Professional Documents
Culture Documents
Resumen
Determinar la configuracin absoluta de las molculas quirales representa un gran reto para los
qumicos orgnicos. Para conseguir este objetivo existen diversas tcnicas, las cuales se
describen en el presente trabajo, as como ejemplos de cmo han sido utilizadas para la
determinacin de la configuracin absoluta de productos naturales.
Palabras clave: Configuracin absoluta, dicrosmo circular vibracional (DCV), difraccin de
rayos X, resonancia magntica nuclear (RMN).
Abstract
The assignment of the absolute configuration of chiral molecules represents a great challenge
for organic chemists. There are several techniques in order to establish it, and they are
described in this work, as well as examples of how they can be applied in the assignment of the
absolute configuration of natural products.
Keywords: Absolute configuration, vibrational circular dichroism (VCD), X-Ray diffraction,
nuclear magnetic resonance (NMR).
Introduccin
Miles y miles de molculas se conocen desde hace mucho tiempo, las cuales forman parte de
nuestra vida diaria como medicinas, alimentos, aromas, sabores, etc. De ellas los qumicos
necesitamos algo bsico para identificarla: su estructura qumica. Correctamente interpretada,
de ella podemos deducir sus propiedades fsicas (punto de fusin, solubilidad) o qumicas (por
ejemplo, su interaccin con otras molculas mediante reacciones, entre otras).
jccedron@ull.es
19
Con el objetivo de conocer la estructura qumica de una molcula, los qumicos disponemos de
instrumentos que nos facilitan este proceso. De todos ellos, la resonancia magntica nuclear
(RMN) es, quiz, la ms poderosa. Con ella se puede deducir la estructura de cualquier
compuesto
orgnico
con
mucha
precisin,
mediante
diversos
experimentos
que,
complementndose unos con otros, conllevan a elucidar una determinada sustancia. En este
punto y en pleno siglo XXI, resulta impresionante cmo se elucidaban estructuras qumicas
hace unas dcadas: con espectros infrarrojos, ultravioletas, y, claro, mediante reacciones
qumicas, que confirmaban la presencia o ausencia de grupos funcionales. Un qumico en
nuestros das complementa todos esos experimentos a la resonancia, pero no los utiliza para
establecer una estructura qumica.
Podemos clasificar los compuestos orgnicos de mil maneras, pero nosotros los agruparemos
en dos grandes conjuntos: los quirales y los aquirales. Definimos a un compuesto quiral como
aquel que presenta en su estructura al menos un centro estereognico. Dentro de las
molculas aquirales, podemos destacar una muy conocida por nosotros: la aspirina, cido
acetilsaliclico (Figura 1), sustancia que prcticamente todos hemos consumido alguna vez
para tratar dolores corporales. En ella no existen centros asimtricos, por lo que se considera
una molcula aquiral.
COOH
CH3
H
Br
Br
Cl
Cl
C
F
C
F
20
dedos y la orientacin de los mismos es idntica. Sin embargo, una es la imagen en el espejo
de la otra, o lo que es lo mismo, no se pueden superponer.
Los enantimeros tienen idnticas propiedades fsicas, como punto de fusin o densidad. Sin
embargo, sus propiedades qumicas no necesariamente son iguales. Encontramos un ejemplo
en el limoneno, un monoterpeno que se encuentra en el limn y que es el responsable del olor
de esa fruta. La Figura 3 muestra la estructura de los dos enantimeros que posee,
dependiendo de la configuracin de su nico centro estereognico, el cual da el nombre a cada
enantimero dependiendo de si es R o S. Mientras el enantimero (R) tiene olor a limn,
pero el (S) huele a naranja.
CH3
CH3
H3C
H3C
(S)-limoneno
(R)-limoneno
H
N
O
NH
NH
O
(R)-talidomida
(S)-talidomida
21
Cuando uno elucida una molcula por RMN, uno puede determinar los grupos funcionales
presentes en la molcula y la disposicin que tienen uno respecto al otro. Esto se conoce como
la configuracin relativa. Cuando uno determina qu enantimero es el que se ha preparado
o aislado, entonces se dice que se ha determinado la configuracin absoluta. Estos
conceptos se pueden entender mejor con el siguiente ejemplo no qumico. Suponga que cuatro
personas van a viajar en un coche: Ana (A), Braulio (B), Csar (C) y David (D). Si establecemos
que Ana ser el conductor, Braulio el copiloto y Csar se sentar detrs del conductor,
tendremos una situacin similar a la representada en la Figura 5 izquierda.
Casos Generales
Mencionaremos un par de casos generales en los que se puede determinar la configuracin
absoluta de una molcula en funcin de su origen o de comparacin con datos publicados
previamente.
22
H
O
HO
Sin embargo, cuando se asla una molcula conocida que no sea un triterpeno, se puede tener
dos posibilidades: que sea la estructura que proponemos por RMN o que sea su imagen
especular (enantimero). Si se conocen los datos fsicos de ambos enantimeros, la medicin
de la rotacin ptica ser suficiente para discriminar uno del otro. Este mtodo consiste en
medir la desviacin que produce una disolucin de una muestra quiral en la luz polarizada
linealmente. Dependiendo del enantimero, desviar la luz en una cierta direccin, la cual se
asociar con un signo: positivo cuando es desviada hacia la derecha y negativo cuando es
desviada hacia la izquierda. El signo y la magnitud dependen de la molcula que se analiza.
Normalmente las muestras se analizan en disoluciones de cloroformo o metanol.
Un ejemplo de este caso lo podemos encontrar en los alcaloides aislados de la familia
Amaryllidaceae: macowina2 y 8-demetilmaritidina3 poseen idntica configuracin relativa, pero
son entre s enantimeros. La diferencia entre ellos la encontramos en el valor de rotacin
ptica, denotada por []D, tal como se muestra en la Figura 7. Si al elucidar una molcula
llegamos a establecer dicha configuracin relativa, la medicin de la rotacin ptica y la
comparacin con los datos nos dir de qu alcaloide se trata nuestra muestra.
23
OH
OH
MeO
MeO
N
HO
HO
8-demetilmaritidina
[]D = +29 (c 0,2, CHCl3)
macowina
[]D = -34 (c 0,235, CHCl3)
Difraccin de Rayos X
Esta tcnica consiste en hacer pasar un haz de rayos X a travs de un cristal de la sustancia
sujeta a estudio. El haz escinde en varias direcciones debido a la simetra de la agrupacin de
tomos y, por difraccin, da lugar a un patrn de intensidades que puede interpretarse segn la
ubicacin de los tomos en el cristal. Dentro de la qumica orgnica es, quiz, la tcnica ms
prestigiosa para determinar la configuracin absoluta, porque cuando uno presenta los rayos X
de una molcula nadie puede discutir sobre esa estructura, dado que es la representacin
exacta de la molcula.
El principal problema que presenta esta tcnica es que se requiere un cristal de la sustancia a
analizar. Por ello, se debe intentar la cristalizacin de la sustancia y esto, a menudo, no es fcil,
ms an cuando se dispone de poca cantidad de producto. Adems, esta tcnica no se puede
aplicar a disoluciones, sistemas biolgicos in vivo, sistemas amorfos (que son la gran mayora
dentro de los productos slidos) o a gases.
Existen nuevos equipos para trabajar con slidos amorfos, sin embargo, los resultados no son
tan fiables como los que se obtienen de un cristal. Un ejemplo del resultado de un anlisis de
rayos X se muestra en la Figura 8: un nuevo alcaloide, Pancratinina B, aislado de Pancratium
canariense, planta de la familia Amaryllidaceae4. En ella se puede apreciar la configuracin
absoluta de la molcula, la cual no era fcil de determinar debido a la presencia de un alcohol
terciario.
HO
OMe
24
1. (R)-MPA
G2
MeO
O
2. BaSO4
G1
H OMe
Ph
G1
=
H
G2
G1
Ph
Figura 9: formacin del ster del cido (R)-MPA y acomplejamiento con iones bario.
25
OH
R 1O
OMe
O
R 2O
R3
R4
Dicrosmo Circular
El dicrosmo circular (DC) es una forma de espectroscopia basada en la diferencia entre la
absorcin de la luz polarizada circularmente. Habamos mencionado la luz polarizada lineal en
el caso de la rotacin ptica. En el caso del DC lo que se utiliza es luz polarizada circularmente,
es decir, el campo elctrico tiene una longitud constante pero rota segn la direccin de
propagacin, formando una especie de hlice en el espacio. Dependiendo de la forma de la
hlice podemos tener luz polarizada hacia la izquierda (levgira) o hacia la derecha
(dextrgira). En el caso de emitir los dos tipos de luz, el resultado de ambas energas no es
nulo, sino que producen un vector resultante en un plano. Sin embargo, si nosotros irradiamos
luz polarizada circularmente, tanto dextrgira como levgira, sobre una disolucin de una
sustancia quiral, la muestra absorber ms slo una de ellas, dando lugar a una desviacin del
plano del vector resultante. La Figura 11 muestra ambos casos. La figura de la izquierda
muestra los dos tipos de luz polarizadas circularmente, dextrgira y levgira, con igual
magnitud pero con rotacin diferente, que al sumarse generan un nico vector en un solo
plano. La figura de la derecha muestra el resultado de irradiar esa luz sobre una muestra quiral
que absorbe luz dextrgira: ahora las magnitudes de los dos tipos de luz no son iguales, dando
lugar a un vector resultante que ya no est en un plano, sino que gira formando una elipse.
Esta diferencia se conoce como Dicrosmo Circular.
26
Al irradiar una disolucin de una sustancia quiral con este tipo de luz polarizada, un tipo de luz
ser absorbida con mayor intensidad que la otra, dando lugar a un espectro de forma bisignado
(Figura 12). Esta luz normalmente se mide en la regin ultravioleta (180-350 nm), y la curva
Efecto Cotton
Absorbancia
Longitud de onda, nm
Figura 13: dihidrocumarina analizada por DC utilizando el mtodo de quiralidad del excitn.
27
OH
H
H
10
37
OHC
O
Me
O
H
O
H
OH
H
O
Me
O
H
H
Me
H
Me
O
O
H
Me
Me
O
OH
H
OH
28
OMe
OMe
Me
Me
HO
HO
Me
Me
OMe
OMe
B
OMe
MeO
O
Me
HO
Me
29
observado
21
H
20
Resumen
Los qumicos orgnicos tienen diversas tcnicas a disposicin para determinar la configuracin
absoluta de una molcula. Establecer cul es el enantimero que se ha aislado (si es un
producto natural) o preparado (mediante sntesis orgnica) es fundamental si es que tales
sustancias se pretenden evaluar como posibles frmacos. La eleccin de una determinada
tcnica depender del tipo de muestra que se tenga, por ejemplo, para slidos cristalinos la
difraccin de rayos X sera la preferida. En cambio, sustancias con grupos funcionales con
30
coeficientes de extincin molar altos, pueden ser evaluados por dicrosmo circular. Todos estos
mtodos complementan a la resonancia magntica nuclear, que se presenta como la tcnica
ms fiable para elucidar molculas orgnicas, pero que no sirve para la determinacin de
configuraciones absolutas.
Agradecimientos
A los Doctores ngel Gutirrez Ravelo y Ana Estvez Braun (Universidad de La Laguna).
Referencias
1.
Likhitwitayawuid, K.; Bavovada, R.; Lin, L.; Cordell, G. Phytochemistry 1993, 34(3), 759763.
2.
Nair, J.; Machocho, A.; Campbell, W.; Brun, R.; Viladomat, F.; Codina, C.; Bastida, J.
Phytochemistry 2000, 54 (8), 945-950.
3.
Hohmann, J.; Forgo, P.; Molnar, J.; Wolfard, K.; Molnar, A.; Thalhammer, T.; Mathe, I.;
Sharples, D. Planta Med. 2002, 68, 545-457.
4.
Cedron, J.C.; Oberti, J.; Estvez-Braun, A.; Ravelo, A.G.; Del Arco-Aguilar, M.; Lpez, M.
Tetrahedron 2008, enviado.
5.
Seco, J.; Quio, E.; Riguera, R. Chem. Rev. 2004, 104, 17-117.
6.
Kenya, K.; Kurtn, T.; Kiss-Szikszai, A.; Juhsz, L.; Antus, S. ARKIVOC 2004, 8, 72-78.
7.
Pescitelli, G.; Berova, N.; Xiao, T.; Rozhkov, R.; Larock, R.; Armstrong, D. Org. Biomol.
Chem. 2003, 1, 186-190.
8.
Tanaka, K.; Itagaki, Y.; Satake, M.; Naoki, H.; Yasumoto, T.; Nakanishi, K.; Berova, N. J.
Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9561-9570.
9.
Min, H.; Aye, M.; Taniguchi, T.; Miura, N.; Monde, K.; Ohzawa, K. ; Nikai, T. ; Niwa, M.;
Takaya, Y. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6155-6158.
10.
Stephens, P.; Pan, J.; Devlin, F.; Urbanova, M.; Hajicek, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 25082524.
11.
31