FORO ARTCULO DE REVISIN

Manganeso superxido dismutasa Regula

un ciclo redox Dentro del Ciclo Celular
Ehab H. Sarsour, Amanda L. Kalen y Prabhat C. Goswami
Resumen
Importancia: manganeso superxido dismutasa (MnSOD) es un codificada en el
ncleo y las mitocondrias-matrixlocalized
oxidacin-reduccin (redox) enzima que regula la homeostasis redox celular.
Procesos redox celular
se sabe para regular los estados de crecimiento de proliferacin y en reposo.
Por lo tanto, generan-mitocondrias MnSOD y
especies reactivas de oxgeno (ROS) se cree que son reguladores crticos de
entrada de clulas en reposo "en el ciclo celular y
la salida del ciclo proliferativo de nuevo al estado de reposo. Avances Recientes
/ Temas crticos: La evidencia reciente
sugiere que el entorno redox intracelular flucta durante el ciclo celular,
desplazando hacia una ms oxidado
estado durante la mitosis. Actividad MnSOD es mayor en las clulas G0 / G1 en
comparacin con S, G2 y M fases. Despus
la divisin celular, MnSOD actividad aumenta en la fase G1 de la generacin
hija. La fluctuacin peridica en
MnSOD actividad durante el ciclo celular se correlaciona inversamente con los
niveles de superxido celular, as como la glucosa y
el consumo de oxgeno. Basado en una correlacin inversa entre la actividad de
MnSOD y el consumo de glucosa
durante el ciclo celular, se propone que MnSOD es un reproductor molecular
central para el '' efecto Warburg. '' Future
Indicaciones: En general, la prdida de actividad MnSOD resulta en la
proliferacin aberrante. Una mejor comprensin de la
Procesos del ciclo celular y MnSOD mitocondrial ROS-dependientes pueden
conducir a nuevos enfoques para superar

proliferacin aberrante. Desde ROS tiene tanto efectos deletreos (patolgicas)

y beneficiosos (fisiolgicas), es
propuso que '' eustress '' se debe utilizar cuando se habla de procesos de ROS
que regulan fisiolgico normal
funciones, mientras que '' estrs oxidativo '' deben utilizarse para discutir los
efectos deletreos de ROS. Antioxid. Redox
Signal. 20, 1618-1627.
Introduccin
La primera evidencia de que la oxidacin-reduccin intracelular
(Redox) regulan la divisin celular se remonta a 1931
cuando Louis Rapkine demostr el patrn cclico intracelular
tioles solubles durante la mitosis de los huevos de erizo de mar
(67). Posteriormente, Kawamura y Dan (34) mostraron que la
tincin de tioles de protenas aument en el profase de mar
huevos de erizo como el huso mittico se reunan. Este aumento
en tioles proteicos mantenido altos como las clulas se trasladaron a
metafase, seguido por una disminucin gradual en la anafase, y
era casi indetectable en la telofase. En poblaciones sncronos
de adenocarcinoma humano (clulas HeLa), Mauro et al.
(45) observaron que la concentracin de tioles no proteicos aument
aproximadamente 3 veces durante la mitosis en comparacin con
interfase. El uso de un producto qumico y el flujo sensible a la oxidacin
citometra de mediciones de las posiciones del ciclo celular, tenemos
demostr que el estado redox intracelular se desplaza hacia una
ms oxidado ambiente durante la mitosis en comparacin con
interfase en cultivos de clulas HeLa sincronizados (24). Adems,
se observ un aumento gradual en glutatin celular
Niveles (GSH) como las clulas progresaron a travs del ciclo celular

(Goswami y Spitz, observaciones no publicadas), que fue

Tambin en consonancia con un informe reciente de Conour et al. (13)
que demuestra un aumento significativo en los niveles de GSH celulares
durante las fases S y G2 del ciclo celular en comparacin con G1
fase. Por otra parte, hemos demostrado un aumento transitorio en prooxidante
niveles durante la fase G1 que se requiere para la
fibroblastos embrionarios de ratn (MEFs) para iniciar la sntesis de ADN.
La inhibicin de este evento pro-oxidante utilizando un antioxidante
(N-acetil-L-cistena [NAC]) las clulas G1 significativamente inhibidos '
la entrada en fase S (49). Los resultados de estos estudios previos
Divisin Radical y Radiacin Biologa gratuito, Departamento de Oncologa de
Radiacin de la Universidad de Iowa, Iowa City,
MANGANESE SUPEROXIDE DISMUTASE AND CELL CYCLE
ovocitos de erizo, factores de maduracin de promocin en oocitos de rana,
y protenas de ciclo de divisin celular en Saccharomyces cerevisiae
corroborar que el concepto actual de la ciclina y cyclindependent
quinasa (CDK) complejos que regulan el ciclo celular
(18, 29, 44). La familia de la ciclina D (D1, D2, y D3) en combinacin
con CDK4 y CDK6 facilita la entrada de las clulas de la
fase quiescente (G0) a la fase G1 del ciclo proliferativo
(80, 81). Ciclina D1 es el segundo con mayor frecuencia amplificada
gen en el genoma del cncer humano (3). La fosforilacin en
Thr286 por la glucgeno sintasa quinasa (GSK-3b) activa proteasomal
la degradacin de la ciclina D1 (16). La fosforilacin de
GSK-3b por la protena quinasa B (AKT) inactiva la GSK-3b quinasa
actividad, estabilizando as la ciclina D1, que, a su vez, facilita
la entrada de las clulas de G0 a la fase G1 (10). GSK-3b-independiente

y la fosforilacin mirk / DYRK quinasa dependiente de la

Residuo Thr288 tambin puede degradar ciclina D1 (92). Ciclina D1
CDK4 / CDK6 fosforila el retinoblastoma (Rb) de la familia
de protenas (p110, p107, p130 y), inactivando Rb y la liberacin
E2F, un factor de transcripcin que activa la transcripcin
de varios genes especficos de la fase S que se requieren
para la sntesis de ADN (28, 52, 63). La transicin de hipo a
hiper-fosforilacin de Rb con la posterior liberacin de
E2F se produce en el '' punto de restriccin '' (Fig. 2). Arthur B. Pardee
definido el '' punto de restriccin '' como la duracin de las clulas en G1
fase despus de lo cual las clulas se han comprometido a entrar en la fase S
independiente de las condiciones externas (65). Varios reciente
estudios indican que la ciclina D1 tiene un papel regulador en
La reparacin del ADN, as como las funciones mitocondriales que son
independientes
de su CDK4 / regulacin del ciclo celular CDK6 dependiente
(32, 71, 87).
Ciclina E es la protena reguladora prximo ciclo celular que es
activado tarde en la fase G1. Ciclina E en asociacin con
CDK2 fosforila e inactiva Rb an ms su funcin
(70). Ciclina E se degrada cuando las clulas entran en la fase S. Reciente
la evidencia sugiere que la ciclina E integra el mitocondrial
proceso de fusin a un aumento en la produccin de ATP y la iniciacin
de la sntesis de ADN en la frontera G1 / S (21, 51). Los
ciclina A / CDK2 complejo quinasa es activada durante la fase S,
mientras trnsito a travs de la fase G2 del ciclo celular est asociada
con la activacin de la ciclina A / CDK1 y ciclina B1 /

Complejos de quinasa CDK1. La progresin a travs fase M

requiere la actividad quinasa de la ciclina B1 / CDK1 (66). Es interesante
sealar que la ciclina B1 / CDK1 fosforilacin dependiente
de relacionados dynamin-protena-1 (Ser-585) regula
fisin mitocondrial durante la mitosis (82). Estos informes recientes
sugiere adems la existencia de una estrecha relacin entre mitocondrial
funcin y del ciclo celular mecanismo regulador.
La complicada regulacin de la maquinaria del ciclo celular es
an ms evidente a partir de las observaciones de que la actividad de la
quinasa
de los complejos de ciclina / CDK est regulada por una familia de dual
fosfatasas especficas. Cdc25 (A, B, y C) desfosforila
pThr14 y pTyr15 en las CDK, lo que conduce a la activacin de
actividad ciclina / CDK (79). Mientras ciclina / CDK son lo positivo
reguladores del ciclo celular, inhibidores de CDK (CKIs) son la
reguladores negativos del ciclo celular (25). CKIs regular la
el montaje y la actividad de los complejos ciclina / CDK. Son
clasificar en dos familias: INK4 (inhibidores de
CDK4) y CIP / KIP (protena inhibidora de CDK) / (quinasa inhibidor
protena). El INK4-familia de protenas (p16 [INK4A],
p15 [INK4B], p18 [Ink4c] y p19 [INK4D]) CDK4 bind /
CDK6 e inhiben su actividad quinasa. La familia KIP (p27
y p57) inhibe complejos de quinasa principalmente ciclina E / CDK2

FIG. 1. Una ilustracin que muestra un aumento de intracelular

Los niveles de ROS durante la progresin de G1 a S y G2 a

M fases. ROS, especies reactivas de oxgeno

han establecido el concepto de un ciclo redox (Fig. 1) dentro de
el ciclo celular de los mamferos, la progresin del ciclo celular de coordinacin
con el metabolismo celular (47).
Las protenas reguladoras del ciclo celular
La progresin secuencial a travs del ciclo celular est regulada
por la activacin peridica de las protenas reguladoras del ciclo celular
(Fig. 2). Los descubrimientos independientes de ciclinas en el mar
FIG. 2. Cell cycle machinery regulating progression from
G1 to S to G2 and M phases. Cyclins and CDKs are the
positive regulators of the cell cycle. CKIs (p16, p21, and
p27) are the negative regulators of the cell cycle. Hypophosphorylated
Rb sequesters E2F, which, in turn, restricts
entry into S phase. Cyclin D/CDK 4,6 phosphorylates Rb,
and this phosphorylation of Rb releases E2F. E2F is a transcription
factor that is required for the transcription of multiple
S-phase specific genes. Restriction point refers to
duration in the G1 phase, beyond which cells will continue
to S phase and cell division independent of the external
environment. CDK, cyclin-dependent kinases; CKIs, cyclindependent
kinase inhibitors; Rb, retinoblastoma.
El efecto inhibidor de p21 tiene una especificidad ms amplia, y puede
inhibir todas las actividades de ciclina / CDK. As, el control redox de este
ciclo celular compleja red molecular puede influir en la progresin
de G0 / G1 a S y G2 a M fases.
Celular Antioxidante Red

El entorno redox intracelular est influenciada por la

produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS: superxido y
perxido de hidrgeno [H2O2]) produce durante el metabolismo y
la red antioxidante que elimina ROS (Fig. 3). La produccin
de superxido (O2
? -) Y H2O2 son la consecuencia
de la reduccin incompleta de oxgeno molecular (27). Intracelular
produccin de ROS se debe principalmente a la
mitocondrial cadena de transporte de electrones, as como de
protenas que contienen flavina-oxgeno que metabolizan, por ejemplo,
oxidasas de xantina, citocromo P450, nicotinamida adenina
dinucletido fosfato (NADPH) oxidasas, y mieloperoxidasa
(5, 27, 37, 43, 69, 78, 91).
La red antioxidante celular incluye tanto el antioxidante
sistemas de enzimas y antioxidantes de peso molecular pequeo.
Antioxidantes peso molecular pequea incluyen GSH,
cistena, cido ascrbico, y a-tocoferol. El antioxidante
red enzima incluye la superxido dismutasa (SOD), catalasa,
glutatin peroxidasa (GPx), glutarredoxina, tiorredoxina,
y la familia de seis miembros de peroxirredoxina (15, 19,
68, 85). SOD convierte superxido para H2O2. Hay tres
Enzimas SOD en clulas de mamferos (Fig. 3). MnSOD es una
homotetrameric nucleares codificada y las mitocondrias-matriz localizada
enzima que convierte mitochondrially generado
superxido para H2O2 (46). SOD zinc cobre (CuZnSOD) es
localizada en el citoplasma, ncleo, mitocondrias y intermembrana

el espacio (20). El tercer miembro de la familia de SOD,

SOD extracelular (ECSOD) est presente en la membrana plasmtica
(23). Catalasa y GPx 1-4 neutralizan H2O2 al agua.
La catalasa se localiza principalmente en los peroxisomas, y diferente
isoenzimas de GPx se encuentran en la mayora de los compartimentos
subcelulares
(59, 90). Por lo tanto, los cambios en el antioxidante
la red puede impactar significativamente los niveles de ROS celulares, que
a continuacin, puede influir en diversos puntos finales biolgicos tales como
clulas
proliferacin, diferenciacin y muerte celular (75).
La investigacin anterior presentada ROS como subproductos txicos de la vida
en un ambiente aerbico. Daos ROS macromolculas celulares
(cidos nucleicos, protenas, y lpidos), que conducen a la
activacin de los procesos de muerte celular (apoptosis, necrosis,
catstrofe mittica, etc.). Sin embargo, tanto en nuestra investigacin y que
de los dems ha demostrado que ROS tiene fisiolgico normal
funciones, donde pueden actuar como molculas de sealizacin (segunda
mensajeros) la regulacin de numerosos procesos celulares, incluyendo
la proliferacin celular (2, 9, 47-49). La regulacin de los mecanismos de
receptor-ligando y ROS-sealizacin son distintos.
La sealizacin del receptor-ligando implica la formacin del enlace no
covalente
y la complementariedad en forma molecular. En contraste,
Sealizacin ROS implica la formacin del enlace covalente. El
secondmessenger
propiedades de ROS se cree que son llevadas a cabo por
las reacciones de intercambio de tiol-disulfuro en cistena especfica

los residuos que estn presentes en diversas protenas de sealizacin, para

ejemplo, tirosina quinasas, fosfatasas de tirosina, mitogenactivated
canales de protenas (MAP) quinasas, o iones (64). Los
doble funcin de ROS (molculas de sealizacin y toxinas) podra
el resultado de las diferencias en sus concentraciones (umbral),
duracin del pulso (flujo), y la localizacin subcelular. Esta hiptesis
es coherente con un informe anterior de Laurent et al.
(39), donde tanto los efectos mitognicos y txicos de H2O2 eran
claramente demostrado en NIH 3T3 fibroblastos de ratn cultivadas
in vitro. H2O2 (0,02 a 0,13 lm) proliferacin mejorada, mientras
tratamiento con H2O2 0,25-2 lM result en la muerte celular. Por lo tanto,
mientras que los niveles ms altos de ROS pueden ser txicos bajos niveles de
ROS,
puede servir como molculas de sealizacin que regula numerosos celular
procesos, incluyendo la proliferacin. Desde SOD convierten
superxido para H2O2, es razonable postular que la SOD puede
regular un ciclo redox dentro del ciclo celular, lo que influye
procesos redox que facilitan la progresin fromG0 / G1 a S
a G2 y M fases.
MnSOD y el ciclo celular
MnSOD y progresin del ciclo celular
MnSOD (SOD2; EC1.15.1.1) es un codificada en el ncleo y
mitocondrias-matriz localizada enzima antioxidante que convertsmitochondriasuperxido generado a H2O2 (35). Humano
MnSOD est presente en el cromosoma 6, y tiene cinco exones y
dos transcritos (1,5 y 4,2 kb) que tienen la misma lectura abierto
marco, pero que difieren en la duracin de su 3 no traducida

regin. MnSOD es un homotetrmero con una subunidad molecular

masa de 22 kDa y uno Mn3 + por monmero. Un fivecoordinate
se proporciona la geometra bipiramidal en cada subunidad
por Su-26 y Su-74 desde el dominio helicoidal y Asp-159
y Su-163 desde el dominio b hojas junto con un agua
molcula (6). Dado que las mitocondrias son la principal fuente de intracelular
La generacin de ROS, MnSOD se cree que es un importante
regulador de numerosos procesos celulares que incluyen
la progresin del ciclo celular.
En una serie de artculos elegantes, Oberley et al. primera hiptesis
la participacin de MnSOD y ROS durante la proliferacin
de clulas normales y cancerosas, la diferenciacin celular, y el envejecimiento
(55, 57, 58). De acuerdo con la '' teora unificada '' propuesto por
Oberley et al., Una seal de divisin celular se inicia en el plasma
membrana, lo que lleva a la produccin de H2O2. La membrana
seal originado altera la relacin de nucletido cclico
niveles, y se inactiva la catalasa y la peroxidasa, resultando en
FIG. 3. Una ilustracin que muestra la prooxidante intracelular
y la red antioxidante. SOD, superxido dismutasa;
Ec, extracelular; GPx, glutatin peroxidasa; CAT, catalasa;
GSH, glutatin; GSSG, disulfuro de glutatin; GR, glutation
Reductasa
la acumulacin de H2O2. La acumulacin de seales iniciadas de
H2O2 estimula la captacin de glucosa, que luego facilita celular
proliferacin. Los autores proponen que el aumento de los niveles de
oxgeno se detiene la proliferacin celular, mientras que los flujos inferiores de

superxido apoyar proliferacin. Adems, se

propuestas que una prdida (o disminucin de los niveles) de MnSOD
combinados
con aumentos en los niveles de superxido se inhibir la diferenciacin
y la proliferacin de soporte (58).
Los autores pasaron a discutir que tal hiptesis
sera tambin tener en cuenta el aumento de la gluclisis en las clulas
cancerosas.
Warburg (88) propuso que el aumento de la gluclisis ('' Warburg
efecto '') en clulas de cncer es causado por el dao a las vas respiratorias
sistema (es decir, las mitocondrias). Oberley et al. (58) propuesto
que el dao en las mitocondrias de clulas de cncer podra ser causado
debido a una prdida (o disminucin) en la expresin MnSOD. Se prev
que una disminucin en la expresin de MnSOD aumentar superxido
(ROS) de produccin, lo que conducir a un aumento de la
la gluclisis y la proliferacin de clulas de cncer. Aunque ambas teoras
('' Efecto Warburg '' y '' teora unificada '') de la proliferacin de clulas
cancerosas
tienen sus propios mritos y limitaciones, estas teoras
estimulado los esfuerzos de investigacin para examinar la relacin causal
entre la funcin mitocondrial y la proliferacin celular.
Se encontraron niveles de protena y la actividad de MnSOD a ser mayor
en quiescente (G0) en comparacin con la proliferacin de ratn NIH 3T3
fibroblastos y WI38 de fibroblastos de pulmn humanos (40, 56, 60). NIH
Fibroblastos 3T3 sincronizan con la quiescencia por privacin de suero
mostr un aumento significativo en la expresin de MnSOD,
que disminuy sustancialmente durante la fase S despus de la sincronizada
clulas haban sido autorizados a entrar en el proliferativa

ciclo mediante la adicin de suero al medio de cultivo (40). Tenemos

se muestra que la actividad de MnSOD en MCF-10A mamaria humana
clulas epiteliales disminuyeron de 120U / mg en estado de reposo a
30U / mg en clulas en proliferacin (74). En las poblaciones de clulas
sincronizadas
de las clulas cancerosas MB231 humanos epiteliales mamarias,
MnSODactivity mostr un patrn cclico: G1 / S fase, 40 U / mg;
Fases G2 + M, 26 U / mg; y la fase G1 de la generacin hija,
63U / mg (74). Es interesante observar que MnSOD
la actividad en la fase G1 de la generacin hija es comparable
a la actividad de MnSOD en la fase G1 del parental
generacin, lo que indica que el patrn cclico de la actividad de MnSOD
durante la generacin de los padres est fielmente preservada en
la generacin hija. La sobreexpresin de retrasos MnSOD
progresin del ciclo celular en fibroblastos NIH 3T3 mediante la ampliacin de
la
el tiempo de trnsito de las fases G1 y S sin ningn cambio en el G2
tiempo de trnsito (36).
Un papel regulador de MnSOD durante el ciclo celular es tambin
evidente a partir de nuestros estudios utilizando tanto gentica y
farmacolgica
manipulaciones de expresin MnSOD (72, 73, 76, 77).
MEFs con tipo salvaje MnSOD mostraron una curva de crecimiento tpica
que consta de un retraso, exponencial, y la fase de meseta (77). Salida
de la exponencial a fase de meseta se retras en MnSOD
MEFs heterocigotos, mientras MnSOD knockout homocigotos
MEFs fallidos para salir del ciclo proliferativa. La inhibicin en
proliferacin celular de MnSOD MEFs heterocigotos se asoci

con un trnsito retrasado a travs de las fases G2 + M.

La sobreexpresin de MnSOD facilit salida de heterocigotos
MEFs del proliferativa al estado de reposo. Adems,
resultados de nuestro estudio reciente tambin mostraron una inversa
correlacin entre la actividad de MnSOD y el porcentaje de
Clulas en fase S (12).
Una actividad de MnSOD inferior tambin se observ en altamente
proliferantes
clulas de cncer (14, 30, 54, 61, 86, 89). Como se prevea,
la sobreexpresin ofMnSOD suprime la proliferacin de clulas de cncer
tanto en las clulas cultivadas in vitro y de ratn con xenoinjerto humano de
cnceres (14, 30, 54, 61, 86, 89) indujo la sobreexpresin-.MnSOD
supresin de la proliferacin en independiente de andrgenos humano
clulas de cncer de prstata (PC-3) se asoci con un retraso en
progresin de G1 a la fase S (86). Por lo tanto, una menor MnSOD
la actividad se asocia con la proliferacin celular, mientras que una
una mayor actividad de MnSOD apoya la quiescencia celular. Adems,
un patrn cclico de la actividad de MnSOD durante la clula
ciclo de la generacin de los padres se replica fielmente en el
generacin hija.
El cambio peridico de la actividad de MnSOD durante la clula
la respuesta especfica de la fase del ciclo de regulacin del ciclo celular
tambin es evidente
en condiciones de estrs oxidativo. Radiacin ionizante
(IR) de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos inducida
fue mayor en andMphases G2, que se correlaciona con una disminucin de la
Actividad MnSOD; mientras que las clulas G0 con una actividad de MnSOD
mayor

correlacionado con una menor incidencia de aberracin cromosmica

(53). Aberracin cromosmica Adems, inducida por IR en
G2 y M fases fue suprimida en humanos SOD tratados
linfocitos (11). Celular inducida por la radiacin de alta y baja LET
Toxicidad especfica de la fase del ciclo tambin se correlacion con el
peridico
cambios en la actividad MnSOD durante el ciclo celular. Un mayor
MnSOD actividad durante la fase G1 se asoci con radioresistance,
mientras radiosensibilizacin de clulas G2 correlacionada con
una actividad MnSOD inferior (4). De acuerdo con estos resultados, se
radioresistance informado de MnSOD sobreexpresan SCC25
orales clulas escamosas y carcinoma humanos MIA PaCa-2
las clulas de cncer de pncreas humanos (22, 33). MnSOD sobreexpresan
clulas irradiadas mostraron un mayor porcentaje de G2
clulas, que se asoci con una disminucin en fosforilada
ATM y de la protena ciclina B1 niveles. Por otra parte, inducida por IR
En MnSOD homocigotos activacin G2-puesto de control estaba ausente
MEFs knockout (17, 26, 41, 62, 83). La inhibicin de la MnSOD
la expresin en clulas de cncer de mama humano MCF7 adaptado para
dosis bajas de IR disminuy ciclina B1, ciclina D1, y la expresin de p21
(26, 41, 62). Estos resultados sugieren que el ciclo celular
respuesta a la radiacin fase especfica se regula a travs de MnSOD
control de la actividad dependiente de la expresin de genes del ciclo celular.
Regulacin de la actividad MnSOD durante el ciclo celular
Los mecanismos que regulan el patrn cclico de MnSOD
actividad durante el ciclo celular parece ser muy complejo
(Fig. 4). Factores de transcripcin forkhead (FoxO1 y FOXO3a)

se ha demostrado que aumentar la transcripcin MnSOD durante

quiescencia (1, 38). NFjB, un factor de transcripcin bien estudiado,
regula positivamente la transcripcin MnSOD. Durante la entrada
en el ciclo proliferativo, requiere el factor E2F (transcripcin
para la transcripcin de mltiples genes antes de la iniciacin de
La sntesis de ADN) compite con la subunidad p65 de NFjB
e inhibe la unin de p65 a su subunidad heterodmero
(P50), que conduce a una inactivacin de la actividad transcripcional NFjB.
La inactivacin inducida por E2F de NFjB suprimida MnSOD
transcripcin, que se correlacionaban con una actividad MnSOD menor
durante la transicin de la quiescencia a la proliferacin
ciclo (84).
Recientemente hemos demostrado una abundancia de preferencial
Transcripciones MnSOD durante reposo y proliferativa
estados de crecimiento (12). MnSOD humana tiene dos transcripciones (1,5
y 4,2 kb) con el mismo marco de lectura abierto pero que difieren en
la longitud de sus regiones 3 'no traducidas. MnSOD 1,5 kb
kb
Manganeso superxido dismutasa y el ciclo celular 1621
transcripcin es ms abundante en las clulas quiescentes, que se
correlacionaban
con una actividad de MnSOD superior (Fig. 4). A mayor abundancia
4,2 kb de la MnSOD transcripcin en clulas proliferantes
se asoci con un menor nivel de actividad MnSOD (Fig. 4).
La complejidad de la expresin de MnSOD durante el ciclo celular
se afirma desde nuestro reciente hallazgo de un post-translacional
modificacin del patrn de metilacin MnSOD durante la quiescencia

y la proliferacin (74). Los resultados de masas en tndem

espectrometra de anlisis (MS2) mostr que MnSOD es metilado
tanto en lisina (68, 89, 122, y 202) y la arginina (197 y
216) los residuos. Lisina-89 es mono-metilado durante la quiescencia
y ONU-metilado en la proliferacin de las clulas. Adicional
resultados de mutagnesis dirigida al sitio que demuestran
metilacin de lisina-89 mejora significativamente la actividad de MnSOD.
Estos resultados son compatibles con computacional basadosimulaciones de modelado molecular. Se prev que la lisina
y la metilacin de arginina MnSOD durante la quiescencia voluntad
aumentar la accesibilidad del sitio activo y el rea superficial
del potencial electrosttico positivo alrededor y dentro del activo
sitio. Estas modificaciones posteriores a la traduccin a continuacin, podran
aumentar
la accesibilidad de superxido (cargado negativamente
sustrato) al sitio activo de la enzima ms durante la quiescencia
en comparacin con el estado proliferativo. Esto es consistente con
nuestra observacin de una actividad de MnSOD mayor durante la quiescencia
y una disminucin en la actividad de MnSOD en la proliferacin
las clulas (74).
MnSOD regula un interruptor de ROS durante el ciclo celular
Niveles de MnSOD y ROS (superxido y H2O2) durante
el ciclo celular
El patrn cclico de la actividad de MnSOD durante el ciclo celular
se correlaciona con cambios en los niveles de ROS celulares. Citometra de flujo
mediciones de dihydroethidium (DHE) oxidacin mostraron
aumentos en la sonda de oxidacin que es consistente con una significativa

aumento de los niveles de estado estacionario de superxido durante

proliferacin en comparacin con los fibroblastos humanos normales
quiescentes
(74, 77). MitoSOX Red oxidacin mostr un aproximadamente
Aumento de 4 veces en la proliferacin de las clulas, lo que sugiere que
el aumento de la proliferacin asociada en superxido podra ser de
origen mitocondrial. De hecho, se observ una correlacin directa
entre la oxidacin DHE y el porcentaje de la fase S
las clulas. La tasa de produccin de H2O2 extracelular durante la proliferacin
y quiescencia mostr un efecto contrario: 3 fmoles
clula - 1 h- 1 en clulas en proliferacin celular y 8 fmoles - 1 h- 1 en
clulas quiescentes (77). La acumulacin de H2O2 exhibi una inversa
correlacin con el porcentaje de clulas en fase S. Estas
resultados, combinados con el patrn cclico de la actividad de MnSOD
durante el ciclo celular, sugieren que la actividad de MnSOD regula una
mitocondrial '' ROS interruptor '' favoreciendo superxido-sealizacin
(Reacciones de reduccin de un electrn) la proliferacin de regulacin
y H2O2 sealizacin (reacciones de reduccin de dos electrones) que soporta
quiescencia (Fig. 5).
MnSOD y ciclo celular protenas reguladoras
Aunque los detalles de la sealizacin de uno y dos electrones
vas que regulan la progresin del ciclo celular (Fig. 5) no son
claramente delineada, manipulacin del ambiente redox celular
se sabe que afectan a los niveles de protena del ciclo celular reguladoras.
Cofactores metlicos en ciclo celular quinasas y fosfatasas reguladoras
podra ser el sitio para reacciones de reduccin de un electrn,

mientras que las reacciones de intercambio de tiol-disulfuro en cistena

especfica
residuos en protenas podran ser el sitio para la reduccin de dos electrones
reacciones (7, 8). Una disminucin en la actividad de MnSOD junto con
un aumento en los niveles de superxido durante correlatos de proliferacin
con un aumento de la ciclina D1 y los niveles de protena ciclina B1
(77). Ciclina D1 y los niveles de protena ciclina B1 disminuyeron cuando
Actividad MnSOD y los niveles de H2O2 incrementaron durante la quiescencia.
El fracaso para salir del ciclo celular en MnSOD heterocigotos
MEFs se asoci con un aumento persistente en
ciclina D1 y los niveles de protena ciclina B1 (77). Una correlacin inversa
entre MnSOD y ciclina D1 tambin se observ en
Fibroblastos de ratn tratados con NAC (47-49).
La sobreexpresin de MnSOD suprime la acumulacin asociada a la edad
de ROS y p16 as como la protena p21 estabilizado
niveles en los fibroblastos humanos normales en reposo (72, 73, 77).
Fibroblastos quiescentes guardados en la cultura para una larga duracin
perdido
su capacidad para volver a entrar en el ciclo de proliferacin. Esta prdida en el
capacidad proliferativa de los fibroblastos quiescentes se asoci
con aumento de la acumulacin de ROS y la CKI, p16.
Sin embargo, la sobreexpresin de MnSOD inhibe asociada a la edad
FIG. 5. dismutasa (de un electrn) y H2O2 (de dos electrones)
sealizacin durante el ciclo celular. Actividad MnSOD es inversamente
correlacionado con los niveles de ROS durante el ciclo celular: A menor
nivel de actividad MnSOD se asocia con un aumento en el
estado de los niveles de superxido durante la fase S, mientras que una

mayor nivel de actividad de MnSOD se correlaciona con un mayor

nivel de H2O2 durante la quiescencia. H2O2, perxido de hidrgeno.

Manganeso superxido dismutasa y el ciclo celular

accumulation of ROS and p16, and it extends the proliferative
capacity of quiescent fibroblasts (Fig. 6). Genetic and
pharmacologicalmediated overexpression of MnSOD has also
been shown to increase p27 CK inhibitor protein levels (1, 48).
These results led us to the hypothesis that MnSOD activity
regulates cell cycle regulatory proteins: cyclins during the
proliferative cycle and CKIs during quiescence.
MnSOD is a central molecular player
for the Warburg effect
Our recent observations (74, 77) of a cyclical pattern of
MnSOD activity during the cell cycle combined with the
concept of an ROS Switch regulating the cell cycle and an
increase in glucose consumption during the cell cycle provide
substantial experimental evidence in support of the hypothesis
of a unified theory of cellular proliferation as proposed
by Oberley et al. in 1981 (58). Glucose consumption rate (GCR)
increased in proliferating cells to support the high demand of
bioenergetics and biosynthetic processes of a growing cell
population. A direct correlation between GCR and percent S
phase was observed in MnSOD wild-type MEFs (74). The

GCR of MEFs with 10% S phase was approximately 40 pg

cell - 1 h- 1, which increased to 120 pg cell - 1 h- 1 in cultures
with 25% S-phase cells. GCR decreased as MEFs exit the
proliferative cycle and entered quiescence. It is worth noting
that a correlation between the percentage of S-phase cells and
GCR was absent in MnSOD homozygous knockout MEFs. A
lack of correlation was also associated with these cells inability
to exit the proliferative cycle. The inability to exit the
proliferative cycle was associated with a relatively constant
GCR. Furthermore, we have shown that an increase in
MnSOD activity and subsequently a decrease in GCR were
accompanied with a decrease in proliferation (74). These results
further support our hypothesis that MnSOD regulates a
metabolic switch, coordinating GCR with cell cycle progression
(Fig. 7). We propose MnSOD as a central molecular
player that contributes to both the Warburg effect and
unified theory of cellular proliferation.
CuZnSOD and the Cell Cycle
Although themajority of research reports MnSOD-dependent
regulation of the cell cycle, adenovirus-mediated overexpression
of CuZnSOD suppresses low-density lipoproteininduced
stimulation of human aortic smooth muscle cell
proliferation (42). This suppression in proliferation was
associated with an accumulation of cells in G0/G1 phase,
which correlated with a decrease in cyclins (D1 and E) and
CDKs (CDK4 and CDK2), and an increase in CKIs (p21 and

p27) protein levels. Fibroblasts incubated with antibodies to

CuZnSOD exhibited accelerated proliferation (50). Likewise,
fibroblasts isolated from CuZnSOD knockout mice exhibited
an approximately 25% slower rate of proliferation compared
with wild-type fibroblasts (31). These results suggest that
CuZnSOD activity may regulate cell cycle progression via
ROS signaling of non-mitochondrial origin.
Summary
The mechanisms regulating the cell cycle are complex. A
sequential activation of phase-specific cyclin/CDK activity
facilitates progression from G0/G1 to S to G2 and M phases.
Although the transcriptional, post-transcriptional,
FIG. 6. MnSOD protects cellular proliferative potential.
Overexpression of MnSOD suppresses age-associated increase
in intracellular ROS levels and p16 accumulation,
which was associated with an extension of the proliferative
capacity of quiescent fibroblasts.
FIG. 7. MnSOD activity regulates a metabolic cycle
during the cell cycle. An illustration showing the cyclic
pattern of an inverse correlation between MnSOD activity
and glucose consumption during the cell cycle.
FIG. 8. MnSOD activity regulates a redox cycle within the
cell cycle integrating cellular metabolism to the cell cycle
regulatory machinery. An illustration representing changes
(upward arrow represents increase, while downward arrow
represents decrease) in MnSOD activity, glucose consumption,

ROS (superoxide and H2O2), and cell cycle regulatory

proteins during quiescence and progression through the cell
cycle of the parental and daughter generations. p16, p21,
and p27 are CKIs. Cyclin/CDKs are the positive regulators
of the cell cycle, and CKIs are negative regulators. Redox,
oxidation-reduction.
traslacional y la regulacin posterior a la traduccin de la ciclina /
Complejos de CDK es bien sabido, siguen siendo interesantes
cuestiones
acerca de la naturaleza cclica de su expresin durante el ciclo celular.
La literatura discutido aqu apoya la hiptesis de que
un cambio peridico en el estado redox celular (un ciclo redox)
integra el metabolismo celular a la maquinaria del ciclo celular
durante la progresin de G0 a G1 a S y G2 a M fases.
SinceMnSOD es una enzima redox que
regulatesmitochondriagenerated
ROS, los cambios en la actividad MnSOD puede significativamente
influencia estado redox celular durante el ciclo celular. Tenemos
muestra que el estado redox celular se desplaza hacia una ms
oxidante
medio ambiente durante la S, G2, y M fases (24). Celular
aumentos del estado de oxidacin de tres a cuatro veces en clulas
mitticas comparedwith
clulas en la fase G1. Curiosamente, despus de la divisin celular,
el estado redox celular se restablece al estado redox de las clulas en
el G1
fase. La inhibicin de este estado de oxidacin antes de la fase S
negativamente
impactos sntesis de ADN (49).

La evidencia reciente (74, 77) sugiere que un cambio peridico en

MnSOD actividad durante el ciclo celular puede regular el redox
ciclo dentro del ciclo celular (Fig. 8). Los cambios en MnSOD
actividad durante el ciclo celular podra resultar de una preferencial
seleccin de sus dos transcripciones (12), lo que influye en su
niveles de traduccin y protenas, as como despus de la traduccin
modificacin de la metilacin-desmetilacin en la serina especfica
y residuos de arginina (74). Tal regulacin es compleja
necesario para mantener un nivel adecuado de actividad de MnSOD en
cada fase del ciclo celular, lo que, a su vez, mantener una especfica
umbral de ROS en cada fase del ciclo celular, permitiendo una
transicin secuencial de una fase del ciclo celular a la siguiente. Por
ejemplo, con el fin de mantener un estado de oxidacin ms alto
durante
S, G2 y M fases, uno esperara que la actividad MnSOD
debe ser inferior en estas fases del ciclo celular en comparacin con el
Fase G1. Del mismo modo, se prev que la actividad de MnSOD
sera mayor en la fase G1 para facilitar una oxidacin ms bajo
estado. De hecho, esta observacin dio lugar a la idea de que MnSOD
actividad regula un '' interruptor de ROS, '' superxido facilitando
de sealizacin que promueve la proliferacin y sealizacin de H2O2
que apoya la quiescencia.
La literatura discutido aqu apunta hacia la idea de que
Actividad MnSOD regula un '' interruptor metablico '' durante el
ciclo celular (Fig. 8). Es bien sabido que las clulas proliferantes
consumen ms glucosa para satisfacer la alta demanda de la
bioenergtica

y los procesos biosintticos que se requieren para la clula

divisin. Como se prevea, GCR aumenta a medida que las clulas de
trnsito
S a travs de G2 toMphases, y despus de la mitosis, GCR se pone a
clulas en la fase G1. Vale la pena sealar que este peridico
patrn de consumo de glucosa durante el ciclo celular es
inversamente
correlacionada con la actividad de MnSOD (74). Adems,
manipulaciones genticas de expresin MnSOD inversamente
afectados
GCR y la proliferacin celular. Estas observaciones interesantes
nos llev a proponer MnSOD como molecular centro
jugador para el '' efecto Warburg. '' Estas observaciones tambin
proporcionar evidencia experimental para la '' teora unificada '' de
proliferacin celular presentada por Oberley et al. en el ao 1981,
la vinculacin de MnSOD a ROS y el consumo de glucosa, y la
iniciacin
de la proliferacin celular (58).
Direcciones Futuras
El concepto de un ciclo redox integrar el metabolismo celular
con el ciclo celular mecanismo regulador est ganando aceptacin
de la comunidad cientfica. Creemos que esta
concepto tambin tendr xito en la reduccin del ciclo celular y libre
la investigacin en biologa radical, que har avanzar nuestra
comprensin
de la biologa redox de la regulacin del ciclo celular.
Se necesitan investigaciones futuras para (i) descifrar uno especfico y
procesos que regulan el ciclo celular de sealizacin de dos
electrones;

(Ii) fuente, duracin del pulso (flujo), y el umbral de ROS que

regular eventos especficos durante el ciclo celular; y (iii) cuantitativa
biologa redox para distinguir entre los niveles de ROS
que son necesarios para los procesos fisiolgicos y ROS
niveles que conducen a la patologa. Desde creciente evidencia
sugiere
ROS que tiene tanto beneficiario (fisiolgico normal
procesos) y deletrea (muerte celular, condiciones patolgicas,
etc. efectos), nos proponen que '' eustress '' se debe utilizar
cuando se habla de procesos de ROS que regulan la normalidad
funciones fisiolgicas, mientras que '' estrs oxidativo '' deben ser
utilizado para analizar los efectos nocivos de ROS.
Reconocimientos y Proyectos financiados
Los autores agradecen a todos los miembros anteriores y actuales de
su
laboratorio por sus esfuerzos y contribuciones en la promocin de la
concepto de un ciclo redox regulacin del ciclo celular. Agradecen
Garry R. Buettner para introducirlos al concepto de oneand
de dos electrones de sealizacin conceptos, as como a su continuo
inters y retroalimentacin de su investigacin, Sue Goo Rhee
(Ewha Womans University, Sel, Corea), por su inters y
sugerencias muy valiosas en todo el desarrollo de la
concepto de un ciclo redox regulacin del ciclo celular, y Gareth
Smith por su asistencia editorial. La financiacin de los NIH CA111365
y NIEHS P42 ES 013661 apoy este trabajo. El contenido de
esta publicacin no refleja necesariamente las opiniones o polticas
de theDepartment ofHealth Servicios andHuman, ni

la mencin de marcas registradas, productos comerciales u

organizaciones
implica la aprobacin por el Gobierno U. S..
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Direccin correspondencia a:
Dr. Prabhat C. Goswami
Free Radical y Radiacin Divisin de Biologa
Departamento de Oncologa Radioterpica
Universidad de Iowa
Iowa City, IA 52242-1181

E-mail: prabhat-goswami@uiowa.edu
Fecha de la primera presentacin a ARS Central de 10 de marzo de
2013; fecha
de aceptacin, 14 de Abril de 2013.
Abreviaturas utilizadas
CATcatalase
CDKcyclin quinasa dependiente
Inhibidores de quinasa dependientes de CKIcyclin
CuZnSODcopper zinc superxido dismutasa
DHEdihydroethidium
EcSODextracellular superxido dismutasa
Factor de transcripcin FoxOforkhead
Tasa de consumo GCRglucose
GPxglutathione peroxidasa
GSHglutathione
GSKglycogen sintasa quinasa
GSSGglutathione disulfuro
Perxido de H2O2 hydrogen
Radiacin IRionizing
MEFsmouse fibroblastos embrionarios
Superxido dismutasa MnSODmanganese
NACN-acetil-L-cistena
NADPHnicotinamide adenina dinucletido
fosfato
Rbretinoblastoma
Redoxoxidation-reduccin
Especies de oxgeno ROSreactive