PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnstico diferencial del paciente

con linfocitosis y sndrome febril
A. Martn Aspas, C. Collado Prez, P. Prez Guerrero y M.J. Soto Crdenas
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Fiebre

En ausencia de una enfermedad hematolgica que lo justifique, la linfocitosis nos lleva a pensar en
el sndrome mononuclesido, sobre todo en poblaciones de adultos jvenes y nios, y en la linfocitosis maligna. Entre las causas de sndrome mononuclesico destacan las infecciones por virus de
Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana y citomegalovirus. Otras infecciones vricas y
bacterianas, causas autoinmunes y endocrinolgicas y el estrs pueden llevar a una linfocitosis
reactiva.

- Linfocitosis
- Mononucleosis
- Virus de Epstein-Barr
- VIH
- Citomegalovirus

Keywords:

Abstract

- Fever

Differential diagnosis of patients with fever and lymphocytosis

- Lymphocytosis
- Mononucleosis syndrome
- Epstein-Barr virus
- HIV
- Cytomegalovirus

In the absence of a known hematologic disease, lymphocytosis is related to mononucleosis

syndrome, especially in young adults and children, as well as malignant lymphocytosis. Causes for
the mononucleosis syndrome are infections by Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus
and cytomegalovirus. Other viral and bacterial infections, autoimmune or endocrine diseases, and
stress can cause reactive lymphocytosis.

Introduccin
Se define linfocitosis como un recuento de linfocitos en sangre perifrica mayor de 4.000 clulas/mm en individuos
mayores de 12 aos1. En neonatos y nios, la cifra absoluta
puede ser superior a 8.000 clulas/mm sin que suponga una
condicin patolgica. La linfocitosis, junto a un sndrome
febril, es una entidad clnica relativamente frecuente, ante la
que es preciso establecer el diagnstico diferencial entre linfocitosis reactiva y linfocitosis clonal o maligna. En ausencia
de enfermedad hematolgica, definimos la linfocitosis reactiva como aquella que se resuelve o normaliza en un periodo
de unos dos meses despus de solucionarse la afeccin que
llev a su elevacin. No se acompaa de alteraciones en las
otras series hematolgicas, a diferencia de la linfocitosis clonal (relacionada con anemia y trombopenia). Entre las causas ms frecuentes que llevan a fiebre y linfocitosis (tabla 1)
destacan las infecciones (fundamentalmente por virus de
Epstein-Barr [VEB]), reacciones de hipersensibilidad, es-

trs, enfermedades autoinmunes, alteraciones endocrinas y

estados premalignos como la linfocitosis monoclonal de clulas B1,2.

Tratamiento del paciente con

linfocitosis y fiebre
La fiebre adquirida en la comunidad sin un claro foco etiolgico es frecuente en la prctica diaria. Una forma clnica
especfica, la fiebre de duracin intermedia, se define como
fiebre alta (hasta 38 C) que dura entre 7 y 28 das, y permanece sin diagnstico tras una valoracin bsica inicial clnica,
analtica y radiolgica. Algunas de las etiologas habituales en
este sndrome (descritas en tabla 2) se presentan con linfocitosis reactiva3.
Una completa historia clnica que recoja datos epidemiolgicos del paciente como viajes recientes, conductas sexuales de riesgo, animales domsticos, hbitos txicos, junto con
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

TABLA 1

TABLA 2

Causas de linfocitosis reactiva

Etiologas de fiebre de duracin intermedia

Infecciones

Vricas

Bacterianas

Mononucleosis infecciosa (VEB)

Infecciosas

CMV

Tifus murino

Adenovirus tipo 12

Fiebre botonosa

VHH-6

Fiebre tifoidea

HTLV-1

CMV

Varicela, virus de la gripe, hepatitis,

rubola, rosola

VEB

Linfocitosis infecciosa (coxsackie

virus B2, poliovirus, otros)

Toxoplasmosis

VIH
Leptospirosis

Bordetella pertussis
Focales

Abscesos intraabdominales

Brucelosis

Endocarditis infecciosa

Protozoos

Toxoplasmosis

Parsitos

Babesiosis

Sinusitis aguda
Enfermedades del tejido
conectivo
Miscelnea

Rickettsiosis

Polimialgia reumtica
Arteritis de la temporal

Carbamacepina
Fenitona
Isoniacida

Estrs

Infecciones del tracto urinario

Tuberculosis
Sfilis

Frmacos

Fiebre Q
Brucelosis

Bartonella hesenlae

Hipersensibilidad

Sistmicas

VIH-1

Enfermedad de Still del adulto

Carcinoma

Hidantona

FDI no diagnosticada

Dapsona

CMV: citomegalovirus; FDI: fiebre de duracin determinada; VEB: virus de Epstein-Barr;

VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1.

Postraumtico
Posesplenectoma
Fumadores

Autoinmune

Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Timoma maligno

Endocrino

Hipertiroidismo
Panhipopituitarismo
Dficit de glucocorticoides

Estados premalignos

Linfocitosis monoclonal de clulas B

CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrpico T humano tipo 1; VEB: virus de

Epstein-Barr; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VIH-1: virus de la inmunodeficiencia
humana-1.

un examen fsico, as como una analtica que incluya hemograma y un frotis de sangre perifrica son esenciales para una
adecuada evaluacin del paciente con linfocitosis y fiebre. Es
preciso interrogar acerca de sntomas sugestivos de una infeccin vrica reciente que podra ser la causa de dicha linfocitosis. Otras pruebas complementarias tiles para llegar al
diagnstico son: radiografa de trax, ecografa, tomografa
computadorizada, biopsia de adenopatas si estn aumentadas de tamao y estudio de mdula sea.

Causas de linfocitosis reactiva

Sndrome mononuclesido. Infeccin
por el virus de Epstein-Barr
La presencia en la extensin de sangre perifrica de linfocitos atpicos o activados, as como adenopatas o hepatoesplenomegalia son sugestivos de sndrome mononuclesido,
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cuya etiologa, en un 90 % de casos, corresponde al VEB. El

diagnstico diferencial incluye infeccin por citomegalovirus (CMV), infeccin aguda por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o ms raramente toxoplasmosis, junto a
otra serie de causas menos probables que se analizarn, asimismo, a continuacin.
La presencia de petequias en el paladar, esplenomegalia,
adenopatas cervicales posteriores e hipertransaminasemia es
muy sugestiva de mononucleosis infecciosa. Se detecta linfocitosis absoluta mayor de 4.500/ mm3 o un recuento superior
al 50 %. El frotis de sangre perifrica muestra una linfocitosis atpica en ms de un 10 % de los linfocitos.
Existen tcnicas rpidas de deteccin del VEB mediante
ELISA, con una sensibilidad y especificidad del 85 y 100 %,
respectivamente. La presencia de anticuerpos heterfilos
(prueba de aglutinacin por ltex o test de Paul-Bunnel) junto con una clnica compatible confirman el diagnstico de
mononucleosis por VEB. Estos anticuerpos pueden persistir
elevados en sangre al menos un ao despus de haber sufrido
la infeccin. Podemos encontrar, aunque raramente, falsos
positivos en casos de leucemias, linfomas, tumores pancreticos, lupus eritematoso sistmico, infeccin por el VIH y
rubola. Pueden existir falsos negativos al inicio de los sntomas clnicos (25 % en la primera semana, 5-10 % en la segunda y 5 % en la tercera semana), as que si la sospecha clnica
es alta deberamos o bien repetir la prueba de Paul-Bunnel o
solicitar la deteccin de anticuerpos especficos anti-VEB, en
concreto IgM frente al antgeno de la cpside (VCA), que
aparecen tempranamente y disminuyen en los tres meses siguientes, por lo que son un buen indicador de infeccin aguda. Los anticuerpos IgG anti-VCA persisten durante toda la

PROTOCOLO DIAGNSTICO DIFERENCIAL DEL PACIENTE CON LINFOCITOSIS Y SNDROME FEBRIL

vida. Los anticuerpos IgG frente al antgeno nuclear del VEB

(EBNA) comienzan a aparecer a las 6 o 12 semanas despus
de iniciarse los sntomas. Su presencia en las fases tempranas
de la enfermedad descarta la infeccin aguda por el VEB. Actualmente est disponible en algunos laboratorios la cuantificacin del ADN de VEB mediante la reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR) en sangre, suero o plasma. Resulta til
para el diagnstico y seguimiento de sndromes linfoproliferativos en postrasplante, as como en la infeccin por el VIH
con lesin cerebral, donde su positividad en lquido cefalorraqudeo tiene un alto valor predictivo positivo para el linfoma
no Hodgkin del sistema nervioso central4,5.

Otras infecciones vricas

La primoinfeccin sintomtica por herpes virus humano tipo 6
(HHV-6) es infrecuente en los adultos. Sin embargo, se ha
descrito un sndrome similar al mononuclesido de gravedad
variada en adultos con seroconversin para HHV-6. Se diagnostica determinando los anticuerpos IgM frente a VHH-6.
Entre otras etiologas causantes de mononucleosis infecciosa se encuentran: virus linfotrpico T humano tipo 1
(HTLV-1), varicela, influenza, rubola, hepatitis o sarampin, as como coxsackie, adenovirus tipo 12, virus B2, poliovirus y otros enterovirus causantes de linfocitosis infecciosa1
(fig. 1).

Infeccin aguda por el VIH

La primoinfeccin por el VIH puede causar una clnica muy
parecida a la mononucleosis infecciosa. Los sntomas suelen
aparecer entre 2-6 semanas despus de producirse la infeccin. Los hallazgos ms comunes son fiebre, odinofagia,
mialgias y adenopatas. El rash cutneo es menos comn en
la mononucleosis (a no ser que se deba al tratamiento con
antibiticos) y se observa ms en la primoinfeccin por el
VIH, 48-72 horas despus de la aparicin de la fiebre. Los
anticuerpos heterfilos son negativos y la linfocitosis atpica
puede estar presente, pero en un porcentaje menor que en la
infeccin por el VEB. En estos casos, un test de ELISA frente al VIH podra ser negativo por la ausencia de anticuerpos,
por lo que la tcnica de eleccin es la PCR en sangre perifrica o repetir el test de ELISA al mes y confirmar el resultado mediante Western-blot6.

Infecciones no virales
Las bacterias tambin pueden ser causantes de fiebre y linfocitosis. La infeccin aguda por Bordetella pertussis (tos ferina)
puede provocar linfocitosis, aunque no es muy especfico
para el diagnstico. La infeccin por Bartonella henselae causa
la enfermedad por araazo de gato, que se caracteriza por
una adenopata solitaria y signos y sntomas sistmicos de
inflamacin crnica. En el frotis sanguneo se observan linfocitos atpicos, eosinofilia y monocitosis, junto a anemia o
trombopenia. Otros procesos bacterianos relacionados con
linfocitosis son rickettsiosis, tuberculosis, brucelosis y sfilis.
La babesiosis, una enfermedad protozoaria, aparte de
causar anemia hemoltica cursa con linfocitosis.

Causas no infecciosas
Infeccin por citomegalovirus
El CMV causa un sndrome similar, pero ms paucisintomtico que el producido por el VEB: fiebre prolongada, adenopatas menos llamativas y ausencia de faringitis. La hipertransaminasemia leve/moderada es casi universal. Los
hallazgos hematolgicos son similares a los de la infeccin
por el VEB. La enfermedad se autolimita y en la gran mayora de los pacientes no quedan secuelas. El diagnstico se
hace por identificacin de anticuerpos IgM frente al CMV2.

Toxoplasmosis
Normalmente produce una infeccin asintomtica en inmunocompetentes, aunque puede producir un sndrome caracterizado por fiebre, adenopatas y hepatoesplenomegalia en
un tercio de los casos; la infeccin puede ser diseminada
en inmunodeprimidos. Raramente presenta faringitis o alteraciones hepticas, y no se asocia con los hallazgos en sangre
que se observan en las infecciones por CMV y VEB. La eosinofilia se encuentra en el 10-20 % de los casos. Siempre
que haya una sospecha clnica, la manera ms comn de diagnosticarla es mediante test serolgicos. Una serologa IgM
antitoxoplasma positiva, en un contexto clnico adecuado,
sera altamente sugestivo de infeccin aguda.

Las reacciones por hipersensibilidad relacionadas con frmacos, principalmente anticonvulsivantes (fenitona y carbamazepina) y determinados antibiticos (isoniazida o minociclina), as como el estrs secundario a urgencias cardacas,
traumatismos o estados epilpticos son causas comunes de
linfocitosis no infecciosa1.
Como causas de fiebre y linfocitosis deben asimismo
considerarse las enfermedades autoinmunes y alteraciones
endocrinas (fundamentalmente tiroideas)1,2.
La presencia de anemia, neutropenia y en menor grado
trombopenia asociadas debe hacer pensar en neoplasias hematolgicas, estando indicado un estudio de mdula sea.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
r Importante rr Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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FIEBRE
Historia clnica, exploracin fsica, analtica (hemograma, bioqumica y coagulacin), radiografa de trax

LINFOCITOSIS

Anemia y/o trombopenia

No

Frotis en SP y estudio
de mdula sea

Frotis en SP
Determinacin de linfocitos
atpicos 10 %

No

Anticuerpos heterfilos
(Paul-Bunnel)

Realizar ms pruebas
complementarias en busca
de otras causas de
linfocitosis reactiva (cultivo
de Bordetella, serologa de
Bartonella, Mantoux,
baciloscopias, ANA, ANCA,
hormonas tiroideas,
cortisol, frmacos.)

INFECCIN
POR VEB

Sospecha clnica
mantenida. Anticuerpos
especficos anti-VEB
(anti-VCA Ig M)

INFECCIN
POR VEB

IgM anti-CMV e Ig M
anti- HHV-6

INFECCIN POR CMV

O HHV-6

Deteccin de VIH
(ELISA)

Confirmar.
Western-blot

Buscar otras causas, reevaluar.

Serologas de Rickettsia,
toxoplasma, HTVL-1.

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico de individuos que acuden con fiebre y linfocitosis.

ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos; CMV: citomegalovirus; HHV-6: virus del herpes humano tipo 6; HTLV-1: virus linfotrpico T humano tipo 1;
SP: sangre perifrica; VCA: antgeno de la cpside viral; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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