Validao de limpeza de equipamentos de formas

farmacuticas slidas: estudo de caso do mebendazol

comprimidos
Validacin de limpieza en equipos de formas farmacuticas
slidas: estudio del caso de mebendazol comprimidos
Cleaning validation of equipments in solid pharmaceutical forms: mebendazole tablets.
study case
Joo Rui Barbosa de Alencar, Leduar Guedes de Lima, Selma Vernica Vieira Ramos, Amanda Tatiane C.
Oliveira, Fanny Nascimento Moura & Odair Jos Terrani

RESUMO . Neste trabalho apresenta-se uma metodologia para validao de limpeza de

formas farmacuticas slidas. O produto escolhido para avaliao da estratgia foi o
mebendazol, um medicamento antiparasitrio apresentado na forma de comprimidos de
100mg e produzidos pelo LAFEPE (Recife . PE, Brasil). Como mtodo analtico para
quantificao dos resduos, utilizou-se um mtodo farmacopico por espectrofotometra
cujo limite de quantificao de mebendazol foi de 1,156 g/mL. A validao de limpeza
foi avaliada atravs da tcnica de swab e as concentraes residuais de mebendazol
encontradas foram inferiores aos limites de 9,11g/mL em cada amostra analisada,
9,11g/cm2 por unidade de rea superficial dos equipamentos e 10ppm (g/g) no produto
subseqente adotados como critrios de aceitao da validao de limpeza.
RESUMEN. En este trabajo se presenta una metodologa para la validacin de limpieza
de formas farmacuticas slidas. El producto seleccionado para la evaluacin de la
estrategia fue el mebendazol, un medicamento antiparasitario presentado en forma de
comprimidos de 100 mg y producido por LAFEPE (Recife, PE, Brasil). Como mtodo
analtico para la cuantificacin de los residuos, se utiliz un mtodo farmacopico por
espectrofotometra cuyo lmite de cuantificacin del mebendazol fue de 1.156 g/mL. La
validacin de limpieza fue evaluada a travs de la tcnica de hisopo y las
concentraciones residuales de mebendazol encontradas fueron inferiores a los lmites de
9.11 g/mL en cada muestra analizada, 9.11 g/cm por unidad de rea superficial de los
equipos y 10 ppm (g/g) en el producto siguiente adoptados como criterios de
aceptacin de la validacin de limpieza.
PALAVRAS-CHAVE . Validao de limpeza, medicamentos, mebendazol, comprimidos.
PALABRAS CLAVE: Validacin de limpieza, medicamentos, mebendazol, comprimidos.

SUMMARY . This work presents a methodology for cleaning validation of solid

pharmaceutical forms. The product chosen for evaluation of the strategy was
mebendazole tablets, an antiparasites medicine presented in the tablet form of 100mg
and produced by LAFEPE (Recife - PE, Brazil). The analytical method used for
residues quantification, was by spectrofotometry with quantification limit of mebendazole
of 1.156mg/mL. The cleaning validation was evaluated through the swab technique and
the residual concentrations of mebendazol had been less to the 9.11 limits of mg/mL in
each analyzed sample, 9.11mg/cm 2 for unit of superficial area of the equipments and
1

10ppm (mg/g) in the subsequent product, which had been adopted as criteria of
acceptance of the cleaning validation.
KEYWORDS . Cleaning validation, medicines, mebendazole, tablets.

INTRODUO
A validao de limpeza de equipamentos numa indstria farmacutica requisito
imprescindvel dentro das boas prticas de fabricao de medicamentos (Brasil, 2003a).
Trata-se de um processo que visa assegurar que os resduos do produto recm
fabricado nos equipamentos utilizados, ainda porventura existentes aps a limpeza dos
mesmos, no contaminem o produto seguinte. Uma das caractersticas principais da
validao de limpeza que ela envolve tanto o produto finalizado quanto prximo
produto a ser fabricado no equipamento j limpo. Trata-se de um processo complexo,
moroso, que envolve investimentos e resultados a longo prazo. Numa planta
farmacutica onde so fabricados n produtos, natural que se pretenda validar a
limpeza de todos os processos.
INTRODUCCIN
La validacin de limpieza de equipos en la industria farmacutica es requisito
imprescindible dentro de las buenas prcticas de fabricacin de medicamentos (Brasil
2003a). Se trata de un proceso que tiene por objeto que los residuos del producto recin
fabricado en los equipos utilizados, todava tal vez existentes despus de la limpieza de
los mismos, no contaminen al siguiente producto. Una de las caractersticas principales
de la validacin de limpieza es que involucra tanto al producto finalizado como al
siguiente producto a fabricarse en el equipo ya limpio. Se trata de un proceso complejo,
lento, que involucra inversiones y resultados a largo plazo. En una planta farmacutica
donde se fabrican n productos, es natural que se pretenda validar la limpieza de todos
los procesos.
Porm a dificuldade se avulta medida que n cresce, uma vez que, crescem as
possibilidades de novas seqncias de fabricao e com elas inmeras situaes
distintas ao se considerar o produto fabricado e o produto subseqente.
Pero la dificultad se presenta a medida que n crece, una vez que, crecen las
posibilidades de nuevas secuencias de fabricacin y con ellas innumerables situaciones
distintas considerando el producto fabricado y el producto siguiente a fabricar.
Uma alternativa para a validao de limpeza de n processos produtivos de produo de
medicamentos so as estratgias de agrupamento, onde se escolhe um produto pior
caso para representar a limpeza de todos os equipamentos da unidade; neste caso,
assumese que a aprovao da limpeza para o pior caso, ensejar a aprovao dos
demais produtos fabricados na unidade. Trata de uma simplificao da validao dos
processos de limpeza, atualmente aceitos dentro dos requisitos de boas prticas de
fabricao. Alencar et al., 2005b apresentam uma estratgia para escolha do produto
pior caso baseado no clculo de um ndice WCI que leva em considerao
simultaneamente, fatores de solubilidade, toxicidade, dificuldade e ocupao da unidade
de produo.
Una alternativa para la validacin de limpieza de n procesos productivos de produccin
de medicamentos son las estrategias de agrupamiento, donde se selecciona un producto
2

peor caso para representar la limpieza de todos los equipos de la unidad; en este caso,
se asume que la aprobacin de la limpieza para el peor caso dar lugar a la aprobacin
de los dems productos fabricados en la unidad. Se trata de una simplificacin de
validacin de los procesos de limpieza, actualmente aceptados dentro de los requisitos
de las buenas prcticas de fabricacin. Alencar et al., 2005b presentan una estrategia
para la seleccin del producto peor caso basado en el clculo de un ndice WCI que
tiene en consideracin simultneamente, factores de solubilidad, toxicidad, dificultad y
ocupacin de la unidad de produccin.
Vrias metodologias de validao de limpeza de equipamentos tem sido testadas
(Mazonakis et al, 2002; Westman & Karisson, 2000; Mirza et al, 1999; Segretario et al,
1998; Hwang, R-C. et al, 1998; Shea et al, 1996; Alencar et al, 2004; Alencar et al,
2005), porm cada indstria tem desenvolvido seus prprios critrios e metodologias
(Agalloco, 1992). O objetivo deste trabalho apresentar uma estratgia utilizada para
validao de limpeza dos equipamentos do proceso de produo de mebendazol
comprimidos de 100 mg, fabricado pelo LAFEPE . Laboratrio Farmacutico do Estado
de Pernambuco S/A (Recife - PE, Brasil) um medicamento amplamente utilizado para
tratamento de infeces humanas por helmintos, principalmente nematdeos no trato
gastrintestinal (Lafepe, 2004). A escolha do mebedazol se constitui o produto eleito como
.pior caso. para validao de limpeza na unidade de formas farmacuticas slidas da
indstria estudada e foi identificado aps a aplicao da metodologia desenvolvida por
Alencar et al., (2005b). Dentre os muitos fabricados na mesma unidade fabril, o
mebendazol rene propriedades de baixa solubilidade, alta toxicidade, e moderadas
taxas de ocupao e dificuldade de limpeza dos equipamentos reconhecida pelos
operadores.
Varias metodologas de validacin de limpieza de equipos han sido probadas (Mazonakis
et al, 2002; Westman & Karisson, 2000; Mirza et al, 1999; Segretario et al, 1998; Hwang,
R-C et al, 1998; Shea et al, 1996; Alencar et al, 2004; Alencar et al, 2005), sin embargo,
cada industria a desarrollado sus propios criterios y metodologas (Agalloco, 1992). El
objetivo de este trabajo es presentar una estrategia utilizada para la validacin de
limpieza de los equipos de proceso de produccin de mebendazol comrpimidos de 100
mg, fabricado por LAFEP, laboratorio Farmacutico del Estado de Pernambuco S/A
(Recife PE, Brasil) un medicamento ampliamente utilizado para el tratamiento de
infecciones humanas por helmintos, principalmente nematdeos en el tracto
gastrointestinal (Lafepe, 2004). La seleccin del mebendazol se constituye el producto
elegido como peor caso para la validacin de limpieza en la unidad de formas
farmacuticas slidas de la industria estudiada y fue identificado despus de la
aplicacin de la metodologa desarrolladas por Alencar et al., (2005b). Dentro de los
muchos fabricados en la misma unidad, el mebendazol rene propiedades de baja
solubilidad, alta toxicidad, y moderadas tasas de ocupacin y dificultad de limpieza de
los equipos reconocida por los operadores.
METODOLOGIA
A estratgia adotada neste trabalho, pressupe a existncia de procedimentos
operacionais escritos para a limpeza de cada equipamento envolvido no processo, bem
como operadores treinados para a adequada execuo dos mesmos. Com esta
premissa este trabalho envolveu as seguintes etapas:
METODOLOGIA:
La estrategia adoptada en este trabajo, presupone la existencia de procedimientos
operacionales escritos para la limpieza de cada equipo involucrado en el proceso, as
3

como operadores entrenados para la adecuada realizacin de los mismos. Con esta
premisa este trabajo involucra las siguientes etapas:
Validao da Metodologia Analtica
A metodologia analtica utilizada neste trabalho para realizar a quantificao do
mebendazol foi o mtodo espectrofotomtrico constante da Farmacopia Brasileira
(Brasil, 2003b). Utilizou-se um espectrofotmetro da marca Shimadzu UV-2401 PC
equipado com detector ultravioleta e cubetas de quartzo de seo transversal de 1 cm 2.
Apesar de ser uma metodologia farmacopica, a metodologia utilizada foi validada para
os parmetros de linearidade e especificidade conforme a legislao em vigor (Brasil,
2003b) utilizando como substncia qumica de referncia, o mebendazol USP, lote
37550.
Validacin de la metodologa analtica
La metodologa analtica en este trabajo para realizar la cuantificacin del mebendazol
fue el mtodo espectrofotomtrico constante de la Farmacopea Brasilea (Brasil,
2003b). Se utiliz un espectrofotmetro de la marca Shimadzu EV-2401 PC equipado
con detector ultravioleta y celdas de cuarzo de seccin transversal de 1 cm. A pesar de
ser una metodologa farmacopica, la metodologa utilizada fue validad para los
parmetros de linealidad y especificidad conforme a la legislacin en vigor (Brasil,
2003b) utilizando como sustancia de referencia, el mebendazol USP, lote 37550.
O procedimento utilizado consistiu das seguintes fases:
El procedimiento utilizado consisti de las siguientes fases:
. Pesou-se uma quantidade equivalente a 50mg de mebendazol, a qual foi transferida
para um balo volumtrico de 100mL.
- Se pes una cantidad equivalente a 50 mg de mebendazol, la cual fue transferida
a un matraz volumtrico de 100 mL.
Adicionou-se 10mL de cido frmico e completouse o volume com isopropanol; agitou-se
por 15 minutos e filtrou-se.
- Se adicion 10 mL de cido frmico y se afor con isopropanol; se agit por 15
minutos y se filtr.
. Transferiu-se 1mL do filtrado para balo volumtrico de 100mL adicionou-se 5mL de
cido clordrico 0,1N e completou-se novamente o volume com isopropanol; a soluo
resultante possui aproximadamente 0,005mg/mL (5g/mL).
- Se transfiri 1 mL del filtrado a un matraz volumtrico de 100 mL, se adicion 5
mL de cido clorhdrico 0.1N y se afor con isopropanol; la solucin resultante
contiene aproximadamente 0.005 mg/mL (5 g/mL).
. Homogeneizou-se e procedeu-se leitura no espectrofotmetro a 290nm usando uma
mistura 1:10 de cido clordrico 0,1N e isopropanol como branco.
- Se homogeneiz y se procedi a la lectura en el espectrofotmetro a 290 nm
usando una mezcla de 1:10 de cido clorhdrico 0.1N e isopropanol como blanco.
. Diluies sucessivas ou tomadas de amostras distintas da anterior possibilitaram a
construo de trs curvas de linearidade do mtodo.
- Diluciones sucesivas tomadas de muestras distintas de la anterior, posibilitarn la
construccin de tres curvas de linealidad del mtodo.
4

Foram utilizadas concentraes de 2,5, 5, 7,5, 10 e 12g/mL.

Se utilizaron concentraciones de 2.5, 7.5, 10 y 12 g/mL.
A curva de linearidade obtida ao final da validao da metodologia analtica, obtida pela
mdia das trs curvas, foi utilizada para fornecer os nveis de concentrao residuais
das superfcies dos equipamentos aps a limpeza, alm de possibilitar a obteno dos
limites de deteco e quantificao do mtodo.
La curva de linealidad obtenida al final de la validacin de la metodologa analtica,
obtenida por la media de las tres curvas, se utiliz para proveer los niveles de
concentracin residuales de las superficies de los equipos despus de la limpieza,
adems de posibilitar la obtencin de los lmites de deteccin y cuantificacin del
mtodo.
Tais limites foram calculados a partir da curva da linearidade resultante e com base na
equaes previstas no regulamento sanitrio em vigor (Brasil, 2003c) para esta
finalidade.
Tales lmites se calcularon a partir de la curva de linealidad resultante y con base en las
ecuaciones previstas en la regulacin sanitaria en vigor (Brasil, 2003c) para esta
finalidad.
A especificidade do mtodo foi avaliada mediante a leitura da absorbncia de solues
preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com os excipientes do
medicamento, seguindo o mesmo procedimento analtico.
La especificidad del mtodo se obtuvo mediante la lectura de la absorbancia de las
soluciones preparadas a partir de comrpimidos placebos preparados con los excipientes
del medicamento, siguiendo el mismo procedimiento analtico.
O processo de fabricao do mebendazol comprimidos
O produto mebendazol comprimidos de 100mg produzidos pelo LAFEPE possui em sua
composio alm do princpio ativo mebendazol os excipientes amido de milho, talco
magnesita, estearato de magnsio, polivinilpirrolidona, lcool etlico e gua. A Tabela I
apresenta a funo de cada componente na formulao.
El proceso de fabricacin de mebendazol comprimidos
El producto mebendazol comprimidos de 100 mg producidos por LAFEPE posee en su
composicin adems del principio activo mebendazol, los excipientes almidn de maz,
talco, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, alcohol etlico y agua. La tabla I
presenta la funcin de cada componente en la formulacin.

TABLA I
Composicin del producto mebendazol y funcin de los
componentes en la formulacin
Materia prima
Funcin del componente en la
formulacin
Mebendazol
Principo activo
Almidn de maz
Diluyente y desintegrante
Estearato de magnesio
Lubricante
Talco
Lubricante
Polivinilpirrolidona
Agregante
Alcohol etlico
Vehculo para humectacin
Agua purificada
Vehculo para humectacin
Os comprimidos de mebendazol so preparados atravs de um processo de granulao
mida que consiste inicialmente na mistura do mebendazol e do amido de milho em
misturador tipo .V. por 30 minutos.
Los comprimidos de mebendazol se preparan a travs de un proceso de granulacin
hmeda que consiste inicialmente en la mezcla de mebendazol y del almidn de maz en
un mezclador tipo V por 30 minutos.
Em recipiente adequado parte munido de agitao mecnica, prepara-se a soluo
alcolica de polivinilpirrolidona.
En un recipiente adecuado aparte provisto de agitacin mecnica, prepare la solucin
alcholica de polvinilpirrolidona.
Em seguida transfere-se para uma amassadeira a mistura prvia com o princpio ativo e
a soluo de alcolica de polivinilpirrolidona.
Enseguida, transfiera a un mezclador una mezcla previa con el principio activo y la
solucin alcoholica de polivinilpirrolidona.

A mistura obtida transferida para um granulador equipado com tamiz de malha n 2,

recolhendo o tamizado em bandejas de ao inox que so , em seguida, colocadas em
estufas a 60 C por +_ 48 horas.
La mezcla obtenida es transferida a un granulador equipado con tamiz de mal n 2,
recogiendo el tamizado en bandejas de acero inoxidable que enseguida se colocan en
estufas a 60C por + 48 horas.
Aps a secagem, o granulado pesado e calibrado novamente em tamiz de malha n
1,5.
Despus del secado, el granulado es pesado y calibrado nuevamente en tamiz de malla
n 1.5.
O granulado assim obtido colocado num misturador tipo .V. adicionando-se o estearato
de magnsio e o talco magnesita, permanecendo sob agitao por 10 minutos. Aps
avaliao pelo controle de qualidade o granulado final comprimido com punes de
7,0mm planos, visando obteno de um peso mdio de 150mg 7,5% e Dureza:Minima
de 3,5Kgf/cm2
El granulado as obtenido es colocado en el mezclador tipo V adicionando estearato de
magnesio y talco, permaneciendo bajo agitacin por 10 minutos. Despus evaluado por
control de calidad el granulado final es comprimido con punzones de 7.0 mm planos, a
fin de obtener un peso medio de 150 mg + 7.5% y dureza mnima de 3.5 kgf/cm.
Procedimentos de limpeza dos equipamentos
Os procedimentos de limpeza dos equipamentos consistem basicamente de
desmontagem de todas as peas mveis dos mesmos e lavagem com gua potvel
seguida de aplicao de detergente neutro sob frico e novamente lavagem com gua
purificada.
Procedimiento de limpieza de los equipos
Los procedimientos de limpieza de los equipos consisten bsicamente del demontaje de
todas las piezas mviles de los mismos y lavados con agua potable seguida de la
aplicacin de detergente neutro bajo friccin y nuevamente lavado con agua purificada.
Critrios de aceitao da validao de limpeza
Um aspecto essencial na validao de limpeza determinar quanto de limpeza
suficiente. Apesar de, oficialmente, no endossar critrios adotados por indstrias
farmacuticas, o FDA (Food Drug Administration) dos Estados Unidos da Amrica, faz
referncia a critrios adotados pela empresa Eli Lilly que estabelece os seguintes
critrios (LeBlanc, 1999):
Criterios de aceptacin de la validacin de limpieza
Un aspecto esencial en la validacin de limpieza es determinar cunto de limpieza es
suficiente. A pesar de, oficialmente no endosar criterios adoptados por industrias
farmacuticas, la FDA de los Estados Unidos de merica, hace referencia a criterios
adoptados por al empresa Eli Llly que establece los siguientes criterios (LeBlanc, 1999):
- Qualquer agente ativo do produto aps a limpeza deve estar presente em nveis
mximos de 10 ppm ou 10mg/g do produto aps a limpeza em relao ao produto
subseqente. Ou
Cualquier agente activo del producto despus de la limpieza debe estar presente en
niveles mximos de 10 ppm o 10 mg/g del producto despus de la limpieza en relacin
al producto siguiente, o
7

- Qualquer agente ativo do produto aps a limpeza deve estar presente em nveis
mximos de 1/1000 da dose mnima diria da substncia ativa em relao dose
mxima diria do produto subseqente, calculado de acordo com a equao 1, tomando
o que for menor
- Cualquier agente activo del producto despus de la limpieza debe estar presente en
niveles mximos de 1/1000 de la dosis mnima diaria de la sustancia activa en relacin a
la dosis mxima diaria del siguiente producto, calculado de acuerdo con la ecuacin 1,
tomando lo que sea menor.

Onde:
L1= Limite no produto subseqente em mg/mL (ppm)
Z = Dose Mnima Diria do Produto a Ser Limpo
W = Dose Mxima Diria do Produto Subseqente
L1

1
1000

Z
W

(1)

Donde:
L1 = Lmite en el siguiente producto en mg/mL (ppm)
Z = Dosis mnima diaria del producto a limpiar
W = Dosis mxima diaria del siguiente producto
Foram considerados dois produtos como subseqentes: o analgsico cido
aceitlsaliclico (AAS) e o tuberculosttico isoniazida.
Se consideraron dos productos como,los siguientes: El analgsico cido acetilsaliclico
(AAS) y el tuberculosttico isoniazida.
Considerando a dose diria mnima do produto a ser limpo (mebendazol) como 200mg
(2 x 100mg) e a dose mxima dos produtos subseqentes AAS e isoniazida,
respectivamente, como 6000mg e 400mg, o limite L 1, para ambos os casos foram,
0,000033mg/mg ou 33g/g para o AAS e 0,0005mg/mg 500g/g para a isoniazida.
Considerando la dosis diaria mnima del producto a limpiar (mebendazol) como 200 mg
(2 x 100 mg) y la dosis mxima de los productos siguientes AAS e isoniazida,
respectivamente, como 6000 mg y 400 mg, el lmite L, para ambos casos fueron de
0,000033 mg/mg o 33 g/g para el AAS y 0,0005 mg/mg o 500 g/g para isoniazida.
As duas situaes apresentaram limites no produto subseqente maiores que a
referncia de 10ppm sugerida pelo FDA o qual ser utilizado como referncia de limite
do produto subseqente neste trabalho.
Las dos situaciones presentaron lmites en el producto siguiente mayores que la
referencia de 10 ppm sugerida por la FDA lo cual ser utilizado como referencia del
lmite del producto siguiente en este trabajo.
8

No processo de validao de limpeza, outros limites to importantes quanto o limite L 1 e

dependentes um do outro, e que so fundamentais para a anlise de cada ponto de
amostragem pesquisado neste trabalho.
En el proceso de validacin de limpieza, otros lmites tan importantes como el lmite L1 y
dependientes uno de otro, y que son fundamentales para el anlisis de cada punto de
muestreo investigado en este trabajo.
So os limites por rea superficial (L 2) e limites na amostra analisada (L 3) definidos
segundo as equaes 2 e 3 (LeBlanc, 1999):
Los lmites por rea superficial (L 2) y los lmites en la muestra analizada (L 3) definidos
segn las ecuaciones 2 y 3 (LeBlanc, 1999):

L2

L1

TLPP
ASE

1000

(2)

Onde L1 o limite no produto subseqente calculado pela equao 1 (ou 10ppm, o que
for menor), TLPP o tamanho do lote do prximo produto fabricado e ASE a rea
superficial do equipamento.
Donde L1 es el lmite en el producto siguiente calculado por la ecuacin 1 (o 10 ppm, lo
que sea menor), TLPP es el tamao del siguiente lote fabricado y ASE el rea superficial
del equipo.

L3

L2

AA
VA

(3)

Onde AA a rea amostrada (10cm 2) e VA o volumen de solvente onde a amostra

imersa (10mL) O limite por rea superficial de cada equipamento esto apresentados na
Tabela II tendo sido calculados utilizando a equao 2 e considerando o L 1 como 10ppm.
Donde AA es el rea muestreada (10 cm) y VA es el volumen del solvente donde la
muestra se sumerge. (10 mL) El lmite por rea superficial de cada equipo se presenta
en la tabla II siendo calculados utilizando la ecuacin 2 y considerando L1 como 10 ppm.
Com o objetivo de calcular o limite aceitvel na soluo que continha os swabs, o limite
por rea superficial foi calculado considerando o somatrio de todas as reas dos
equipamentos.
Con el de calcular el lmite de aceptacin en la solucin que contiene los hisopos, el
lmite por rea superficial se clculo considerando la suma de todas las reas de los
equipos.
9

TLPP
ASE

L2 = L1 .

. 1000 =10

g
.
g

292.250 g
320.650 cm

1000

9.11 g/cm

Para determinar o limite dos resduos na amostra analisada L 3 (solvente contendo o

swab imerso) foi utilizada a equao 3, utilizando a quantidade de solvente em mL.
Para determinar el lmite de los residuos en la muestra analizada L 3 (solvente contenido
en el hisopo sumergido) se utiliz la ecuacin 3, utilizando la cantidad de solvente en
mL.

AA
L3 =

L2

VA

9.11

g
cm

10 cm
.

10 mL

9.11 g/mL

Dessa forma, os critrios de aceitao da validao de limpeza que foram adotados

neste trabalho so equipamentos visualmente limpos; 10g de mebendazol para cada
grama do produto subseqente; limite por rea superficial de 9,11g/cm 2, limite na
amostra analisada de 9,11g/mL, limite microbiolgico de at 100UFC/mL de bactrias
heterotrficas e ausencia de coliformes totais.
De esa forma, los criterios de aceptacin de la validacin de limpieza que se adoptaron
en este trabajo son equipos visualmente limpios; 10 g de mebendazol por cada gramo
del siguiente producto; lmite por rea superficial de 9.11 g/cm, lmite en la muestra
analizada de 9.11 g/mL, lmite microbiolgico de hasta 100 UFC/mL de bacterias
heterotrficas y ausencia de coliformes totales.
Amostragem e procedimentos analticos
O mtodo utilizado para a coleta das amostras foi o swab, devido insolubilidade do
princpio ativo em gua e complexidade dos equipamentos envueltos na produo de
slidos (compressora rotativa e envelopadeira).
Muestreo y procedimientos analticos
El mtodo utilizado para la coleccin de las muestras fue el hisopo, debido a la
insolubilidad del principio activo en agua y la complejidad de los equipos involucrados en
la produccin de slidos (compresor rotativo y la Emblistadora)
Esta escolha tambm justificada pela facilidade de se realizar um mapeamento da
contaminao residual em cada equipamento.
Esta seleccin tambin se justifica por la facilidad de realizar un mapeo de la
contaminacin residual en cada equipo.

10

Foram realizadas duas amostragens em cada equipamento, isto , aps o enceramento

da produo de dois lotes do medicamento e execuo dos procedimentos de limpeza.
Se realizaron dos muestreos en cada equipo, esto es, despus de terminar la produccin
de dos lotes del medicamentoe la realizacin de los procedimientos de limpieza.
Foram utilizados swabs com haste de plstico esterelizados por radiao gama da
marca Rayswab, tubos de ensaio autoclavados, frascos mbar e moldes de ao inox
demarcando 10cm2 de rea.
Se utilizaron hisopos con asa de plstico esterilizados por radiacin gama de la marca
Rayswab, tubos de ensayo autoclavables, frascos ambar y marcos de acero inoxidable
de 10 cm de rea.
O procedimento consistiu, inicialmente, da passagem de um dos lados do swab por toda
rea demarcada, 10cm2, e em seguida a outra face foi utilizada para cobrir a mesma
rea, porm, fazendo a coleta num giro de 90 em relao primeira. Logo aps, os
swabs foram imersos em 10mL de uma soluo de isopropanol e cido clordrico 0,1N a
10%, que estavam em frascos mbar, para a determinao analtica.
El procedimiento consisti, inicialmente, de pasar de uno de los lados del hisopo por
toda el rea enmarcada, 10 cm, y enseguida la otra cara se utiliz para cubrir la misma
rea, sin embargo, haciendo el muestreo en un giro de 90 en relacin a la primera.
Despus, los hisopos se sumergieron en 10 mL de una solucin de isopropanol y cido
clorhdrico 0.1N a 10%, en frascos mbar, para la determinacin analtica.

TABLA II
Lmite por rea superficial de los equipos de proceso
Equipo
TLPP (kg)
rea Superficial
Lmite (L2) p/rea
11

Mezclador en V 1000L
Amasadera
Granulador oscilante
Estufa
Calibrador
Mezclador en V 500 L
Compresora rotativa
Emblistadora
Total

292,250
292,250
292,250
292,250
292,250
292,250
292,250
245,400
-

(cm)
63,500
21,100
2,200
138,750
2,200
41,100
21,700
30,100
320.650

superficial (g/cm)
46,02
138,50
1328,40
21,06
1328,40
71,10
134,68
81,53
-

Tambm foi realizado o mesmo procedimento em pontos equivalentes para a verificao

microbiolgica, porm, os swabs, para esta finalidade, foram imersos em tubos de
ensaio que continham 10mL de agua estril.
Tambin se realiz el mismo procedimiento en puntos equivalentes para la verificacin
microbiolgica, sin embargo, los hisopos para esta finalidad fueron sumergidos en tubos
de ensayo que contenan 10 mL de agua estril.
Antes da realizao de qualquer coleta, foi efetuada a padronizao dos swabs com a
finalidade eliminar possveis interferentes advindos das fibras de rayon ou da prpria
haste de polietilieno em contato com o solvente de extrao.
Antes de la realizacin de cualquier muestreo, se realiz la estandarizacin de los
hisopos con la finalidad de eliminar posibles interferencias debido a las fibras de rayn o
de la propia asa de polietileno en contacto con el solvente de extraccin.
Cinco swabs foram imersos em 10mL de uma soluo 1:10 de cido clordrico 0,1N e
isopropanol durante 60 minutos. A absorbncia mdia foi determinada pela mdia da
absorbncia de cinco swabs aps leitura no comprimento de onda l = 290nm; o valor
resultante foi diminudo de todas as absorbncias encontradas nas amostragens dos
equipamentos.
Se sumergieron cinco hisopos en 10 mL de una solucin 1:10 de cido clorhdrico 0.1N e
isopropanol durante 60 minutos. La absorbancia media fue determinada por la media de
la absorbancia de lo cinco hisopos despus de la lectura a la longitud de onda de
290nm; el valor resultante se rest de todas las absorbancias encontradas en los
muestreos de los equipos.
Ainda, com relao ao procedimento de amostragem, foi determinado o fator de
recuperao do swab distribuindo 1mg da substncia em estudo, mebendazol, em uma
rea de 10cm2. A amostragem dessa rea foi realizada e a concentrao de princpio
ativo quantificada no espectrofotmetro. A porcentagem recuperada foi posteriormente
utilizada nos clculos de concentrao residual.
Adems, en relacin al procedimiento de muestreo, se determin el factor de recobro del
hisopo distribuyendo 1 mg de la sustancia en estudio, mebendazol, en un rea de 10
cm. Se realiz el muestreo de esa rea y la concentracin del principio activo
cuantificada en el espectrofotmetro. El por ciento de recobro se utiliz posteriormente
en los clculos de la concentracin residual.
Determinao dos resduos de limpeza
Dois tipos de anlises foram efetuadas: determinao de resduos do ativo mebendazol
aps a limpeza dos equipamentos e anlises microbiolgicas.
12

Determinacin de los residuos de limpieza

Se efectuaron dos tipos de anlisis: Determinacin de residuos del activo mebendazol
despus de la limpieza de los equipos y anlisis microbiolgicos.
Na determinao dos resduos de mebendazol, aps um intervalo de tempo de
aproximadamente 1 hora, foi retirada uma alquota dos frascos mbar contendo a
soluo 1:10 de isopropanol e cido clordrico 0,1N, em que os swabs estavam imersos,
sendo as leituras espectrofotomtricas realizadas em comprimento de onda de 290nm,
utilizando a mesma soluo de 1:10 de isopropanol e cido clordrico 0,1N como branco.
En la determinacin de los residuos de mebendazol, despus de un intervalo de tiempo
aproximadamente 1 hora, se retir una alcuota de los frascos mbar conteniendo la
solucin 1:10 de isopropanol y cido clorhdrico 0.1N en el que los hisopos estuvieron
sumergidos, siendo las lecturas espectrofotomtricas realizadas a la longitud de onda de
290 nm, utilizando la misma solucin de 1:10 de isopropanol y cido clorhdrico 0.1N
como blanco.
Em seguida a absorbncia encontrada em cada ponto de amostragem, foi substituda na
equao da reta obtida no teste de linearidade da validao do mtodo analtico para o
mebendazol, para assim, obter o valor da concentrao residual de cada ponto
analisado em mg/mL.
Enseguida la absorbancia encontrada en cada punto de muestreo, se sustituy en la
ecuacin de la recta obtenida en la prueba de linealidad de la validacin del mtodo
analtico para el mebendazol, para as obtener el valor de la concentracin residual de
cada punto analizado en mg/mL.
Para as anlises microbiolgicas, os tubos de ensaio foram foram incubados a 35 2C
por 24hs. Aps ese tempo, foi adicionado 1mL da gua em que os swabs estavam
imersos em quatro placas de Petri debidamente identificadas. Em seguida foram
acrescentados 10mL de meio Cromocult, meio de cultura que favorece crescimento de
coliformes totais, nas duas primeiras placas e nas outras duas, 10mL de um meio que
favorece o crescimento de bactrias heterotrficas, Trypsoy Agar e Extrato de
Leveduras. As placas foram incubadas a 36 . 37C por 48 horas e a contagem foi
realizada observando o crescimento de coliformes totais, bacterias heterotrficas e de
leveduras.
Para los anlisis microbiolgicos, los tubos de ensayo se incubaron a 35 + 2C por 24
horas. Despus de ese tiempo se adicion un mL de agua en el que los hisopos estaban
inmersos en cuatro placas Petri debidamente identificadas. Enseguida se agregaron 10
mL de medio Cromocult, medio de cultivo que fvorece el crecimiento de coliformes
totales, en las dos primeras placas y en las otras dos, 10 mL de un medio que favorece
el crecimiento de bacterias heterotrficas, Trypsoy Agar y Extracto de Levaduras. Las
placas se incubaron a 36 37C por 48 horas y conteo se realiz observando el
crecimiento de coliformes totales, bacterias heterotrficas y de lavaduras.

RESULTADOS
Validao da metodologia analtica

13

Os dados para construo da curva de linearidade do mtodo analtico esto mostrados

na Tabela I. Os valores da varivel y esto expressos na forma da mdia desviopadro. Para a faixa de concentrao estudada de 2,5 a 12,5mg/mL, as variveis
apresentaram respostas lineares com um coeficiente de correlao para um modelo
linear de R2 = 0,9994 e equao caracterstica y = 0,0462.X-0,0094 onde y representa as
leituras das absorbncias e X a concentrao residual de mebendazol nas solues das
amostras analisadas expressas em mg/mL. Os resultados que permitiram a construo
da curva de calibrao esto agrupados na Tabela III e a respectiva curva mdia est
representada na Figura 1.
RESULTADOS
Validacin de la metodologa analtica
Los datos para la construccin de la curva de linealidad del mtodo analtico se
muestran en la tabla I. Los valores de la variable y se expresan en la forma de la media
+ desviacin estndar. Para el rango de concentracin estudiada de 2.5 a 12.5 mg/mL,
las variables presentaron respuestas lineales con un coeficiente de correlacin para un
modelo lineal de R = 0.9994 y la ecuacin caracterstica y = 0.0462. X-0.0094 donde y
representa las lecturas de las absorbancias y X la concentracin residual de
mebendazol en las soluciones de las muestras analizadas expresadas en mg/mL. Los
resultados que permitirn la construccin de la curva de calibracin estn agrupados en
la tabla III y la respectiva curva media se presenta en la figura 1.

TABLA III
Resultados de la linealidad del mtodo analtico para el mebendazol
Concentraci
Curva I Curva II Curva III
Media
DP
CV
n - g/mL
2.5
0.110
0.106
0.108
0.108
0.0020
1.85
5.0
0.225
0.220
0.225
0.223
0.0029
1.29
7.5
0.338
0.330
0.338
0.335
0.0046
1.38
10.0
0.453
0.438
0.450
0.447
0.0079
1.78
12.5
0.585
0.570
0.568
0.574
0.0093
1.62

14

Os limites de quantificao (LQ) e deteco (LD) foram calculados com base na

equao da reta obtida e apresentada acima e equaes previstas no regulamento
especfico (Brasil, 2003c), a saber:
Los lmites de cuantificacin (LQ) y deteccin (LD) se calcularon en base a la ecuacin
de la recta obtenida y presentada encima de las ecuaciones previstas en la regualcin
especfica (Brasil, 2003c) a saber:

LQ

Ld

10

.
S

(3)

3.3 .
S

(4)

onde desvio-padro mdio dos trs nveis de concentrao mais baixos da curva de
linearidade e S o coeficiente angular da equao caracterstica.
Donde s es la desviacin estndar media de los tres niveles de concentracin ms bajos
de la curva de linealidad y S es el coeficiente angular de la ecuacin caracterstica.
Os valores dos limites de quantificao e deteco, obtidos desta forma foram
respectivamente, 1,156 e 0,381g/mL.
Los valores lmites de cuantificacin y deteccin obtenidos de esta forma fueron
respectivamente 1,156 y 0.381 g/mL.
Os limites obtidos demonstram que a metodologia bastante sensvel ao princpio ativo
e pode servir como um excelente critrio de aceitao para a validao de limpeza dos
equipamentos do processo de fabricao.
15

Los lmites obtenidos demuestran que la metodologa es bastante sensible al principio

activo y puede servir como un excelente criterio de aceptacin para la validacin de
limpieza de los equipos del proceso de fabricacin.
Com relao a especificidade do mtodo, esta foi avaliada mediante a leitura da
absorbncia de solues preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com
os excipientes do medicamento, seguindo o mesmo procedimento analtico. Para
amostras em triplicata, todas as leituras obtidas apresentaram valor .zero. de
absorbncia, indicado especificidade do mtodo.
Con relacin a la especificidad del mtodo, esta fue evaluada mediante la lectura de la
absorbancia de soluciones preparadas a partir de placebos comprimidos preparados con
los excipientes del medicamento, siguiendo el mismo procedimiento analtico. Para la
muestras por triplicado, todas las lecturas obtenidas presentaron valor cero# de
absorbancia, indicando la especificidad del mtodo.

Determinao dos resduos de limpeza

Para verificao do grau de limpeza dos equipamentos do processo, a equao acima
foi escrita da forma X = 21,645.y + 0,2035, para determinao das concentraes
associadas a cada uma das leituras das absorbncias das solues com os resduos de
mebendazol. Para aplicao da equao acima, no valor de y foram diminudas o valor
da absorbncia resultante da padronizao dos swabs. O valor resultante foi, em
seguida, dividido pelo fator de recuperao de 0,7 determinado conforme descrito no
item Amostragem e procedimentos analticos (pg. 37) deste trabalho.
Determinacin de los residuos de limpieza
Para la verificacin del grado de limpieza de los equipos de proceso, la ecuacin de
arriba se escribi de la forma X = 21,645 . y + 0.2035, para la determinacin de las
concentraciones asociadas a cada una de las lecturas de las absorbancias de las
soluciones con los residuos de mebendazol. Para la aplicacin de la ecuacin de arriba,
al valor de y se le rest el valor de absorbancia resultante de la estandarizacin de los
hisopos. El valor resultante fue dividi por el factor de recobro de 0.7 determinado
conforme a los descrito en Muestreo y procedimientos analticos de este trabajo.
A padronizao dos swabs foi realizada com 5 amostras e a mdia das absorbncias foi
calculada e est apresentada na Tabela IV. Como j relatado, o valor da absorbncia
mdia de 0,0142, foi subtrado de todas as absorbncias encontradas nas amostragens
dos equipamentos.
La estandarizacin de los hisopos se realiz con 5 muestras y la media de las
absorbancias se calcul y se presenta en la tabla IV. Como ya se mencion, el valor de
la absorbancia media de 0,0142 se resto de todas las absorbancias encontradas en los
muestreos de los equipos.

16

TABLA IV
Estandarizacin de los hisopos
Muestra
Absorbancia
01
0.0170
02
0.0130
03
0.0110
04
0.0140
05
0.0160
Media
0.0142

Todos os equipamentos envolvidos no processo foram aprovados no critrio de

.visualmente limpo., isto , no se observou a olho nu, a presena de quaisquer resduos
do medicamento em todas as corridas. A Tabela V apresenta as leituras das
absorbncias e respectivas concentraes residuais em cada ponto de amostragem e a
mdia geral em cada equipamento do processo, j considerando a subtrao do fator de
correo da padronizao dos swabs bem como, o fator de recuperao dos mesmos.
Todos los equipos involucrados en el proceso se aprobaron con el criterio de
visualmente limpio, esto es, no se observa a simple vista, la presencia de cualquier
residuo de medicamento en todas las corridas. La tabla V presenta lecturas de las
absorbancias y respectivas concentraciones residuales en cada punto de muestreo y la
media general en cada equipo del proceso, ya considerando la resta del factor de
correccin de la estandarizacin de los hisopos, as como el factor de recobro de los
mismos.

17

18

Analisando os dados da Tabela V observa-se que, no geral, tanto os pontos analisados

isoladamente como a mdia de cada equipamento apresentam valores de concentrao
inferiores ao limite de 9,11g/mL para a mostra analisada. Em alguns pontos isolados da
compressora rotativa como da envelopadeira apresentaram valores acima do limite de
9,11g/mL mas que no comprometem a concentrao mdia geral do equipamento
que se manteve abaixo deste limite.
Analizando los datos de la tabla V se observa que, en lo general, tanto los punto
analizados aisladamente como la media de cada equipo presentan valores de
concentracin inferiores al lmite de 9.11 g/mL para la muestra analizada. En algunos
puntos aislados de la compresora rotativa como de la Emblistadora presentan valores
arriba del lmite de 9.11 g/mL ms que no comprometen la concentracin de la media
general del equipo que se mantiene debajo de este lmite.
A partir da concentrao mdia residual de cada equipamento obtido na Tabela V e
considerando o volume da amostra analisada de 10mL e a rea amostrada de 10cm 2
obteve-se as concentraes residuais de mebendazol por rea superficial as quais esto
mostradas na Tabela VI. Analisando os valores desta tabela, podemos observar que as
concentraes residuais por rea superficial de cada equipamento so inferiores ao
limite L2 por rea superficial o que mais uma vez mostra que a limpeza atende aos
criterios de aceitao fixados. Ainda na Tabela VI, de posse da rea superficial de cada
equipamento, calcula-se o total do resduo de mebendazol em cada equipamento assim
como o somatrio do resduo em todos os equipamentos.
A partir de la concentracin de la media residual de cada equipo obtenido en la tabla V y
considerando el volumen de la muestra analizada de 10 mL y el rea muestreada de 10
cm se obtienen las concentraciones residuales de mebendazol por rea superficial las
cuales se muestran en la tabla VI. Analizando los valores de esta tabla, podemos
observar que las concentraciones residuales por rea superficial de cada equipo son
inferiores al lmite L2 por rea superficial o que ms de una vez muestra que la limpieza
atiende alos criterios de aceptacin establecidos. En la tabla VI se encuentra el rea
superficial de cada equipo, se calcul el total de residuo de mebendazol en cada equipo
as como la sumatoria de los residuos de todos los equipos.

19

Equipo

Mezclador
en V 500 L
Amasadera
Granulador
Oscilante
Estufa
Calibrador
Mezclador
en V 1000L
Compresora
rotativa
Emblistador
a
Total

TABLA VI
Concentracin residual total en g por equipo
Lmite
(L2)
Media de la
Concentraci
rea
residual
concentraci
n residual por superficial
por
n g/mL
equipo g/cm
(cm)
equipo
g/cm

Total
g/equipo

4.078

46.02

4.078

41.100

167603.95

3.429

138.50

3.429

21.100

72343.57

5.063

1328.40

5.063

2.200

11138.17

5.810
5.312

21.06
1328.40

5.810
5.312

138.750
2.200

806075.76
11685.78

4.464

71.10

4.464

63.500

283461.3

7.771

134.68

7.771

21.700

168621.85

7.728

81.53

7.728

30.100

219062.01

1739992.4

O somatrio dos resduos de mebendazol em todos os equipamentos da linha de

produo atingiu 1.739.992,4g ou 1.739,99mg. Este valor permite estimar a quantidade,
do frmaco a ser transferida para o prximo produto (Romanach, 1999), dividindo o
resduo total encontrado acima (em mg) pelo menor tamao de lote produzido de outro
produto (em Kg). Considerando que vrios produtos so produzidos nos mesmos
equipamentos e que o menor tamanho de lote produzido na unidade 200kg, tem-se,
portanto: 1739,99mg/200kg = 8,70mg/kg, mostrando que, aproximadamente, 8,70mg de
mebendazol ser transferido para cada 1kg do prximo produto produzido. Este nmero
inferior ao limite de 10ppm (g/g) no produto subseqente. Considerando o produto
subseqente como sendo o cido acetilsaliclico (AAS) cujo tamao de lote padro como
sendo 292,25kg e peso mdio dos comprimidos de 148mg, foi quantificada a
contaminao residual em um comprimido de AAS por mebendazol, da seguinte forma:
La sumatoria de los residuos de mebendazol en todos los equipos de la lnea de
produccin es de 1739992.4 g o 173999 mg. Este valor permite estimar la cantidad del
frmaco a transferir al siguiente producto (Romanach, 1999) dividiendo el residuo total
encontrado arriba (en mg) entre el menor tamao de lote producido de otro producto (en
kg). Considerando que varios productos son producidos en los mismos equipos y que el
menor tamao de lote producido en la unidad es de 200 kg, se tiene por lo tanto:
17399.99 mg / 200 kg = 8.70 mg/ kg, mostrando que, aproximadamente 8.70 mg de
mebendazol se transferir por cada 1 kg del siguiente producto producido. Este nmero
es inferior al lmite de 10 ppm (g/g) en el producto siguiente. Considerando que el
producto siguiente es el cido acetilsalicilico (AAS) cuyo tamao de lote es de 292.25 kg
y el peso medio de los comprimidos es de 148 mg, se cuantific la contaminacin
residual en un comprimido de AAS por mebendazol de la siguiente manera:
20

8.70 mg de mebendazol.. 1 kg de ASS

X1.. 292.25 kg de ASS
X1 = 2542.58 mg de mebendazol
2542.58 mg de mebendazol .. 292250 g de AAS
X2.. 0.148g de AAS
X2 = 0.0013 mg de mebendazol
O valor obtido indica que aproximadamente 0,0013mg (1,30g) de mebendazol pode
estar presente em um comprimido de AAS. Em relao atividade farmacolgica que
este resduo poderia proporcionar em um homem de 70Kg, cuja volemia de
aproximadamente 5,5L, foi calculada a concentrao plasmtica do mebendazol,
considerando, que este resduo seria totalmente absorvido e chegue inalterado na
corrente sangnea, sem levar em conta os outros lquidos corporais .
El valor obtenido indica que aproximadamente 0.0013 mg (1.30 g) de mebendazol
puede estar presente en un comprimido de AAS. En relacin a la actividad farmacolgica
que este residuo pudiera proporcionar en un hombre de 70 kg, cuyo volumen de sangre
es de aproximadamente 5.5 L, se calcul la concentracin plasmtica del mebendazol,
considerando, que este residuo sera totalmente absorbido y llegue inalterado al torrente
sanguneo, sin tomar en cuenta los otros lquidos corporales.

1.30 g de mebendazol..5500 mL de sangre

X3..1 mL de sangre
X3 = 0.000236 g/mL
Como a dose diria de AAS varia entre 4 a 6 comprimidos, a concentrao plasmtica
de mebendazol residual, considerando a dose mxima, seria 0,00142 g/mL (6 x
0.000236g/mL), o que no atinge a concentrao mnima capaz de desenvolver
qualquer atividade teraputica, que de 50 g/mL (Goodman & Gilman, 1996).
21

Como la dosis diaria de AAS vara entre 4 a 6 comprimidos, la concentracin plasmtica

de mebendazol residual, considerando la dosis mxima, sera de 0.00142g/mL (6 x
0.000236 g/mL), lo que no alcanza la concentracin mnima capaz de desarrollar
cualquier actividad teraputica, que es de 50 g/mL (Goodman & Gilman, 1996).
Determinao dos resduos de limpeza
- avaliao microbiolgica
Apesar das farmacopias e agncias reguladoras no exigirem a conduo de
testes para comprovao de ausncia de microorganismos em formas
farmacuticas slidas (Martinez, 2002), o isolamento e a identificao de
bactrias em trs grupos: coliformes totais, Escherichia coli e bactrias
heterotrficas em geral e que foram considerados neste trabalho como forma de
se avaliar a eficcia da limpeza dos equipamentos em relao a capacidade de
proliferao de microorganismos nestes ambientes. A Tabela VII apresenta o
resultado da identificao dos trs grupos em todos os pontos de amostragem.
Analisando estes dados percebe-se que no houve crescimento algum
praticamente em todos os pontos de todos os equipamentos.
Determinacin de los residuos de limpieza
- Evaluacin microbiolgica
A pesar de que las farmacopeas y agencias regulatorias no exigen la realizacin
de las pruebas para la comprobacin de ausencia de microorganismos en formas
farmacuticas slidas (Martnez, 2002), el aislamiento y la identificacin de
bacterias en tres grupo: coliformes totales, Escherichia coli y bacterias
heterotrficas en general y que se consideraron en este trabajo como forma de
evaluar la eficacia de la limpieza de los equipos en relacin a la capacidad de
proliferacin de microorganismos en estos ambientes. La tabla VII presenta el
resultado de la identificacin de los tres grupos en todos los puntos de muestreo.
Analizando estos datos se percibe que no hubo crecimiento alguno prcticamente
en todos los puntos de todos los equipos.
Em alguns pontos isolados percebe-se que houve a formao de colnias de bactrias
heterotrficas e coliformes porm dentro dos limites aceitveis de 100UFC/mL.
En algunos puntos aislados se percibe que hubo formacin de colonias de bacterias
heterotrficas y coliformes pero dentro de los lmites aceptables.

22

23

CONCLUSES
O presente trabalho possibilitou o estabelecimento de uma metodologia para a validao
de limpeza de equipamentos utilizados na fabricao de formas farmacuticas slidas.
CONCLUSIONES
El presente trabajo posibilit el establecimiento de una metodologa para la validacin de
limpieza de los equipos utilizados en la fabricacin de formas farmacuticas slidas.
Atravs de mtodo analtico por espectrofotometria, pde-se quantificar os nveis
residuais do medicamento mebendazol aps a limpeza dos equipamentos do processo,
obtendo-se valores no superiores a 9,11g/mL na amostras analisadas, 9,11g/ cm 2 de
resduo de mebendazol por unidade de rea dos equipamentos, e 10g/g (ppm) de
mebendazol do produto subseqente alm de atenderem ao critrio de equipamentos
visualmente limpos. Pde-se verificar tambm que os nveis residuais de mebendazol,
ainda presentes nos equipamentos ou transferidos para o produto subseqente,
estiveram em concentraes inferiores a menor concentrao do frmaco capaz de
provocar qualquer ao teraputica. A metodologia utilizada para validao da limpeza,
mostrou-se simples, rpida e eficaz podendo ser aplicada para outras formas
farmacuticas.
A travs del mtodo analtico por espectrofotometra, se puede cuantificar los niveles
residuales del medicamento mebendazol despus de la limpieza de los equipos de
proceso, obtenindose valores no superiores a 9.11 g/mL en las muestras analizadas,
9.11 g/cm de residuo de mebendazol por unidad de rea de los equipos y 10 g/g
(ppm) de mebendazol del producto siguiente adems de atender el criterio de equipos
visualmente limpios. Se puede verificar tambin que los niveles residuales de
mebendazol an presentes en los equipos o transferidos al siguiente producto,
estuvieron en concentraciones inferiores a la concentracin menor del frmaco capaz de
provocar cualquier accin teraputica. La metodologa utilizada para la validacin de
limpieza, mostr ser simple, rpida y eficaz, pudiendo ser aplicada para otras formas
farmacuticas.

REFERNCIAS
1. Agalloco, J., .Points to Consider. in the Validation of Equipment Cleaning Procedures, Journal of
Parenteral Science & Technology, 46 (5), pp. 163~168, 1992.
2. Alencar, J. R..B., Ramos, S. V. V., Machado, L. B., Oliveira, A. T. C., Monteiro, D. B, Medeiros, F. P. M.,
Rolim Neto, P. J., Validao de Limpeza de Zidovudina: Estratgia Aplicada ao Processo de Fabricao de
Medicamentos anti-retrovirais, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 40(1), pp. 1-8, 2004.
3. Alencar, J. R..B., Jimenez, R. C. C., Santos, R., Ramos, S. V. V., Oliveira, M. A. O., Oliveira, A. T. C.,
Lima, L. G., Rolim Neto, P. J., Validao de Limpeza de Equipamentos Multipropsito Para Formas
Farmacuticas Lquidas: Estudo de Caso da Zidovudina Xarope, submetido Acta Farmacutica
Bonaerense, ainda no publicado, 2005
4. Alencar, J. R..B., Clementino, M. R. A., Rolim Neto, P. J., Validao de Limpeza de Equipamentos numa
Indstria de Medicamentos: Estratgia para Escolha do .Pior Caso., submetido Revista Brasileira de
Farmcia, em setembro de 2005, ainda no publicado, 2005b

24

5. Brasil (2003a), Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), Resoluo
RDC N210 de 04.08.2003, Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos,
Dirio Oficial da Unio de 14.08.2003.
6. Brasil (2003b), Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), Resoluo
RDC N150 de 17.06.2003, Farmacopia Brasileira, 4 Ed, Parte II, Dirio Oficial da Unio de 20.06.2003
7. Brasil, Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), Resoluo RE N 899
de 29.05.2003, Guia para Validao de Mtodos Analticos e Bioanalticos, Dirio Oficial da Unio de
02.06.2003, pg. 56-59, 2003b.
8. Goodman & Gilman. As Bases Farmacolgicas da Teraputica., 9 edio, Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1996.
9. Hwang, R-C., Kowalski, D. L., Truelove, J. E., Definio do Processo e Anlise dos Dados para
Validao de Limpeza, Pharmaceutical Technology, Ed. Brasileira, 2 (5), pp 4-8, 1998.
10. Lafepe (2004), Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco S/A, Memento Teraputico,. 2
Edio, Ed. CEPE, Recife-PE , Brasil, 250p.
11. LeBlanc, D. A., Definio de critrios de Aceitao Cientificamente Justificados na Validao de
Protocolos Farmacuticos Pharmaceutical Technology Brasil, Fevereiro, pp 34-38, 1999.
12. Martinez, J. E., Carga biolgica microbiana em formas farmacuticas slidas orais, Pharmaceutical
Technology Brasil, Fevereiro, Vol.6, No.3, pp 32-41, 2002.
13. Mazonakis, N. E ., Karathanassi, P. H., Panagiotopoulos, D. P., Hamosfakidi, P. G., Melissos, D. A.,
Cleaning validation in the toiletries industrry, Analytica Chimica Acta , 467, pp 261~266, 2002.
14. Mirza, T., Lunn, M. J., Keeley, F. J., George, R. C., Bodenmiller, J . R., Cleaning level acceptance
criteria and a high pressure liquid chromatography procedure for the assay of Meclizine Hydrochloride
residue in swabs collected from pharmaceutical manufacturing equipment surfaces, Journal of
Phamaceutical nad Biomedical Analysis, 19, pp. 747~756, 1999.
15. Romnach, R. J.; Garsia, S. F.; Villanueva, O. and Perez, F.; Esforo conjunto na Limpeza de
Equipamentos de uma Fbrica de Ingredientes Ativos Farmacuticos, Pharmaceutical Technology, Ed.
Brasileira, Fevereiro, pp 30-36, 1999.
16. Segretario, J., Cook, S. C., Umbles, C. L., Walker, J. T., Wooddeshick, R. W., Rubino, J. T., Shea, J. A.,
Validation of Cleaning Procedures for Highly Potent Drugs. II. Bisnafide, Pharmaceutical Develpment and
Technology, 3(4), pp. 471~476, 1998.
17. Shea, J. A., Shamrock, W. F., Abboud, C. A., Wooddeshick, R. W., Nguyen, L . S., Rubino, J. T.,
Segretario, J, Validation of Cleaning Procedures for Highly Potent Drugs. I. Losoxantrone, Pharmaceutical
Develpment and Technology, 1(1), pp. 69~75, 1996.
18. USA, United States Pharmacopeial Convention, U.S.P 24 , 1999.
19. Westman, L. And Karisson, G., Methods for Detecting Residues of Cleaning Agents During Cleaning
Validation, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, Vol 54, No.5, pp. 365~372, 2000 .

Endereo para correspondncia

Joo Rui Barbosa de Alencar
Fone: 55-81-3267.1161, FAX: 55-81-34413375,
e-mail: ruialencar@yahoo.com.br

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