Seminario - Función de Los Neutrófilos

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS
MARTINO
GRUPO III
TAFUR
IRMA
SHEILA
SELENE
MEDINA ROJAS JOS LUIS
MENDOZA CHAVEZ RICARDO
MENDOZA FERNNDEZ JORDY
MENDOZA MACO, MIGUEL ANGELs
MONTALBN
TORRES
DIEGO
ALEJANDRO
MONZON RODAS JOSE ALMANZOR
MORALES GONZLES RICK OSCAR
MORE TERN JORGE LUIS
MUGUERZA HUAMN JHON
MUNDACA MANAY MARA YSAURA
1
MENDOZA CHAVEZ, RICARDO

MENDOZA FERNNDEZ, JORDY
MENDOZA MACO, MIGUEL ANGEL
2
Contenido
GENERALIDADES............................................................................................ 3
DETERMINANTES DEL MOVIMIENTO...............................................................5
Interaccin de los neutrfilos y las clulas endoteliales..............................6
Marginacin............................................................................................. 7
Rodamiento.............................................................................................. 7
Adhesin.................................................................................................. 8
Migracin................................................................................................. 8
Movimiento de los neutrfilos.....................................................................9
Quimiotaxis.............................................................................................. 9
Sustancias quimiotxicas y sus receptores............................................11
FUNCIONES DIFERENTES AL MOVIMIENTO...................................................12
Opsonizacin............................................................................................. 14
Fagocitosis................................................................................................ 17
Degranulacin........................................................................................... 20
Muerte microbiana.................................................................................... 25
Estallido respiratorio.............................................................................. 25
Muerte microbiana no oxidativa.............................................................32
Bibliografa................................................................................................... 35
6
GENERALIDADES
La sangre transporta leucocitos a diversos tejidos, procedentes de la mdula sea donde
son generados. El nmero normal de dichas clulas en la sangre es de 4.3 a 10.8 10 9/L,
y de ese total los neutrfilos representan 45 a 74%, los cayados (clulas en banda) 0 a
4%, los linfocitos del 16 al 45%, los monocitos del 4 al 10%, los eosinfilos 0 a 7% y los
basfilos 0 a 2%.
Los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos son uno de los responsables primarios en
las defensas contra los microorganismos invasores (procesos agudos). Estn capacitados
para seleccionar, ingerir y destruir la mayora de los invasores extraos (extracelulares),
lo cual requiere una serie de pasos: migracin dirigida hacia las partculas que van a ser
ingeridas,
reconocimiento
adherencia
de
las
partculas
por
las
membranas,
englobamiento de los cuerpos extraos, fusin de los lisosomas con las vacuolas
fagocticas.
La inflamacin aumenta la marginacin de neutrfilos circulantes y su posterior
adherencia al endotelio vascular con la subsiguiente diapdesis (migracin dirigida por
gradiente de estmulo a travs del endotelio hacia la circulacin extravascular).
Los neutrfilos son imprescindibles en la fagocitosis y destruccin bacteriana (aclaracin

bacteriana); dado que los productos del neutrfilo puede lesionar al husped, las
molculas de adhesin tienen la importante funcin de concentrar la liberacin de estos
productos en el sitio de la infeccin, minimizando el dao innecesario del tejido no
infectado.
Maduracin:
10
En los seres humanos normales, los neutrfilos slo se producen en la mdula sea. Los
monocitos de la sangre humana, los macrfagos hsticos y las clulas estromales
producen factores estimuladores de colonias, que son sustancias hormonales necesarias
para el crecimiento de los monocitos y los neutrfilos en la mdula sea. El sistema
hematopoytico no slo produce la cantidad necesaria de neutrfilos (cerca de 1.3 10 11
clulas al da en una persona de 80 kg de peso) para llevar a cabo las funciones
fisiolgicas, sino que tambin incluye una importante reserva celular almacenada en la
11
mdula y que puede ser movilizada por reaccin a la inflamacin o la infeccin. El

aumento del nmero de neutrfilos de la sangre se denomina neutrofilia y la presencia de
elementos celulares inmaduros se denomina desplazamiento a la izquierda. La
disminucin del nmero de neutrfilos de la sangre es la neutropenia.
Los neutrfilos y los monocitos proceden de clulas madre pluripotentes bajo la influencia
de las citocinas y de los factores estimulantes de colonias. La fase proliferativa del
12
metamielocito dura alrededor de una semana, mientras que la fase de maduracin del
metamielocito al neutrfilo maduro tiene ms o menos la misma duracin. El mieloblasto
es la primera clula precursora reconocible y evoluciona hacia el promielocito. El
promielocito evoluciona cuando se forman los clsicos grnulos lisosmicos denominados
grnulos azurfilos o primarios. Los grnulos primarios contienen hidrolasas, elastasa,
mieloperoxidasa, catepsina G, protenas catinicas y protena bactericida/de incremento
de la permeabilidad, que es importante para la destruccin de las bacterias
13
gramnegativas. Los grnulos azurfilos tambin contienen defensinas, una familia de

polipptidos ricos en cistena que ejercen una importante actividad antimicrobiana contra
bacterias, hongos y ciertos virus con cubierta. El promielocito se divide dando lugar al
mielocito, una clula que causa la sntesis de los grnulos especficos o secundarios que
contienen elementos exclusivos (especficos), como lactoferrina, protenas de fijacin de
la vitamina B12, componentes de membrana de la oxidasa de la forma reducida del
fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH) necesarios para la produccin
14
de perxido de hidrgeno, histaminasa y receptores de ciertos factores quimiotcticos y

de factores que facilitan la adhesin (CR3), as como receptores para el componente de la
membrana basal denominado laminina. Los grnulos secundarios no contienen hidrolasas
cidas y, por tanto, no son lisosomas clsicos. El contenido de estos grnulos se libera
con facilidad hacia el espacio extracelular y su movilizacin es importante para regular la
reaccin inflamatoria. Durante las fases finales de la maduracin no se produce divisin
celular y la clula pasa por el estadio de metamielocito hasta alcanzar ms adelante la
15
fase de neutrfilo en banda con ncleo en forma de salchicha. A medida que madura el
cayado, el ncleo adopta una configuracin lobulada. En condiciones normales, el ncleo
del neutrfilo contiene hasta cuatro segmentos. La segmentacin excesiva (ms de cinco
lbulos del ncleo) pudiera ser una manifestacin de la deficiencia de cido flico o de
vitamina B12, o del sndrome de neutropenia congnita, que incluye verrugas,
hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis. La participacin fisiolgica del
ncleo multilobulado de los neutrfilos se desconoce, aunque permite una mayor
16
deformacin de estas clulas durante su migracin hacia los tejidos en los que existe
inflamacin.
Liberacin desde la mdula y compartimientos circulantes:
Diversas seales especficas, entre ellas la interleucina (IL)-1, el factor de necrosis
tumoral (TNF-), los factores estimulantes de colonias y las quimiocinas, movilizan los
leucocitos desde la mdula sea y los sitan en la sangre en un estado no estimulado. En
17
condiciones normales, cerca del 90% de las reservas de neutrfilos permanece en la

mdula sea, el 2 o 3% en la circulacin y el resto en los tejidos.
Las reservas circulantes aparecen en dos compartimientos dinmicos: el de circulacin
libre y el de marginacin. La reserva de circulacin libre incluye cerca del 50% de los
neutrfilos en situacin basal, y est constituida por las clulas que permanecen en la
sangre y que no estn en contacto con el endotelio.
18
Los leucocitos marginados son aquellos que permanecen en contacto fsico cercano con
el endotelio. En la circulacin pulmonar, la marginacin se produce debido a que los
capilares presentan un dimetro aproximadamente igual al de un neutrfilo maduro. Por
tanto, son necesarias la fluidez y la capacidad de deformacin de los neutrfilos para su
trnsito a travs del lecho pulmonar. El aumento de la rigidez de los neutrfilos y la
disminucin de su capacidad de deformacin inducen un atrapamiento de estas clulas
19
con marginacin de las mismas en el lecho pulmonar. Al contrario, en las vnulas

poscapilares sistmicas la marginacin est mediada por la interaccin con las selectinas.
En el adulto sano, la mayor parte de los neutrfilos sale del organismo mediante
migracin a travs de la mucosa del aparato digestivo. En condiciones normales, los
neutrfilos pasan un tiempo relativamente corto en la circulacin (semivida de 6 a 7 h).
Los neutrfilos envejecidos son eliminados de la circulacin por los macrfagos en el
20
pulmn y el bazo. Una vez que alcanzan los tejidos, los neutrfilos liberan enzimas, como
la colagenasa y la elastasa, que facilitan el establecimiento de cavidades en forma de
absceso.
Los
neutrfilos
ingieren
(fagocitan)
restos
patognicos
que
han
sido
debidamente modificados (opsonizados) por elementos como la IgG y el producto del

complemento C3b. La combinacin perxido de hidrgeno + cloruro + mieloperoxidasa
de los neutrfilos genera cido hipocloroso (leja), hipoclorito y cloro. Estos productos
oxidan y halogenan los microorganismos y las clulas tumorales y, cuando estn sin
21
control, pueden lesionar los tejidos del hospedador. Otras enzimas, como la lisozima y las
proteasas cidas, auxilian en la digestin de restos microbianos. Despus de uno a cuatro
das en los tejidos, mueren los neutrfilos. La apoptosis de neutrfilos tambin es
regulada por citocinas, y la vida de tales clulas es prolongada por el factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF) y por IFN-.
22
DETERMINANTES DEL MOVIMIENTO

Los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos son uno de los responsables primarios en
las defensas contra los microorganismos invasores (procesos agudos).
Estn capacitados para seleccionar, ingerir y destruir la mayora de los invasores
extraos (extracelulares), lo cual requiere una serie de pasos: migracin dirigida hacia las
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partculas que van a ser ingeridas, reconocimiento y adherencia de las partculas por las
membranas, englobamiento de los cuerpos extraos, fusin de los lisosomas con las
vacuolas fagocticas.
La inflamacin aumenta la marginacin de neutrfilos circulantes y su posterior
adherencia al endotelio vascular con la subsiguiente diapdesis (migracin dirigida por
gradiente de estmulo a travs del endotelio hacia la circulacin extravascular).
24
Los neutrfilos son imprescindibles en la fagocitosis y destruccin bacteriana (aclaracin

bacteriana); dado que los productos del neutrfilo puede lesionar al husped, las
molculas de adhesin tienen la importante funcin de concentrar la liberacin de estos
productos en el sitio de la infeccin, minimizando el dao innecesario del tejido no
infectado.
25
En el presente seminario hablaremos especficamente de cada funcin realizada por los

neutrfilos, as como tambin se describir los procesos necesarios para la muerte
microbiana.
INTERACCIN DE LOS NEUTRFILOS Y LAS CLULAS ENDOTELIALES

La inflamacin se caracteriza histolgicamente por la acumulacin de leucocitos en el
sitio de inflamacin debido a la migracin direccional de los leucocitos circulantes. La
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migracin fuera de la vasculatura se inicia por primera vez por el contacto entre el
leucocito y el endotelio vascular inflamado. Tanto el endotelio vascular y los leucocitos
median activamente esta interaccin adhesiva.
Las bases moleculares para la adhesin leucocito clula endotelial han sido exploradas
en gran detalle durante las ltimas dcadas. Ahora se sabe que tanto los leucocitos y las
clulas endoteliales expresan una variedad de molculas de adhesin de la superficie que
27
ayudan a mediar en el trfico. Los pasos a seguir en la acumulacin de leucocitos en un
sitio inflamado o infectado se pueden caracterizar de la siguiente manera:
28
Marginacin
Rodamiento
Adhesin
29
Migracin
30
Marginacin
Los neutrfilos son sometidos a fuertes fuerzas de cizallamiento ya que la sangre

fluye a travs del sistema circulatorio arterial a alta velocidad, sin embargo
pueden tener contacto con las clulas endoteliales, pero estos contactos son
aleatorios, fugaces y no son consecuencia de la interaccin entre molculas de
adhesin. Al ver la microcirculacin al microscopio, la gran mayora de las clulas,
incluyendo los eritrocitos, aparece como una mancha indistinguible. Pero dentro
31
de este flujo rpido, se observa que un subconjunto de neutrfilos da vueltas a lo

largo de la periferia del vaso sanguneo a una velocidad de alrededor de 100
veces ms lento que el flujo principal; siendo resultado de las interacciones de
PMN con el revestimiento endotelial, mediadas por selectina libre.
32
Rodamiento
El rodamiento de leucocitos sobre el endotelio activado es consecuencia de

interacciones entre molculas de adhesin celular, que son fcilmente reversibles
y de una avidez tal que permiten que los leucocitos se desplacen sobre la
superficie endotelial permaneciendo adheridos a la misma. En condiciones
normales, los neutrfilos se mueven libremente en el plasma como cursos de
sangre sobre superficies endoteliales. Con la infeccin o la inflamacin, la
33
induccin de citoquinas, tales como interleuquina-1 (IL-1), factor de necrosis

tumoral alfa (TNFa), o interfern gamma (INFg), hacen que las clulas endoteliales
expresen selectina E y liberen interleucina-8 (IL-8), factor estimulante de colonias
de macrfagos y de granulocitos (GM-CSF), y factor de activacin de plaquetas
(PAF). La presencia de estas sustancias provoca que los neutrfilos rueden sobre
el endotelio activado a travs de la unin libre de sialil-Lewis-X (sLex) y selectina L
en las superficies de neutrfilos con la selectina E en las clulas endoteliales. El
34
Adhesin
Con la mayor liberacin de citocinas inflamatorias (a partir de clulas endoteliales) y/o
factores quimiotcticos (a partir de endotelio y las fuentes extravasculares), receptores
quimiotcticos de neutrfilos son activados, lo que: 1) estimula las integrinas beta-2
CD18 (Mac-1 y LFA-1) y aumenta su expresin en la superficie celular, y 2) tambin
reduce la expresin de selectina L y sLex en neutrfilos. Como resultado, los neutrfilos
ya no ruedan, al contrario, se unen firmemente y se aplanan a travs de la unin de las
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integrinas beta 2 con la molcula-1 de adhesin intercelular (ICAM-1) en clulas

endoteliales activadas. Por lo tanto, la redistribucin de integrinas y su activacin son
fenmenos esenciales en la formacin de las adhesiones firmes y contactos focales, y por
ende en la generacin de seales de activacin celular a travs de integrinas.
Migracin
Los neutrfilos posteriormente migran fuera de la vasculatura (a travs del deslizamiento
entre dos clulas endoteliales vecinas, maniobra conocida como diapedsis), quedando
36
entre las clulas endoteliales a travs de integrinas adjuntas y la adhesin a PECAM-1,

una protena constitutivamente encontrada en mrgenes de las clulas endoteliales (y
expresado en neutrfilos).
Migracin transendotelial: La importancia de las integrinas en la mediacin de
la migracin transendotelial se sugiere por el hallazgo de que los neutrfilos
aislados a partir de pacientes deficientes en CD18 adheridos a la IL-1, estimulando
el endotelio, pero no para transmigrar. La migracin de neutrfilos a travs de las
37
membranas
basales
subendoteliales
depende
de
la
degradacin
de
los
constituyentes de la membrana por proteinasas liberados de grnulos de los

neutrfilos. Por ejemplo:
La inhibicin de gelatinasa B, una metaloproteinasa que se encuentra en
los neutrfilos, es capaz de degradar el colgeno tipo IV, limitando la
migracin de neutrfilos por la membrana trasbasal pero no afecta a la
quimiotaxis o degranulacin.
38
La inhibicin de la elastasa de los neutrfilos, que activa una preforma de
gelatinasa B, tambin bloquea la migracin de la membrana transbasal.

La migracin extravascular: La migracin de los neutrfilos a travs de la
matriz extracelular tambin depende de la funcin de las integrinas especficas. La
expresin en la superficie de VLA-2, una integrina que no se detecta en los PMN de
plasma, es esencial para la locomocin de neutrfilos en el tejido extravascular.
39
La migracin transepitelial: La migracin de los neutrfilos a travs de las

clulas epiteliales es la definicin bsica de la inflamacin de la mucosa. Al igual
que con la migracin transendotelial, la migracin transepitelial requiere la
expresin continua de CD11b/CD18 en los neutrfilos. Molculas adicionales son
necesarias para este proceso. En particular, las clulas no pueden migrar si los
neutrfilos y clulas epiteliales no expresan la glicoprotena integral de membrana
CD47, una glicoprotena de 60 kD la cual es regulada en las superficies epiteliales
40
por INFg.
Por ltimo el neutrfilo se va hacia el centro de la infeccin tisular. Esta migracin se lleva
a cabo siguiendo el gradiente de CXCL8 que se origina dentro del sitio infectado.
41
MOVIMIENTO DE LOS NEUTRFILOS

Quimiotaxis
La quimiotaxis es el movimiento dirigido de neutrfilos en respuesta al pequeo pptido
o atrayente de lpidos liberados en sitios de infeccin o inflamacin. Guiado por
receptores especficos
de superficie celular, los neutrfilos migran hacia mayores
concentraciones de estas molculas y suelen detenerse en su origen.
42
43
La adhesin mediante integrinas facilita la transmigracin de los leucocitos a travs de

las clulas endoteliales, fenmeno conocido como diapedesis. En este proceso est
involucrada la molcula CD31 (PECAM-1) que se expresa tanto en leucocitos como en el
endotelio. Una vez salen del lecho vascular, la migracin dirigida de los leucocitos hacia
el foco inflamatorio se produce por accin de factores quimiotcticos liberadores
establecen un gradiente qumico que es percibido por los leucocitos mediante receptores
de membrana especficos. Los factores quimiotcticos ms conocidos son C5a, PAF, PGFUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS
D2, LKT-B4, fibrinopptidos, pptidos producidos por las bacterias (fMLP) y quimiocinas
44
45
Sustancias quimiotxicas y sus receptores

QUIMIOATRAYENTES
Una variedad de pequeos pptidos y factores quimiotcticos lipdicos se generan in
vivo, ya sea por clulas husped u organismos infecciosos. Estos incluyen los siguientes:
Oligopptidos derivadas de bacterias: Formil - metionil - leucil - fenilalanina (FMLP),
sirven como potentes quimiotaxinas.
46
Activacin del sistema del complemento: Conduce a la generacin del potente
pptido quimiotctico C5a.

Quimiocinas: Son protenas pequeas de 70 a 80 aminocidos con cuatro cistenas
conservadas que forman dos enlaces disulfuro esenciales, un corto amino-terminal
y un largo dominio carboxilo -terminal. Las quimiocinas especficas para los
neutrfilos, llamadas quimiocinas CXC, se distinguen de otras quimiocinas por una
protena que consiste en la separacin de las dos primeras cistenas por un
47
aminocido. Por comparacin, las quimiocinas CC, que estimulan los monocitos,
basfilos, eosinfilos y las clulas T, pero no neutrfilos, tienen las dos primeras
cistenas adyacentes el uno al otro.
o Quimiocinas CXC: Se producen por muchos tipos de clulas diferentes, que
incluyen clulas endoteliales, plaquetas, neutrfilos, linfocitos T y monocitos.
Ellos incluyen la interleucina - 8 (anteriormente conocido como pptido
48
activador de neutrfilos 1), pptido activador de neutrfilos - 2 (NAP - 2) y
GRO- alfa (oncogn relacionado de crecimiento alfa).

Factor activador de plaquetas - Leucotrieno B4: Son quimioatrayentes de
fosfolpidos que se derivan de las clulas endoteliales en respuesta a mediadores
inflamatorios.
RECEPTORES
49
Receptores
quimiotcticos:
Los
neutrfilos
detectan
la
presencia
de
un
quimioatrayente cuando se une a su especfico receptor de superficie celular, que son

o bien hasta reguladas en respuesta a la activacin de clulas o se expresan de forma
constitutiva. Muchos receptores quimioatrayentes diferentes pueden encontrarse en
la superficie de los neutrfilos.
Receptor de fMLP - Los primeros receptores quimioatrayentes demostrados en los
neutrfilos fueron los receptores de N-formil-tripptido, el ms activo es el f-Met-Leu-
50
Phe receptor (FMLP). Al igual que con todos los receptores de quimioatrayentes
encontrados en los neutrfilos, el receptor de fMLP demuestra que dependen del
tiempo cintica de unin saturable y una afinidad alta constante de disociacin (Kd)
(definido como la concentracin requerida para obligar a un 50 % de receptores
disponibles) para el quimioatrayente especfico. Los estudios utilizando neutrfilos
humanos intactos revelan la presencia de aproximadamente 50.000 receptores de
51
fMLP por clula con una Kd de 20 nM. El receptor de FMLP, que ha sido clonado, se
almacena en grnulos especficos y vesculas.
Receptor C5a: Los neutrfilos tienen aproximadamente
50.000
100.000
receptores por clula para el producto de escisin quimiotctica del quinto

componente del complemento, C5a. El receptor de C5a, que se ha clonado, tiene una
Kd de 2 nM.
52
Los receptores de quimiocinas Los neutrfilos expresan un alto nmero de

receptores de IL-8 de dos tipos, altamente especfico para un IL-8 (IL-8R1) y el otro
muy
especficos
para
IL-8,
as
como
otras
quimiocinas
CXC
(IL-8R2).
Hay
aproximadamente 20.000 IL-8R1, y 60.000 a 90.000 molculas de IL-8R2 por

neutrfilos.
Receptores
de
lpidos
quimioatrayentes:
Los
neutrfilos
tambin
tienen
receptores para los productos de la oxidacin de fosfolpidos secretados y la
53
oxigenacin liberado de las clulas endoteliales, macrfagos, neutrfilos, as como de

las toxinas bacterianas y oxidantes. Factor activador de plaquetas (PAF) es 1-0-alquil2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina formado en las clulas endoteliales en respuesta a la
estimulacin de receptores especficos para la trombina, la bradicinina, la histamina,
ATP, y la angiotensina II
54
FUNCIONES DIFERENTES AL MOVIMIENTO

Los neutrfilos polimorfonucleares o segmentados, conforman la ltima etapa de
plena maduracin de los granulocitos. Son los leucocitos ms comunes y tambin los
granulocitos ms abundantes. Los neutrfilos actan como la primera lnea de defensa
del husped frente a la infeccin celular bacteriana y son constituyentes celulares
55
importantes de la inflamacin aguda, independientemente de la etiologa. Aunque se

generan 1011 neutrfilos todos los das, esta cantidad puede duplicarse en caso de
infeccin.
La funcin principal de los neutrfilos, es la de ingerir y destruir los microorganismos
invasores en los tejidos (fagocitosis), para lo cual se unen a la partcula anormal
mediante sus receptores especficos, y la clula emite seudpodos para rodear la
partcula, los seudpodos se funden para encerrar completamente a la partcula anormal
56
y formar una vescula endoctica denominada fagosoma, el cual al fusionarse con los
grnulos neutrfilos, particularmente con los grnulos primarios, descargan su contenido,
exponiendo a la partcula a una mezcla potente de enzimas lisosmicas, destruyndola y
formndose un cuerpo residual que contiene el material degradado. Una vez terminado el
proceso fagoctico, los neutrfilos mueren.
INTERACCIN ENTRE NEUTRFILOS Y MICROORGANISMOS
Una vez que el neutrfilo ha accedido al sitio de infeccin, es fundamental que
despliegue su potencial microbicida para evitar la diseminacin de los patgenos. En
57
algunos casos su intervencin podr erradicar la infeccin, mientras que en otros

permitir contenerla hasta que se desarrolle una respuesta inmune adaptativa. El
neutrfilo cuenta con distintos receptores de reconocimiento para poder desplegar su
potencial microbicida en forma relativamente especfica" evitando daar los tejidos del
husped. Ellos son los receptores para componentes del complemento, los receptores
para la porcin Fc de la cadena (RFc) y los receptores de tipo Toll. Los dos primeros
tipos de receptores reconocen molculas depositadas sobre el microorganismo como
58
consecuencia de su interaccin con el sistema inmune del husped, denominadas

colectivamente opsoninas.
Opsonizacin se refiere a la unin y la alteracin de la superficie microbiana por
inmunoglobulinas y componentes del complemento, lo que resulta en el reconocimiento
por receptores especficos situados en los neutrfilos. Este reconocimiento se traduce en
la adherencia inmune, que est comnmente seguido por fagocitosis del microbio.
59
Adems de mltiples mecanismos para la iniciacin de la respuesta inflamatoria, hay

reacciones reguladas que inhiben y en ltima instancia, terminan el proceso.
Receptores de reconocimiento de patrones: Son los receptores de tipo Toll [manosa
(CD206), CD14, receptor scavenger A (CD204)], expresados por los neutrfilos, cuyos
ligandos son los patrones moleculares asociados con patgenos. Los PAMP son molculas
qumicamente muy diversas, pero que tienen en comn ser producidos exclusivamente
por los microbios patgenos y en general son esenciales para su supervivencia o
60
patogenicidad, por lo cual se hallan sujetas a muy baja tasa de mutacin. Los ejemplos
mejor conocidos de PAMP son el LPS bacteriano, el peptidoglucano, los cidos teicoicos,
los mananos, el DNA bacteriano, el RNA de doble cadena y los glicanos.
Receptores de cadveres apoptticos: Hay receptores especficos que facilitan la
fagocitosis
eliminacin
de
clulas
muertas.
Estos
receptores
reconocen
la
fosfatidilserina (TIM - 1 , TIM - 4 , BAI1 , Stablin - 2) , Gas6 (Mer) , y los lpidos oxidados
(CD36).
61
OPSONIZACIN
FACTORES OPSONNICOS
Los principales factores de la opsonizacin son las opsoninas inmunoglobulina IgG1 e
IgG3, mientras que IgA1 y IgA2 tambin realizan esta funcin en el tracto respiratorio. Los
componentes dimricos del complemento, C3b y C4b, proporcionar la funcin opsnico
adicional y, junto con C3bi, proporcionan la fagocitosis de disparo. La IgG y C3
62
corresponden a la clsicamente llamada opsonina termoestable y termolbil",

respectivamente.
Opsoninas estables
63
Inmunoglobulina G.
La IgG constituye el 85% del total de las Igs presentes en el plasma. La mayor parte de los
Acs producidos contra bacterias grampositivas, virus y toxinas, corresponden a esta clase
de Ig. Su concentracin plasmtica varia de 700 a 1800 mg/100ml. Tiene una vida media
que vara de 15-35 das.
64
Inmunoglobulina A.
Representa el 10% del total de las globulinas humanas. Esta inmunoglobulina posee
capacidad neutralizante y precipitante, mientras que su capacidad de fijar complemento y
de opsonizacin son muy dbiles, limitndose su efecto a neutrfilos y no a macrfagos.
65
La propiedad ms importante de esta inmunoglobulina viene determinada por su

capacidad de unirse por el extremo Fc a la pieza secretora, gracias a la cual puede ser
secretada por las mucosas y glndulas exocrinas, ejerciendo su accin ms importante en
la superficie de mucosas y lquidos biolgicos (sobre todo IgA 2), tales como el lquido
cefalorraqudeo, secrecin bronquial, lgrima, saliva, etc. Esto es importante porque as
protegen precisamente los puntos ms vulnerables del organismo, esto es, las puertas de
66
entrada al mismo, como son ojos, boca, aparato digestivo, sistema respiratorio, vagina,
etc.
Opsoninas lbiles
67
El complemento
Con la denominacin complemento se designa un conjunto complejo de alrededor 30
protenas, que junto con la coagulacin sangunea, la fibrinlisis y la formacin de cininas
constituyen uno de los sistemas de enzimas activadoras desencadenantes encontradas
en el plasma. Estos sistemas se caracterizan por producir una respuesta rpida y muy
68
amplificada frente a un estmulo desencadenante mediado por un fenmeno en cascada,

en el cual el producto de una reaccin es el catalizador enzimtico de la prxima.
Algunos de los componentes del complemento se designan con la letra c seguida por
un numero relacionado ms con la cronologa de su descubrimiento que con su posicin
en la secuencia de reaccin. El componente ms abundante y esencial es el C3, con un
peso molecular de 195 kDa y una concentracin plasmtica de alrededor de 1,2 mg/ml.
69
El objetivo de la activacin del complemento es la defensa del husped y la regulacin

inmune:
Opsonizacin de las bacterias
Inflamacin causada por los fragmentos que aparecen durante la activacin
Lisis de bacterias
Solubilizacin de los complejos inmunes

70
Todo esto se produce gracias a la activacin enzimtica secuencial de sus componentes,

cuyo resultado es la formacin de productos con gran actividad biolgica como las
fracciones que derivan de C3 (C3b), las anafilotoxinas (C3a, C5a) y el complejo terminal
del complemento.
La va clsica del complemento es activada por reacciones antgeno- anticuerpo. En esta
via el complemento se activa por agregados de inmunoglobulinas IgG e IgM que se unen
71
a un antgeno formando el complejo Ag-Ac. Se inicia as una reaccin sistmica que se

denomina
cascada
de
complemento
la
cual
resulta
finalmente
letal
para
los
microorganismos. En esta va no todos los componentes cumplen la misma funcin c1

constituye la nicas de reconocimiento, c2 c3 y c4 las de activacin mientras que C5, C6,
C7, C8, C9 forman parte del sistema de ataque a las membranas. La va alternativa
permite activar el sistema de complemento sin mediar la reaccin Ag-Ac. Es iniciada por
polisacridos y otras estructuras polimericas presentes en la superficie de ciertos
72
antgenos, as como por inmunocomplejos de Ig A. La vi alternativa se ensambla con la

va clsica a nivel de C3-C9.
RECEPTORES DE OPSONINAS
Las opsoninas se unen a la membrana bacteriana, mejoran su captacin fagoctica a los
leucocitos. En particular, los sitios de unin a antgeno (Fab ) de IgG se unen a las
73
bacterias , exponiendo de este modo el sitio de unin de Fc , la regin de

inmunoglobulina reconocidos por los receptores opsnicos .
El sitio de unin Fc es reconocido por seis clases de receptores opsnicos : Fc gamma RI (
CD64 ) , Fc gamma RIIa ( CD32a ) , Fc gamma RIIb ( CD32b), Fc gamma RIIc ( CD32c ) ,
Fc gamma RIIIa ( CD16 ) , Fc alfa RI ( CD89) y Fc epsilon RI . Adems de estas protenas,
74
otros receptores de opsoninas incluyen el receptor de anticuerpos IgA o Fc RI alfa, y los

receptores del complemento (CR1) y (CR3).
FC gamma RIII (CD16). Se expresa constitutivamente en la superficie de los neutrfilos,
que ocurren con una frecuencia de 100.000 a 300.000 molculas por clula. Se vincula de
subclases de IgG 1 y 3 con afinidad intermedia y baja, respectivamente. CD16 tambin se
expresa en clulas NK.
75
FC gamma RIIIA y Fc gamma RIIIB. Son las dos isoformas genticas de Fc gamma RIII;
extracelularmente son estructuralmente similares, pero difieren marcadamente en sus
dominios transmembrana y citoplasmtica por splicing alternativo. FC gamma IIIB, que se
expresa en los neutrfilos, carece de dominios transmembrana tanto citoplasmticos;
est atado a la superficie celular por un ancla de protena glicosilfosfatidilinositol (GPI).
76
A pesar de la falta de un dominio de la protena transmembrana y citoplasmtica, Fc

gamma RIIIB es capaz de desencadenar una cascada de transduccin de la seal; Esto
conduce a la liberacin del grnulo pero ninguna explosin respiratoria asociada.
FC gamma RII (CD32), es un receptor de baja afinidad constitutiva, que vincula IgG
dimrica pero no monomrica. Su expresin es baja (1000 a 4000 copias por clula). FC
77
gamma RII es considerado como un receptor de baja afinidad con las afinidades subclase
siguientes: IgG1 = IgG3 >> IgG2 = IgG4.
FC gamma RI (CD64), no se expresa en los neutrfilos quiescente o clulas en su
estado basal, pero se encuentra en 15.000 a 25.000 copias despus de tales clulas
estn expuestas a interfern gamma (IFNg) (pero no a IFN-alfa o beta).
RECEPTORES DE COMPLEMENTO
78
CR1 (CD35). Reconoce las fracciones C3b/C4b. Es una glucoproteina de membrana

presente en eritrocitos, macrfagos, PMNs, DCs, LsB.
Los glbulos rojos capturan los complejos inmunes a travs de este receptor y los
transportan hacia el sitema reticuloendotelial para ser eliminados.
Estimula la fagocitosis mediada por el complemento, activa la formacin de fibronectina,
laminina y participa en la regulacin de la produccin de Ig por los linfocitos B.
79
CR3. Est presente en PMNs, macrfagos y NK. Reacciona con el iC3b adherido a
patgenos o clulas. Es importante en la adherencia celular debido a que interacta con
otros ligandos en el endotelio como el ICAM-1. Reconoce adems, componentes
microbianos como lipopolisacaridos, y glicolipidos, por lo que estimula al macrfago.
80
FAGOCITOSIS
La fagocitosis es el proceso por el cual clulas especializadas buscan, localizan,
identifican e introducen a su citoplasma partculas, grmenes o clulas extraas para
destruirlos y extraer de ellos los antgenos que se deben presentar a los linfocitos.
81
Esta funcin la ejercen principalmente neutrfilos, macrfagos y clulas dendrticas

conocidos como clulas fagocticas profesionales, as como las clulas fijas que integran
el sistema retculo-endotelial, ubicado en hgado, bazo, ganglios linfticos y mdula sea.
PROCESO DE LA FAGOCITOSIS:
82
La fagocitosis es un mecanismo en el cual participan receptores que reconocen lo

extrao, vas de sealizacin que activan el citoesqueleto en el citoplasma y varios genes
en el ncleo. Las etapas que se describen a continuacin.
1. PASO DEL TORRENTE CIRCULATORIO A LOS TEJIDOS
83
Se inicia con la atraccin y adherencia del fagocito al endotelio vascular. Estos procesos
estn controlados por diferentes quimiocinas, para los neutrfilos acta especialmente
CXCL8.
La adherencia de los neutrfilos es promovida por la accin sobre ellos de citoquinas y
leucotrienos producidos en los tejidos por macrfagos y linfocitos. El endotelio responde
84
con la produccin y expresin en la membrana de sus clulas, de molculas de

adherencia como las selectinas, ICAM e integrinas.
2. BSQUEDA DE MICROORGANISMOS
Los fagocitos acuden al sitio en donde se encuentra el microorganismo que van a
destruir. No nadan como en la sangre, sino que se arrastran adhirindose a membranas o
estructuras tisulares.
85
3. RESPUESTA QUIMIOTCTICA
La interaccin entre los factores quimiotcticos y sus receptores en las clulas fagocticas
no solo inicia la migracin dirigida de estas clulas, sino que adems induce la
movilizacin de enzimas y la generacin de metabolitos del oxgeno.
86
Las estructuras constitutivas del citoesqueleto que son los microtbulos, microfilamentos
y filamentos intermedios son responsables de un incremento de la movilidad de los
fagocitos.
Los fagocitos poseen en su membrana receptores para otras sustancias quimiotcticas
derivadas de productos bacterianos, del sistema de cininas y del sistema de fibrinlisis,
pero en forma especial para molculas de tamao pequeo producto de la activacin del
87
sistema del complemento C5a, C3a y C4a. Las sustancias quimiotcticas, al reaccionar
con receptores especiales, activan la adenilciclasa con lo cual se incrementa la
produccin de AMP cclico a partir del ATP.
El AMP cclico inicia dentro del citoplasma, por diferentes vas enzimticas, la
condensacin submembranal de molculas de actina; la interaccin de sta con la
miosina y la polimerizacin de la tubulina, con lo cual se inician los movimientos
88
unidireccionales de traslacin en busca del epicentro de produccin de los distintos

factores quimiotcticos. El gradiente de concentracin de estas molculas de un punto a
otro es el estmulo para la traslacin unidireccional de los fagocitos.
4. RECONOCIMIENTO DEL ORGANISMO
Una vez que la clula fagoctica llega al sitio de mayor concentracin de factores
quimiotcticos, debe identificar la partcula extraa o el germen que debe ser fagocitado.
89
La fagocitosis se acelera si el microorganismo est recubierto por opsoninas como

anticuerpos o factores del complemento.
Dos de los receptores para el complemento, el CR1 y el CR3, participan activamente en el
proceso de fagocitosis al permitir la unin de las molculas C3b, iC3b o C4b que resultan
de la activacin del sistema del complemento. Gracias a las opsoninas la fagocitosis se
incrementa hasta en 1 000 veces.
90
La fibronectina, producida por fibroblastos y clulas endoteliales, incrementa la actividad

bactericida de los macrfagos. En el proceso de la fagocitosis, los receptores que en la
clula no activada estn distribuidos uniformemente en la periferia, se concentran en el
lamelopodio o parte frontal de avance de la clula fagoctica.
5. ADHERENCIA E INGESTIN
91
Los fagocitos se adhieren a los microorganismos por medio de los TLR y receptores para
factores del complemento como parte de una respuesta inmune innata y a los receptores
para anticuerpos si hay participacin de la inmunidad adquirida.
La interiorizacin de los microorganismos se inicia por la interaccin de los receptores
mencionados con sus respectivos ligandos o PAMP, IgG o factores del complemento. Este
proceso es progresivo, en forma de cremallera y encierra el microorganismo o clula que
92
se va a fagocitar. En la membrana plasmtica rodea al microorganismo formando una

vacuola fagoctica, o fagosoma.
6. DEGRANULACIN
A poco de formarse el fagosoma hay una activacin de los movimientos dentro del
citoplasma que facilitan que los lisosomas se aproximen a la membrana del fagosoma y
93
se fusionen con ella para verter su contenido enzimtico al interior, para iniciar los
procesos encaminados a la destruccin y digestin de la molcula o germen fagocitado.
7. MUERTE Y DESTRUCCIN DEL MICROORGANISMO
Los procesos qumicos que llevan a la muerte del germen, una vez que se ha producido la
degranulacin interna, se dividen en dos grandes grupos: los oxgeno-independientes y
los oxgeno-dependientes.
94
REGULACIN DE LA FAGOCITOSIS:
Tanto los neutrfilos como los macrfagos cumplen su accin fagocitaria en forma directa
y espontnea en la mayora de los casos. No obstante, muchos grmenes solo son
fagocitados
cuando
molculas
de
inmunoglobulinas
factores
derivados
del
complemento sirven de puente entre el germen y la clula fagocitaria (opsoninas). La
95
fagocitosis
del
neumococo
requiere
la
participacin
simultneamente
de
Ac
complemento.
Adems de las opsoninas, otras molculas como algunas citoquinas modulan la respuesta
fagocitaria. El INF, por ejemplo, es un potente activador de los macrfagos contra
protozoos,
helmintos,
bacterias,
hongos,
clamidias
rickettsias.
Otros
factores
incrementan la fagocitosis como el decapptido conocido como sustancia P, que estimula
96
a los macrfagos peritoneales; la neurotensina, aislada inicialmente en el sistema

nervioso central, pero cuya presencia se ha detectado tambin en otros tejidos y que es
un poderoso estimulante de la fagocitosis; la tupsina, que se origina en la regin
constante II de la IgG, por la accin de una enzima producida en el bazo, la tupsinasa, y
que es uno de los ms potentes estimuladores de la fagocitosis. La falta de esta enzima
como consecuencia de una esplenectoma predispone a la aparicin ulterior de
enfermedades infecciosas serias como septicemia por neumococo o meningococo.
97
DEGRANULACIN
Degranulacin de neutrfilos comienza simultneamente con la aparicin de la
fagocitosis. Los grnulos se translocan y en ltima instancia fusionan sus membranas con
las vacuolas fagocticas recin creadas formadas por invaginaciones de la membrana
plasmtica.
98
La digestin y muerte microbiana posteriormente ocurre dentro de estos fagolisosomas;

sin embargo, el contenido del grnulo secretado extracelularmente puede producir lesin
tisular as como matar a los microbios no digeridos. La degranulacin tambin se produce
cuando los neutrfilos se adhieren a las superficies de tejido y luego se unen a complejos
inmunes, los agregados de inmunoglobulina, componentes del complemento o ciertas
citoquinas. En estas condiciones, la liberacin del contenido del grnulo se produce
mediante un proceso de endocitosis reversa o fagocitosis frustrada. Los grnulos se
99
fusionan con la membrana plasmtica, descargando su contenido directamente fuera de

la clula.
Existen diferentes tipos de grnulos neutroflico con diferentes propiedades. Grnulos
especficos descargan ms rpidamente que los grnulos primarios y ms de su
contenido es secretado extracelularmente, quizs a travs de fagosomas formados
100
incompletamente. Los grnulos azurfilos primarios son ms anlogos a los lisosomas

puesto que contienen todas las Hidrolasas cidas encontradas en los neutrfilos.
El ambiente cido del fagolisosoma crea un pH ptimo para la funcin de la enzima y
esencial para continuar con la degranulacin. El bloqueo de los canales inicos, deteriora
el flujo de los iones de sodio e hidrgeno, e impide la degranulacin de los neutrfilos; en
comparacin, la alcalinizacin de grnulos promueve su secrecin.
101
La degranulacin y/o la fusin con la membrana requieren y estn reguladas por un

nmero adicional de protenas citoplasmticas y ciertos mecanismos fisiolgicos:
Las protenas del citoesqueleto son esenciales para la degranulacin. Estas
protenas facilitan el desplazamiento del grnulo o el fagolisosoma o a la membrana
plasmtica. Estn involucrados tanto los microtbulos y microfilamentos. Los grnulos se
102
unen a los microtbulos polimerizados dentro de los 30 segundos de la activacin de los

neutrfilos. Si se inhibe la polimerizacin de microtbulos, no hay degranulacin.
Fusin
de
membrana
probablemente
implica
la
activacin
de
varias
fosfolipasasneutrfilas sensibles al calcio, lo que resulta en la composicin lipdica

alterada de puntos de contacto en la membrana grnulo-fagosoma o grnulo-plasma. Por
ejemplo, fosfolipasa A2 promueve la fusin de complejos liposomales similares en
103
composicin a la membrana plasmtica del neutrfilo, reduciendo el requerimiento de

calcio para lograr la fusin.
La concentracin de calcio citoslico libre requerido para la exocitosis de vesculas
primarias, especficas, terciarias y secretoras es muy variable. Las vesculas secretoras
son excepcionalmente sensibles a incrementos muy pequeos en calcio citoslico libre,
mientras que los grnulos primarios requieren una concentracin mucho mayor.
104
Los receptores de nucletidos ayudan a regular estos procesos, como Mg-ATP y

diversas concentraciones de otros trinucletidos estimulan la degranulacin; los grnulos
primarios contienen dos protenas de unin a GTP y los grnulos especficos y las
membranas de plasma contienen un conjunto de tres protenas de unin a GTP.
La administracin de adenosina bloquea degranulacin y el estallido respiratorio,
apoyando as un papel regulador para los receptores de adenosina.
105
Las Anexinas I y II son dos de varias protenas que promueven la fusin entre las
vesculas de fosfolpidos y la superficie citoplsmica de las membranas del neutrfilo.
Preparaciones de membrana intacta del neutrfilo o neutrfilos tratados con tripsina no
se unen a liposomas enriquecidas con lpidos fusognicos, esto apoya el papel en la
degranulacin por las protenas de la membrana citoplasmtica, como la Anexina I.
106
Dos isoformas de otra protena fusognica, protena asociada a sinaptosomas de

25 kD de tamao (SNAP-25) estn presentes en los neutrfilos. La SNAP es esencial para
la
exocitosis
en
las
terminaciones
nerviosas.
Otras
protenas
funcionan
en
el
acoplamiento y fusin de vesculas sinpticas a la membrana plasmtica e identificados

en los neutrfilos son membrana asociada a vesculas secretoras protein-2 (VAMP-2), la
sintaxina 4 y la SCAMP. Esta ltima protena tambin ha sido encontrada en la gelatinasa,
107
grnulos especficos y grnulos azurfilos tambin conocidas como vesculas secretoras

de los neutrfilos.
Los secretagogos son molculas solubles que activan los neutrfilos y provocan la
liberacin del contenido del grnulo al exterior de la clula. Los Secretagogos completos
inducen la liberacin de los grnulos primarios y especficos y provocan un aumento
transitorio de Ca+2 y del AMP cclico. Los secretagogos incompletos causan un aumento
108
de Ca+2 e inducen liberacin de grnulos especficos sin alterar los niveles del AMP
cclico.
La mayora de los factores quimiotcticos son secretagogos completos; secretagogos
incompletas incluyen acetato de miristato de forbol (PMA) y la superficie de la clula
reactiva lectinaconcanavalina A (Con A). Adems, varias interleuquinas no quimiotcticos,
citoquinas, y factores de crecimiento de mdula sea actan como secretagogos ya sean
109
completos o incompletos. Estos incluyen TNF-alfa, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL6), interleucina-4 (IL-4) y 8 (IL-8), y el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrfagos (GM -CSF).
TRANSDUCCIN DE LA SEAL
Los mediadores inflamatorios estimulan neutrfilos en una manera dependiente de la
dosis mediante la activacin de una subfamilia especfica de las protenas G
110
intracelulares. Todas las protenas G se componen de tres subunidades (alfa, beta, y

gamma) y se clasifican de acuerdo con su subunidad alfa. Protenas G que estimulan la
adenilatociclasa se clasifican como el tipo Gs; aquellos que inhiben la adenilatociclasa se
llaman Gi. La subunidad alfa confiere especificidad para cada receptor, se une a
nucletidos de guanina, y sirve como sustrato potencial de la toxina pertussis catalizada
por ADP ribosilacin. Dentro de los neutrfilos, los mediadores inflamatorios estimulan las
protenas Gi.
111
Cada quimioatrayente o quimiocina se une a uno o varios receptores de siete dominios

transmembrana (s) en la superficie de los neutrfilos. Estos receptores estn acoplados a
la protena Gi-toxina pertussis sensible para la transduccin de una cascada de
reacciones metablicas que, a su vez, inician un conjunto diverso de reacciones celulares.
Estos incluyen los siguientes:
112
Los cambios de forma

Aumento de la adherencia
Quimiocinesis y la quimiotaxis
Ingestin fagoctica
Inicio de la explosin respiratoria
Secrecin de grnulos
MECANISMOS MOLECULARES:
113
Tras la ocupacin del receptor quimioatrayente, la subunidades de protena G provoca la

activacin de enzimas u otras protenas, resultando en una variedad de respuestas
celulares. Estas enzimas, como adenilciclasal o fosfolipasa C, generan segundos
mensajeros especficos, incluyendo el adenosinmonofosfatociclico (cAMP), el inositol
1,4,5trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).
114
- Fosfolipasas: La unin especfica de un receptor de quimiocina neutrfilos con el ligando

correspondiente activa una especfica de Fosfoinositolfosfolipasa C; posteriormente esto
genera a dos segundos mensajeros, el IP3 y DAG.El IP3 induce la liberacin de calcio de
los organelos intracelulares de almacenamiento (calciosomas), esto conduce a un
aumento transitorio del calcio libre citoslico (Ca+2).
El Ca+2 potencializa la
degranulacin de los neutrfilos y la generacin de iones superxido. El Diacilglicerol

permanece asociado a la membrana y participa en la activacin de la protena quinasa C.
115
La activacin de la fosfolipasa D sigue a la activacin de la fosfolipasa C. La Fosfolipasa D

acta sobre fosfatidilcolina (PC) para generar el cido fosfatdico que da lugar a
diradilgliceridos. El diradilglicerol generado por la fosfolipasa D desempea un papel
importante en la degranulacin y la activacin de la explosin respiratoria en adherente
del neutrfilo.
116
Una tercera fosfolipasa, la fosfolipasa A2, se activa en los neutrfilos y proporciona la

fuente para la generacin de cido araquidnico y cido lisofosfatdico proveniente del
cido fosfatdico. El cido Araquidonato y lisofosfatdico son posteriormente lipoxigenados
y acilados por LTB4 y PAF, respectivamente. Puesto que slo una pequea proporcin de
cido araquidnico se metaboliza a travs de la ciclooxigenasa en los neutrfilos, su
funcin no es afectada por el tratamiento con aspirina.
117
- Kinasas: La Protena quinasa C se transloca del citosol a la membrana en la activacin

de Ca+2; esto conduce a la fosforilacin de residuos de serina y treonina de una variedad
de protenas. La fosforilacin de la protena cambia notablemente la carga y la
conformacin de las protenas, lo que resulta en la alteracin de la actividad enzimtica y
la protena vinculada.
118
Los neutrfilos, que son adherentes al endotelio u otras superficies y posteriormente

activado por agonistas quimiotcticos, se someten a la fosforilacin de la tirosina. Por lo
tanto, la activacin de la tirosina quinasas involucra a las
integrinas beta-2
y la
activacin de quimiocina o mediador de receptores inflamatorios no quimiotcticos.

- Adenosina y agonistas adrenergicos:La adenosina y los agonistas adrenrgicos atenan
la activacin de los neutrfilos por la unin especfica de la adenosina A2 y los receptores
119
beta adrenrgicos, los cuales desacoplan a los receptores quimiotcticos de las protenas
Gi2. La seal para esta respuesta procede atravs de una va novedosa, la cual implica
una fosfatasa de serina/treonina protena en la membrana plasmtica pero que
es
independiente de c-AMP. Por otro lado, los nucletidos de adenosina, incluyendo el ATP
extracelular, se unen a sitios especficos y activan la transduccin de seales
independiente de la hidrlisis de ATP.
120
CEBADO:
Los neutrfilos existen en uno de tres estados: quiescente, activado o cebados
(preactivados). Los neutrfilos cebados estn posicionados a someterse a una exagerada
estallido respiratorio o respuesta secretora cuando se activan los receptores especficos.
Tres tipos principales de agonistas involucrados en los neutrfilos pre activados:
121
Los mediadores inflamatorios que son quimiotcticos y se unen a la familia de receptores
con 7 dominios transmembrana.

Las inmunoglobulinas sricas y las opsoninas del complemento que se unen a un nico
receptor transmembrana y requieren de Cross-linking para activacin completa.

Las citocinas inflamatorias y los factores de crecimiento de la mdula sea que se unen a
receptores transmembrana individuales especficos. Estos incluyen el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-alfa), lipopolisacridos (LPS), peptidoglicano derivado de la flora
122
bacteriana normal en el tracto gastrointestinal, el GM-CSF, el G-CSF, la sustancia P,

ortovanadato y la interleucina-1 (IL-1). Estas molculas se ceban en los niveles de dosis
que no provocan un aumento de Ca++ libre citoslico pero conduce a la fosforilacin de
la protena intracelular en los residuos tirosina.
MECANISMO:
123
Resultados de cebado intracelular de "diafona" entre el sistema de sealizacin de calcio

que acta a travs de serina / treonina quinasas (tal como una protena quinasa C,
fosfolipasa A2 o quinasas dependientes de calmodulina) y el sistema de la tirosina
quinasa de sealizacin independiente de calcio que acta a travs de tirosina quinasas,
lo que conduce a reclutamiento de membranas secretoras que contienen citocromo b, un
componente de la NADPH oxidasa, a la membrana plasmtica. El resultado final es la
fosforilacin completa de las protenas implicadas en la consecucin de un estallido
respiratorio y la respuesta exagerada degranulacin.
124
CARACTERSTICAS:
La activacin de cualquiera de las tres clases de receptores de ceba posteriormente el
neutrfilo para un estallido respiratorio exagerado o respuesta secretora. Sin embargo,
slo los receptores fagocticosquimiotcticos y opsonizante pueden desencadenar la
respuesta exagerada accionado por un mayor nivel de dosis del agonista apropiado.
125
Neutrfilos pueden ser preparados por un agonista y entonces disparados en una

respuesta exagerada en un segundo. Primordialmente puede tambin ocurrir a travs de
ambos receptores de alta o baja afinidad de la misma clase de receptor. Adems, el
neutrfilo preparado puede ser impugnado con una dosis ms alta del mismo agonista
utilizado para cebado o un segundo agonista que ligan a un receptor diferente
126
Dependiendo de la naturaleza del estmulo, el cebado puede lograrse rpidamente

durante unos minutos o ms lentamente durante 30 minutos. El estado preparado es
transitorio, durando hasta varias horas en neutrfilos.
MUERTE MICROBIANA
Los neutrfilos destruyen los microbios a travs de mltiples vas, estas incluyen el
mecanismo oxidativo como se observa en la muerte asociada con el estallido respiratorio,
127
as como tambin la muerte no relacionados con la oxidacin.

Estallido respiratorio
La actividad de la NADPH-oxidasa fagoctica constituye una de las fuentes endgenas
ms importantes de especies reactivas del oxgeno en el organismo. Este sistema
enzimtico est constituido por varias protenas distribuidas entre el citoplasma y la
membrana plasmtica.
128
Durante la activacin leucocitaria, los componentes ubicados en el citosol tienen que

emigrar a la membrana plasmtica, que es donde se verifica el ensamblaje del complejo
funcional que conforma el sistema enzimtico activo.
Los leucocitos polimorfonucleares (PMN), son movilizados a los sitios de inflamacin
donde destruyen a los agentes invasores, mediante la liberacin de radical superxido,
especies reactivas del oxgeno derivadas y enzimas proteolticos. Un defecto en la
129
funcin de estas clulas constituye una grave amenaza para la vida. Tal es el caso de la
enfermedad granulomatosa crnica, en la que los PMN no pueden producir especies
reactivas de oxgeno y las personas afectadas padecen infecciones graves. Por otro lado,
las especies reactivas de oxgeno, liberadas por los PMN, pueden en ocasiones, provocar
dao a los tejidos vecinos, como se ha descrito en varias enfermedades.
130
La NADPH-oxidasa cataliza la transferencia de un electrn desde el NADPH hacia el O2

con la formacin de radical superxido (O2 -).
El O2- se convierte rpidamente en perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y cido
hipocloroso. Estos, junto a los derivados reactivos del nitrgeno y a los enzimas
proteolticos de los grnulos, constituyen el mecanismo fundamental de defensa de los
PMN. La NADPH oxidasa fagoctica origina el radical superxido, esencial para la defensa
131
antimicrobiana. Los linfocitos B y ciertas clulas no fagocticas expresan tambin este

enzima.
SISTEMA DE LA NADPH OXIDASA FAGOCTICA
La presencia de oxgeno es un requisito vital para la destruccin y digestin de los

agentes patgenos por los fagocitos, pero no es necesaria para la fagocitosis misma.
Cantidades
132
considerables
de
oxgeno
se
consumen
en
el
estallido
respiratorio
(respiratory burst), proceso que ha fascinado a los cientficos desde hace casi
cincuenta aos.
En 1959 Sbarra y Karnosky, cuando se encontraban investigando la fagocitosis del bacilo
de la tuberculosis por neutrfilos, detectaron un sbito incremento en el consumo de
oxgeno por estas clulas, el cual era resistente a inhibidores de la cadena mitocondrial,
tales como la azida sdica y el cianuro. El sustrato natural de esta oxidasa fue un tema
133
de considerable especulacin y por fin se descubri que era el equivalente reductor

NADPH, cuyo suministro se deba a la oxidacin de la glucosa por el ciclo de las pentosas
fosfato. Estos autores denominaron a este sistema NADPH oxidasa.
Los PMN adquieren la capacidad de producir especies activas de oxgeno cuando
experimentan la activacin. Este fenmeno se caracteriza por el aumento sbito del
consumo de oxgeno (O2), antes citado, no asociado al transporte electrnico
134
mitocondrial, catalizado por el sistema NADPH oxidasa y denominado estallido

respiratorio. La produccin explosiva de radical superxido en respuesta a estmulos
externos es una propiedad caracterstica de los fagocitos profesionales. Esta produccin
es utilizada por las clulas para destruir bacterias y es tambin componente importante
de la respuesta inflamatoria.
Los fagocitos polimorfonucleares (PMN) o neutrfilos juegan un papel esencial en la
135
defensa innata del organismo frente a agentes patgenos y actan como mediadores
primarios de la respuesta inflamatoria. Para defender al organismo, los neutrfilos utilizan
una amplia variedad de productos microbicidas, tales como oxidantes, pptidos, enzimas
lticos, etc. La generacin de oxidantes microbicidas por los neutrfilos se debe al
complejo
multiproteico
NADPH-oxidasa,
antes
mencionado,
responsable
de
la
transferencia de electrones desde el NADPH al O 2, con la simultnea produccin de

radical superxido.
136
Durante la activacin de la oxidasa, diversas protenas citoslicas se traslocan a la

membrana plasmtica que rodea al fagosoma, donde se ensamblan a otro complejo
unido a membrana el flavocitocromo b558. Este proceso se encuentra estrictamente
regulado e implica fosforilaciones, traslocacin y mltiples cambios conformacionales.
Cabe preguntarse de qu manera el estallido respiratorio induce la destruccin de
patgenos por clulas normales? El producto de la reaccin catalizada por la NADPH
137
oxidasa, se identific al principio como H 2O2 por su capacidad para oxidar el formato.
Posteriormente se demostr por Babior, Kipnes y Curnutte en 1973 que el H 2O2 proceda
de la dismutacin del radical superxido (O 2.-). Cuando los neutrfilos fagocitan
partculas, el anin superxido se produce en aquella regin de la membrana plasmtica
en contacto directo con la partcula. Despus ha de transcurrir un perodo (fase lag),
que proporciona al fagocito el tiempo requerido para la formacin y cierre de una vacuola
que limita la salida al exterior de las especies de oxgeno formadas. Al descubrirse que
138
los radicales libres de oxgeno se producan en grandes cantidades en la vacuola

fagoctica, se responsabiliz a estos radicales de la destruccin del microorganismo. Sin
embargo, tanto el radical superxido como el perxido de hidrgeno son relativamente
poco reactivos, de manera que hubo que buscar otras explicaciones. El contenido de los
grnulos citoplasmticos es tambin importante. Los citoplastos, cuerpos enucleados sin
grnulos, fagocitan las bacterias normalmente y producen un estallido respiratorio
normal, pero destruyen las bacterias con poca eficiencia.
139
140
Representacin esquemtica de un fagocito atrapando un microorganismo en

la vacuola fagoctica. La NADPH oxidasa se activa selectivamente en la
membrana de la vacuola y genera O2.- y H2O2 en el lmen de la vacuola. Otras
enzimas se liberan en la vacuola por degranulacin de los grnulos
La mieloperoxidasa, uno de los principales constituyentes de los grnulos, puede utilizar

el H2O2 para oxidar los haluros y convertirlos en compuestos reactivos txicos, como el
ClOH y las cloraminas. Sin embargo, en casos de deficiencia en mieloperoxidasa, la
141
destruccin de los microbios no resultaba abiertamente defectuosa, por tanto, tenan que
estar necesariamente implicados otros factores en el efecto del estallido respiratorio y en
la destruccin de las protenas de los grnulos.
La explicacin parece notablemente simple: el bombeo hacia el interior de la vacuola de
concentraciones milimolares de electrones, no acompaada de protones, origina el
consumo de iones de hidrgeno en el lumen de dicha vacuola, con la consiguiente
142
elevacin del pH. El contenido de los grnulos se mantiene en estado inactivo a pH 5.0 y
las proteasas neutras se activan cuando se exponen al medio relativamente alcalino de la
vacuola.
Los fagocitos circulantes (leucocitos polimorfonucleares, monocitos y los macrfagos de
los tejidos, como las clulas de Kupffer en el hgado y las clulas de la microglia en
cerebro, son capaces de generar cantidades sustanciales de radical superxido. Los
143
leucocitos Polimorfonucleares (PMN) o neutrfilos, son los ms activos en este aspecto,

puesto que llegan a producir hasta 100 nmoles de radical superxido por milln de
clulas, cuando se estimulan con 10ng del ster de forbol 12 miristato 13 acetato (PMA).
La NADPH-oxidasa fagoctica es un complejo ligado a membrana, denominado tambin
oxidasa del estallido respiratorio, que cataliza la reduccin univalente del oxgeno
molecular con la consiguiente produccin del radical superxido.
144
En fagocitos quiescentes (en reposo), la NADPH oxidasa no es activa, pero adquiere

actividad cataltica cuando las clulas se estimulan con agentes apropiados. El estmulo
fisiolgico de la NADPH-oxidasa en fagocitos incluye la fagocitosis de bacterias u otras
partculas opsonizadas, complejos inmunes, citoquinas, tales como el factor de necrosis
tumoral (TNF), la linfotoxina, el interfern, pptidos quimiotcticos como el producto C5a
de la rotura del complemento y los pptidos N-formilados derivados de bacterias.
Estmulos poderosos no fisiolgicos son el PMA, activador de la protena quinasa C y el
145
agente activador de las protenas G (AIF3).

La NADPH oxidasa, responsable del estallido respiratorio de los fagocitos, genera el
radical superxido como producto primario, el cual en s mismo es un oxidante dbil. Sin
embargo, en una serie de reacciones posteriores, este radical da origen a oxidantes ms
potentes, tales como:
146
perxido
de
hidrgeno
(H2O2),
va
dismutacin
espontnea
catalizada
enzimticamente por las superxido dismutasas;
radical hidroxilo (OH) por reaccin del O 2.- con el H2O2,en presencia de hierro
bivalente (reaccin de Fenton);
hipohaluros, como el cido hipocloroso (OHCl), generado al reaccionar el anin Cl -
con el H2O2, mediante la accin cataltica de la mieloperoxidasa.
147
Los fagocitos cuentan tambin con otros recursos antimicrobianos oxidativos, como el
radical xido ntrico (NO) y otros no oxidativos, como proteasas y pptidos bactericidas
procedentes de los grnulos.
MUERTE OXIDATIVA
Los productos del estallido respiratorio, que han sido generados por la transferencia de
electrones del NADPH a la molcula de oxgeno, forman el anin superxido.
148
Consecuentemente este cambia a superxido dismutasa por la enzima del mismo nombre
o de manera espontnea a perxido de hidrgeno. El perxido de hidrgeno reacciona
con el anin superxido, formando un radical hidroxilo altamente reactivo, y cido
hipocloroso (con in cloruro).
Estos productos son bactericidas que varan en actividad. El anin superxido es solo un
bactericida, mientras que el radical hidroxilo asesina microbios pero tambin causa un
149
dao de tejidos. As como el cido hipocloroso que forman cloraminas que contribuyen al
asesinato oxidativo. Estos productos oxidativos tambin inactivan antiproteasas y activan
metaloproteinasas, tal como la elastasa y colagenasa, durante la degranulacin o
secrecin y se sabe que estas contribuyen a cercar el dao tisular.
150
Reaccin oxidativa en la gnesis de radicales antimicrobianos
151
Otros mecanismos que incrementan la potencia de perxido de hidrgeno es una

reaccin con fierro ferroso para formar radicales hidroxilo. Juntamente con neutrfilos, los
radicales hidroxilos pueden formarse por la reaccin de perxido de hidrgeno y el anin
superxido, de este modo se le facilita al oxigeno molecular darle un plus de radicales
OH- a los radicales hidroxilo (reaccin de Haber Weiss).
152
La importancia de la muerte oxidativa como sistema de defensa se puede observar en

pacientes con enfermedad granulomatosa crnica. Este es un grupo de sndromes que
muestran un defecto en uno de los componentes del sistema fagoctico complejo NADPHoxidasa. Sin la actividad de estas enzimas, los fagocitos no pueden producir superxido,
perxido, y otros potentes radicales microbicidas, y estn mucho menos capacitados para
asesinar patgenos ingeridos, de este modo puede ocurrir severas infecciones
pulmonares, de la piel, senos, ndulos linfticos, etc.
153
Va del xido ntrico
Entre las especias activas del oxigeno - EAO, el xido ntrico (NO), merece un enfoque
especial por su carcter de mensajero biolgico involucrado en una variedad de estados
fisiolgicos y patolgicos.
Es producido por una variedad de clulas, incluyendo endotelio vascular, neuronas,
clulas musculares lisas, macrfagos, neutrfilos, plaquetas y endotelio pulmonar. Es
154
sintetizado por la xido ntrico sintasa (NOS) a partir del aminocido L-arginina y se han
identificado tres genes NOS: neuronal (n NOS), endotelial (e NOS) e inmunolgica o
inducible (i NOS), de acuerdo al tejido en el cual fueron primero clonados, que exhiben
dos patrones de expresin. La eNOS y la nNOS se expresan constitutivamente a niveles
bajos y pueden activarse rpidamente por un aumento en los iones de calcio
citoplasmtico. El aflujo de calcio a las clulas da lugar a una rpida produccin de NO.
La iNOS, en contraste, es inducida cuando los macrfagos y otras clulas se activan por
155
citocinas (TNF, IFN-gamma) u otros agentes.
156
157
El NO y sus derivados son microbiocidas y, as, el ON tambin es un mediador de la

defensa del husped contra la infeccin. Los niveles altos de produccin de NO por una
variedad de clulas parecen limitar la replicacin de bacterias, helmintos, protozoos y
virus (as como de clulas tumorales).
Como media el NO sus efectos txicos?
Existen ahora evidencias que demuestran que el NO causa necrosis o apoptosis en una
158
variedad de tipos celulares. La exposicin sostenida a bajos niveles de NO causa

apoptosis, mientras que la exposicin aguda a concentraciones altas, resulta en la
muerte celular por necrosis.
Numerosas evidencias sugieren que gran parte del dao inducido por el NO puede
deberse a la generacin de peroxinitrito (ONOO-), producto de la reaccin del NO con el
anin superxido (O2-), generado en varias vas del metabolismo celular.
159
El peroxinitrito es un potente inhibidor de la actividad de la aconitasa, no as el NO. En

forma similar, mientras el NO causa una inhibicin reversible de las enzimas
mitocondriales, la accin del peroxinitrito causa la inhibicin permanente de la funcin
mitocondrial.
El dao por NO y fundamentalmente por peroxinitrito ocurre a travs de la desaminacin,
nitracin e hidroxilacin de las bases, as como por ruptura de las cadenas.
160
Muerte microbiana no oxidativa

Los neutrfilos tambin pueden matar las bacterias que utilizan protenas microbicidas
presentes en la matriz primaria de grnulos azurfilos y en menor medida en los grnulos
especficos y de gelatinasa. Los componentes del citocromo oxidasa se almacenan en la
membrana de los grnulos especficos y de gelatinasa y en las vesculas secretoras.
Las protenas antimicrobianas ms importantes de la va no-oxidativa de los neutrfilos
son las siguientes:
161
Defensinas
Serprocidinas, incluyendo la catepsina G y la azurocidina (GAP 37)
Protena bacteriana de mayor permeabilidad (BPI)
DEFENSINAS
Las defensinas son pptidos catinicos de 3033 aminocidos ricos en cistena y arginina
que se han detectado en fagocitos, tales como los neutrfilos, de los que constituyen el
162
30-50% de las protenas que contienen los grnulos. Las defensinas forman parte de los
mecanismos intracelulares de la inmunidad innata. Hay dos grupos principales de
defensinas: las defensinas- que se encuentran en los grnulos de neutrfilos y en las
clulas de Paneth del intestino delgado, y las defensinas- que son secretadas por las
clulas epiteliales de la piel, de la mucosa respiratoria y por las glndulas salivales.
163
Las
defensinas
son
polipptidos
lineales
que
se
pliegan
por
puentes
disulfurointracatenarios; son molculas cargadas positivamente y por consiguiente

interactan con molculas cargadas negativamente presentes en las membranas de los
microorganismos, como el LPS de las bacterias Gram negativas y el cido lipoteicoico de
las bacterias Gram positivas.
164
Las defensinas se agregan para formar poros en la pared de las bacterias Gram positivas;
en las bacterias Gran negativas, la afinidad elevada de las defensinas por el LPS hace que
se desplacen los iones de calcio y magnesio, llevando a desestabilizacin y ruptura de la
membrana. Las defensinas- tambin estimulan la quimiotaxis de los monocitos, las
clulas dendrticas y los linfocitos T; inhiben la fibrinlisis modulando el factor activador
del plasmingeno.
165
Las defensinas destruyen organismos muy diversos, entre los que se encuentran
Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeuroginosa, E. coli, Cryptococcusneoformans y el
virus recubierto del herpes simple.
Las defensinas tambin tienen importantes propiedades inmunomoduladoras:
166
Estimulando la quimiotaxis y la fagocitosis.

Regulando la formacin de citosinas.
Actuando como adyuvantes de la inmunidad adaptativa.
SEPROCIDINAS
La catepsina G es una serina proteasa que mata a las bacterias gramnegativas y
grampositivas mediante la unin a las protenas de unin a la penicilina de las bacterias
(tales como las del Staphylococcus aureus), lo que interfiere con la sntesis de
peptidoglicanos. La azurocidina es otra serina proteasa que mata a la Escherichia coli,
167
Streptococcusfaecalis y Candida albicans en medio cido, esto es realizable mediante los

fagolisosomas de los neutrfilos.
BPI (PROTENA BACTERICIDA DE LA PERMEABILIDAD)
Es una protena catinica de 58 kDA presente en los grnulos azurofilos, que ejerce su
actividad bactericida selectiva contra las bacterias gram negativas a travs de un
mecanismo no enzimtico.
168
La prdida de la viabilidad bacteriana se acompaa de
alteraciones funcionales restringidas a la membrana externa, como incremento en la

permeabilidad a molculas hidrofbicas y activacin selectiva de enzimas que degradan
el peptidoglicano y los fosfolpidos de la membrana externa.
La viabilidad de las bacterias como la E.coli, se compromete por el rendimiento de la
permeabilidad que esta protena produce en su membrana, actuando, al parecer en dos
etapas: primero produce una permeabilizacin reversible de la membrana exterior del
169
E.coli y luego una destruccin permanente de la membrana interior, lo cual acarrea una
mayor susceptibilidad
del microorganismo al efecto de otras enzimas
capaces de
degradar los pptidos lucanos y fosfolpidos de membrana, provocando la muerte.

Esta BPI ataca a la cpsula lipopolysacarida y altera su membrana bacteriana y la expone
a los solutos extracelulares. Una cepa mutante Salmonella typhi muestra una resistencia
a la actividad del BPI as como a la actividad bactericida de los neutrfilos bajo estrictas
170
condiciones a anaerobias, de este modo sealamos la importancia clnica de la protena

BPI en la muerte no oxidativa.
Los grnulos especficos marcados con lactoferrina son antibacteriano contra algunos
gram negativos por la generacin de radicales libres del hierro. Las lisozima presentes en
grnulos especficos primarios azurfilos, probablemente contribuyan en la digestin de
171
bacterias luego de que sus cpsulas hayan sido alteradas por ambos mecanismos
oxidativos y no oxidativos con fagolisosomas.
172
Bibliografa
Harrison. Principios de Medicina Interna, Dan L. Longo, Dennis L. Kasper, J. Larry
Jameson, Anthony S. Fauci, Stephen L. Hauser, Joseph Loscalzo. 18e

Inmunologa. Rojas William M. 17ta edicin. Corporacin para Investigaciones
Biolgicas Fondo Editorial. Colombia. 2015.
173
Vronique Witko-Sarsat, Philippe Rieu1, Batrice Descamps-Latscha, Philippe

Lesavre and Lise Halbwachs-Mecarelli-Neutrophils: Molecules, Functions and
Pathophysiological
Aspects.
Disponible
[http://www.nature.com/lab.../journal/v80/n5/pdf/3780067a.pdf See Translation]
174
en:

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FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

MENDOZA CHAVEZ, RICARDO

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

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gradiente de estmulo a travs del endotelio hacia la circulacin extravascular).

Los neutrfilos son imprescindibles en la fagocitosis y destruccin bacteriana (aclaracin

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

mdula y que puede ser movilizada por reaccin a la inflamacin o la infeccin. El

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

de las citocinas y de los factores estimulantes de colonias. La fase proliferativa del

de la permeabilidad, que es importante para la destruccin de las bacterias

gramnegativas. Los grnulos azurfilos tambin contienen defensinas, una familia de

fosfato de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH) necesarios para la produccin

de perxido de hidrgeno, histaminasa y receptores de ciertos factores quimiotcticos y

celular y la clula pasa por el estadio de metamielocito hasta alcanzar ms adelante la

ncleo multilobulado de los neutrfilos se desconoce, aunque permite una mayor

leucocitos desde la mdula sea y los sitan en la sangre en un estado no estimulado. En

condiciones normales, cerca del 90% de las reservas de neutrfilos permanece en la

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sangre y que no estn en contacto con el endotelio.

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

disminucin de su capacidad de deformacin inducen un atrapamiento de estas clulas

con marginacin de las mismas en el lecho pulmonar. Al contrario, en las vnulas

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

Los neutrfilos envejecidos son eliminados de la circulacin por los macrfagos en el

debidamente modificados (opsonizados) por elementos como la IgG y el producto del

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de colonias de granulocitos (G-CSF) y por IFN-.

DETERMINANTES DEL MOVIMIENTO

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gradiente de estmulo a travs del endotelio hacia la circulacin extravascular).

Los neutrfilos son imprescindibles en la fagocitosis y destruccin bacteriana (aclaracin

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En el presente seminario hablaremos especficamente de cada funcin realizada por los

INTERACCIN DE LOS NEUTRFILOS Y LAS CLULAS ENDOTELIALES

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sitio de inflamacin debido a la migracin direccional de los leucocitos circulantes. La

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clulas endoteliales expresan una variedad de molculas de adhesin de la superficie que

ayudan a mediar en el trfico. Los pasos a seguir en la acumulacin de leucocitos en un

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sitio inflamado o infectado se pueden caracterizar de la siguiente manera:

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Los neutrfilos son sometidos a fuertes fuerzas de cizallamiento ya que la sangre

de este flujo rpido, se observa que un subconjunto de neutrfilos da vueltas a lo

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PMN con el revestimiento endotelial, mediadas por selectina libre.

El rodamiento de leucocitos sobre el endotelio activado es consecuencia de

sangre sobre superficies endoteliales. Con la infeccin o la inflamacin, la

induccin de citoquinas, tales como interleuquina-1 (IL-1), factor de necrosis

en las superficies de neutrfilos con la selectina E en las clulas endoteliales. El

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ya no ruedan, al contrario, se unen firmemente y se aplanan a travs de la unin de las

integrinas beta 2 con la molcula-1 de adhesin intercelular (ICAM-1) en clulas

entre las clulas endoteliales a travs de integrinas adjuntas y la adhesin a PECAM-1,

el endotelio, pero no para transmigrar. La migracin de neutrfilos a travs de las

constituyentes de la membrana por proteinasas liberados de grnulos de los

FUNCIONES DE LOS NEUTRFILOS

La inhibicin de la elastasa de los neutrfilos, que activa una preforma de

gelatinasa B, tambin bloquea la migracin de la membrana transbasal.

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