Detección de La Nefropatia - Diabetica

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DIABETES
Y ENFERMEDAD
RENAL CRNICA
CM
MY
CY
Epidemiologa, patogenia,
factores de progresin y
deteccin de la nefropata
diabtica
CMY
Autores:
Dr. Jos Luis Grriz Teruel
Dr. Alberto Martnez-Castelao
Dra. Carmen Mora-Fernndez
Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez
MDULO 1
Ttulo original: Diabetes y enfermedad renal crnica. Mdulo 1.

Epidemiologa, patogenia, factores de progresin y deteccin de la nefropata diabtica.
Autores:
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. GEENDIAB. Grupo Espaol para el
Estudio de la Nefropata Diabtica.
Dr. Alberto Martnez-Castelao
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Bellvitge. LHospitalet de Llobregat. IDIBELL.
Barcelona. GEENDIAB. Grupo Espaol para el Estudio de la Nefropata Diabtica.
Dra. Carmen Mora-Fernndez
Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez
Servicio de Nefrologa y Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de
Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. GEENDIAB. Grupo Espaol para el Estudio de la Nefropata
Diabtica.
Director del Grupo Editorial Nefrologa-S.E.N.:
Dr. D. Carlos Quereda Rodrguez-Navarro
Jefe de Servicio de Nefrologa. Hospital Ramn y Cajal, Madrid
Edicin del Grupo Editorial Nefrologa de la Sociedad Espaola de Nefrologa
Depsito legal: B-13748-2012

ISBN: 978-84-15134-48-0
Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.o 1.a

08917 Badalona
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este texto.
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ndice
3
Captulo 1
Concepto y epidemiologa de la enfermedad
renal crnica en la diabetes mellitus
Dr. Alberto Martnez-Castelao, Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez,
Captulo 2
Etiopatogenia, fisiopatologa e historia natural
de la nefropata diabtica
Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez, Dra. Carmen Mora-Fernndez,
Dr. Jos Luis Grriz Teruel, Dr. Alberto Martnez-Castelao
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Captulo 3
Factores de progresin de la enfermedad renal
crnica en la diabetes mellitus. Diagnstico y
cribado de la enfermedad renal crnica en la
diabetes mellitus
Dr. Jos Luis Grriz Teruel, Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez,
Dra. Carmen Mora-Fernndez, Dr. Alberto Martnez-Castelao
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Captulo 1. Concepto y epidemiologa de la enfermedad

renal crnica en la diabetes mellitus
Dr. Alberto Martnez-Castelao1,4, Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez2,4, Dr. Jos Luis Grriz Teruel3,4
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Bellvitge. LHospitalet de Llobregat. IDIBELL. Barcelona.
Servicio de Nefrologa y Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife.
3
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
4
GEENDIAB. Grupo Espaol para el Estudio de la Nefropata Diabtica.
1
2
Importancia de la diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) ha incrementando su incidencia y prevalencia de forma creciente en los ltimos aos en todo el orbe. En el ao
2004, Wild et al.1 hicieron una estimacin respecto al nmero global de
pacientes diabticos en el mundo y calcularon que podran llegar a
366millones de personas en el ao 2025, sobre todo a expensas de la
DM tipo 2 (DM2). Curiosamente, entre los 10 pases de mximo crecimiento de la DM figuran India, China, Indonesia, Pakistn o Bangladesh,
al lado de pases desarrollados como Estados Unidos, Italia y Japn.
sitan esa mortalidad en 3.546 varones y 5.686 mujeres en el ao 2000,

pero sin duda es mayor si se aaden los casos de fallecimiento incluidos en mortalidad cardiovascular, cerebrovascular o muerte sbita,
dentro de los cuales sin duda hay un elevado nmero de diabticos.
Con todo ello, el coste global del paciente diabtico se ha incrementado
en los ltimos aos y Mata et al. lo han estimado en 2.132 euros por paciente y ao cuando existen complicaciones micro- y macrovasculares9.
Persiste la pandemia de dm?
Las repercusiones de la DM sobre la salud de la poblacin se basan en

una elevada prevalencia, que implica un coste socioeconmico alto
por la aparicin a lo largo del tiempo de numerosas complicaciones
micro- y macrovasculares conforme avanza la historia natural de la enfermedad. Todo ello acarrear una tremenda comorbilidad que desembocar en tasas de mortalidad muy elevadas en dicha poblacin.
En 2003 McKinlay et al.10 hablaban de la DM como de una autntica

epidemia. Posteriormente, Lipscombe et al.11 han comparado la evolucin en la incidencia y prevalencia de la DM en el rea de Ontario,
Canad, entre los aos 1995 y 2005. La incidencia se increment en un
69% y la prevalencia en el 27%, teniendo en cuenta que la mortalidad
por diabetes disminuy un 25%.
Incidencia y prevalencia de la dm en Espaa
En mayo de 2008, The Lancet dedic un nmero entero a la DM que explicaba en su editorial que el nmero de pacientes con DM1 se duplicara en los siguientes 15 aos, que el nmero de adultos diabticos poda
estimarse en aquel momento en 246 millones12 y que la DM supona el
6% de la mortalidad global, el 50% de ella de origen cardiovascular. Igualmente, se explicaba que individuos de origen angloasitico emigrados
a Europa presentaban antes la DM, que la incidencia de DM1 estimada
en Finlandia para el ao 2010 ya se haba constatado en el ao 2000,
que 22millones de nios en todo el orbe presentaban en ese momento
DM2, la llamada diabetes moody, y que la DM gestacional se presentaba
en un 5% de las gestantes. En otras palabras, en 2008 se informaba de
que estbamos asistiendo a una escalada en el riesgo de DM.
Estudios recientes han estimado que la prevalencia de la poblacin con DM

tipo 1 (DM1) puede calcularse en alrededor del 0,3% de la poblacin total,
pero que la de DM2 es mucho ms alta, prxima a dos millones de personas.
La distribucin de la DM por comunidades autnomas no es uniforme,
pues vara con datos ajustados desde un 2,8% en La Rioja y un 3,4% en
Asturias hasta un 7,3% en Andaluca y un 8,1% en Canarias2.
Algunos estudios han evaluado la prevalencia global de la DM en alrededor del 7% de la poblacin espaola. Ello depende del criterio diagnstico de DM. Rodrguez-Paos et al.3 han sealado en el ao 2000 una
prevalencia de la DM2 del 9,8% en la poblacin espaola, si se considera
la glucemia igual o superior a 126 mg/dl. Si se practicara un test de sobrecarga oral de glucosa en adultos mayores de 29 aos, esa prevalencia
podra crecer hasta el 10%4. Con estos datos estaramos hablando de 2,5
millones de diabticos, con un crecimiento en la incidencia de hasta el
3-5% anualmente5. En alguna comunidad, como la canaria, la prevalencia de la DM2 ha ascendido hasta situarse prxima al 12%6. Un estudio
transversal de base poblacional muy reciente, el Estudio Di@bet.es, en
el que han participado 5.072 pacientes seleccionados de forma aleatorizada en 100 centros de toda Espaa, con una probabilidad en base al
tamao proporcional en todas las CC. AA., ha mostrado que un 30% de
la poblacin estudiada padece algn tipo de trastorno del metabolismo
hidrocarbonado y que la prevalencia de DM ajustada por edad y sexo es
del 13,8%; adems, de ellos, cerca del 50% padece DM no diagnosticada7.
Tendencias en morbimortalidad en la dm
La mortalidad del diabtico es muy elevada en nuestro pas, tanto en
varones como en mujeres. Datos del Instituto Nacional de Estadstica8
Cmo ha evolucionado la prevalencia

de diabetes y enfermedad renal?
Entre el 25-40% de los pacientes diabticos presentarn algn grado
de nefropata a lo largo de su evolucin, prevalencia que depender de
numerosos factores implicados en su patogenia (genticos, grado
de control de la glucemia, manejo adecuado o no de la presin arterial,
dislipemia, tabaquismo, aparicin de microalbuminuria o progresin
hacia proteinuria), lo que marcar la evolucin hacia la nefropata
establecida13.
Aunque hasta fechas recientes se ha considerado que la nefropata se
desarrolla con mayor frecuencia en la DM1, dado que la prevalencia
de la DM2 es 10 a 15 veces superior, el resultado es que el 90% de los
pacientes diabticos que inician programas de dilisis son pacientes
con DM2. En estudios realizados en grandes poblaciones, la incidencia acumulativa de nefropata aumenta a lo largo de los aos. A los
30 aos, el 44% de los pacientes con DM2 presentaron nefropata,
mientras que en aqullos con DM1 el porcentaje es del 20,2%14.
3
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Diabetes
La prevalencia media de microalbuminuria, proteinuria y disminucin

del filtrado glomerular (FG) en los distintos estudios en pacientes diabticos puede ser del 36%, el 8% y el 22%, respectivamente. En una cohorte de 24.151 pacientes con DM2 de diversos pases, la prevalencia de
microalbuminuria y proteinuria fue del 39% y el 10%, respectivamente15. El estudio NEFRON realizado en Australia16, con 3.893 diabticos
tipo 2, mostr que la prevalencia de microalbuminuria fue del 27,3% y
la de proteinuria del 7,3%. El 22% presentaba una disminucin del FG
<60ml/min/1,73 m2. En un estudio realizado en Espaa, este porcentaje
tambin es del 22%17. En Estados Unidos la prevalencia de microalbuminuria en la DM es del 43%, mientras que la de proteinuria es del 8%18.
Datos de un registro de pacientes diabticos en Minnesota mostraron
que la duracin media desde el inicio de la proteinuria hasta la insuficiencia renal terminal o el inicio de dilisis en pacientes con DM2 es
de siete aos19. En el mismo registro, la incidencia de pacientes que desarrollaron enfermedad renal crnica (ERC) estadio 5 fue del 4,2% a los
5aos, del 10,7% a los 10 aos y del 16,8% a los 15 aos tras el diagnstico de proteinuria. La incidencia de la ERC estadio 5 se correlacion con
la duracin de la diabetes, la duracin e intensidad de la proteinuria, el
control glucmico, el tipo de tratamiento de la hiperglucemia y la presencia de retinopata. La prevalencia de proteinuria se incrementa de
forma significativa a partir de los 15 aos del diagnstico de la DM. La
aparicin de ERC estadio 5 se incrementa de forma significativa a partir
de los dos o tres aos del inicio de la proteinuria20.
As pues, persiste la pandemia de DM o se encuentra estabilizada como
causa de la ERC estadio 5? Friedman et al.21 han analizado la evolucin de
la DM y la nefropata en Estados Unidos entre los aos 1984 y 2003. Los
nuevos casos de DM eran 16.000/ao en 1984, que pasaron a ser
43.000pacientes/ao en 2003, con un pico mximo de 46.000 pacientes
en 1995. La tasa de ERC estadio 5 pas de 250por milln de poblacin
(pmp) en 1984 a 230 pmp en 2003, con una incidencia mxima de
320pmp en 1995.
Nmero y porcentaje de personas*, ajustados por edad > 18 aos, con

DM que iniciaron tratamiento renal sustitutivo (TRS) por insuficiencia renal
crnica terminal (CKD-5) atribuida a diabetes (USA y Puerto Rico, 1996-2007)
60.000
350
Nmero
300
Porcentaje
50.000
250
Nmero
40.000
200
30.000
150
20.000
100
10.000
0
Porcentaje
Figura 1
Segn estos datos, en Estados Unidos estaramos asistiendo a una estabilizacin en la incidencia y la prevalencia de la DM como causa de ERC
avanzada (figura 1).
50
0
1996
1998
2000
2002
Ao
2004
2006
*Por 100.000 personas con diagnstico de diabetes, ajustados por edad, por mtodo
directo, a la poblacin estndar de EE. UU. en el ao 2000.
MMWR 2010;59(42):1361-66.
Figura 2
y enfermedad
renal crnica
Registro de la Sociedad Espaola de Nefrologa/Organizacin
Nacional de Trasplantes. Causas de enfermedad renal crnica
estadio5. Datos de 2010
Causas de enfermedad renal primaria en mayores de 15 aos

Incidencia
No filiadas
21,8%
Otras
4,3%
Sistmicas
7,0%
Hereditarias
Enf.
poliqustica
Vasculares
Diabetes
mellitus
PNC/NIC
1,3%
6,5%
14,2%
8,2%
Glomerulonefritis
2010
24,7%
11,8%
0%
2009
5%
2008
10%
15%
20%
25%
2007
2006
2005
PNC: pielonefritis crnica; NIC: nefropata intersticial crnica.
Se ha estimado que en nuestro pas existe ms de un 35% de pacientes con DM2 que presentan microalbuminuria, proteinuria o ERC. Si
extrapolamos estos datos a las ltimas cifras de poblacin (46,5millones de habitantes), podramos estar hablando de ms de un milln
de diabticos con afectacin renal de diverso grado. El riesgo de aparicin de insuficiencia renal se multiplica por 25 en el diabtico con
respecto a la poblacin no diabtica13.
El Registro de la Sociedad Espaola de Nefrologa (SEN) estim en 1998
que los diabticos representaban el 21% de todos los pacientes que
iniciaban tratamiento sustitutivo renal (TSR) por ERC estadio 5 K-DOQI22. De nuevo el Registro de la SEN cifr en 2004 ese porcentaje en un
23,3%23, si bien la distribucin no es uniforme en todas las comunidades autnomas. Las cifras ms bajas son las observadas en La Rioja o
Pas Vasco, mientras que en la Comunidad Canaria estaramos hablando del 45%, 76 pacientes/milln de habitantes24,25.
Los datos del registro de la SEN de 2009 ofrecan un descenso en la incidencia de la DM como causa de ERC estadio 5, y se estim en un 21,7 el
porcentaje de pacientes que en ese ao iniciaron TSR. Pareca, pues, que
asistamos a un ligero descenso de la DM como causa de ERC avanzada26.
De nuevo los datos del registro SEN-Organizacin Nacional de Trasplantes (ONT) correspondiente a 2010 (XL Congreso de la SEN, Sevilla, octubre de 2011) han puesto en evidencia que la DM contina siendo la
primera etiologa indiscutible de ERC estadio 5. En dicho ao, para una
poblacin del censo espaol de 47.021.031 habitantes y con una poblacin analizada a travs de registros no poblacionales de 44.474.711 habitantes, la DM fue la causa de que el 24,7% de los pacientes iniciaran TSR27.
El estudio MERENA (Morbilidad Enfermedad Renal En pacientes Diabticos y No diaBticos), puesto en marcha por el Grupo Espaol de Estudio de la Nefropata Diabtica (GEENDIAB), ha comparado los factores
de morbilidad y mortalidad de 1.129 pacientes distribuidos en dos cohortes de pacientes, diabticos (n = 461) y no diabticos (n = 668), en
estadios 3 y 4 K-DOQI28. Los datos basales del estudio muestran que los
pacientes diabticos tienen ms edad y presentan mayor morbilidad
cardiovascular (dislipemia, cardiopata isqumica, insuficiencia cardaca o enfermedad vascular perifrica) que la poblacin no diabtica.
Enfermedad renal crnica y dm en Espaa (figura 2)

De forma paralela a la plaga de DM, hemos asistido a un aumento de
la DM como causa de ERC estadio 5 Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative (K-DOQI).
Cuando examinamos la mortalidad de esta poblacin, datos comunicados

en el Congreso de la SEN de Sevilla, en octubre de 2011, sealan que la
mortalidad global de ambas poblaciones a los cinco aos de seguimiento
es del 16,3% y que es superior en los diabticos, y ms especialmente en el
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Captulo 1. Concepto y epidemiologa de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus
estadio 4-KDOQI. De los 456 pacientes que a los tres aos han finalizado
el estudio, el 38% lo ha hecho por inicio de TSR y 118 han fallecido. Las
causas de mortalidad son cardiovasculares en el 49% de los pacientes29.
Guas, documentos de consenso y

recomendaciones clnicas prcticas
La creatinina plasmtica no es el parmetro ideal para medir la funcin
renal, especialmente en el diabtico. Por eso recurrimos a la estimacin del FG mediante frmulas, de las que las ms utilizadas han sido
la de Cockcroft y Gault30 o las llamadas MDRD (derivadas del estudio
Modification of Diet in Renal Disease)31.
El documento de consenso espaol estableci primero en 199732 y
luego modific en 200233 unas normas que sirvieran de gua para la
deteccin y el manejo del paciente diabtico con nefropata. En dicho
documento se establecieron unos criterios para la deteccin precoz
de la nefropata en fase de microalbuminuria, tanto en la DM1 como
en la DM2, as como en las fases ms avanzadas, de nefropata establecida y normas de manejo integral del paciente (incluidos los factores
de riesgo cardiovascular) desde la Atencin Primaria a la Especializada.
Un problema habitual en la prctica clnica diaria es la identificacin del
paciente con ERC. La ERC oculta o no diagnosticada es muy frecuente
en nuestra poblacin, como revelan datos de diversos estudios (EPIRCE
[Epidemiologa de la Enfermedad Renal Crnica en Espaa]34, EROCAP [Enfermedad Renal Crnica en Centros de Atencin Primaria]35, DIREOC [Deteccin de la Insuficiencia Renal Oculta]36, entre otros). En esos estudios se
pone de manifiesto que la ERC es ms frecuente en la poblacin diabtica.
Diversas estrategias han intentado identificar tempranamente esas
poblaciones en la Atencin Primaria, con la finalidad de disminuir las
comorbilidades, especialmente la cardiovascular, tan frecuente en el
paciente diabtico y en el paciente con ERC.
En colaboracin con la Sociedad Espaola de Qumica Clnica, la SEN
elabor un documento de consenso para establecer la estimacin del
FG y aplicar as la normativa de deteccin precoz de la ERC en Atencin
Primaria37. En los ltimos aos se han puesto en marcha otras iniciativas
para optimizar la colaboracin entre la Atencin Primaria y la Nefrologa, y en 2007 se public el Documento de consenso SEN-Sociedad
Espaola de Medicina Familiar y Comunitaria con esta misma finalidad38, para intentar que los pacientes sean derivados a los servicios y
unidades de Nefrologa con criterios adecuados, dentro de un marco
de colaboracin estrecha entre los profesionales sanitarios. Ello es fundamental, muy especialmente en el caso de la DM, por ser la primera
causa de ERC avanzada en nuestro medio.
Importancia del diagnstico precoz de la

enfermedad renal en el paciente con dm
Las herramientas de diagnstico ms eficientes continan siendo la determinacin del cociente albmina/creatinina en orina (ver Documento de
consenso sobre proteinuria39) y la estimacin del FG mediante frmulas
adecuadas. Estamos pendientes de la ya inminente publicacin de las Guas
KDIGO (Kidney Disease Global Outcomes), con las directrices para aplicar la
ms reciente frmula de CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology)40.
Importancia pronstica de la nefropata

diabtica en el riesgo cardiovascular
El aspecto ms importante de la nefropata diabtica es que tiene carcter pronstico y es un marcador de morbimortalidad en el paciente
diabtico. En este sentido, la presencia de microalbuminuria (manifestacin ms precoz de la nefropata diabtica) es un factor predictor de
desarrollo de nefropata, tanto en DM1 como en DM220, y un factor

de riesgo cardiovascular41. Su disminucin se asocia a una reduccin
en los acontecimientos cardiovasculares y renales42. Por ello, tanto la
presencia de microalbuminuria como la disminucin del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, en el informe del Joint National Committee41
y en la Gua de la Sociedad Europea de Hipertensin/Cardiologa
(2007)43, son considerados como un factor principal de riesgo cardiovascular y de lesin subclnica de rganos diana, respectivamente.
En el estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease:
preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation), se incluyeron
11.140 diabticos tipo 2, de los cuales se dispona de albuminuria y FG
en 10.640. Durante un seguimiento medio de 4,3 aos se observ que,
a medida que aumenta la albuminuria y disminuye el FG estimado, el
paciente diabtico presenta mayor nmero de acontecimientos cardiovasculares. Para un cociente albmina/creatinina > 300 mg/g y FG estimado de 60 ml/min/1,73 m2, el riesgo de acontecimiento cardiovascular es 3,2 veces mayor y el riesgo de acontecimientos renales es 22 veces
mayor, si se compara con pacientes con ambos valores normales44.
La presencia de proteinuria en el paciente diabtico, incluso con cifras
de FG normales, es un potente indicador de una probabilidad alta de
progresin de su enfermedad renal y de un significativo incremento
en la mortalidad45,46. La proteinuria no slo es un marcador de riesgo
cardiovascular y de deterioro renal, sino que tambin se ha propuesto como un objetivo de tratamiento. Un anlisis post hoc del estudio
RENAAL (Renal ANgiotemsin Antagonist Losartan) mostr que la reduccin de la proteinuria en los seis primeros meses de tratamiento
fue el predictor ms potente de acontecimientos cardiovasculares47.
Estrategia de cuidado integral del paciente

diabtico
El Sistema Nacional de Salud en Espaa ha desarrollado desde 2006
una amplia estrategia para el cuidado de la DM48, basada en cinco
apartados fundamentales:
1) Estilo de vida saludable en Prevencin Primaria.
2) Diagnstico precoz de la DM.
3) Tratamiento, adecuacin y optimizacin del seguimiento del paciente.
4) Manejo adecuado de complicaciones y situaciones especiales,
como la DM gestacional, por ejemplo.
5) Programa de educacin, investigacin e innovacin de cara al personal sanitario.
Estrategias en la enfermedad renal crnica

y la dm. Objetivos
El cuidado del paciente diabtico ha de ser multifactorial y multidisciplinar49,50, dado que los factores implicados en la aparicin y evolucin
de la nefropata diabtica y la ERC en el diabtico son muy diversos y
que son muchos los profesionales implicados en el manejo integral de
dicho paciente.
Los diversos estudios de que disponemos muestran el incremento progresivo de los pacientes con ERC que necesitan iniciar TSR en todo el
mundo. Se est evaluando ese incremento en un 7 a 17%. Es evidente
que este incremento provoca toda una serie de problemas logsticos y
de estrategia que van ms all del coste econmico y social que la DM
tiene para la sociedad, y que nosotros, como especialistas que reciben
la avalancha de pacientes, no vamos a dar abasto a la demanda que ya
actualmente tenemos planteada.
Solamente cuando tomemos conciencia plena de los aspectos de educacin integral del paciente y del profesional sanitario implicado en su cuidado, conseguiremos frenar la avalancha de ERC en el paciente diabtico.
5
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Diabetes
y enfermedad
renal crnica
Por todo lo referido hasta aqu, la SEN y el GEENDIAB pretenden contribuir
de una manera prctica a la concienciacin del manejo integral del paciente diabtico y de su riesgo cardiovascular. Creemos que es muy importan-
te mantener al da los conocimientos adquiridos sobre el manejo de dicho

paciente, a la luz de las ltimas novedades en el diagnstico y el tratamiento, as como en la aplicacin de los nuevos criterios que van surgiendo.
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6
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Captulo 2. Etiopatogenia, fisiopatologa e historia

natural de la nefropata diabtica
Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez1,5, Dra. Carmen Mora-Fernndez2, Dr. Jos Luis Grriz Teruel3,5,
Dr. Alberto Martnez-Castelao4,5
Servicio de Nefrologa y Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de
Tenerife.
2
Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
3
4
5
1
Etiopatogenia y fisiopatologa
de la nefropata diabtica
La presencia de hiperglucemia crnica es el hecho determinante en
la etiopatogenia y la fisiopatologa de la nefropata diabtica (ND). A
pesar de ello, todava no conocemos completamente los mecanismos ntimos responsables del desarrollo de la lesin renal por la hiperglucemia, aunque s sabemos que existen diversos procesos que
participan en la patognesis de la ND desde las fases iniciales, con
cambios funcionales y estructurales tempranos que posteriormente
conducirn a modificaciones hemodinmicas y a la estimulacin de
procesos de proliferacin e hipertrofia celulares, hasta el establecimiento definitivo de las alteraciones renales que caracterizan los estadios avanzados de la ND (tabla 1).
Va enzimtica del sorbitol
Tabla 1
Esta va enzimtica tiene como primera enzima la aldosa-reductasa

(AR), presente en diferentes rganos y tejidos, como el ojo, el rin
y los nervios perifricos, que es responsable de la reduccin irreversible de la glucosa en sorbitol. Esta va, que se encuentra usualmente
inactiva, en presencia de hiperglucemia y al aumentar los niveles de
glucosa intracelular, se activa con la produccin creciente de sorbitol,
de modo que se inicia su propio proceso metablico que interfiere
con la va glucoltica normal. La activacin de la AR produce dao
Vas metablicas involucradas en los mecanismos lesivos a nivel renal

en la diabetes mellitus
Va enzimtica del sorbitol

Aldosa reductasa, sorbitol deshidrogenasa, fructosa, diacilglicerol
Protena quinasa C
Protena quinasa C, fosfolipasa A2
Productos avanzados de la glucosilacin
Glioxal, metilglioxal, 3-dexosiglucosona, hidroximidazolona, pentosidina
Estrs oxidativo
NADPH oxidasa, perxido de hidrgeno, anin superxido, superxido
dismutasa
Factores de crecimiento
Factor de crecimiento transformante-, factor de crecimiento del
endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido conectivo
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Angiotensina II, receptores AT1, receptores AT2 aldosterona
Inflamacin
Monocitos y macrfagos, factores quimiotcticos, molculas de
adhesin, citocinas: IL-1, IL-6, IL-18, factor de necrosis tumoral-
AT1: angiotensina tipo 1; AT2: angiotensina tipo 2; IL: interleucina;
NADH: nicotinamida adenn dinucletido reducido.
celular per se y, adems, incrementa el dao producido por otros mecanismos, como la activacin de la protena quinasa C (PKC) y la glucosilacin proteica1.
El sorbitol, que difunde difcilmente a travs de las membranas celulares, produce un aumento del estrs osmtico intracelular, con el
potencial dao tisular por edema celular. Adems, se ha sugerido que
la oxidacin del sorbitol conduce, por una parte, a un aumento en la
formacin de metilglioxal, un precursor de los productos avanzados
de la glucosilacin (AGE) que activa la PKC, mientras que, por otra
parte, resulta en un aumento de los niveles de NADH (nicotinamida
adenn dinucletido reducido), que favorece la sntesis de diacilglicerol (DAG), lo que ocurre en el dao renal y retiniano pero no en el
neuronal. Finalmente, existe una reduccin de NADPH, lo cual favorece el estrs oxidativo, acelera los procesos de glucosilacin y aumenta
la actividad de la va de las pentosas, y resulta a su vez en la activacin
de la PKC2,3.
Protena quinasa C
Esta enzima fosforila diversas protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares y participa en la regulacin de diversas
funciones vasculares, como la contractilidad, la proliferacin celular y
la permeabilidad vascular. Las alteraciones atribuidas a la activacin
de la PKC son variadas y dependen de la funcin de esta enzima en las
vas de transduccin de seales y en su participacin en la regulacin
de la expresin de diversos genes, incluidos fibronectina, colgeno
tipo IV, inhibidor del activador del plasmingeno-1 y factor de crecimiento transformante-b (TGF-b) y su receptor.
En el contexto de la ND, la isoforma PKC-b2 es la de mayor inters,
dado que en el medio hiperglucmico aumenta su actividad en las
clulas endoteliales, proceso mediado por el aumento en la sntesis
de DAG. La PKC-b2 tambin activa la fosfolipasa A2 y aumenta la produccin de prostaglandina PGE2 y de tromboxano-A2, factores que
alteran la permeabilidad endotelial y la respuesta a la angiotensina II
(AII) en el msculo liso vascular, fenmenos trascendentes en la gnesis del dao renal en la diabetes mellitus (DM)4.
Productos avanzados de la glucosilacin

La formacin de AGE se produce por reordenamientos moleculares
subsiguientes a la unin de azcares reductores como la glucosa con
diversas molculas como protenas. La formacin de estos productos
aumenta en una proporcin mayor a la esperable en funcin de los
niveles de glucemia, lo que sugiere que incluso elevaciones moderadas resultaran en la acumulacin sustancial de AGE. Las protenas
modificadas por los AGE pueden encontrarse en diferentes niveles,
como el plasma, el compartimento intracelular y en la matriz extrace-
7
04/04/12 12:54
Diabetes
y enfermedad
renal crnica
lular; especialmente en la pared arterial, el mesangio, las membranas
basales glomerulares, los capilares sanguneos, la vasculatura retiniana, el cristalino, el perineurum y las fibras nerviosas5.
La afectacin derivada de los AGE se produce por la alteracin de la

estructura y la funcin de las protenas a las que se unen los azcares,
pero tambin se debe a la unin a receptores especficos que se expresan en diferentes localizaciones, como en podocitos, clulas endoteliales y musculares lisas, clulas mesangiales y clulas epiteliales tubulares. La unin a estos receptores resulta en la generacin de
especies reactivas de oxgeno, la activacin de factores de transcripcin como el factor nuclear kappa B, la liberacin de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-a (TNFa) o la interleucina (IL)-1 y 6, la expresin de molculas de adhesin y factores de
crecimiento, como el TGF-b o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), y la proliferacin de diversas clulas, como macrfagos,
clulas endoteliales y clulas del msculo liso arterial6.
Estrs oxidativo
La situacin en la que existe un exceso de molculas altamente reactivas con capacidad oxidante se denomina estrs oxidativo. La hiperglucemia es una situacin inductora de estrs oxidativo a travs de
diferentes mecanismos, como las alteraciones del metabolismo mitocondrial o la estimulacin de la va de la NADPH oxidasa. Por otra parte, la elevada actividad metablica del rin determina la generacin
de una importante cantidad de estas molculas, entre las que destacan las especies reactivas de oxgeno (ROS), como el perxido de
hidrgeno y el anin superxido. Esta situacin se ha relacionado con
fenmenos de peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas, dao de
cidos nucleicos, induccin de factores de transcripcin, estimulacin de la hipertrofia y proliferacin celular, e induccin de apoptosis7.
En la ND se ha demostrado una relacin directa entre la gravedad de
la lesin renal y el grado de estrs oxidativo. As, el dao oxidativo del
ADN en pacientes con ND establecida es mayor que el observado en
pacientes con microalbuminuria, mientras que los niveles de peroxidacin lipdica es mayor en aquellos individuos con un incremento
en la excrecin urinaria de albmina (EUA) respecto a los normoalbuminricos. Por otra parte, se ha constatado la presencia de productos
de glucooxidacin y lipooxidacin en la matriz mesangial y en las lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabticos. Finalmente,
en pacientes con ND se ha evidenciado una reduccin de la actividad
enzimtica de superxido dismutasa, uno de los principales sistemas
de defensa antioxidante8.
inducido por hipoxia 1, son el mecanismo esencial en la regulacin

transcripcional del VEGF.
En el contexto de la DM, diversos elementos, como los AGE, el factor
de crecimiento similar a la insulina, el TGF-b, la IL-1 y la IL-6, representan un estmulo para la produccin de VEGF. Estudios en biopsias
renales de pacientes con ND han demostrado que en las reas de
glomeruloesclerosis existe una disminucin de las clulas que expresan VEGF. Sin embargo, el dao en las clulas del epitelio visceral va
a producir un aumento de la expresin de VEGF local, con el consiguiente aumento de la permeabilidad vascular y una alteracin del
funcionamiento de la clula endotelial10.
Factor de crecimiento del tejido conectivo
El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) participa en la regulacin de procesos de adhesin, migracin, mitognesis, diferenciacin y supervivencia celular. Este factor acta como mediador de muchos de los efectos del TGF-b, como por ejemplo la induccin de la
sntesis de matriz extracelular.
El CTGF favorece el dao glomerular a travs de un aumento en la
produccin de protenas de la matriz extracelular y de la induccin
de cambios en la estructura del citoesqueleto. La atenuacin de la
expresin del CTGF se asocia en modelos animales a una reduccin
de la expansin de la matriz mesangial y de la glomeruloesclerosis y
la fibrosis intersticial11.
Sistema renina-angiotensina
El sistema renina-angiotensina es, posiblemente, el sistema biolgico
ms importante en la patogenia y la fisiopatologa de la ND12. La AII es
el principal efector de este sistema. Su accin produce un efecto vasoconstrictor predominante sobre las arteriolas eferentes glomerulares, as como un aumento de la presin intraglomerular y de la presin de filtracin. Adems de estas acciones hemodinmicas, la AII
posee efectos no hemodinmicos, y favorece el crecimiento y la proliferacin celular, la inflamacin y la fibrosis. Las acciones de la AII se
producen a travs de la unin a sus receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2
(AT2). La activacin del receptor AT1 es la que media los efectos deletreos, como son la vasoconstriccin y las acciones proinflamatorias,
proliferativas y profibrticas. Finalmente, la AII estimula la produccin
de aldosterona, la cual contribuye a los efectos deletreos sobre el
rin en el paciente diabtico.
Inflamacin
Factores de crecimiento
Factor de crecimiento transformante-
El TGF-b es uno de los factores biolgicos con mayor capacidad de
generacin de fibrosis. El papel patognico de este factor en la ND
se fundamenta en la induccin y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias a su efecto regulador sobre la proliferacin celular, as
como sobre la sntesis y la degradacin de la matriz extracelular. En
situacin de hiperglucemia mantenida, la hiperinsulinemia y la activacin de diferentes vas metablicas son potenciales inductores de la
sobreexpresin de TGF-b, que inicia los fenmenos moleculares que
conducirn a la fibrosis intersticial y la esclerosis glomerular9.
Factor de crecimiento del endotelio vascular
El VEGF es un potente mediador angiognico, cuya funcin principal es la de mantener la integridad y la viabilidad del endotelio. Los
cambios en la tensin de oxgeno, a travs de la induccin del factor
Son diversos los mecanismos fisiopatolgicos relacionados con la inflamacin que intervienen en la patogenia de la ND. Se ha descrito
la relacin independiente entre la protena C reactiva (PCR) y la albuminuria en los pacientes diabticos, as como el hecho de que el
aumento de la EUA est significativa e independientemente asociado
a los niveles de parmetros inflamatorios. Dentro de las molculas
que participan en este escenario, destacan las citocinas inflamatorias
como elementos determinantes del dao renal en la ND13.
Modelos experimentales de ND han demostrado un aumento en la
expresin renal de IL-1 que se ha asociado con un incremento en
la expresin y sntesis de factores quimiotcticos y molculas de adhesin en las clulas endoteliales y mesangiales, as como con alteraciones hemodinmicas intraglomerulares, disregulacin en la sntesis de cido hialurnico en las clulas epiteliales tubulares y aumento
de la permeabilidad endotelial. La IL-6 se ha relacionado con alteraciones en la permeabilidad endotelial, proliferacin de las clulas
mesangiales y aumento de la expresin de fibronectina. La expresin
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Captulo 2. Etiopatogenia, fisiopatologa e historia natural de la nefropata diabtica
Historia natural y evolucin de la enfermedad

renal crnica en la nefropata diabtica
La ND es una complicacin que evoluciona de forma crnica y progresiva a lo largo de aos, desde las etapas ms tempranas, que se
caracterizan por la presencia de alteraciones funcionales, hasta la insuficiencia renal terminal, pasando por estadios intermedios marcados por la aparicin de microalbuminuria y proteinuria17. El estudio de
la DM tipo 1, dado que en este tipo es posible determinar el inicio
de la enfermedad, ha permitido caracterizar la historia natural de la
ND. Sin embargo, en la DM tipo 2 el curso de la afectacin renal puede
presentar diferencias significativas en las fases previas a la ND establecida, dada la heterogeneidad de esta forma de DM, as como la dificultad en muchos casos de determinar el inicio de la enfermedad18-20.
La incidencia mxima de esta complicacin se observa a partir de los
10-14 aos del diagnstico de la DM, mientras que es muy infrecuente el inicio de nefropata despus de 30 aos de evolucin de la enfermedad. De forma global, aproximadamente un 40-50% de los pacientes con DM tipo 1 desarrollar nefropata entre 15-30 aos desde el
inicio de la dolencia, y pueden alcanzar una situacin de enfermedad
renal crnica terminal despus de 8-10 aos de la aparicin de la proteinuria. Por su parte, en la DM tipo 2, casi la mitad de los casos presentar microalbuminuria ya en el momento del diagnstico. Finalmente, es importante resaltar que la evolucin de la ND se ve afectada
por diversos factores que influyen en el desarrollo y progresin de
esta complicacin, como son los factores raciales y genticos, el control metablico y de la presin arterial, el tabaquismo o los cuidados
bsicos iniciales que haya recibido el paciente.
El curso evolutivo de la ND puede dividirse en cinco estadios (tabla 2):
I. Estadio 1. Hipertrofia renal-hiperperfiltracin. Un porcentaje
significativo de los pacientes presenta, tras un corto perodo evolutivo, y en algunos casos desde el momento del diagnstico, un
aumento del tamao renal y del filtrado glomerular, factor ste
ltimo que se ha demostrado como un predictor independiente
del desarrollo futuro de micro- y macroalbuminuria21. El aumento del flujo plasmtico renal, determinado por diversos factores
como la hiperglucemia per se, factores hormonales inductores de
vasodilatacin renal, cuerpos cetnicos, etc., es un elemento clave
en esta situacin de hiperfiltracin.
II. Estadio 2. Lesin renal sin evidencia clnica de enfermedad.
Histolgicamente es posible observar un aumento del grosor de la
membrana basal glomerular y un incremento del volumen mesan-
gial. Se ha sealado la presencia de diversos patrones histolgicos

en casos de DM tipo 2, incluidos la ausencia de lesiones, lesiones
mnimas tanto a nivel glomerular como tbulo-intersticial, ligera
esclerosis mesangial y arteriopata hialina, o las lesiones tpicas de
glomerulopata diabtica22. En esta fase la EUA es normal, aunque
en relacin con el ejercicio fsico o un mal control metablico puede observarse microalbuminuria intermitente.
III. Estadio 3. Nefropata diabtica incipiente. El hecho ms importante y caracterstico de esta etapa es la aparicin de microalbuminuria, el primer signo clnico de la ND, que establece la presencia
de ND en fase incipiente23. En este estadio se constatan en la mayora de los pacientes cambios histolgicos especficos, hipertrofia
renal e hiperfiltracin, aunque es posible observar una reduccin
del filtrado glomerular a valores normales. Esta etapa se desarrolla
generalmente despus de 5-10 aos de evolucin de la DM tipo1,
mientras que en la DM tipo 2 la microalbuminuria puede estar
presente desde el diagnstico de la enfermedad. La tasa anual de
aparicin de microalbuminuria es de un 2-3% aproximadamente,
con una incidencia acumulativa de un 50% en la evolucin de la
enfermedad. Desde un punto de vista clnico, suele iniciarse la elevacin de la tensin arterial, que en los casos de DM tipo 2 suele
ser una situacin establecida, sin observarse reduccin del filtrado
glomerular por debajo de los lmites normales.
IV. Estadio 4. Nefropata diabtica establecida. Esta etapa define
la ND propiamente dicha, que viene determinada por la presencia
de proteinuria (excrecin urinaria de protenas superior a
500mg/24 horas) o macroalbuminuria (EUA superior a 300 mg/da
o cociente albmina/creatinina urinaria mayor de 300 mg/g), que
en ocasiones puede ser de rango nefrtico24. Se estima que entre
un tercio y la mitad de los pacientes con microalbuminuria progresarn a una situacin de nefropata establecida. Este porcentaje es
de aproximadamente un 20% en los casos de DM tipo 2, mientras
que en los pacientes con DM tipo 1 llega hasta el 80%. Desde un
punto de vista clnico, se constata hipertensin arterial en las tres
cuartas partes de los casos y existe retinopata en grado variable.
En este estadio comienza el descenso del filtrado glomerular, cuya
prdida se estima en aproximadamente 1ml/min/mes en la evolucin espontnea de esta complicacin.
Tabla 2
renal de IL-6 se relaciona de forma directa con la hipertrofia renal y

con la gravedad del dao glomerular y de las alteraciones estructurales en la ND14. Respecto a la IL-18, se ha relacionado con el incremento de albuminuria y con los cambios en este parmetro durante la
evolucin de la nefropata, lo que sugiere que los niveles elevados de
esta citocina pueden ser un predictor de disfuncin renal temprana
en pacientes diabticos normoalbuminricos15. Finalmente, el TNF-a
tiene actividades biolgicas potencialmente implicadas en el dao
renal del paciente diabtico: citotoxicidad directa sobre las clulas
renales, induccin de apoptosis, alteracin en la hemodinmica intrarrenal, aumento de la permeabilidad endotelial o induccin de
estrs oxidativo. En modelos experimentales de DM, los niveles renales de TNF-a se encuentran aumentados, lo que se relaciona con la
hipertrofia renal y la hiperfiltracin, alteraciones iniciales en el desarrollo de la ND. Asimismo, los niveles de expresin y la excrecin urinaria de TNF-a se asocian con la EUA, con un incremento significativo de los niveles de esta citocina en la orina y en el fluido intersticial
renal que precede al aumento de la EUA. Finalmente, el TNF-a se relaciona de forma directa e independiente con marcadores de dao
glomerular y tbulo-intersticial16.
Caractersticas principales de los estadios evolutivos de la nefropata

diabtica
Estadio 1: hipertrofia renal e hiperfiltracin

Aumento del tamao renal
Incremento del filtrado glomerular
Estadio 2: lesin renal sin evidencia clnica
Engrosamiento de las membranas basales y aumento del volumen
mesangial
Patrones histolgicos diversos en la diabetes tipo 2
Microalbuminuria intermitente
Estadio 3: nefropata diabtica incipiente
Microalbuminuria persistente
Inicio del aumento de la tensin arterial
No existe reduccin del filtrado glomerular por debajo de la normalidad
Estadio 4: nefropata diabtica establecida
Presencia de proteinuria o macroalbuminuria
Hipertensin arterial en la mayora de los casos
Comienza la prdida de filtrado glomerular
Lesiones histolgicas caractersticas: glomeruloesclerosis diabtica,
fibrosis intersticial y atrofia tubular, y hialinosis arteriolar
Estadio 5: insuficiencia renal
Prdida progresiva del filtrado glomerular
Hipertensin arterial y retinopata diabtica presentes de forma casi
constante
Aparicin de sintomatologa urmica y complicaciones asociadas
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Diabetes
y enfermedad
renal crnica
Estructuralmente se describen de forma clsica cuatro tipos de lesiones glomerulares25:

1) Glomeruloesclerosis nodular, la lesin histolgica ms caracterstica, descrita por Kimmesltiel y Wilson. Se caracteriza por la presencia de ndulos de un material amorfo, hialino, acelular, ocasionalmente con aspecto lamelar, que pueden observarse aislados o
agrupados en un mismo glomrulo, y confluir y llegar a producir
la oclusin de los capilares. Suele afectar al glomrulo de forma
segmentaria.
2) Glomeruloesclerosis difusa, que acompaa generalmente a la forma nodular y es la lesin ms frecuente. Se caracteriza por el depsito intercapilar y mesangial de material hialino en la mayora de los
glomrulos y afecta al glomrulo como un todo, a diferencia de
la forma nodular, donde la afectacin es segmentaria.
3) Gota capsular, lesin muy sugerente de ND que corresponde al
depsito homogneo y localizado de material hialino eosinfilo
en la vertiente parietal de la cpsula de Bowman, entre la membrana basal y la clula epitelial.
4) Fibrin-cap (gorro hialino o gorro de fibrina), lesin resultante
de la extravasacin de componentes plasmticos que se acumulan en segmentos perifricos del penacho capilar.
Adems del dao glomerular, tambin existe afectacin tbulointersticial y vascular. Las lesiones tbulo-intersticiales se caracterizan por fibrosis intersticial y atrofia tubular, con un engrosamiento desproporcionado de las membranas basales tubulares
respecto a otras causas de atrofia tubular. El cambio vascular ms

caracterstico es la hialinosis arteriolar, que afecta tanto a la arteriola aferente como a la eferente. La afectacin de sta ltima es
virtualmente patognomnica de ND. Respecto a la inmunofluorescencia, la presencia de los depsitos lineales de IgG y albmina en las paredes de los capilares glomerulares, as como en las
membranas basales de tbulos y cpsula de Bowman, representan los cambios ms caractersticos.
V. Estadio 5. Insuficiencia renal terminal. Aproximadamente
entre 15 y 30 aos despus del diagnstico de la DM, y tras un
tiempo variable caracterizado por la presencia de proteinuria
persistente, la evolucin de la enfermedad alcanza la situacin
de insuficiencia renal establecida. En este estadio se constata la
presencia de retinopata e hipertensin arterial de manera prcticamente universal y la afectacin cardiovascular es muy frecuente. La reduccin progresiva del filtrado glomerular determinar la
aparicin de sintomatologa urmica y el desarrollo de complicaciones asociadas, y determinar la necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo.
Agradecimientos
Instituto de Salud Carlos III (Programa de Intensificacin de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud), MICINN
(EC07/90021) y Sociedad Espaola de Nefrologa.
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10
04/04/12 12:54
Captulo 3. Factores de progresin de la enfermedad renal

crnica en la diabetes mellitus. Diagnstico y cribado de
la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus
Dr. Jos Luis Grriz Teruel1,5, Dr. Juan F. Navarro-Gonzlez2,5, Dra. Carmen Mora-Fernndez3,
Dr. Alberto Martnez-Castelao4,5
Servicio de Nefrologa y Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife.
3
Unidad de Investigacin. Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
4
5
1
2
Factores de progresin en la nefropata

diabtica
La nefropata diabtica (ND) es hoy en da la causa ms frecuente de
insuficiencia renal crnica terminal y de la entrada en programas
de tratamiento renal sustitutivo. La ND es una complicacin que evoluciona de forma crnica y progresiva a lo largo de aos, desde las
etapas ms tempranas, que se caracterizan por la presencia de alteraciones funcionales, hasta la insuficiencia renal terminal, pasando
por estadios intermedios marcados por la aparicin de albuminuria y
proteinuria, tal y como se ha comentado en el apartado Historia natural y evolucin de la enfermedad renal crnica en la nefropata diabtica. Sobre la historia natural de esta enfermedad pueden actuar
diversos factores, que podrn modificar dicha evolucin a un mayor
o menor dao renal con evolucin hacia la insuficiencia renal terminal dependiendo de su presencia o no, as como del grado de control de stos.
Se han identificado diversos factores asociados a un incremento del
dao renal y de la progresin de la ND. El conocimiento de estos factores es esencial para retrasar el inicio y frenar la progresin de la nefropata. En la tabla 1 se enumeran los principales factores implicados.
A continuacin se describen los ms relevantes.
Hiperglucemia
La hiperglucemia es un factor crtico en el desarrollo y la progresin
del dao renal en el paciente diabtico, de forma que el adecuado
control glucmico es un objetivo primordial como prevencin y tratamiento en la ND. La eficacia de un estricto control glucmico puede reflejarse en una remisin parcial de la hiperfiltracin e hipertrofia
glomerular iniciales, y puede traducirse en un retraso en la aparicin
de albuminuria.
Tabla 1
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostr que un

control metablico intensivo reduce en un 34% el riesgo de desarrollo de albuminuria en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 11. En
los casos de DM tipo 2, el estudio de Kumamoto demostr que el
Factores de progresin en la nefropata diabtica
Factores principales:
Hiperglucemia
Hipertension arterial
Proteinuria
Dislipemia
Obesidad
Tabaquismo
Otros factores:
Edad
Susceptibilidad gentica
Patrn non dipper en la diabetes
mellitus tipo 1
Bajo nivel socioeconmico
porcentaje de pacientes que desarrollaba albuminuria con un control metablico intensivo tras seis aos de seguimiento era casi cuatro veces menor que el observado en los pacientes con un control
metablico convencional2. En el caso del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)3, tras nueve aos de terapia intensiva, el
riesgo de desarrollo de microalbuminuria se redujo en un 24%. Es
interesante resear que ni en el DCCT ni en el UKPDS se observ la
existencia de un umbral de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por
debajo del cual no se objetivase una reduccin del riesgo, lo que sugerira que para la prevencin de la nefropata en el paciente de forma individual el objetivo sera el nivel de HbA1c ms bajo alcanzable.
Finalmente, el reciente estudio ADVANCE4 demostr que el tratamiento metablico intensivo logr disminuir la concentracin media
de HbA1c al 6,5%, lo cual se asoci a una significativa reduccin del
riesgo de desarrollar microalbuminuria del 9% con relacin al grupo
con un control metablico estndar (nivel de HbA1c: 7,3%).
Adems del beneficio en la prevencin primaria de la ND, tambin se
han demostrado beneficios en el contexto de estadios ms avanzados de esta complicacin. En un metaanlisis en pacientes con DM
tipo 1 con normo o microalbuminuria, la reduccin en el riesgo de
presentar un incremento en la tasa de excrecin urinaria de albmina (EUA) fue del 66% en el grupo de control glucmico intensivo, en
comparacin con el grupo que recibi tratamiento convencional5.
Por el contrario, se ha postulado que el estricto control metablico no
frenara la progresin del dao renal una vez que ha aparecido proteinuria. Sin embargo, en pacientes con trasplante de pncreas y una
situacin de euglucemia mantenida, se ha evidenciado una mejora
de las lesiones renales a los 10 aos de seguimiento, con disminucin
del grosor de la membrana basal glomerular, del volumen mesangial
y reduccin de las lesiones nodulares, que pueden llegar a desaparecer6. De esta forma, el control glucmico es un factor clave en la
progresin de la ND.
Hipertensin arterial
La importancia de la hipertensin arterial (HTA) como factor de progresin de la ND se acrecienta por su elevada prevalencia en la poblacin diabtica. En pacientes con DM tipo 1, la prevalencia de HTA es
aproximadamente de tres a cuatro veces mayor que en la poblacin
general, y este exceso de prevalencia se debe a la presencia de HTA en
pacientes con ND incipiente o establecida. En los pacientes con DM
tipo 2, la prevalencia de HTA es superior al 90% cuando existe microalbuminuria o macroalbuminuria. En nuestro pas, el estudio DIAPA7,
realizado en pacientes diabticos de diferentes centros de salud de
toda Espaa, demostr una prevalencia de HTA conocida del 66,7%.
El estricto control de la presin arterial (PA) es uno de los factores ms
importantes en la prevencin del desarrollo y progresin de la ND. La
11
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Diabetes
y enfermedad
renal crnica
elevacin de la PA en los pacientes diabticos precede o es concomitante a la aparicin de albuminuria. Pacientes con DM tipo1 que
presentaban un incremento de la albuminuria resultaron ser prehipertensos en el momento basal, mientras que estudios a largo plazo
de pacientes diabticos inicialmente normotensos sin enfermedad
renal demostraron una reduccin del filtrado glomerular (FG) dependiente de los niveles de PA, aun con una PA dentro del rango de referencia. As, pacientes con una PA menor de 130/80 mmHg raramente
desarrollaban albuminuria, mientras que casi un tercio de aqullos
con una PA entre 130/80 y 140/90 mmHg desarrollaron albuminuria o proteinuria durante los siguientes 12-15 aos de seguimiento.
Finalmente, el aumento de la PA sistlica durante el perodo nocturno se ha demostrado como un elemento predictor del desarrollo de
albuminuria.
El adecuado control de la PA tiene indudables beneficios en relacin con la proteccin renal. Est aceptado que la consecucin de
este objetivo puede reducir la tasa de prdida de FG desde unos
10-12ml/min/ao a menos de 5 ml/min/ao8. Esta relacin beneficiosa se ha demostrado ampliamente en estudios clnicos, como el
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), donde controles estrictos de PA (PA media < 92 mmHg, equivalente a 125/75mmHg)
determinaban una mejor evolucin de la funcin renal9. En el
UKPDS, cada 10 mmHg de descenso de la PA sistlica se asoci a un
12% de reduccin en la incidencia de complicaciones; se observa el
riesgo mnimo para una PA sistlica inferior a 120 mmHg10. De forma
similar, en el estudio IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial),
un descenso progresivo de la PA sistlica a un umbral de 120mmHg
se asoci con una reduccin del riesgo de doblar la concentracin
de creatinina srica o de progresin a insuficiencia renal crnica
terminal11.
Proteinuria
La gravedad de la proteinuria es un marcador pronstico de gran
importancia en la ND. Hoy en da conocemos que el incremento
en la excrecin renal de protenas es un factor relevante como inductor de dao renal y de progresin de la enfermedad12. El incremento de la carga filtrada de protenas determina que estas molculas sean activamente reabsorbidas por las clulas del tbulo
proximal, con su acumulacin en los lisosomas y la rotura final de
estas estructuras, con el desarrollo de una respuesta inflamatoria
en la zona tbulo-intersticial. Adems, la presencia de protenas en
la luz tubular estimula la sntesis en las clulas epiteliales de citocinas y factores de crecimiento, quimiocinas y factores de transcripcin, que provocan la infiltracin del intersticio renal por clulas
inflamatorias, la puesta en marcha de una reaccin inflamatoria y,
finalmente, el desarrollo de fibrosis13,14. Con una amplia evidencia
basada en estudios experimentales, el papel de la proteinuria
como elemento patognico de dao renal queda claramente
constatado al analizar los numerosos estudios clnicos que demuestran que la reduccin de la excrecin urinaria de protenas se
asocia de forma consistente con un efecto beneficioso sobre la
progresin de la ND15,16. En diabticos, la proteinuria no es slo un
excelente marcador de la gravedad de la nefropata, sino que tambin se ha revelado como el ms potente predictor factor de progresin renal, as como de mortalidad y riesgo cardiovascular4,14-18.
Es tan importante su peso pronstico en la progresin de la enfermedad renal que se ha propuesto que la presencia de proteinuria
se tenga en cuenta para la estratificacin del riesgo renal, clasificacin y estadificacin de la enfermedad renal crnica19. Adems el
cambio en la proteinuria tras el tratamiento es un factor predictor
de progresin renal18,20 y de morbimortalidad20. Por todo ello, la
reduccin de la proteinuria al mnimo es uno de los objetivos del
tratamiento en la ND.
Dislipemia
Diversos estudios han mostrado que la dislipemia es un factor de
riesgo para el desarrollo y progresin de dao renal. El Physicians
Health Study mostr que el riesgo de progresin del dao renal se
relacionaba directamente con los niveles basales de lpidos sricos,
mientras que el Helsinki Heart Study document que un aumento
de la ratio lipoprotenas de baja densidad:lipoprotenas de alta densidad se relacionaba con una mayor prdida de funcin renal21,22. La
hiperlipidemia se considera hoy en da un determinante independiente del desarrollo y progresin del dao renal en la DM23. Los mecanismos a travs de los cuales se ha vinculado la hiperlipidemia con
la progresin de la enfermedad renal crnica son diversos, e incluyen
proliferacin de clulas mesangiales, aumento de la expresin de
quimiocinas (como la protena quimiotctica de monocitos-1) o fibronectina, induccin de apoptosis, retraccin de podocitos, expresin de NF-kB e induccin de estrs oxidativo. El tratamiento con
estatinas no slo disminuye los niveles de lpidos, sino que tambin
puede ser beneficioso y mejorar el dao renal por sus efectos pleiotrpicos (efecto antioxidante, vasodilatador, inhibidor de la proliferacin mesangial y factores de crecimiento), as como mejorar el dao
en podocitos y la disfuncin endotelial24. Desafortunadamente no
existen ensayos clnicos especficamente diseados para ese objetivo en pacientes diabticos.
Obesidad
La obesidad es una condicin ntimamente ligada a la DM y a los estados de prediabetes caracterizados por una situacin de resistencia a la
insulina. En relacin con las alteraciones renales ligadas a la obesidad,
se sabe que esta situacin se relaciona de forma habitual con una situacin de hiperfiltracin glomerular, lo que conlleva el desarrollo de
proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis. Adems de ello, existen
diversas situaciones presentes en los pacientes obesos que contribuyen al dao renal. As, la resistencia a la insulina induce vasodilatacin
de las arteriolas preglomerulares, con el consiguiente incremento de
la presin intraglomerular. Del mismo modo, la dislipemia y la disfuncin endotelial son factores de importancia25. Por otra parte, la leptina
(hormona producida por los adipocitos, cuyas concentraciones se
encuentran elevadas en los individuos obesos) induce proliferacin
celular glomerular, incremento en la expresin de factores profibrticos (como el factor de crecimiento transformante [TGF-]), aumento
de la proteinuria y lesiones de glomeruloesclerosis26. La correccin de
los factores del sndrome metablico y la reduccin en el peso se han
asociado a una menor progresin de la ND27.
Tabaquismo
En los ltimos aos han aparecido evidencias epidemiolgicas que
relacionan el consumo de tabaco con la aparicin y progresin de
la ND28. Por otro lado, existen datos fisiopatolgicos que relacionan
el tabaquismo con la ND. Trabajos iniciales demostraron que los fumadores presentaban un mayor riesgo de desarrollar ND que los no
fumadores. Del mismo modo, se demostr una asociacin entre el
hbito tabquico y la presencia de albuminuria persistente y nefropata establecida, as como un efecto dependiente de la dosis entre
el nmero de cigarrillos y el desarrollo de albuminuria, la frecuencia de nefropata y la reduccin de la funcin renal. Esta asociacin
fue independiente del control glucmico, la PA y la gravedad de la
proteinuria.
La naturaleza del efecto nefrotxico del tabaco no se ha dilucidado completamente, pero se han postulado diferentes mecanismos
para explicar el dao renal. Estos mecanismos se han dividido en
efectos agudos (particularmente la activacin simptica, con in-
12
04/04/12 12:54
Captulo 3. Factores de progresin de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus. Diagnstico y cribado
de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus
fluencia sobre la PA y la hemodinmica renal) y efectos crnicos (en

especial la disfuncin endotelial, con reduccin de la disponibilidad
de xido ntrico y de la vasodilatacin dependiente del endotelio).
Otros mecanismos incluyen liberacin de vasopresina, aumento del
estrs oxidativo y reduccin de los mecanismos antioxidantes, estmulo de la sntesis de TGF- e incremento en los niveles de dimetilarginina asimtrica en las clulas endoteliales. El cese del hbito
tabquico es obligado en los pacientes diabticos por ste y muchos otros factores.
Bajo nivel socioeconmico

El bajo nivel socioeconmico (medido por el anlisis de la situacin
profesional, de la educacin y el nivel de ingresos) se ha asociado a la
presencia de ND de la DM tipo 2, y no en la DM tipo 135,36. Las causas a
las que se atribuye este hecho pueden ser mltiples, entre las que se
incluyen un menor acceso a los sistemas de salud en algunos pases,
mayor prevalencia de la obesidad, mayor desempleo, menor concienciacin por la salud cardiovascular y dietas con ms alto contenido en
hidratos de carbono.
Protenas en la dieta
La ingesta proteica tiene influencia en la funcin renal, fundamentalmente al aumentar el FG. La infusin de aminocidos incrementa el
FG y deja al rin en una situacin de hiperfiltracin, aunque probablemente, adems del mecanismo hemodinmico, las dietas hiperproteicas pueden ejercer efecto sobre la secrecin del glucagn y las
prostaglandinas. En pacientes con ND, favorecen el deterioro renal y
la aparicin o agravamiento de la albuminuria29. De hecho, las guas
K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) para la ND sugieren evitar las dietas con alto contenido proteico (> 20% frente a
> 10% del total de las caloras diarias), as como evitar dietas adelgazantes con alto contenido proteico29. Recientemente se utilizan dietas como la de Atkins o Dukan para conseguir prdida de peso. Este
tipo de dietas no se recomiendan en pacientes con ND, porque estos
mtodos pueden agravar el dao renal, tal y como afirman los investigadores de un importante estudio epidemiolgico recientemente
publicado30.
Todos estos factores de riesgo debern considerarse en el abordaje

multidisciplinar del paciente diabtico para la prevencin de la aparicin y el desarrollo de la ND.
Diagnstico, cribado y prevencin de la

enfermedad renal crnica en la diabetes
mellitus
Definiciones y significado pronstico de la nefropata
diabtica
Nefropata diabtica
La presencia de cantidades variables, pero persistentes, de albmina
y otras protenas en la orina constituye un signo de dao renal y supone una alteracin en la barrera de filtracin glomerular, y resulta un
indicador de disfuncin vascular generalizada. La albuminuria, junto
con la estimacin del FG, constituye la base de la evaluacin de la ND.
Otros factores
Significado pronstico de la nefropata diabtica
Susceptibilidad gentica
La susceptibilidad gentica es uno de los factores determinantes
de la progresin y gravedad de la ND. Sabemos que solamente un
porcentaje de los pacientes afectos de DM desarrollar ND, a pesar
de una misma estrategia teraputica y un adecuado control de los
factores de riesgo de progresin (PA, control glucmico, obesidad,
tabaquismo, dislipemia, etc.). Algunos pacientes presentarn una
buena respuesta al tratamiento, mientras que otros permanecern
estables o progresarn hacia la insuficiencia renal.
Algunos estudios han mostrado una mayor susceptibilidad a desarrollar ND en pacientes con polimorfismo DD de la enzima convertidora de la angiotensina31, o relacionado con el gen AT 2 de la angiotensina II en el cromosoma X32. Todo ello indica la existencia de
factores genticos relacionados con el desarrollo y la progresin
de la ND, as como con la respuesta al tratamiento. No obstante,
aunque se han identificado algunos genes relacionados con alteraciones que favorecen una mayor progresin de la ND, existen
muchos trabajos con resultados contradictorios, y todava nos faltan estudios que identifiquen de manera adecuada aquellos genes
responsables.
Patrn non dipper en la monitorizacin ambulatoria
de la presin arterial
Tanto en diabticos tipo 133 como en los de tipo 234 se ha demostrado
que la prdida del patrn dipper nocturno (fisiolgico) predice el desarrollo de albuminuria en nios diabticos tipo 1 o en adultos con
ND de la DM tipo 2. As pues, la prdida del patrn dipper nocturno o
la presencia de HTA nocturna debe considerarse un factor de riesgo
para la aparicin de ND, y por ello deber tenerse en cuenta en el
abordaje multidisciplinar del paciente para prevenir la aparicin y
el desarrollo de ND.
La albuminuria es el marcador ms precoz de la afectacin renal en la

DM. En diabticos tipo 1 y tipo 2, la albuminuria es un factor predictor
de desarrollo de nefropata y factor de riesgo cardiovascular37. Su valor, de
carcter continuo, tambin se estima un factor pronstico en pacientes
con valores de albuminuria considerados dentro del rango normal.
Incluso ante un FG normal, la presencia y persistencia de albuminuria indican una elevada probabilidad de progresin del dao renal. La
asociacin de albuminuria/proteinuria y el descenso del FG implican
el incremento de la morbilidad y la mortalidad y una peor evolucin
del dao renal38. La disminucin de la albuminuria se asocia a una
reduccin en los acontecimientos cardiovasculares y renales38. En la
DM la albmina supone la mayor parte de las protenas de la orina. La
asociacin de albuminuria/proteinuria y descenso del FG implican el
incremento de la morbilidad y la mortalidad y una peor evolucin del
dao renal39.
Para el diagnstico y la monitorizacin de la enfermedad renal en la
DM, tanto el grupo de trabajo de las guas K-DOQI en la ND38-40 como
las guas de la American Diabetes Association (ADA)39 recomiendan la
realizacin del cociente albmina/creatinina en una muestra de orina
aislada y una determinacin de creatinina srica para la estimacin
del FG (ambas al menos una vez al ao). Segn el resultado se establecern los estadios de la enfermedad renal en la DM.
Albuminuria
Diagnstico de la albuminuria
Aunque el valor de excrecin urinaria de albmina (EUA) considerado como normal es de hasta 30 mg/g, la eliminacin de albmina
en la orina es una variable continua ya desde valores tan bajos como
10mg/g, y se ha asociado a un incremento en el riesgo renal y car-
13
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Diabetes
diovascular19. Por ello, el trmino albuminuria debe reemplazarse por

el de excrecin urinaria de albmina. Algunas sociedades cientficas
han propuesto unos lmites normales de EUA segn el sexo. Las guas
K/DOQI41 y ESC/ESH (European Society of Cardiology/European Society
of Hypertension)42 han propuesto unos valores de 17 mg/g y 22 mg/g
para varones, y 25mg/g y 31 mg/g para mujeres, respectivamente. Las
guas de la ADA siguen manteniendo el nivel considerado como albuminuria o microalbuminuria (segn la terminologa usada por ellos) en
30 mg/g39, por lo que creemos que desde el punto de vista prctico se
debe mantener dicho criterio.
Mtodos de determinacin de la albuminuria
Cociente albmina/creatinina
Es el mtodo de eleccin en la ND44. Se recomienda la utilizacin del
cociente albmina/creatinina en lugar de concentracin de albmina
en orina. Como la excrecin de creatinina es constante a lo largo de
las 24 horas, la utilizacin de un cociente en lugar de una concentracin evita los errores derivados de una mayor o menor concentracin
de la orina, adems de presentar una menor variabilidad intraindividual con el cociente (tabla 2). Algunos autores han utilizado la determinacin del cociente protena/creatinina en lugar de albmina/
creatinina. Como la albmina forma parte de la mayora de las protenas en orina de la ND, presenta menor variabilidad que la deteccin
de proteinuria; la mayora de estudios que han analizado su influencia pronstica se han realizado con el cociente albmina/creatinina
y se prefiere su utilizacin en la ND. Por ello, se define albuminuria
como la EUA mayor de 30 mg/g en una muestra aislada de orina o
30mg/24horas, equivalente a 20 g/min en una orina recogida en
un perodo determinado de tiempo. Indica ND incipiente. Cuando la
cifra es mayor de 300 mg/g en una muestra aislada o de 300 mg/da
en orina de 24 horas, se denomina macroalbuminuria o proteinuria, e indica nefropata establecida.
Test semicuantitativos (tiras reactivas: Micral-Test y Clinitek)
Presentan una sensibilidad y una especificidad alrededor del 80-97%
y del 33-80%, respectivamente, por lo que no se recomiendan, dada la
baja especificidad y la alta tasa de falsos positivos y negativos.
Recogida de orina de 24 horas
La determinacin de albuminuria en orina de 24 horas se ha asociado
a importantes errores derivados de la recogida incompleta de la orina;
por ello, no se debe utilizar como cribado.
Factores que modifican la eliminacin de la albuminuria.
Limitaciones
Dada la variabilidad en la excrecin de albuminuria, es necesario tener de dos a tres determinaciones positivas en un perodo de tres a
seis meses para considerarla patolgica43. Si la EUA mostrara valores
superiores a 300 mg/g, es conveniente repetir la determinacin, pero
sin esperar tres meses.
La determinacin de albuminuria puede estar influida por otras condiciones clnicas que pueden modificar sus valores. Algunas situaciones elevan la cifra de albuminuria detectada: ejercicio fsico intenso,
infeccin activa, fiebre, descompensacin hiperglucmica o insuficiencia cardaca. Otras situaciones producen elevaciones por falsos
positivos: orina muy concentrada, hematuria o piuria (tabla 2).
La precisin de la determinacin del cociente albmina/creatinina
disminuye si la excrecin de creatinina es diferente del valor espera-
Tabla 2
y enfermedad
renal crnica
Albuminuria en la nefropata diabtica. Recomendaciones para su

valoracin
Cociente albmina/creatinina (de eleccin):

Unidad de medida: mg/g de creatinina (cociente)
Al utilizar un cociente con la creatinina se evitan los errores derivados
del estado de hidratacin o variaciones del volumen de diuresis
Muestras vlidas: preferible muestra aislada de primera orina de la maana
Variabilidad: Son necesarias 2-3 determinaciones positivas en un perodo de
3-6 meses para considerarla como patolgica
No se recomienda el uso de tiras reactivas y test diagnsticos
semicuantitativos (frecuentes falsos positivos, baja sensibilidad y
especificidad; miden la concentracin sin tener en cuenta el estado de
hidratacin)
No utilizar en cribado la albuminuria en orina de 24 horas:
Importantes errores derivados de la recogida incompleta de la orina
Situaciones que aumentan la albuminuria:
Ejercicio fsico intenso, fiebre, infeccin, insuficiencia cardaca,
descompensacin hiperglucmica
Falsos positivos (hematuria, piuria, orina muy concentrada)
Menor precisin del cociente albmina/creatinina en valores extremos
de creatinina:
Sobreestima en masa muscular disminuida (denominador )
Infraestima en personas musculadas (denominador )
do (valor del denominador en el cociente). Ello debe considerarse en

situaciones cercanas a los valores lmite. Por ejemplo, la excrecin de
albuminuria mediante el cociente albmina/creatinina puede estar
sobreestimada en un paciente con masa muscular disminuida. Por el
contrario, en personas muy musculadas o en la raza negra (afroamericanos) puede estar infraestimada44 (tabla 2).
Estimacin del filtrado glomerular

La filtracin glomerular es la suma de la filtracin de cada una de las
nefronas funcionantes, que son en total unos dos millones. La disminucin del FG es indicativa de insuficiencia renal.
El resultado se expresa como ml/min/1,73 m2 ya corregido por superficie corporal. La funcin renal se puede medir de varias formas. La
creatinina, adems de no ser un marcador precoz de deterioro renal,
no es el mejor indicador de la funcin renal, ya que su concentracin
est influida por diversos factores, como la masa muscular, la raza, el
sexo y el tipo de alimentacin.
Por ello, para la estimacin del FG se deben usar frmulas derivadas de
la creatinina, como MDRD45 (Modification of Diet in Renal Disease),
CKD-EPI46 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) o
Cockcroft-Gault47, esta ltima para el aclaramiento de creatinina estimado48. Estudios recientes muestran que en pacientes diabticos la
estimacin del FG mediante las formulas de MDRD o CKD-EPI son ms
precisas que la utilizacin de la frmula de Cockcroft-Gault49. No se recomienda la utilizacin de orina de 24 para el cribado, ya que sta da
mltiples problemas de recogida adecuada, salvo en pacientes con pesos extremos (ndice de masa corporal < 19 kg/m2 o > 35 kg/m2) o con
alteraciones importantes en la masa muscular (amputaciones, prdida
de masa muscular, enfermedades musculares o parlisis)48. La estimacin del FG establece la estadificacin de la enfermedad renal crnica
(tabla 3).
Es recomendable que los laboratorios proporcionen automticamente en las analticas dichas frmulas al conocer la edad y el sexo del
paciente. En el caso de no disponer de dicho resultado, se puede realizar el clculo a travs de mltiples pginas web (por ejemplo, la de
14
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Figura 1
Tabla 3
Captulo 3. Factores de progresin de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus. Diagnstico y cribado
de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus
Estadios de la enfermedad renal crnica
Estadio Descripcin
1
Lesin renal persistentea con FGe
normal o
2
Lesin renal persistentea con ligera
de la FGe
3
moderada de la FGe
4
importante de la FGe
5
Insuficiencia renal terminal o en dilisis
Cribado de albuminuria en pacientes con diabetes mellitus
FGe (ml/min/1,73 m2)

> 90
Primera determinacin de microalbuminuria en:

DM tipo 2 recin diagnosticados
DM tipo 1 de > 5 aos de evolucin
60-89
30-59
15-29
< 15 o dilisis
FGe: filtrado glomerular estimado.

a
Definicin de lesin renal segn la National Kidney Foundation: Anomalas
histopatolgicas o marcadores de lesin renal, incluidas alteraciones analticas en sangre
y orina o pruebas de diagnstico por la imagen52.
la Sociedad Espaola de Nefrologa: www.senefro.org) o aplicaciones

en smartphones.
Cribado de la nefropata en la diabetes mellitus

Dada la accesibilidad y el bajo coste de la realizacin de las dos pruebas para el diagnstico de la ND (cociente albmina/creatinina y
estimacin del FG con frmulas derivadas de la creatinina srica), estas determinaciones deberan realizarse con una frecuencia mnima
anual. En este sentido, las recomendaciones de la ADA44, coincidiendo con recomendaciones de otras sociedades, sugiere en el cribado
(figura 1):
Realizacin anual del cociente albmina/creatinina en orina en
diabticos tipo 1 a partir de los cinco aos del diagnstico de la
DM, y en los diabticos tipo 2 desde el momento del diagnstico.
Determinacin anual, como mnimo de la creatinina srica en
todos los diabticos, independientemente del grado de EUA. Estimacin del FG a partir de la creatinina srica para establecer el
estadio de enfermedad renal crnica.
Las guas NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)50
hacen las mismas recomendaciones de cribado y sugieren su repeticin en menos de tres meses en caso de EUA patolgica. Insisten
en descartar falsos positivos ante la determinacin de albuminuria
positiva (especialmente infeccin urinaria). Adems, aportan unos
criterios de sospecha de enfermedad renal diferente a la ND en casos
de una EUA elevada y que asocien alguno de los siguientes criterios:
ausencia de retinopata significativa, PA muy elevada o resistente al
tratamiento, cambio importante en la proteinuria en poco tiempo de
EUA > 30 mg/g
EUA < 30 mg/g
Albuminuria
Sin albuminuria
Repetir el test en 1 ao
Descartar falsos positivos

Repetir determinacin de
microalbuminuria 2 veces ms
en un perodo de 3 a 6 meses
2 o 3 determinaciones posistivas?
No
S
EUA > 30 mg/g
Albuminuria
Nefropata diabtica incipiente
DM: diabetes mellitus; EUA: excrecin urinaria de albmina.
evolucin (por ejemplo, paso de EUA normal a proteinuria importante), presencia de hematuria significativa, deterioro rpido en el FG o
presencia de enfermedad sistmica. En estos casos se deber remitir
al paciente a Nefrologa50.
La realizacin de dicho cribado en pacientes diabticos ha mostrado
mejorar las complicaciones de la DM, as como los costes derivados
de ellas51.
En determinadas situaciones se sugiere realizar tanto el cociente
albmina/creatinina como la estimacin del FG, adems de la recomendacin anual. Estas situaciones pueden ser la valoracin de la
respuesta antiproteinrica al tratamiento o tras la introduccin de frmacos que influyen en la hemodinmica glomerular (inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, etc.) en pacientes con riesgo de desarrollar
deterioro renal. Dado el bajo coste de estas pruebas y la importante
informacin que aportan en estas anteriores situaciones, su realizacin o una mayor periodicidad puede basarse en el criterio clnico del
mdico, especialmente en pacientes en los que interese monitorizacin ms frecuente debido a diversas causas, inicio de tratamiento o
valoracin de respuesta al mismo.
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16
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Trajenta 5 mg comprimidos recubiertos con pelcula. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA
Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene 5 mg de linagliptina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver
seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA. Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimido recubierto
con pelcula de color rojo claro, redondo, de 8 mm de dimetro, grabado con la inscripcin D5 en una cara y el
logotipo de Boehringer Ingelheim en la otra. 4. DATOS CLNICOS. 4.1 Indicaciones teraputicas. Trajenta est
indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucmico en adultos: Como
monoterapia: en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por s solos y en aquellos en los que la
metformina no es adecuada debido a intolerancia o est contraindicada debido a insuficiencia renal. Como tratamiento
en combinacin: en combinacin con metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina sola, no
proporcionen un control glucmico adecuado. En combinacin con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el
ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucmico adecuado.
4.2 Posologa y forma de administracin. Posologa. La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al da. Cuando
linagliptina se aade a metformina, debe mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma
concomitante. Cuando linagliptina se usa en combinacin con una sulfonilurea, puede considerarse una dosis ms baja
de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver seccin 4.4). Poblaciones especiales. Insuficiencia renal.
No se requiere un ajuste de dosis de Trajenta en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia heptica. Estudios
farmacocinticos indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica pero no se
dispone de experiencia clnica en estos pacientes. Pacientes de edad avanzada. No se precisa un ajuste de dosis en
funcin de la edad. Sin embargo, la experiencia clnica en pacientes > 75 aos es limitada. Poblacin peditrica. No se
ha establecido todava la seguridad y la eficacia de linagliptina en nios y adolescentes. No hay datos disponibles.
Forma de administracin: Trajenta puede tomarse con o sin alimentos a cualquier hora del da. Si se olvida una dosis,
sta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe tomarse una dosis doble en un mismo da.
4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver secciones 4.4 y 4.8).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General. No debe utilizarse Trajenta en pacientes con
diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. Hipoglucemia. La linagliptina sola mostr una
incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo. En los ensayos clnicos de linagliptina en terapia combinada
con medicamentos con un efecto hipoglucemiante no conocido (metformina), los ndices de hipoglucemia notificados
con linagliptina fueron similares a los ndices de los pacientes tratados con placebo. Cuando se aadi linagliptina a
una sulfonilurea (ms tratamiento de base con metformina), la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo
(ver seccin 4.8). Se sabe que las sulfonilureas provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaucin cuando
se use linagliptina en combinacin con una sulfonilurea. Se puede valorar una reduccin de dosis de la sulfonilurea (ver
seccin 4.2). 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. Evaluacin in vitro de
interacciones. La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibicin competitivo
dbil y de dbil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP. La linagliptina
es un sustrato de la glicoprotena-P (gp-P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoprotena-P de forma
leve. En base a estos resultados y a los estudios de interaccin in vivo, se considera improbable que la linagliptina
provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P. Evaluacin in vivo de interacciones. Efectos de otros
medicamentos sobre linagliptina. Los datos clnicos que se indican a continuacin sugieren que el riesgo de
interacciones clnicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.
Metformina : la administracin concomitante de dosis mltiples de 850 mg de metformina tres veces al da con
10 mg de linagliptina una vez al da no alter de forma clnicamente significativa la farmacocintica de linagliptina en
voluntarios sanos. Sulfonilureas : la farmacocintica en estadio estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio
modificada por la administracin concomitante de una dosis nica de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida). Ritonavir:
la administracin concomitante de una dosis oral nica de 5 mg de linagliptina y de mltiples dosis orales de 200 mg
de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoprotena-P y el CYP3A4, aument el AUC y la Cmx de la linagliptina
aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores
del 1% a la dosis teraputica de linagliptina, incrementaron 4-5 veces despus de la administracin concomitante con
ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir
indicaron que el aumento en exposicin no est asociado a una mayor acumulacin. Estos cambios en la
farmacocintica de la linagliptina no se consideraron clnicamente relevantes. Por tanto, no se prevn interacciones
clnicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoprotena-P/del CYP3A4. Rifampicina : la administracin
concomitante de dosis mltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoprotena-P y
el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmx de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y
43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibicin de la DPP-4 en el punto de concentracin
mnima. Por eso, se prev que la linagliptina en combinacin con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia
completa, especialmente si stos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administracin concomitante con
otros inductores potentes de la glicoprotena-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitona. Efectos
de linagliptina sobre otros medicamentos. En los estudios clnicos, como se describe a continuacin, la linagliptina no
tuvo efectos clnicamente significativos sobre la farmacocintica de metformina, glibenclamida, simvastatina,
warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensin a causar
interacciones farmacolgicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoprotena-P y transportador de
cationes orgnicos (OCT). Metformina : la administracin concomitante de dosis mltiples diarias de 10 mg de
linagliptina con 850 mg de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocintica
de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.
Sulfonilureas : la administracin concomitante de dosis orales mltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral nica
de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reduccin sin relevancia clnica del 14% del AUC y
la Cmx de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos
tambin avalan la conclusin de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevn interacciones
clnicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la
glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9. Digoxina : la administracin concomitante de dosis mltiples
de 5 mg de linagliptina con dosis mltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningn efecto sobre la farmacocintica de
la digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la
glicoprotena-P. Warfarina : dosis mltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocintica de la
warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrado en una dosis nica. Simvastatina : dosis mltiples diarias
de linagliptina tuvieron un efecto mnimo sobre la farmacocintica de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4,
en estado estacionario en voluntarios sanos. Despus de la administracin de una dosis suprateraputica de 10 mg de
linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 das, el AUC plasmtico de la
simvastatina aument en un 34%, y la Cmx plasmtica, en un 10%. Anticonceptivos orales : la administracin
concomitante con 5 mg de linagliptina no alter la farmacocintica en estado estacionario de levonorgestrel o
etinilestradiol. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la
toxicidad reproductiva (ver seccin 5.3). Como medida de precaucin, es preferible evitar el uso de Trajenta durante
el embarazo. Lactancia. Los datos farmacocinticos disponibles en animales han demostrado la excrecin de
linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse si interrumpir la
lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con Trajenta, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para
el nio y el beneficio del tratamiento para la mujer. Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Trajenta
en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a
la fertilidad (ver seccin 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. No se han realizado
estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. Sin embargo, debe advertirse a los
pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con sulfonilureas. 4.8 Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad. Se ha evaluado la seguridad de Trajenta en un total de 4.687 pacientes con diabetes
mellitus tipo 2, de los cuales 4.040 pacientes recibieron la dosis de 5 mg. En ensayos controlados con placebo, se
incluyeron 3.749 pacientes y se trataron 2.566 pacientes con la dosis teraputica de 5 mg de linagliptina.
2.360 pacientes fueron expuestos a linagliptina 5 mg una vez al da durante 12 semanas. En el anlisis conjunto de
los ensayos controlados con placebo, la incidencia total de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue
similar a la de linagliptina 5 mg (53,8% frente a 55,0%). El abandono del tratamiento debido a los efectos adversos
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fue mayor en pacientes que recibieron placebo en comparacin con linagliptina 5 mg (3,6% frente a 2,3%). La reaccin
adversa notificada con ms frecuencia fue la hipoglucemia, observada con la combinacin triple linagliptina ms
metformina ms sulfonilurea, en un 14,7% frente a un 7,6% en el placebo. En los ensayos controlados con placebo, un
5% de los pacientes experimentaron hipoglucemia como reaccin adversa de la linagliptina. Un 86,8% de stas
fueron leves y un 13,2% fueron moderadas. Ninguna de las hipoglucemias se clasific como grave. Se notific
pancreatitis con ms frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina (2 acontecimientos en 2.566
pacientes que recibieron linagliptina frente a cero en 1.183 pacientes que recibieron placebo). Listado tabulado de
reacciones adversas. A causa del impacto del tratamiento de base en las reacciones adversas (p. ej. en hipoglucemias),
se analizaron y mostraron las reacciones adversas segn los respectivos regmenes de tratamiento (en monoterapia,
aadida a metformina y aadida a meformina ms una sulfonilurea). Los ensayos controlados con placebo incluyeron
ensayos en los que se administr linagliptina: - En monoterapia con una duracin a corto plazo de hasta 4 semanas.
- En monoterapia con una duracin 12 semanas. - En combinacin con metformina. - En combinacin con metformina
+ sulfonilurea. A continuacin se presentan las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 5 mg de
linagliptina en los ensayos doble ciego en monoterapia y en combinacin o add-on (ver tabla 1) por rgimen de
tratamiento segn la clasificacin por rganos y sistemas y los trminos preferentes MedDRA. Las reacciones adversas
se clasifican segn la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes
( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000),
frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al da en monoterapia y en
combinacin o add-on (anlisis conjunto de ensayos controlados con placebo).
Reacciones adversas por rgimen de tratamiento
Clasificacin por rganos
y sistemas
Reaccin adversa
Linagliptina
en monoterapia
Linagliptina + Metformina
Linagliptina + Metformina
+ Sulfonilurea
poco frecuente
poco frecuente
frecuencia no conocida
poco frecuente
Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis
Trastornos del sistema
inmunolgico
Hipersensibilidad
Trastornos del
metabolismo y
de la nutricin
Hipoglucemia
muy frecuente
Trastornos respiratorios,
torcicos y mediastnicos
Tos
poco frecuente
poco frecuente
Trastornos
gastrointestinales
Pancreatitis
4.9 Sobredosis. Sntomas. Durante los ensayos clnicos controlados en sujetos sanos, dosis nicas de hasta
600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general. No hay
experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos. Tratamiento. En caso de sobredosis, es razonable
emplear las medidas de soporte habituales, p. ej. eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal,
realizar monitorizacin clnica e instaurar medidas clnicas, si procede. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS.
5.1 Propiedades farmacodinmicas. (ver ficha tcnica completa). 6. DATOS FARMACUTICOS. 6.1 Lista de
excipientes. Ncleo del comprimido. Manitol. Almidn pregelatinizado (de maz). Almidn de maz. Copovidona.
Estearato de magnesio. Pelcula de recubrimiento. Hipromelosa. Dixido de titanio (E171). Talco. Macrogol
(6000). xido de hierro rojo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Perodo de validez. 3 aos.
6.4 Precauciones especiales de conservacin. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservacin.
6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blsters unidosis perforados de aluminio/PVC/copolmero acrlico de
acetato de polivinilo en envases que contienen 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1,
100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de
envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos
los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE
LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Boehringer Ingelheim International GmbH. Binger Str. 173, D-55216
Ingelheim am Rhein, Alemania. 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. EU/1/11/707/001
10 comprimidos, EU/1/11/707/002 14 comprimidos, EU/1/11/707/003 28 comprimidos, EU/1/11/707/004
100 comprimidos, EU/1/11/707/011 120 comprimidos. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN: 24 de agosto de
2011. 10. RGIMEN DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN: Con receta mdica. 11. CONDICIONES DE PRESTACIN
DEL SISTEMA NACIONAL DE SALUD: Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportacin reducida.
12. PRESENTACIN Y PRECIOS: Trajenta 5 mg, envase de 30 comprimidos recubiertos con pelcula: PVP+IVA=59,95.
La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea del
Medicamento (EMA) http://www.ema.europa.eu.
Referencias: 1. Ficha tcnica Trajenta. www.ema.europa.eu. Agosto 2011. 2. Del Prato S et al. Efficacy and safety
of linagliptin in people with type 2 diabetes and poor glycemic Control. The American Diabetes Association 71st
Scientific Sessions, 24-28 June 2011, San Diego, CA, USA. Poster No. P-1067. 3. Gallwitz B et al. Linagliptin has similar
efficacy to glimepiride but improved cardiovastular safety over 2 years in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled on metformin. The American Diabetes Association 71st Scientific sessions, 24-28 June 2011, San Diego, CA,
USA. Poster n 39-LB.
a. Indicaciones teraputicas de Trajenta:
Trajenta est indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucmico en adultos:
Como monoterapia:
En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por s solos y en aquellos en los que la
metformina no es adecuada debido a intolerancia o est contraindicada debido a insuficiencia renal.
Como tratamiento en combinacin:
Con metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina sola, no proporcionen un control
glucmico adecuado.
En combinacin con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual
con estos medicamentos, no proporcionen un control glucmico adecuado.
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Detección de La Nefropatia - Diabetica

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01_Portada.

Ttulo original: Diabetes y enfermedad renal crnica. Mdulo 1.

Depsito legal: B-13748-2012

Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.o 1.a

Captulo 1. Concepto y epidemiologa de la enfermedad

Importancia de la diabetes mellitus

sitan esa mortalidad en 3.546 varones y 5.686 mujeres en el ao 2000,

Persiste la pandemia de dm?

Las repercusiones de la DM sobre la salud de la poblacin se basan en

En 2003 McKinlay et al.10 hablaban de la DM como de una autntica

Incidencia y prevalencia de la dm en Espaa

Estudios recientes han estimado que la prevalencia de la poblacin con DM

Cmo ha evolucionado la prevalencia

La prevalencia media de microalbuminuria, proteinuria y disminucin

Nmero y porcentaje de personas*, ajustados por edad > 18 aos, con

Causas de enfermedad renal primaria en mayores de 15 aos

PNC: pielonefritis crnica; NIC: nefropata intersticial crnica.

Enfermedad renal crnica y dm en Espaa (figura 2)

Cuando examinamos la mortalidad de esta poblacin, datos comunicados

Captulo 1. Concepto y epidemiologa de la enfermedad renal crnica en la diabetes mellitus

Guas, documentos de consenso y

Importancia del diagnstico precoz de la

Importancia pronstica de la nefropata

desarrollo de nefropata, tanto en DM1 como en DM220, y un factor

Estrategia de cuidado integral del paciente

Estrategias en la enfermedad renal crnica

te mantener al da los conocimientos adquiridos sobre el manejo de dicho

Captulo 2. Etiopatogenia, fisiopatologa e historia

Va enzimtica del sorbitol

Esta va enzimtica tiene como primera enzima la aldosa-reductasa

Vas metablicas involucradas en los mecanismos lesivos a nivel renal

Va enzimtica del sorbitol

Productos avanzados de la glucosilacin

La afectacin derivada de los AGE se produce por la alteracin de la

inducido por hipoxia 1, son el mecanismo esencial en la regulacin

Captulo 2. Etiopatogenia, fisiopatologa e historia natural de la nefropata diabtica

Historia natural y evolucin de la enfermedad

gial. Se ha sealado la presencia de diversos patrones histolgicos

renal de IL-6 se relaciona de forma directa con la hipertrofia renal y

Caractersticas principales de los estadios evolutivos de la nefropata

Estadio 1: hipertrofia renal e hiperfiltracin

Estructuralmente se describen de forma clsica cuatro tipos de lesiones glomerulares25:

respecto a otras causas de atrofia tubular. El cambio vascular ms

Captulo 3. Factores de progresin de la enfermedad renal

Factores de progresin en la nefropata

El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostr que un

fluencia sobre la PA y la hemodinmica renal) y efectos crnicos (en

Bajo nivel socioeconmico

Todos estos factores de riesgo debern considerarse en el abordaje

Diagnstico, cribado y prevencin de la

La albuminuria es el marcador ms precoz de la afectacin renal en la

diovascular19. Por ello, el trmino albuminuria debe reemplazarse por

Albuminuria en la nefropata diabtica. Recomendaciones para su

Cociente albmina/creatinina (de eleccin):

do (valor del denominador en el cociente). Ello debe considerarse en

Estimacin del filtrado glomerular

Estadios de la enfermedad renal crnica

Cribado de albuminuria en pacientes con diabetes mellitus

FGe (ml/min/1,73 m2)

Primera determinacin de microalbuminuria en:

FGe: filtrado glomerular estimado.

la Sociedad Espaola de Nefrologa: www.senefro.org) o aplicaciones

Cribado de la nefropata en la diabetes mellitus