis meses y el
ao de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos maternos.
Estos pacientes pueden padecer una artritis reumatoide like causada frecuentemente por
Mycoplasma sp. Otro cuadro que incide en estos enfermos es un sndrome similar a la
dermatomiositis, que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal; es
producido por una infeccin por virus ECHO.
Son muy frecuentes las diarreas por G. lamblia, pero slo el 10% de los pacientes desarrollan
diarreas crnicas que, dada la edad de los enfermitos, pueden hacer pensar en una
enfermedad celaca.
Aproximadamente el 50% de los pacientes carece de historia familiar.
Es ms frecuente en varones

Inmunodeficiencia combinada severa

Es un sndrome que agrupa a varias enfermedades congnitas con ausencia virtual tanto de
inmunidad mediada por clulas T como de produccin de anticuerpos.
Es mas frecuente en varones
Hay mutacin de la cadena gamma y del receptor de la IL-2
La patogenia de este sndrome es mltiple (heterogeneidad gentica), aunque recientemente
se van identificando muchos de los genes responsables y definiendo, por tanto, entidades
clnicas concretas. En la mayora de los casos, los linfocitos T estn ausentes o muy
disminuidos. El timo de estos pacientes suele ser de pequeo tamao y no se visualiza en la
radiografa de trax.
Diagnstico: Se establece ante una historia clnica sugerente, entre los datos de laboratorio
destaca:
Hipogammaglobulinemia intensa, afecta por lo general a todas las Ig (aunque en algn caso
la IgM puede estar conservada).
Linfopenia, ms intensa a medida que se deteriora el estado general del paciente.
Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T o haberlos en bajo
nmero. Cuando existen linfocitos T, estos presentan incapacidad, prcticamente total, de
responder con proliferacin a mitgenos como fitohemaglutinina o concanavalina.

Sndrome de Di George.

Es una embriopata causada por microdeleciones en el brazo largo del cromosoma 22, que
afecta a los rganos derivados del tercer y cuarto arcos farngeos. Suele ser espordica. Los
pacientes presentan una amplia gama de anomalas en su fenotipo: ausencia total o
parcial(hipoplasia) de la glndula tmica, ausencia de paratiroides, facies con micrognatia,
hipertelorismo e implantacin baja de pabellones auriculares.
La manifestacin clnica ms temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia de
paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las cardacas, en particular en la salida de
los grandes vasos .
Es frecuente que el nmero de linfocitos T est disminuido y que stos presenten
caractersticas de inmadurez.
Las cifras de Ig sricas suelen ser normales o discretamente disminuidas; en general la
produccin de anticuerpos no est abolida, pero s alterada.
El espectro de infecciones depende del grado de afeccin del sistema inmune de cada
paciente y hay casos sin sintomatologa infecciosa .
El pronstico es diferente para cada enfermo. Existen pacientes que, sin recibir tratamiento
alguno, han recuperado de forma espontnea su funcin inmunolgica. Por ello, resulta
difcil evaluar la eficacia de la teraputica con timos fetales o con hormonas tmicas.

NOTA : El tratamiento es con trasplante del timo fetal y recordar que esta ausente el timo y
la glndula paratiroides

Genes del desarrollo

HOX D13 2q31: sindactilia

SHH 7q36: Holoprosencefalia
SOX 9 17q24:Displasia campomelica
PAX-3 2q35: Sndrome de Wandergurg tipo 1
PAX6 11p13: Aniridia
TBX5 12q24:Sindrome de Holt Oram
FGFr3: Acondroplasia
RET 10q13: Enfermedad de Hirschprung

GRACIAS