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Psiq Biol. 2012;19(3):8494
Psiquiatra Biolgica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisin
Psicoestimulantes y potenciadores cognitivos: corteza prefrontal, catecolaminas

y trastorno por dcit de atencin/hiperactividad
Craig W. Berridge y David M. Devilbiss
Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, Estados Unidos
informacin del artculo
r e s u m e n
Palabras clave:
Trastorno por dcit de
atencin/hiperactividad
Cognicin
Dopamina
Noradrenalina
Corteza prefrontal
Estimulantes
Los psicoestimulantes ejercen acciones que se caracterizan por calmar la conducta y potenciar la funcin
cognitiva en el tratamiento del trastorno por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH). En contra de lo
que plantearon las opiniones iniciales al respecto, una amplia investigacin ha demostrado que estas
acciones no se dan de manera especca tan solo en el TDAH. Concretamente, cuando se administran en
dosis bajas y clnicamente relevantes, los psicoestimulantes mejoran diversos procesos conductuales y
cognitivos que dependen de la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH. A pesar del uso
clnico realizado desde hace mucho tiempo de estos frmacos, tan solo recientemente han empezado a
estudiarse los mecanismos neurales que subyacen en sus acciones de potenciacin cognitiva/teraputicas.
A dosis conductualmente activadoras, los psicoestimulantes producen aumentos notables y generalizados
de los niveles extracelulares de catecolaminas cerebrales. En cambio, las dosis de potenciacin cognitiva
de los psicoestimulantes ejercen acciones restringidas regionalmente, con elevacin de los niveles de
catecolaminas extracelulares y una potenciacin del procesamiento de senales

neuronales que se dan
de forma preferente en la CPF. Existen otras evidencias que sugieren un papel predominante de los
receptores 2 y D1 de la CPF en las acciones conductuales y electrosiolgicas de los psicoestimulantes
administrados en dosis bajas. Estas y otras observaciones indican el papel clave de las catecolaminas de
la CPF en las acciones de potenciacin cognitiva y teraputicas de los psicoestimulantes, as como de
otros frmacos empleados en el tratamiento del TDAH. Esta informacin puede ser de especial inters
para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacolgicos para el TDAH y otros trastornos asociados a la
desregulacin de la CPF.
2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex,

catecholamines, and attention-decit/hyperactivity disorder
a b s t r a c t
Keywords:
Attention-decit/hyperactivity disorder
Cognition
Dopamine
Norepinephrine
Prefrontal cortex
Stimulants
Psychostimulants exert behavioral-calming and cognition-enhancing actions in the treatment of

attention-decit/hyperactivity disorder (ADHD). Contrary to early views, extensive research demonstrates that these actions are not unique to ADHD. Specically, when administered at low and clinically
relevant doses, psychostimulants improve a variety of behavioral and cognitive processes dependent on
the prefrontal cortex (PFC) in subjects with and without ADHD. Despite the longstanding clinical use of
these drugs, the neural mechanisms underlying their cognition-enhancing/therapeutic actions have only
recently begun to be examined. At behaviorally activating doses, psychostimulants produce large and
widespread increases in extracellular levels of brain catecholamines. In contrast, cognition-enhancing
doses of psychostimulants exert regionally restricted actions, elevating extracellular catecholamine levels
and enhancing neuronal signal processing preferentially within the PFC. Additional evidence suggests a
prominent role of PFC alpha-2 and D1 receptors in the behavioral and electrophysiological actions of
low-dose psychostimulants. These and other observations indicate a pivotal role of PFC catecholamines
in the cognition-enhancing and therapeutic actions of psychostimulants, as well as other drugs used
in the treatment of ADHD. This information may be particularly relevant for the development of novel
pharmacological treatments for ADHD and other conditions associated with PFC dysregulation.
2012 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Este artculo ha sido previamente publicado en Biol Psychiatry. 2011;69(12):e101-11.

Autor para correspondencia.
Correo electrnico: berridge@wisc.edu (C.W. Berridge).
1134-5934/$ see front matter 2012 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2012.07.001
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C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494
% de cambio respecto a la
situacin basal
20
Vehculo
0,5 mg/kg
2,0 mg/kg
15
10
5
0
-5
-10
-15
-20
Figura 1. Los psicoestimulantes en dosis bajas provocan una modulacin dependiente de la dosis, en forma de U invertida, de la conducta dependiente de la corteza
prefrontal. Se muestran los efectos de diversas dosis de metilfenidato administrado
por va intraperitoneal sobre el rendimiento en una tarea de respuesta retardada
de memoria operativa espacial. El metilfenidato mejora el rendimiento en esa tarea
cuando se administra a dosis que producen concentraciones plasmticas similares y
clnicamente relevantes (0,5 mg/kg; por va oral). A dosis superiores se produce un
deterioro del rendimiento, con una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida.
En esta tarea, los animales fueron recompensados (pedazo de chocolate) por entrar
en la rama de un laberinto en T en el que no haban entrado en la prueba previa. Entre
las pruebas, los animales permanecieron en una caja de inicio durante un periodo
de tiempo (rango = 10-120 s) que se ajust de manera que la exactitud basal fuera
del 70 al 80%. El rendimiento basal se deni como la media del rendimiento en los
2 das inmediatamente anteriores a la prueba del frmaco. Se observ una facilitacin similar del rendimiento en esta tarea con la administracin oral de una dosis de
metilfenidato con efectos de potenciacin cognitiva que produca concentraciones
plasmticas comparables a las observadas con la administracin intraperitoneal de
0,5 mg/kg del frmaco (2,0 mg/kg). Los datos corresponden a la media ( EEM) del
rendimiento en las 10 pruebas realizadas, expresados como porcentaje de respuestas correctas. *p < 0,01 respecto al rendimiento basal. (Reproducido de Devilbiss y
Berridge6 , Copyright 2008, con permiso de Elsevier; vase tambin Berridge et al.21 )
Introduccin
Los psicoestimulantes son una clase de frmacos que se asocian
con gran frecuencia a acciones potentes de activacin cognitiva y
conductual, a la vez que tienen un potencial de abuso importante1-6 .
No obstante, estos frmacos, en especial el metilfenidato y la anfetamina, se utilizan ampliamente para calmar la conducta y mejorar
la funcin cognitiva en ninos,

adolescentes y adultos con trastorno
por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH)7-13 . Inicialmente se
pens que estas acciones aparentemente contradictorias de los psicoestimulantes reejaban efectos especcos y paradjicos en los
individuos con TDAH. Sin embargo, trabajos posteriores demostraron de manera inequvoca que las acciones de potenciacin
cognitiva y tranquilizacin de la conducta ejercidas por los psicoestimulantes no se limitan al TDAH. As, cuando se administran
en dosis bajas y clnicamente relevantes, los psicoestimulantes
mejoran los procesos conductuales y cognitivos dependientes de
la corteza prefrontal (CPF) en los individuos con o sin TDAH14-18 .
Adems, estas acciones no son especicas para el ser humano, y
se han documentado tambin en animales normales cuando se
les administran dosis clnicamente relevantes (es decir, dosis que
producen concentraciones plasmticas clnicamente relevantes)
(g. 1)5,6,19-22 . Las acciones cognitivas/teraputicas de los psicoestimulantes en dosis bajas se han observado de forma aguda, sin
una tolerancia pronunciada ni una sensibilizacin asociadas a un
tratamiento prolongado8,23 , excepto en lo indicado por Swanson y Volkow19 . La capacidad de los psicoestimulantes en dosis
bajas de mejorar la funcin dependiente de la CPF concuerda con
las evidencias que indican que el TDAH se asocia a una desregulacin de los circuitos frontoestriados (vanse las revisiones
correspondientes24-29 ).
Consideradas conjuntamente, estas observaciones indican que
los psicoestimulantes ejercen efectos conductuales y cognitivos
diversos, dentro de un amplio rango de dosis, de tal manera que las
dosis bajas y clnicamente relevantes facilitan la conducta/funcin
85
cognitiva dependiente de la CPF. Las acciones de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas han sido reconocidas
recientemente por la poblacin general, con lo que se ha producido
un uso creciente de estos frmacos dentro y fuera de los campus
universitarios para mejorar los resultados acadmicos y del trabajo
por parte de personas que no padecen TDAH30-32 . Consideradas
conjuntamente, estas observaciones indican que no es necesario un
modelo animal del TDAH para examinar los mecanismos neurales
involucrados en los efectos cognitivos/teraputicos de los estimulantes en dosis bajas. No se trata de una ventaja trivial, ya que la
mayor parte de modelos animales de la psicopatologa adolecen de
un alto grado de incertidumbre respecto al grado en el que modelizan la neurobiologa de un trastorno, a pesar de que imiten ciertas
caractersticas conductuales del mismo.
Acciones neuroqumicas de los psicoestimulantes en dosis

bajas: dianas preferentes de las catecolaminas de la corteza
prefrontal
Las dosis bajas y clnicamente relevantes de estimulantes ejercen acciones conductuales que son cualitativamente diferentes
de las producidas por las dosis ms altas y activadoras de la
conducta. A dosis ms altas, los psicoestimulantes bloquean la
recaptacin de noradrenalina (NA) y dopamina (DA), aumentando
de manera potente los niveles extracelulares de estos neurotransmisores ampliamente distribuidos en todo el cerebro33,34 . Algunos
estimulantes, en especial la anfetamina, estimulan tambin activamente la salida de DA de las clulas, accin esta que se cree
que comporta la entrada del frmaco en las terminaciones de DA
y una inversin de la accin del transportador de DA35 . La anfetamina tambin puede estimular la salida de NA de las clulas,
aunque esto solamente ocurre a dosis bastante altas y clnicamente
inapropiadas36 . Por ltimo, la anfetamina puede bloquear tambin
la recaptacin de serotonina; sin embargo, tambin esto se produce nicamente a dosis relativamente altas y activadoras de la
conducta34 . A diferencia de lo que sucede con la anfetamina, el
metilfenidato acta tan solo bloqueando la recaptacin de NA y
DA, sin inhibir la recaptacin de serotonina ni estimular la salida
de NA o de DA37 .
En comparacin con lo que ocurre con las dosis ms altas de
psicoestimulantes, se conoce mucho menos acerca de la neurobiologa de las dosis de psicoestimulantes potenciadoras de la funcin
cognitiva. Sin embargo, las acciones neuroqumicas de los psicoestimulantes que se han comentado indican que los efectos de
potenciacin cognitiva de estos frmacos en dosis bajas no dependen de su capacidad de bloquear la recaptacin de serotonina ni
de estimular activamente la salida de catecolaminas de las clulas.
Adems, estudios recientes de microdilisis indican que las dosis
bajas y clnicamente relevantes de estos frmacos producen una
elevacin preferente de los niveles de NA y DA extracelulares en
la CPF. As, en la rata, las dosis de metilfenidato que dan lugar a
concentraciones plasmticas clnicamente relevantes y mejoran la
funcin conductual dependiente de la CPF (g. 1) producen aumentos notables de los niveles extracelulares de NA y DA en la CPF,
al tiempo que ejercen efectos sustancialmente menores sobre los
niveles de DA en el ncleo accumbens y los niveles de NA en el rea
septal medial (g. 2)20,21,38,39 . Esta accin preferente de las catecolaminas en la CPF se observa con la administracin tanto oral como
intraperitoneal de metilfenidato, siempre que se ajuste la dosis para
producir concentraciones plasmticas similares21 . Adems, tanto
en el hipocampo como en la corteza somatosensorial, estas mismas dosis de metilfenidato elevan los niveles de NA de manera
similar a lo observado en el rea septal medial y muy por debajo de
lo observado en la CPF20,38,39 .
86
350%
CPF NA
MSA NA
CPF DA
ACC DA
* +
% del vehculo
300%
250%
#
200%
150%
100%
50%
0%
CPF MSA
NA
CPF ACC
DA
Figura 2. Las dosis con efectos de potenciacin cognitiva metilfenidato (MPH)

aumentan la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) extracelulares preferentemente
en la corteza prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de una dosis de MPH con
efectos de potenciacin cognitiva que produce concentraciones plasmticas mximas clnicamente relevantes (0,5 mg/kg, por va intraperitoneal) sobre los niveles
extracelulares de NA y DA en la CPF, NA en el rea septal medial, y DA en el centro del ncleo accumbens. Los datos corresponden a una media de 2 muestras de
15 min obtenidas a los 15 a 45 min del tratamiento con el frmaco y se expresan
en forma de porcentaje respecto al tratamiento con el vehculo. A esta dosis, MPH
produjo un aumento tan solo modesto ( 30%) de los niveles de NA y DA fuera de
la CPF. En cambio, en la CPF, esta dosis de MPH produjo un aumento sustancialmente superior de los niveles de NA y DA. Adems, el aumento de los niveles de
NA en la CPF ( 200%) fue signicativamente superior al observado para la DA en la
CPF ( 85%). Se observ un patrn de efectos similar con la administracin oral de
una dosis de MPH con efectos de potenciacin cognitiva (2,0 mg/kg) que produca
concentraciones plasmticas comparables a las observadas con la administracin
intraperitoneal de 0,5 mg/kg de MPH. *p < 0,001 respecto a la NA en el rea septal
medial; + p < 0,001 respecto a la DA en la CPF; # p < 0,05 respecto a la DA en el centro
del ncleo accumbens. ACC, centro del ncleo accumbens; MSA, rea septal medial;
NA, noradrenalina. (Datos tomados de Berridge et al.21 )
Globalmente, estas observaciones indican una potenciacin de

la sensibilidad de las catecolaminas de la CPF a las dosis con efectos
de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes. Esta sensibilidad preferente de la NA y la DA de la CPF a los estimulantes en dosis
bajas puede tener relacin con unos niveles bajos del transportador de DA (DAT) en la CPF, junto con la capacidad del transportador
de NA (NET) de eliminar la NA y DA extracelulares40,41 . As, dada la
competencia que se establece entre NA y DA por la unin al NET, los
aumentos de NA darn lugar a que se una al NET menor cantidad de
DA, con lo que se producir un aumento de los niveles de DA extracelulares. Y a la inversa, los aumentos de la DA extracelular darn
lugar a una mayor competencia por la jacin de la NA al NET, con
lo que se producir una elevacin de los niveles de NA.
Actan los psicoestimulantes en la corteza prefrontal
potenciando la funcin cognitiva?
Los efectos neuroqumicos de los psicoestimulantes en dosis
bajas sugieren que la CPF puede ser un lugar de accin importante
para los efectos de potenciacin cognitiva de estos frmacos. En
consonancia con esta hiptesis, los estudios que se estn realizando
indican que la perfusin directa de metilfenidato (0,15-0,5 g/
500 ml, pero no 2,0 g) en los subcampos perilmbicos dorsales/cngulo anterior dorsal de la CPF medial de la rata mejora el
rendimiento de la memoria operativa espacial, de manera comparable a lo observado con la administracin sistmica (R.C. Spencer, B.S.
y C.W. Berridge, Ph.D., observaciones no publicadas). Aun siendo
preliminares, estas observaciones sugieren que la accin en la CPF
es suciente para las acciones de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes.
Aunque la CPF parece ser el principal lugar de accin para
los efectos de potenciacin cognitiva/teraputicos de los psicoestimulantes en dosis bajas, las acciones que se producen fuera
de la CPF pueden contribuir a producir los efectos conductuales/
cognitivos de esos frmacos. De hecho, el aumento del 25 a 50% de

los niveles de catecolaminas observado fuera de la CPF con la administracin de psicoestimulantes en dosis bajas es probablemente
signicativo desde el punto de vista siolgico y conductual. Dado
que el papel propuesto para los circuitos frontoestriados afecta
tanto a la funcin cognitiva superior como a la siopatologa del
TDAH42-46 , es muy posible que el aumento de la neurotransmisin de DA en determinadas regiones del estriado pueda contribuir
a producir los efectos conductuales de los estimulantes en dosis
bajas. Las tcnicas de imagen de tomografa de emisin de positrones aplicadas en el ser humano indican que las dosis clnicamente
relevantes de metilfenidato dan lugar a una ocupacin del DAT en
el ncleo accumbens47 , lo cual concuerda con los resultados obtenidos en los estudios de microdilisis (vase antes). La sensibilidad
actual limitada de la tomografa de emisin de positrones no permite obtener imgenes de la ocupacin del DAT o el NET en la CPF
ni en otras localizaciones corticales. Sin embargo, los estudios de
microdilisis que se han comentado antes sugieren que las dosis
clnicamente relevantes de metilfenidato producirn una mayor
ocupacin de los DAT y los NET en la CPF en comparacin con lo que
ocurre en el ncleo accumbens y en otras regiones subcorticales y
corticales.
Aunque el metilfenidato puede actuar fuera de la CPF y producir
acciones teraputicas/cognitivas, el hecho de que las dosis bajas de
estimulantes causen tan solo aumentos modestos de la salida de
NA/DA de las clulas en las reas asociadas a la activacin motora
inducida por los estimulantes (p. ej., ncleo accumbens)48-51 y en
la activacin (p. ej., septo medial)52,53 aporta una explicacin para
comprender por qu las dosis bajas de estos frmacos carecen de los
efectos de activacin de la conducta y potenciacin de la activacin
que se asocian de manera caracterstica a los psicoestimulantes.
Adems, el hecho de que los estimulantes en dosis bajas ejercen
tan solo una inuencia modesta en los circuitos que se cree que
subyacen en la tendencia al abuso de estos frmacos (es decir, DA
en el ncleo accumbens)49,50 concuerda con la evidencia que indica
que los estimulantes en dosis bajas no elevan y de hecho pueden
reducir la tendencia al abuso de sustancias en las poblaciones con
TDAH54,55 .
Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis

bajas sobre la descarga neuronal noradrenrgica:
preservacin de la descarga fsica
El locus coeruleus (LC) constituye el nico origen de NA para la
corteza cerebral e interviene en diversos procesos conductuales y
cognitivos dependientes de la CPF, como la atencin, la memoria
operativa y la toma de decisiones17,56-58 . Las neuronas del LC
muestran una forma de descarga espontnea o tnica y una forma
de descarga evocada o fsica. La frecuencia de descarga tnica est
relacionada causalmente con la activacin/vigilia y la sensibilidad
de los circuitos corticotalmicos a las senales

sensoriales56,59 .
La descarga fsica del LC se observa en respuesta a estmulos
sensoriales relevantes desde el punto de vista conductual, y se
asocia a la decisin/accin57 , as como al procesamiento de las
senales
sensoriales60,61 . Las acciones supresoras de los estimulantes en dosis bajas sobre la descarga tnica del LC parece ser
sobrecompensada por las elevaciones de NA inducidas por los
la
frmacos (g. 2). Sin embargo, dado el papel que desempena
descarga fsica del LC en la regulacin de las acciones conductuales,
los efectos conductuales/cognitivos de los estimulantes en dosis
bajas podran comportar acciones moduladoras de los patrones de
descarga fsica del LC.
En las ratas anestesiadas, las dosis altas de estimulantes causan
una supresin profunda de la descarga en el LC mediante la activacin de receptores 2 somatodendrticos62,63 . En cambio, las dosis
Respuesta fsica en LC
respecto a la solucin salina
*
**
-25
**
-50
-75
-100
15 - 30 Minutos.
Fsica/tnica en LC
respecto a la solucin salina
-100
0,25 mg/kg
-75
0,5 mg/kg
50
1,0 mg/kg
25
0
-25
-50
-75
-100
15 - 30 Minutos.
Figura 3. Las dosis con efectos de potenciacin cognitiva de metilfenidato ejercen
una inuencia modesta en la descarga tnica y fsica en el locus coeruleus (LC). Se
muestran los efectos de dosis diversas de metilfenidato (administrado por va intraperitoneal) sobre la magnitud de la descarga fsica del LC en la rata anestesiada con
halotano. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de potenciacin cognitiva de 0,5 mg/kg. La descarga evocada se provoc con una estimulacin elctrica
breve del pie. Para todos los tratamientos, se normalizaron los datos mediante el
clculo del porcentaje de cambio respecto a las condiciones existentes antes de la
administracin del frmaco y la posterior expresin mediante el cambio respecto a
lo observado con el vehculo (solucin salina). En el panel superior se presentan los
efectos de metilfenidato en dosis bajas sobre la magnitud de la descarga fsica del
LC, expresada como cambio respecto a lo observado con el tratamiento de solucin
salina, para un intervalo de 15 min iniciado 15 min antes de la administracin del
frmaco (n = 60 presentaciones de estmulos). El metilfenidato produjo una disminucin dependiente de la dosis en la descarga fsica, que fue relativamente leve con
la dosis de 0,5 mg/kg. En el panel inferior se presentan los efectos del metilfenidato
de las respuestas fsicas (respecto a la descarga tnica).

sobre la relacin senal-ruido
Dado que la supresin de la descarga fsica inducida por metilfenidato se asoci a
una supresin de magnitud similar de la descarga tnica, el metilfenidato tuvo efec
para la descarga fsica, en especial con
tos mnimos sobre la relacin senal-ruido
la dosis de 0,5 mg/kg. Se observaron efectos similares con la administracin oral de
metilfenidato. *p < 0,05, **p < 0,01 respecto a los animales de control con solucin
salina. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge64 .)
bajas, con efectos de potenciacin cognitiva, de metilfenidato tan

solo producen una supresin modesta de la descarga tnica y fsica
del LC en las ratas anestesiadas con halotano (g. 3)64 . Es impor
tante senalar
que, a estos niveles de dosis ms bajos, la proporcin
senal-ruido
para la descarga fsica frente a la tnica en el LC se mantiene en gran parte inalterada (g. 3). La descarga fsica en el LC est
relacionada con la frecuencia de la descarga tnica, del tal manera
que tanto las frecuencias de descarga tnica bajas como las altas se
asocian a respuestas fsicas dbiles56 . As pues, es importante que
en la rata anestesiada con halotano las frecuencias de descargas
espontneas de las neuronas del LC sean similares a las observadas en las ratas despiertas y tranquilas y que las neuronas del LC
muestren una descarga fsica slida ante episodios sensoriales no
nocivos64 .
87
La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar la
relacin senal-ruido
de la descarga fsica del LC sugiere que toda
informacin transportada por una salva fsica de potenciales de
accin superpuesta a una actividad de descarga espontnea se mantiene en gran parte intacta. Dado el papel propuesto para la descarga
fsica del LC en la funcin conductual/cognitiva superior57 , el hecho
de que los estimulantes en dosis bajas preserven la senalizacin
fsica del LC, medida con la relacin senal-ruido,

tiene probablemente trascendencia desde el punto de vista conductual. Desde esta
perspectiva, las acciones teraputicas de los psicoestimulantes en
dosis bajas pueden no derivar directamente de modicaciones de
la descarga fsica del LC sino estar relacionadas ms bien con el
hecho de que dejan en gran parte inalterada la senalizacin

fsica
del LC.
Al considerar el posible impacto funcional de los cambios inducidos por los psicoestimulantes en las propiedades de la descarga
en el LC, es preciso tener en cuenta varias cuestiones. En primer
lugar, la funcin neuronal y conductual dependiente de la CPF
puede ser facilitada mediante manipulaciones farmacolgicas realizadas directamente en la CPF, como las perfusiones intra-CPF de
agonistas de receptores de NA/DA (vase ms adelante). Estas manipulaciones dan lugar a una activacin sostenida de los receptores
de NA/DA sin que haya acciones directas sobre las neuronas del
LC. Estas observaciones indican que la activacin sostenida de los
receptores de NA de la CPF es suciente para facilitar la conducta
dependiente de la CPF.
En segundo lugar, la transmisin mediante monoaminas en el
interior de la corteza parece tener 2 formas distintas: transmisin sinptica y neurotransmisin extrasinptica (o de volumen).
Segn el concepto tradicional de la transmisin sinptica, la
liberacin cuantal del neurotransmisor a partir de una terminacin presinptica difunde en una distancia muy corta hasta
los receptores situados en una regin especializada de una neurona postsinptica (especializacin postsinptica). Esta disposicin
proporciona una codicacin temporal de alta delidad de los
potenciales de accin en la neurona postsinptica. Sin embargo,
adems de este tipo de neurotransmisin sinptica, la evidencia
anatmica indica que para la NA y otras monoaminas, una gran
parte de los lugares de liberacin de neurotransmisores no estn
en estrecha proximidad con las especializaciones postsinpticas.
En este caso, el transmisor acta de forma extrasinptica y en un
lugar relativamente alejado del lugar de liberacin65 . Con la distancia de difusin creciente, la concentracin asociada a un bolo
de liberacin del neurotransmisor se reduce a medida que la senal

neuroqumica pasa a ser espacialmente ms difusa. As pues, la neurotransmisin extrasinptica no es apropiada para una transmisin
temporalmente precisa de las senales

asociadas a una salva fsica
de 2 o 3 potenciales de accin muy juntos del LC.
Los estudios de microdilisis que se han descrito antes indican que los psicoestimulantes producen una elevacin sostenida
e importante de los niveles basales de NA en la CPF, junto con
aumentos menores de la NA fuera de la CPF. As pues, los cambios en las concentraciones de NA provocados por la secrecin
fsica en el LC se superpondrn a las elevaciones de las concentraciones basales de NA inducidas por el frmaco, cuya magnitud
depende de la regin. Por lo que respecta a la neurotransmisin
extrasinptica, parece probable que los aumentos de los niveles
de NA extrasinptica en la CPF relativamente grandes inducidos
por los psicoestimulantes causen una mayor dilucin/enmascaren
la senalizacin
de NA fsica asociada a la descarga fsica del LC.
En consonancia con ello, recientes estudios voltamtricos realizados en la corteza somatosensorial ponen de maniesto que la
administracin de metilfenidato a una dosis que produce aumentos relativamente grandes de los niveles de NA extracelular en esta
regin (5,0 mg/kg) no aumenta las senales

de NA fsicas y parece
reducir, en cambio, la cantidad de NA liberada por pulso (B.M.
Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el

neuronal en la corteza prefrontal
procesamiento de la senal
Las dosis con efectos de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes producen aumentos relativamente grandes de los niveles
de NA y DA extracelulares en la CPF y modicaciones modestas de
la descarga neuronal de catecolaminas espontnea y evocada. Por
anteriormente, la prediccin de la inuencia

las razones senaladas
neta de estas acciones sobre la funcin neuronal de la CPF resulta
difcil. Para comprender mejor la forma en la que los psicoestimulantes en dosis bajas modulan las propiedades de descarga neuronal
en la CPF, estudios recientes han examinado los efectos de las dosis
de metilfenidato con acciones de potenciacin cognitiva sobre la
actividad de descarga espontnea y evocada de las neuronas de la
CPF en ratas despiertas6 . En estos estudios, la descarga evocada fue
provocada mediante la estimulacin elctrica del hipocampo ventral. Se observ que las dosis de metilfenidato causantes de una
potenciacin cognitiva (0,5 mg/kg por va intraperitoneal) aumen
tan la capacidad de respuesta de las neuronas de la CPF a las senales
aferentes, al tiempo que ejercen efectos mnimos sobre las fre
cuencias de descarga espontnea (g. 4)6 . Es importante senalar
que los aumentos de la respuesta evocada inducidos por metilfenidato se observan tanto para las respuestas excitatorias como para
las inhibitorias. La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de
Solucin salina
0,25 mg/kg
0,5 mg/kg
2,0 mg/kg
15 mg/kg
200
175
Espontnea en CPF
% del valor basal
Willoughby, A. Khair, B.D. Waterhouse, K.A. Moxon; observaciones

no publicadas [16 de junio de 2010]).
Por lo que respecta a la transmisin sinptica (que comporta
la presencia de elementos presinpticos y postsinpticos yuxtapuestos), es posible que los estimulantes en dosis bajas activen
de manera comparable los niveles de NA basal (estimulada por
la descarga tnica del LC) y de NA fsica, dejando inalterada la
relacin entre estos 2 parmetros. A primera vista, cabra esperar
que esto mantuviera la inuencia funcional de la descarga fsica.
Sin embargo, existen amplias evidencias que indican que la NA
ejerce acciones neuromoduladoras dependientes de la dosis y no
monotnicas (p. ej., forma de U invertida), cuya naturaleza puede
depender, al menos en parte, del estado de actividad de la neurona postsinptica56,60,66 . As pues, las elevaciones de los niveles
basales de NA (y DA) inducidas por los frmacos podrn modi
car la sensibilidad de una neurona a las senales
fsicas de NA, y el
sentido de este cambio podra ser tanto de aumento como de disminucin. Como alternativa, los estudios de microscopia electrnica
sugieren que la mayora de los DAT y NET ligados a la membrana no se asocian a contactos sinpticos tradicionales41,67 . Sera
de prever que una escasez de DAT/NET en la sinapsis redujera al
mnimo el impacto del bloqueo del DAT/NET en la magnitud de
las senales
fsicas dentro de la hendidura sinptica (aunque, como
se ha comentado antes, las elevaciones tnicas de la NA/DA extracelular pueden modicar la capacidad de respuesta de la neurona
postsinptica a estas senales

fsicas).
Hay diversos modelos en los que se han examinado las posibles consecuencias funcionales de la descarga fsica y tnica del
LC68-70 . Sin embargo, para los nes del presente comentario basta
senalar
que ninguno de ellos tiene en cuenta lo siguiente: a) las contribuciones de la neurotransmisin extrasinptica en comparacin
con la sinptica a las acciones conductuales de la descarga tnica y
fsica del LC; b) las acciones de los psicoestimulantes en dosis bajas
sobre los patrones de descarga tnica/fsica del LC que se produ
cen de manera simultnea con acciones sobre la senalizacin
de
NA tnica y fsica en los modos de neurotransmisin sinptico y
extrasinptico; y c) el diferente efecto de los estimulantes en dosis
bajas sobre los niveles/senalizacin

de NA y DA en campos terminales de catecolaminas funcionalmente distintos (p. ej., CPF frente
a regiones extra-CPF).
150
125
100
75
50
25
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B
200
**
175
Evocada en CPF
% del valor basal
88
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Figura 4. Las dosis con efectos de potenciacin cognitiva de metilfenidato (MPH)
aumentan preferentemente la capacidad de respuesta de las neuronas de la corteza
prefrontal (CPF). Se muestran los efectos de diversas dosis de MPH sobre la descarga
espontnea y las respuestas evocadas excitatorias (provocadas con una estimulacin elctrica breve del hipocampo) en neuronas de la CPF en la rata despierta y con
libertad de movimiento. Las dosis examinadas incluyeron la dosis con efectos de
potenciacin cognitiva de 0,5 mg/kg. Todos los datos se expresan mediante el porcentaje de cambio respecto a la situacin previa a la administracin del frmaco. (A)
La descarga espontnea de las neuronas de la CPF se vio afectada mnimamente
por las dosis bajas de MPH. (B) La descarga excitatoria evocada por el estmulo
del hipocampo en las neuronas de la CPF mostr una facilitacin/supresin dosisdependiente en forma de U invertida. La facilitacin mxima de las respuestas de la
CPF a la estimulacin hipocmpica se observ tras la dosis de 0,5 mg/kg. Una dosis
de MPH activadora de la conducta (15,0 mg/kg) produjo una supresin de la actividad evocada por el estmulo muy inferior a los niveles basales. *p < 0,05, **p < 0,01
respecto al valor basal. (Datos tomados de Devilbiss y Berridge6 .)
potenciar las senales

aferentes tanto excitatorias como inhibitorias concuerda con las acciones neuromoduladoras conocidas de
las catecolaminas56 (vase ms adelante).
En consonancia con la limitacin regional de las acciones neuroqumicas de metilfenidato en dosis bajas que se ha descrito antes
(g. 2), esta misma dosis de metilfenidato (0,5 mg/kg) no modica
las propiedades de descarga neuronal de las neuronas corticales de
fuera de la CPF (es decir, situadas en la corteza somatosensorial)6 .
A dosis modestamente superiores, que no mejoran la funcin cognitiva dependiente de la CPF (2,0 mg/kg), el metilfenidato deja
de aumentar la capacidad de respuesta de las neuronas de la
CPF pero no modica el procesamiento de las senales

neuronales
somatosensoriales39 . A diferencia de lo que se observa con las dosis
que tienen efectos de potenciacin cognitiva, las dosis de metilfenidato altas y activadoras de la conducta (15 mg/kg) producen una
supresin profunda de la descarga evocada ( 80%) junto con una
supresin modesta de la descarga espontnea ( 20%) de las neuronas de la CPF (g. 4)6 . En consecuencia, a nivel de una sola neurona,
el metilfenidato en dosis bajas provoca una facilitacin dependiente
de la dosis, en forma de U invertida, de la respuesta evocada de las
neuronas de la CPF. La naturaleza de esta curva dosis-respuesta en
forma de U invertida es en gran parte paralela a las acciones dependientes de la dosis de este frmaco sobre la conducta dependiente
de la CPF (g. 1 frente a g. 4).
La evidencia existente indica que la conducta de nivel superior depende de la actividad de grandes conjuntos de neuronas.
As pues, en ltima instancia es importante conocer las acciones
moduladoras de los estimulantes en dosis bajas a nivel de un conjunto de neuronas. Existen observaciones limitadas que sugieren
que las dosis de psicoestimulantes con efectos de potenciacin
cognitiva modulan la actividad de conjuntos de neuronas de la
CPF de una forma que no puede predecirse nicamente a partir
de las acciones observadas a nivel de una sola neurona. Concretamente, en los estudios electrosiolgicos que se han descrito
antes se analiz la actividad de descarga de mltiples neuronas
de la CPF registrada simultneamente, utilizando para ello anlisis
de componentes principales. Estos anlisis pusieron de maniesto
que las dosis de metilfenidato causantes de efectos de potenciacin
cognitiva aumentan la representacin dominante de los impulsos
aferentes en la CPF, medida con el primer componente principal,
al tiempo que reducen los patrones dimensionales superiores de
la actividad distribuida (segundo componente principal)6 . Estas
acciones a nivel de conjuntos neuronales siguen tambin una curva
de dosis-respuesta en forma de U invertida, similar a la observada a nivel de una sola neurona. Estas observaciones aportan una
evidencia de tipo prueba de principio respecto a que las acciones de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes pueden
comportar alteraciones de la codicacin neural que est incluida
en la actividad de descarga de una poblacin de neuronas de la
CPF.
Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que
los efectos cognitivos/teraputicos de los psicoestimulantes en
dosis bajas comportan una facilitacin de las capacidades de pro de las neuronas de la CPF y los conjuntos
cesamiento de senal
neuronales de la CPF, lo cual puede causar un sesgo de las respuestas neuronales hacia la informacin ms potente y ms destacada.
En cambio, los efectos de deterioro de la funcin cognitiva de los
estimulantes en dosis altas comportan probablemente una reduc de
cin potente de las capacidades de procesamiento de la senal
las neuronas de la CPF. En consonancia con estas observaciones, los
estudios realizados con tcnicas de imagen ponen de maniesto
que las dosis de estimulantes con efectos de potenciacin cognitiva
aumentan la actividad relacionada con la tarea en la CPF de los individuos normales y los pacientes con TDAH, mientras que las dosis
causantes de un deterioro cognitivo producen una supresin de la
actividad en la CPF16,71,72 .
Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en

el trastorno por dcit de atencin/hiperactividad
aumentan tambin la neurotransmisin por catecolaminas
en la corteza prefrontal
Se ha demostrado la ecacia de diversas clases de frmacos
en el tratamiento del TDAH. Entre ellas se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptacin de NA (tanto antidepresivos
tricclicos como compuestos no tricclicos), los agonistas 2 y
los inhibidores de la monoaminooxidasa. La comparacin de las
acciones neurobiolgicas de estos frmacos con las de los psicoestimulantes aporta una informacin importante para comprender
mejor los mecanismos neurales/farmacolgicos clave que contribuyen a producir las acciones cognitivas/teraputicas de los
tratamientos relacionados con el TDAH. Esta informacin debera resultar til para el desarrollo de nuevos tratamientos para
el TDAH y/u otros trastornos asociados a la disfuncin de la
CPF.
89
Antidepresivos tricclicos e inhibidores selectivos de la recaptacin

de NA
De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, los
antidepresivos tricclicos son ecaces en el tratamiento del TDAH73 .
Como clase, estos frmacos bloquean la recaptacin de monoaminas, en especial la NA y la serotonina74 . Sin embargo, entre los
diversos frmacos que forman esta clase existen diferencias de
selectividad para diferentes transportadores de monoaminas. Por
ejemplo, mientras que la imipramina muestra una unin de alta
anidad con los transportadores de serotonina y de NA, la desipramina y la nortriptilina son muy selectivos para el transportador de
NA75 . Es importante senalar

que tanto la desipramina como la nortriptilina son ecaces en el tratamiento del TDAH76-80 . Dado que los
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina son inecaces en el tratamiento del TDAH73 , estas observaciones sugieren que
las acciones teraputicas de los antidepresivos tricclicos afectan a
su capacidad de bloquear la recaptacin de NA.
Los antidepresivos tricclicos se unen tambin y bloquean otros
diversos receptores, como los noradrenrgicos 1 , los colinrgicos
y los histaminrgicos. Sin embargo, estas acciones se interpretan
habitualmente como elementos que contribuyen a producir el perl
de efectos secundarios de estos frmacos (p. ej., efectos anticolinrgicos, cardiovasculares, sedantes)74,77,81 . En consonancia con este
concepto, en comparacin con los dems antidepresivos tricclicos,
la desipramina muestra una menor anidad por muchos de estos
receptores y se asocia a un perl inferior de efectos secundarios,
sin que se reduzca su ecacia en el tratamiento del TDAH73,76,77,82 .
La atomoxetina es un bloqueante selectivo de la recaptacin de
NA no tricclico. Al igual que la desipramina y la nortriptilina, la
atomoxetina es ecaz en el tratamiento del TDAH13,83,84 . A diferencia de los compuestos tricclicos, la atomoxetina muestra una
menor anidad por los receptores de neurotransmisores y, por
tanto, carece en gran parte de los efectos secundarios propios de los
tricclicos81,85 . De manera similar a lo que ocurre con los psicoestimulantes, las acciones cognitivas/conductuales de la atomoxetina
no se limitan al TDAH y se han documentado en individuos normales y tambin en animales86,87 .
A pesar de la selectividad de la desipramina y la atomoxetina
por el NET (respecto a otros transportadores de monoaminas), estos
compuestos elevan de todos modos los niveles extracelulares tanto
de NA como de DA en la CPF, mientras que tienen efectos mnimos
sobre los niveles de DA fuera de la CPF (al menos en las regiones
con densidades bajas de bras de NA)40,88 . Se ha propuesto que la
capacidad de estos bloqueantes selectivos de la recaptacin de NA
de aumentar los niveles tanto de NA como de DA en la CPF reeja
un papel prominente en la eliel hecho de que el NET desempena
minacin de la DA en la CPF (vase antes)40,89,90 . Sin embargo, el
hecho de que los estimulantes se describan habitualmente como
ms ecaces en el tratamiento del TDAH y el que los estimulantes bloqueen la recaptacin tanto de NA como de DA indica que el
bloqueo de la recaptacin de DA y la consiguiente elevacin de las
concentraciones de DA fuera de la CPF (aun siendo modesta) contribuyen probablemente a producir las acciones teraputicas de los
psicoestimulantes.
Agonistas 2
La NA acta en 3 familias de receptores adrenrgicos, los receptores 1 , 2 y , cada uno de los cuales tiene mltiples subtipos. De
estas diversas familias de receptores de NA, los de tipo 2 muestran
una anidad por la NA superior a la de los receptores 1 y 91 . Tiene
especial relevancia para el presente comentario la existencia de 3
subtipos conocidos de receptores adrenrgicos 2 : 2A , 2B y 2C 92 .
Los agonistas 2 tienen una ecacia claramente documentada en
el tratamiento del TDAH93 (vase ms adelante un comentario ms
90
detallado al respecto). Al igual que ocurre con los psicoestimulantes y los inhibidores selectivos de la recaptacin de NA, estos
frmacos mejoran la conducta dependiente de la CPF en los individuos normales y en los animales94-102 . Las observaciones iniciales
pusieron de maniesto que los receptores 2 estn presentes presinpticamente en las terminaciones de NA, en donde actan como
autorreceptores, reduciendo la frecuencia de descargas neuronales
de NA y la liberacin de NA. El hecho de que los agonistas 2 reduzcan los niveles de NA extracelulares mientras que los estimulantes
y los inhibidores selectivos de la recaptacin NA tienen el efecto
contrario se consider inicialmente difcil de reconciliar. Un avance
signicativo en el conocimiento de la funcin noradrenrgica fue el
descubrimiento de que los receptores 2 se encuentran en localizaciones tanto presinpticas como postsinpticas92 . Adems, existe
una amplia evidencia que demuestra que los receptores 2 postsinpticos de la CPF, y en especial los receptores 2A , fomentan la
funcin cognitiva dependiente de la CPF, refuerzan los impulsos
sinpticos que llegan a las neuronas de la CPF y potencian la conectividad de la red prefrontal103 , acciones similares a las observadas
con los psicoestimulantes en dosis bajas6 . As pues, la evidencia
existente sugiere que las acciones teraputicas y de potenciacin
cognitiva de los agonistas 2 son consecuencia de su capacidad de
activar los receptores 2A postsinpticos (vase ms adelante un
comentario ms detallado).
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Aunque se emplean menos ampliamente que las dems clases de frmacos antes comentadas, se ha demostrado que los
inhibidores de la monoaminooxidasa son ecaces en el tratamiento del TDAH73,104,105 . Al inhibir la enzima monoaminooxidasa,
estos frmacos dicultan la degradacin de la NA, la DA y la
serotonina, con lo que aumentan la neurotransmisin por catecolaminas/monoaminas. Se ha sugerido que las dosis bajas de deprenilo,
un inhibidor de la monoaminooxidasa-B, tienen un efecto reducido sobre la NA, en comparacin con la DA y la serotonina74 . Es
interesante senalar
que se ha descrito tambin que las dosis bajas
de deprenilo son relativamente inecaces en el tratamiento del
TDAH73,78,104,106 . Aunque esto est en el terreno de la especulacin,
estas observaciones sugieren que la ecacia de los inhibidores de
monoaminooxidasa puede estar correlacionada con su capacidad
de aumentar la neurotransmisin de NA.
Los trabajos iniciales demostraron que la anfetamina inhibe
la monoaminooxidasa35 . Dada la ecacia de los inhibidores de
monoaminooxidasa en el TDAH, se propuso que una accin comn
de los frmacos que son ecaces en el TDAH era la inhibicin de
la monoaminooxidasa107 . Sin embargo, estudios posteriores han
indicado que la inhibicin de la monoaminooxidasa inducida por
la anfetamina solamente se produce a dosis relativamente elevadas, inapropiadas para un uso clnico35 . Adems, el metilfenidato
no atraviesa la membrana celular y, por tanto, no puede acceder
a la monoaminooxidasa. As pues, es improbable que las acciones
teraputicas de los psicoestimulantes comporten una inhibicin de
la monoaminooxidasa.
Las acciones conductuales y electrosiolgicas de los
psicoestimulantes son similares a las acciones moduladoras
de las catecolaminas en la corteza prefrontal
Segn lo revisado anteriormente en el presente artculo, existe
un amplio conjunto de evidencias que indican un importante papel
de las catecolaminas de la CPF en las acciones de potenciacin
cognitiva/teraputicas de los psicoestimulantes en dosis bajas y
de otros frmacos empleados en el tratamiento del TDAH. Las
acciones anatmicas, neuromoduladoras y conductuales de las
catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durante

dcadas42,58,108 . Aunque una revisin en profundidad de esta
cuestin va ms all del alcance del presente comentario, en este
apartado revisamos la evidencia que sugiere que los mecanismos
de receptores contribuyen probablemente a producir las acciones de potenciacin cognitiva y teraputicas de los psicoestimulantes y otros frmacos relacionados con el TDAH.
Los ncleos del tronco enceflico con NA y DA envan eferentes
que se distribuyen ampliamente por el sistema nervioso central109 .
En consonancia con sus sistemas de proyecciones difusas, se ha
demostrado que las catecolaminas modulan una amplia gama de
procesos conductuales y siolgicos a travs de acciones en diversos tipos de receptores56 . La CPF contiene todas las familias de
receptores importantes para la NA (vase antes) y la DA, incluidos
los de las familias D1 (de la que forman parte los receptores D1 y D5)
y D2 (de la que forman parte los receptores D2, D3 y D4)58,110 . Debe
senalarse
que el receptor D4 acta como receptor generalizado de
catecolaminas, unindose tanto a la NA como a la DA111 .
La NA y la DA ejercen una modulacin dependiente de la dosis,
en forma de U invertida, de la funcin dependiente de la CPF, de tal
manera que un grado insuciente (p. ej., somnolencia) o excesivo
(p. ej., estrs) se asocian a un deterioro de la funcin dependiente
de la CPF112 . La farmacologa de la conducta dependiente de la CPF
se ha estudiado muy detalladamente con el empleo de tareas de
memoria operativa de respuesta tarda (similares a las empleadas para caracterizar las acciones de potenciacin cognitiva de los
psicoestimulantes en dosis bajas que se han revisado ms arriba).
Las caractersticas distintivas de estas tareas incluyen el uso de
intervalos de retraso breves y una sensibilidad a los efectos debilitantes de los factores de distraccin y el estrs113 . Tal como se ha
revisado antes en este mismo artculo, la estimulacin de los receptores 2A presinpticos en la CPF fomenta el mejor rendimiento en
estas tareas112,114 . En cambio, la estimulacin farmacolgica de los
receptores 1 de la CPF produce un deterioro de tipo estrs, mientras que el bloqueo de los receptores 1 de la CPF previene el deterioro asociado al estrs en la realizacin de estas tareas112,115,116 .
Sobre la base de estas y otras observaciones se ha planteado la
hiptesis de que, a niveles inferiores de liberacin de NA, intervienen receptores 2 postsinpticos de mayor anidad que fomentan
la funcin dependiente de la CPF, mientras que a niveles superiores
de liberacin de NA asociados al estrs, la menor anidad de los
receptores 1 contribuye a producir el deterioro de la funcin de la
CPF asociado al estrs112 . La diferencia de activacin de los receptores 2 postsinpticos respecto a los receptores 1 en distintos
niveles de liberacin de NA lleva a una modulacin de la conducta
dependiente de la CPF en forma de U invertida. Existe una evidencia
limitada que sugiere que hay acciones opuestas de los receptores
1 y 2 de la CPF sobre la conducta dependiente de la CPF, de tal
manera que los receptores 1 se asocian a un deterioro y los receptores 2 se asocian a una mejora modesta de las tareas de memoria
operativa de respuesta tarda117,118 . La contribucin neta de estas
acciones opuestas de los receptores 1 y 2 a las alteraciones inducidas por los psicoestimulantes en la conducta dependiente de la
CPF no est clara. En el caso de la DA, la modulacin de la conducta
dependiente de la CPF en forma de U invertida comporta, en parte,
acciones en forma de U invertida de los receptores D1, y una frecuencia de estimulacin tanto alta como baja de los receptores D1
de forma asociada al deterioro de la funcin de la CPF112,119 .
Uno de los aspectos ms intensamente estudiados de la neurosiologa de la CPF es la descarga sostenida que muestra un
subgrupo (aproximadamente un 30%) de neuronas de la CPF
durante la parte de retraso de las tareas de respuesta tarda120 . En
la CPF dorsolateral de los monos, la descarga tarda muestra una
modulacin espacial, de tal manera que las respuestas neuronales
ms grandes relacionadas con el retraso se observan con estmulos
aplicados en una localizacin espacial limitada121 . Desde un punto
de vista anatmico, los receptores 2A y D1 parecen estar situados

en dendritas diferentes de las clulas piramidales de la CPF. Esta
segregacin anatmica de los receptores brinda la posibilidad de
que estos 2 subtipos de receptores modulen de manera diferente
senales
aferentes cualitativamente diferenciadas, originadas en
poblaciones neuronales distintas103,122 . De hecho, la evidencia
electrosiolgica existente indica que la estimulacin del receptor
2A refuerza los estmulos conductualmente apropiados, con lo
que se intensica la descarga tarda para estmulos situados en la
localizacin espacial preferida, mientras que la estimulacin del
receptor D1 debilita los estmulos apropiados, con lo que reduce
la descarga tarda para los estmulos situados en localizaciones
espaciales no preferidas112,119 . Conjuntamente, estas acciones
mejoran las propiedades de modulacin espacial de las neuronas
de la CPF. En cambio, la estimulacin del receptor 1 o las frecuencias altas de estimulacin del receptor D1 producen una supresin
general de la actividad de la CPF neuronal, reduciendo por tanto
las propiedades de modulacin espacial103,116 .
No todas las tareas dependientes de la CPF se deterioran con
la activacin de los receptores 1 de la CPF. Concretamente,
en los roedores, el desplazamiento del conjunto de atencin
extradimensional se ve facilitado por la perfusin intra-CPF de
agonistas de receptores 1 123 . No obstante, los agonistas 2A se
emplean en el tratamiento del TDAH, y estos frmacos mejoran
el rendimiento en tareas de alternancia retardada, pero no en
las tareas de desplazamiento del conjunto de atencin123 . As
pues, existe un estrecho paralelismo entre la farmacologa de las
acciones de potenciacin cognitiva y teraputicas de los frmacos
empleados en el tratamiento del TDAH y la farmacologa de las
tareas de alternancia tarda en la memoria operativa, pero no en
el desplazamiento del conjunto de atencin. Consideradas conjuntamente, estas observaciones sugieren que, por lo que respecta a
los estudios preclnicos centrados en la farmacologa del TDAH, las
tareas de alternancia retardada de la memoria operativa parecen
un mtodo de evaluacin conductual ms apropiado que las tareas
de desplazamiento del conjunto de atencin.
En las acciones de potenciacin cognitiva de los

estimulantes en dosis bajas intervienen los receptores de
noradrenalina 2 y los receptores de dopamina D1
La evidencia existente sugiere que las acciones de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan
aumentos inducidos por el frmaco en la senalizacin

en los
receptores 2 y D1 en la CPF. En consonancia con esta hiptesis, la capacidad de las dosis bajas de metilfenidato de mejorar
la conducta dependiente de la CPF, medida con las tareas de respuesta retardada, se impide con la administracin sistmica de
antagonistas 2 y D1 (en dosis que no inuyen en la funcin
cognitiva basal)5 . Estas observaciones sugieren que los efectos
de potenciacin cognitiva de los psicoestimulantes en dosis bajas
dependen de los receptores tanto 2 como D1 situados en la
CPF.
Adems, los datos preliminares indican que los antagonistas de
receptores de NA 2 y de receptores de DA D1 impiden la mejora
inducida por la atomoxetina en la conducta dependiente de la
CPF124 , de manera similar a lo observado con los psicoestimulantes.
Tiene inters senalar

que, aunque la mianserina, un antidepresivo
tetracclico, acta como inhibidor selectivo de la recaptacin de
NA (respecto a otras monoaminas), este compuesto no es ecaz
en el tratamiento del TDAH125 . Una diferencia importante entre la
mianserina y otros inhibidores selectivos de la recaptacin de NA
utilizados para tratar el TDAH (desipramina, nortriptilina, atomoxetina) es que la mianserina acta como antagonista 2 con una
anidad relativamente elevada, y por tanto bloquea los receptores
91
2A postsinpticos74 . Globalmente, la evidencia existente indica

que las acciones teraputicas/conductuales de los estimulantes en
dosis bajas y los bloqueantes selectivos de la recaptacin de NA
comportan un aumento de la senalizacin

en los receptores de NA
2 y los receptores de DA D1 en la CPF.
Actan los psicoestimulantes sobre la etiologa subyacente
en el trastorno por dcit de atencin/hiperactividad?
La informacin revisada ms arriba sugiere un papel prominente
de la NA y la DA en la farmacologa del TDAH. Esto se interpreta a
menudo como indicativo de un papel de la NA y/o la DA en la etio
loga de este trastorno. Sin embargo, es importante senalar
que los
tratamientos pueden tener efectos teraputicos aunque no vayan
dirigidos a los orgenes biolgicos de un trastorno. Como se ha
indicado antes, las catecolaminas actan como neuromodulado
res, modicando la sensibilidad de las neuronas frente a las senales
aferentes. La evidencia disponible sugiere que las acciones teraputicas de los estimulantes en dosis bajas y de otros potenciadores
cognitivos empleados en el tratamiento del TDAH comportan una
modulacin inducida por el frmaco de los circuitos neuronales de
la CPF que presentan una desregulacin modesta, a travs de acciones de los receptores de catecolaminas en la CPF. Tericamente,
esta accin podra darse incluso si la desregulacin de la CPF se
produce como consecuencia de mecanismos independientes de la
de catecolaminas. Por ejemplo, si el TDAH se asocia

senalizacin
a una desregulacin en conexiones de red de la CPF como consecuencia de un deterioro del desarrollo o de otros mecanismos, los
receptores 2A y D1 de la CPF podran continuar facilitando el pro neuronal en la CPF y la conducta dependiente
cesamiento de la senal
de la CPF. Teniendo en cuenta esto, el hecho de que los estimulantes
sean ecaces en el tratamiento del TDAH no indica necesariamente
que el TDAH comporte una disfuncin en la senalizacin

de las
catecolaminas.
No obstante, dado que el TDAH tiene un elevado carcter hereditario y los tratamientos farmacolgicos para el TDAH potencian
la neurotransmisin por catecolaminas, ha habido un notable inters por determinar el grado en el que los genes relacionados con
las catecolaminas pueden contribuir a producir este trastorno.
Numerosos estudios han identicado mltiples alelos de genes
relacionados con las catecolaminas que se asocian al TDAH, incluidos los de receptores de NA y DA, transportadores de DA y NA, y la
enzima de sntesis de la NA, DA -hidroxilasa126-128 . Las lesiones
genticas sufridas por la DA -hidroxilasa tienen inters, ya que
reducen la produccin de NA y se han asociado a una mayor debilidad de la atencin sostenida, un deterioro de la funcin ejecutiva
de la CPF y un aumento de la impulsividad129,130 .
A pesar de estas asociaciones genticas estadsticamente sig
que, en general, la
nicativas con el TDAH, es importante senalar
varianza existente en este trastorno que se explica por cada uno
de estos genes es extremadamente baja, y a menudo no llega a
ms de unas pocas unidades porcentuales de la misma131 . Adems, la evidencia existente sugiere que al menos algunos de estos
genes pueden actuar como genes modicadores, y por tanto modicando en vez de impulsando el fenotipo conductual del TDAH132 .
Aunque estas consideraciones no descartan una intervencin de los
genes relacionados con las catecolaminas en el TDAH, s sugieren
que, individualmente, la mayora de estos genes es improbable que
desempenen
un papel importante en la etiologa del TDAH.
Sntesis y perspectivas futuras
Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan diversos procesos
conductuales y cognitivos dependientes de la CPF. Estas acciones
conductuales/cognitivas contrastan vivamente con los efectos de
92
activacin de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis ms
altas de esos frmacos. Es importante senalar

que las propiedades de potenciacin cognitiva y de tranquilizacin de la conducta
que tienen los psicoestimulantes en dosis bajas no estn limitadas
al TDAH: estos frmacos ejercen acciones similares en individuos
normales y en los animales.
ha
La investigacin llevada a cabo en los ltimos 10 anos
aportado una perspectiva importante respecto a los mecanismos neurobiolgicos que respaldan las acciones de potenciacin
cognitiva y teraputicas de los psicoestimulantes en dosis bajas.
Este trabajo indica que las dosis de psicoestimulantes con efectos
de potenciacin cognitiva aumentan preferentemente los niveles
extracelulares de catecolaminas en la CPF, al tiempo que preser
fsica de las neuronas catecolaminrgicas. La
van la senalizacin
selectividad regional de las acciones neuroqumicas de los psicoestimulantes en dosis bajas contrasta con las acciones generalizadas
de las dosis ms altas y conductualmente activadoras de esos
frmacos. En dosis clnicamente relevantes, los psicoestimulantes producen tambin una potenciacin de la respuesta neuronal
a senales
aferentes dentro de la CPF que tiene una especicidad
regional. Este efecto de facilitacin con una especicidad regional
neuronal en la CPF contrasta con
sobre el procesamiento de la senal
las acciones electrosiolgicas ms generalizadas que se observan
con las dosis moderadamente ms altas, as como con la profunda
supresin de la senalizacin
neuronal en la CPF que se aprecia
con las dosis altas de los psicoestimulantes. Estas observaciones
sugieren un papel prominente de las catecolaminas de la CPF en
las acciones conductuales/teraputicas de los psicoestimulantes en
dosis bajas. En consonancia con ello, las observaciones preliminares
sugieren que la perfusin intra-CPF de psicoestimulantes en dosis
bajas facilita la conducta dependiente de la CPF de manera similar
a lo que se observa con la administracin sistmica.
Existe una considerable evidencia que indica que las acciones de
potenciacin cognitiva/teraputicas de las dosis bajas de psicoestimulantes y otros frmacos utilizados para tratar el TDAH dependen
de los receptores D1 y/o 2 existentes en la CPF. Esto incluye la
semejanza entre las acciones conductuales y electrosiolgicas de
los estimulantes en dosis bajas y las acciones conductuales y electrosiolgicas de los receptores 2 y D1 postsinpticos de la CPF.
Adems, los efectos cognitivos/conductuales de los estimulantes en
dosis bajas son bloqueados por los antagonistas 2 y D1 administrados de forma sistmica. Aunque ha habido una tendencia en la
literatura a resaltar el posible papel de la DA en las acciones teraputicas de los estimulantes en dosis bajas, la DA no es la diana
principal de estos frmacos ni el nico elemento que interviene
en sus acciones cognitivas/conductuales. Globalmente, la evidencia existente indica claramente que las acciones de potenciacin
cognitiva/teraputicas de los psicoestimulantes en dosis bajas comportan un efecto sobre la NA y la DA en los receptores 2 y D1
postsinpticos en la CPF.
Existen semejanzas sustanciales entre las acciones conductuales y neurobiolgicas de los psicoestimulantes en dosis bajas y
otras clases importantes de frmacos utilizados en el tratamiento
del TDAH. Ello incluye la capacidad de los psicoestimulantes, los
inhibidores selectivos de la recaptacin de NA (desipramina y atomoxetina) y los agonistas 2 de mejorar la funcin dependiente de
la CPF en los pacientes con TDAH, as como en individuos normales
y en animales. Adems, al igual que ocurre con los psicoestimulantes, los inhibidores selectivos de la recaptacin de NA provocan un
aumento de la NA y la DA en la CPF. Por ltimo, en todas las clases
principales de frmacos utilizados en el tratamiento del TDAH, los
efectos conductuales/cognitivos de estos medicamentos dependen
de los receptores D1 y/o 2 .
A pesar del papel hipottico propuesto para la CPF en las
acciones teraputicas en el TDAH, los efectos de los frmacos
fuera de la CPF pueden ser, de todos modos, importantes para
obtener un benecio teraputico/cognitivo mximo. Un mejor

conocimiento de los neurocircuitos que intervienen en los efectos
cognitivos/teraputicos de los psicoestimulantes y otros frmacos
empleados en el tratamiento del TDAH es una cuestin importante
que habr de considerarse en futuros estudios.
Financiacin
Este trabajo fue nanciado por las subvenciones Public Health
Service Grants, MH081843, DA000389, la National Science Foundation (NSF 0918555), los Wisconsin Institutes of Discovery y la
University of Wisconsin Graduate School.
Conicto de intereses
El Dr. Berridge ha recibido pagos por consultora de Shire Pharmaceuticals y Phase 2 Discovery y pagos por testimonio de experto
de Teva Pharmaceutical, Activis, Aurobindo Pharmaceuticals, Mylan
Pharmaceuticals y Apotex. El Dr. Devilbiss es el fundador de NexStep Biomarkers, LLC. NexStep Biomarkers no ha intervenido en modo
alguno en la elaboracin de este artculo ni en los estudios que se
describen en l.
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Psiq Biol. 2012;19(3):8494

Psicoestimulantes y potenciadores cognitivos: corteza prefrontal, catecolaminas

informacin del artculo

catecolaminas extracelulares y una potenciacin del procesamiento de senales

Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex,

Psychostimulants exert behavioral-calming and cognition-enhancing actions in the treatment of

Este artculo ha sido previamente publicado en Biol Psychiatry. 2011;69(12):e101-11.

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

la funcin cognitiva en ninos,

Acciones neuroqumicas de los psicoestimulantes en dosis

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

Figura 2. Las dosis con efectos de potenciacin cognitiva metilfenidato (MPH)

Globalmente, estas observaciones indican una potenciacin de

cognitivos de esos frmacos. De hecho, el aumento del 25 a 50% de

Acciones moduladoras de los psicoestimulantes en dosis

de los circuitos corticotalmicos a las senales

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

de las respuestas fsicas (respecto a la descarga tnica).

bajas, con efectos de potenciacin cognitiva, de metilfenidato tan

La capacidad de los estimulantes en dosis bajas de preservar la

de que los estimulantes en dosis bajas preserven la senalizacin

fsica del LC, medida con la relacin senal-ruido,

hecho de que dejan en gran parte inalterada la senalizacin

de liberacin del neurotransmisor se reduce a medida que la senal

temporalmente precisa de las senales

regin (5,0 mg/kg) no aumenta las senales

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

Los psicoestimulantes en dosis bajas facilitan el

anteriormente, la prediccin de la inuencia

Willoughby, A. Khair, B.D. Waterhouse, K.A. Moxon; observaciones

postsinptica a estas senales

bajas sobre los niveles/senalizacin

potenciar las senales

CPF pero no modica el procesamiento de las senales

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

Los potenciadores cognitivos no estimulantes utilizados en

Antidepresivos tricclicos e inhibidores selectivos de la recaptacin

NA75 . Es importante senalar

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

catecolaminas en la CPF han sido intensamente estudiadas durante

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

de vista anatmico, los receptores 2A y D1 parecen estar situados

En las acciones de potenciacin cognitiva de los

aumentos inducidos por el frmaco en la senalizacin

Tiene inters senalar

2A postsinpticos74 . Globalmente, la evidencia existente indica

comportan un aumento de la senalizacin

de catecolaminas. Por ejemplo, si el TDAH se asocia

que el TDAH comporte una disfuncin en la senalizacin

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

activacin de la conducta y de deterioro cognitivo de las dosis ms

altas de esos frmacos. Es importante senalar

obtener un benecio teraputico/cognitivo mximo. Un mejor

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

C.W. Berridge, D.M. Devilbiss / Psiq Biol. 2012;19(3):8494

78. Rapoport JL, Zametkin A, Donnelly M, Ismond D. Newdrug trials in attention

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