EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONA (SRAA)

El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) es una cascada

proteoltica conectada a un sistema de transduccin de seales, en el que la
renina escinde el decapptido angiotensina I (AGI) del dominio N-terminal
del angiotensingeno. El rin es el nico sitio conocido en donde la
prorrenina es convertida en renina y la nica fuente de renina plasmtica. El
hgado es el lugar ms importante de expresin del gen del
angiotensingeno, pero el RNAm del angiotensingeno se expresa en varios
lugares extrahepticos, incluidos el cerebro, grandes arterias, el rin, tejido
adiposo y el corazn. Se ha estimado que ms del 85% de la angiotensina I
se forma dentro de los tejidos, ms que en el plasma. Hasta ahora no hay
pruebas de que la sntesis local de angiotensingeno afecte a la velocidad
de formacin de angiotensina I en los tejidos. Una vez obtenida la AGI a
partir del angiotensingeno por la accin de la renina, es convertida
proteolticamente en angiotensina II (AGII) por la ECA, principalmente a nivel
pulmonar. Sin embargo, ahora se sabe que muchos tejidos, incluidos vasos
sanguneos, rin, corazn y cerebro son capaces tambin de generar en
forma local AGII a travs de vas no dependientes de la ECA (vas no-ECA)
como la va de la quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G, (teniendo como
sustrato la angiotensina I) y a travs de la va de catepsina, tonina y
activador del plasmingeno (teniendo como sustrato el angiotensingeno).
La AGII acta a travs de por lo menos dos clases de receptores, los
receptores AT-1 y AT-2. La AGII no distingue los receptores AT-1 y AT-2, se
une al receptor AT-2 con afinidad similar a la del receptor AT-1,1 y la accin
funcional depender por lo tanto de qu receptor se encuentre con ms
expresin en el organismo. La mayora de los efectos fisiolgicos de la AGII
son mediados a travs de los receptores AT-1. Los receptores AT-2 se
expresan principalmente durante el periodo fetal y se asocian con la
diferenciacin y regeneracin celular.

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

La ECA es estructuralmente una metalopeptidasa de zinc y funcionalmente
una ectoenzima unida a membrana que representa el paso enzimtico final
en la produccin de AGII a partir de AGI. Existen 3 isoformas principales de
la ECA:
1). ECA somtica
2). ECA testicular o germinal
3). ECA plasmtica o soluble.
1. ECA somtica: es una glucoprotena de 170 KDa que se encuentra en
varios
tejidos
(vasos
sanguneos,
riones,
corazn
y
cerebro
principalmente). Es una ectoenzima bilobulada unida a la membrana celular
y que tiene una regin hemodimrica extracelular, la cual a su vez tiene 2
dominios homlogos con un sitio cataltico activo cada uno (Sitio activo Nterminal y sitio activo C terminal), un dominio de anclaje transmembrana y
una cola corta de carboxilo intracelular. El sitio C terminal es el responsable
del 75% de la actividad de la ECA y el principal responsable de la conversin
de la AGI a AGII.
2. ECA testicular o germinal: es una glucoprotena de 90 KDa que se
encuentra exclusivamente en las clulas germinales de los testculos, se
diferencia a la ECA somtica en que slo tiene un amino terminal en la
regin extracelular y por lo tanto tiene un sitio catalticamente.
3. ECA plasmtica o soluble: se piensa que sta deriva de la segmentacin
proteoltica de la regin C-terminal de la ECA somtica desde la membrana
celular y carece del dominio transmembrana en la porcin intracelular; por
lo tanto, la ECA soluble corresponde a la regin extracelular de la ECA
somtica y contiene 2 sitios activos1,10,11. La ECA somtica es la enzima
principal para la produccin de angiotensina II. La ECA inactiva la
bradicinina mediante la liberacin del dipptido Phe-Arg del extremo
terminal del pptido. Y tambin tiene la capacidad de escindir di y
tripptidos de la regin C-terminal de sustancias como la sustancia P,
encefalinas, neurotensina, colecistocinina, bombesina y hormona liberadora
de hormona luteinizante. La actividad de la ECA tiene un pH ptimo de 7 a 8
y cae rpidamente con la disminucin del PH.
Recientemente, un homlogo de la ECA denominado ECA-relacionada a
carboxipeptidasa (ECA-2) ha sido definido. Esta es una metaloproteasa de
zinc expresada predominantemente en el endotelio, corazn, rin y
testculo. La ECA-2 es la responsable de convertir a la AGI y a la AGII en
angiotensina 1-9 y angiotensina 1-7 respectivamente. La angiotensina 1-7
ha mostrado ser un potente vasodilatador, adems de que potencializa la
accin de las bradicininas relacionadas a las prostaglandinas: potencia el
efecto del xido ntrico (ON), del factor hiperpolarizante derivado del

endotelio; adems tiene un efecto antitrfico y disminuye la expresin del

inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI- 1), lo que le confiere
propiedades antiinflamatorias, fibrinolticas y regulador de la remodelacin
vascular.
RECEPTOR DE ANGIOTENSINA TIPO 1
El receptor AT-1 de la angiotensina pertenece a la superfamilia de las siete
protenas G de recubrimiento transmembrana. Tiene una masa molecular de
41 KDa y es codificado por un gen en el cromosoma 3. Se localiza
primariamente en las suprarrenales, el msculo liso vascular, el rin y en el
corazn. En el cerebro se localiza en reas especficas implicadas con la
accin de la AGII, la liberacin de vasopresina y el control neurognico de la
presin arterial como son las regiones circunventriculares, el hipotlamo, el
ncleo supraquiasmtico y el ncleo del conducto solitario. La estimulacin
del receptor AT-1 produce la activacin de la fosfolipasa C y la movilizacin
de calcio en cuestin de segundos (aumenta el calcio intracelular
fomentando la contraccin muscular), induce la activacin de proteincinasa
C y cinasa MAP en cuestin de minutos y adems produce la estimulacin
de la transcripcin gnica y la actividad de la oxidasa de NADH/NADPH con
lo cual se encamina la formacin de ion superxido y perxido de hidrgeno en cuestin de horas. En estudios recientes se ha demostrado que
existen varias vas a travs de las cuales los AT-1 y AT-2 modulan la funcin
de la clula endotelial (CE). Una vez estimulado el receptor AT-1 por la AGII,
inicia una secuencia de transcripciones que conllevan a una serie de efectos
sistmicos, actuando de dos formas:
1) Como
hormona
circulante:
produciendo
vasoconstriccin,
estimulacin de la sntesis de aldosterona y vasopresina y por otro
lado.
2) Un efecto local (autocrino y paracrino): estimulando la proliferacin
celular de miocitos y de msculo liso vascular, formacin de colgeno
e induciendo la apoptosis celular al inhibir la regulacin
transcripcional de la protena antiapoptsica Bcl-2 (esto ha sido
estudiado ms en clula endotelial y msculo liso vascular) y
probablemente tambin fomentando la expresin de la protena
proapoptsica Bax. La induccin de la apoptosis se ve reforzada por
otras vas, por ejemplo: la estimulacin del receptor AT-1 aumenta la
regulacin de la protena cinasa mitgeno activada (MAPK)
ocasionando una inactivacin extracelular de las seales reguladoras,
disminuyendo de esta forma la transcripcin de la Bcl-2. La elevacin
de la sntesis de radicales libres por la estimulacin de la oxidasa de
NADH/NADPH tambin ocasiona una inhibicin de la protena Bcl-2.
En forma indirecta la AGI puede producir apoptosis de la clula
endotelial al inducir la activacin del receptor tipo 1 de lipoprotenas
de baja densidad oxidadas (LOX-1) con lo cual se estimula a su vez la
sntesis de radicales libres, adems de una mayor regulacin de la
MAPK y de la sntesis del Factor Nuclear KB (NF-KB).
El AT-1 altera directamente a la enzima sintetasa de xido ntrico
endotelial (eNOS) con lo que disminuye la sntesis de xido ntrico. La
activacin de los AT-1 no slo promueve la apoptosis de la clula
endotelial, tambin inhibe la apoptosis por activacin de la protena P13-

cinasa, la cual estimula la expresin de una protena anti-apoptoica. Esto

nos indica que la angiotensina tiene un efecto regulador tanto en la
apoptosis como en la regeneracin de clulas endoteliales y vasos
sangu- neos (angiognesis), pero requiere de ms estudio.
El AT-1 tambin aumenta la expresin del inhibidor del activador del
plasmingeno tipo 1 (PAI-1) al aumentar la transcripcin del RNAm del
PAI-1. El PAI-1 es el mayor inhibidor fisiolgico del activador del
plasmingeno tisular y del activador del plasmingeno tipo urocinasa y
por lo tanto juega un papel clave en la trombosis inhibiendo al sistema
fibrinol- tico. Otra funcin observada del AT-1 es la induccin y
activacin de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y sta a su vez cataliza la
formacin de prostaglandinas y de tromboxano A-2. En situaciones de
hipoxia tisular la estimulacin del AT-1 induce adems la activacin del
factor-1 inducido por hipoxia, el cual aumenta la expresin del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) fomentando as la angiognesis y
la remodelacin vascular.

Estos efectos brindan al AT-1 un papel inflamatorio, remodelador y

patolgico importante al promover la acumulacin de clulas
inflamatorias y edema en los eventos agudos como el accidente vascular
cerebral (AVC) y cardiopata isqumica. Algo muy llamativo con respecto
al bloqueo de los AT-1 con medicamentos antagonistas de los receptores
de la angiotensina tipo II (ARA II), es la activacin de los PPAR gamma
(peroxisome proliferator-activated receptor o receptor activado por
proliferadores peroxisomales). El efecto agonista que logran los ARAII es
similar al observado con las proglitazonas; al aumentar la expresin
PPAR gamma se aumentan los GLUT-4 que son transportadores de
glucosa, mejorando el transporte de sta al interior de la clula y
disminuyendo la resistencia a la insulina.

RECEPTOR DE ANGIOTENSINA TIPO 2

El AT-2 al igual que el AT-1 tiene una masa molecular de 41 kDa. El gen
del AT-2 ha sido mapeado en el cromosoma X y se compone de 3 exones
y la secuencia codificadora se encuentra en el tercer exn. A diferencia
del AT-1, distribuido en una amplia variedad de tejidos, el AT-2 se
encuentra expresado primordialmente en tejidos fetales, por lo que tiene
una distribucin amplia en el feto y sta disminuye con la edad (patrn
transitorio de expresin), permaneciendo expresado en el adulto en
tejidos como la aorta y arterias coronarias y con una densidad mucho
menor en la mdula suprarrenal, cerebro y tejidos reproductores. Se ha
observado que el AT-2 se expresa o aumenta su regulacin despus de
una lesin vascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca,
cardiomiopata dilatada, cicatrizacin de heridas y lesin de nervios
perifricos reflejando de este modo que su mayor expresin es resultado
muy probable de una reactivacin gentica de tipo fetal. La activacin
del AT2 estimula mecanismos intracelulares involucrados con las
fosfatasas de tirosina, serina e inactivacin de la cinasa MAPk. Con su
activacin tambin regula la apoptosis (en el msculo liso vascular la
promueve y en los cardiomiocitos la disminuye), fomenta la apertura de
los canales rectificadores retrasados de K y cierre de los canales de Ca
de tipo T en las neuronas, tiene que ver tambin con diferenciacin
neuronal y modulacin de prote- nas de matriz y estructurales en las
clulas endoteliales y neuronales. El receptor AT-2 compensa el efecto
del AT-1 desempeando una funcin importante en el desarrollo,
diferenciacin celular y la reparacin de tejidos. Mientras que la AGII
fomenta la fosforilacin de varias protenas mediante el receptor AT-1, la
desfosforilacin ocurre por el receptor AT2. Los efectos ms visibles de la

estimulacin del receptor AT-2 son vasodilatacin, antiproliferacin (al

disminuir la migracin de clulas endoteliales) y modulacin en la
formacin de matrices.1 Al estimularse el AT-2 en el msculo liso
vascular (MLV) o en la clula endotelial (CE) bloquea el intercambio de
sodio por hidrogeniones (Na-H) en la pared celular, resultando en una
elevacin de iones H en el interior de la clula (el PH), lo cual activa los
ciningenos, con el consiguiente aumento de la sntesis de bradicininas;
posteriormente las bradicininas se unen al receptor B2R (tanto en la CE
como en la clula del MLV) estimulando la actividad de la eNOS
incrementando la concentracin de xido ntrico (ON). De esta forma se
fomenta la relajacin vascular al estimular a la guanocin monofosfato
cclico (GMPc).
Por otro lado, cuando se estimula el B2R tambin aumenta la expresin
extracelular e intracelular de la superxido dismutasa (SOD) lo cual
disminuye y bloquea la formacin de molculas superxido (radicales
libres); tambin se observa un aumento de la biodisponibilidad de ON, lo
cual contribuye a disminuir la expresin del RNAm del AT-1, reduciendo
as la disponibilidad de estos receptores en el organismo para su unin
con la AII. Este mecanismo otorga una proteccin a los tejidos ante la
isquemia. La disminucin de la expresin de los receptores AT-1 tambin
se observa con el uso de los ARA II y esto explica por qu este tipo de
medicamentos antihipertensivos no presentan un efecto de rebote
importante cuando se suspenden, en comparacin con otros
antihipertensivos, ya que al inhibir la expresin de los receptores AT-1
stos disminuyen en el organismo (y su recuperacin en caso de
suspender el frmaco es paulatina); por lo tanto, al suspender el ARA II,
la angiotensina II se seguir uniendo a los receptores AT-2 que se
encuentran con mayor expresin.
RECEPTOR DE ANGIOTENSINA
TIPO 4 La angiotensina IV es un importante pptido de degradacin de la
angiotensina; sta se une al receptor AT-4, el cual se expresa
principalmente en la clula endotelial. El aumento de estos receptores se
observ inicialmente en el proceso de reendotelizacin, posterior a un
dao vascular infligido con un baln. La estimulacin de este receptor
condiciona un incremento en la expresin del PAI-1. La angiotensina IV,
adems, funciona como un mediador de relajacin vascular pulmonar y
cerebral va ON e interviene en la proliferacin de clulas endoteliales en
la microvasculatura pulmonar. Tambin se ha sugerido que la
angiotensina VI a travs del receptor AT-4 funciona como una sustancia
proinflamatoria, ya que activa al NF-KB.