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Artculo de Revisin
In the last years, epigenetics is helping to explain the mechanisms non dependent on the genetic
sequence by which the nutrients and other environmental factors contribute to modulate gene
expression and disease development. Obesity and type 2 diabetes are two diseases that have
been linked to changes in epigenetic marks (particularly DNA methylation, covalent modifications of histones and miRNAs). These epigenetic changes appear to be influenced, mainly in
the perinatal period but also in adulthood, by environmental factors such as hyperglycemia or
the diet. Among the food compounds that have been linked to epigenetic modifications, there
are methyl donor groups, excessive or deficient caloric intake, short chain fatty acids, some
minerals and antioxidant vitamins, and various compounds of plant origin, as catechins, isoflavones or isothiocyanates. EWAS studies, that analyze the methylation of thousands of CpG
sites in thousands of individuals, will contribute in the next years to identify some of the epigenetic marks that can be used as early predictors of metabolic risk, as well as some intimate
mechanisms that explain the development of obesity, type 2 diabetes and its complications. Moreover, epigenetic marks, among them the CpG-SNPs, can be heritable but some of them could
be potentially reversible. One of the medium-term objectives is to develop drug or diet-related
treatments that could delay or even reverse these epigenetic changes.
Key words: Epigenetics, histones, DNA methylation, obesity, type 2 diabetes.
Introduccin
os genes influyen en todos los aspectos de la fisiologa humana. La obesidad y la diabetes tipo 2 tambin
son resultado de las interacciones entre la nutricin
y el acervo gentico. Sin embargo, hasta el momento se ha
avanzado poco en el conocimiento de los genes especficos
que contribuyen a ambas enfermedades, as como su interaccin con los factores ambientales, entre ellos la dieta. En
todo caso, se han identificado varias mutaciones que son responsables de formas muy raras, monognicas, de obesidad
(como los portadores de mutaciones en el gen de la leptina)1
y diabetes (las diversas formas de MODY, del ingls Maturity Onset Diabetes of the Young)2.
Gracias al desarrollo de los estudios de asociacin del
genoma completo (en ingls GWAS) se estn comenzado
a identificar las bases genticas de las formas comunes de
ambas patologas, que estn influenciadas por decenas, si no
cientos, de genes. En especial, la realizacin de meta-anlisis
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a gran escala de los resultados de diferentes GWAS se considera en este momento la mejor herramienta a la hora de identificar las variantes genticas ms estrechamente implicadas
en el desarrollo de estas enfermedades3,4.
Sin embargo, a pesar de todos estos avances en la gentica de las enfermedades metablicas, estos estudios slo
son capaces de explicar un pequeo porcentaje (alrededor del
10%) de la variabilidad gentica respecto a la obesidad. Ante
la evidencia del papel que juegan los factores ambientales en
el desarrollo de estas patologas, en los ltimos aos se est
investigando la importancia de los procesos epigenticos. La
epigentica se define como aquellas modificaciones heredables de la expresin de los genes que no se encuentran directamente determinadas por la secuencia del ADN5. Se sabe
que los factores ambientales pueden provocar modificaciones epigenticas, que son dependientes de cada tejido y tipo
celular, pero se desconoce por el momento la regulacin de
dichos procesos, la magnitud de los cambios y los tipos celulares en que se producen, los individuos ms predispuestos,
Artculo de Revisin
Modificaciones epigenticas
Muchas modificaciones epigenticas parecen estar influidas por factores ambientales. En este sentido, la plasticidad
del genoma permitira una mejor adaptacin al medio. Los
principales mecanismos epigenticos que regulan la expresin de los genes son:
La metilacin del ADN en citosinas seguidas por guaninas (dinucletidos CpGs). Estos dinucletidos son abundantes en las regiones promotoras de muchos genes, y su
hipermetilacin suele acompaarse de una disminucin
de la expresin gnica7.
Diversas modificaciones covalentes en aminocidos terminales de las histonas, incluyendo, entre otras, acetilacin y metilacin8, que son moduladas por enzimas como
las acetiltransferasas (HATs), metiltransferasas (HMTs),
y desacetilasas (HDACs). Estas modificaciones postranscripcionales parecen afectar a la expresin gnica a travs de alteraciones en el grado de compactacin o dificultando el acceso de los factores de transcripcin al ADN.
los RNAs no codificantes, entre los que destacan los micro RNAs (miRNAs), que regulan post-transcripcionalmente la expresin de genes mediante su emparejamiento
con la regin no traducida 3 del ARN mensajero y la consiguiente degradacin de los transcritos9.
Un hecho de extraordinaria importancia en relacin con
las marcas epigenticas es que, al contrario que los polimorfismos genticos, no son permanentes. As, diversos factores
ambientales, como el estrs, la dieta o el ejercicio fsico, y
otros relacionados con la obesidad, como la hiperglucemia,
el estrs oxidativo, la hipoxia o la inflamacin, modulan los
cambios epigenticos y contribuyen a su plasticidad a lo largo de la vida. Finalmente, otros factores originados por la
actividad humana, como algunos metales pesados, pesticidas
y qumicos ambientales, tambin parecen actuar a travs de
procesos epigenticos10. De hecho, este podra ser uno de los
mecanismos por los que la exposicin a bisfenol A en la poca perinatal podra facilitar el desarrollo de diabetes.
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Epigentica y obesidad
Estudios recientes muestran que las dietas ricas en grasa
y azcar, as como la obesidad, se asocian con cambios en
los patrones de metilacin del ADN, que afecta a la regin
promotora de distintos genes implicados en la homeostasis
energtica en hgado, como la cido graso sintasa (FASN)
y NDUFB618. De manera similar, hay evidencia de que las
personas obesas tienen un patrn de marcas epigenticas diferente del de los individuos no obesos19. Lo difcil, en este
caso, es determinar si dichas marcas son producto de la obesidad o alguna de sus complicaciones (resistencia a la insulina, inflamacin, estrs oxidativo), de algunos nutrientes
que son ms o menos frecuentes en la dieta de las personas
obesas (algunos cidos grasos, vitaminas, grupos donantes
de metilo como la colina o la metionina), debidos a la exposicin a otros factores ambientales o a la herencia. Una de
las herramientas que va a ayudar a conocer las caractersticas epigenticas de los sujetos obesos son los estudios de
tipo EWAS (estudios de asociacin del epigenoma completo,
similares a los GWAS), que analizan millones de CpGs en
cientos de miles de individuos en el mismo estudio20.
No slo la ganancia de peso puede estar influenciada
por factores epigenticos. Tambin la prdida de peso y la
restriccin energtica implican cambios en las marcas epigenticas, como demostraron Bouchard et al.21, en tres regiones genmicas del tejido adiposo subcutneo abdominal.
Por otra parte, y en relacin con el desarrollo de la nutricin
personalizada, se han identificado diferentes biomarcadores
epigenticos que parecen predecir el mantenimiento del peso
corporal despus de la prdida de peso, como por ejemplo
el porcentaje de metilacin de las citosinas en el ADN de
ATP10A y CD44 en clulas mononucleares de sangre perifrica22. Diferencias similares han sido observadas en otros
tejidos, como por ejemplo el tejido adiposo subcutneo21. En
resumen, numerosos estudios sugieren que las diferencias interindividuales en relacin con la susceptibilidad a desarrollar obesidad no slo dependen de la ingesta, el gasto energtico y la secuencia gentica del individuo, sino tambin de la
herencia epigentica y de influencias nutricionales y de estilo
de vida que tiene lugar durante el perodo intrauterino o ya de
adultos, y que modifican las marcas epigenticas pudiendo
afectar a la expresin de los genes.
Algunos genes que sufren regulacin epigentica por metilacin de las CpGs de su promotor participan en procesos
metablicos clave relacionados con la obesidad, tales como
la adipognesis, el metabolismo energtico, el almacenamiento y utilizacin de lpidos, la inflamacin la sealizacin
insulnica y la regulacin del apetito. Algunos de ellos se
muestran en la Figura 123.
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Epigentica y nutricin
Entre los factores ambientales que parecen afectar a las
marcas epigenticas se encuentra la dieta. Como ya se ha
explicado, una nutricin inadecuada puede originar modificaciones epigenticas que podran estar implicadas en un
incremento del riesgo a sufrir enfermedades metablicas.
Pero al mismo tiempo, existe la esperanza de que una nutricin adecuada, con un aporte adecuado de compuestos que
ayudan a mantener el nivel de metilacin del ADN, pueda
ayudar a revertir las marcas epigenticas de riesgo, o prevenir los cambios de metilacin que ocurren con la edad o por
efecto de otros factores ambientales6.
Los principales factores nutricionales relacionados con
la regulacin epigentica son los grupos donantes de metilos, en particular los que intervienen en el ciclo de la metionina: metionina, folato, colina, biotina y vitaminas B2,
B6 y B1233,34. Estos nutrientes son bsicos para mantener los
niveles de metilacin del ADN y las histonas, siendo la Sadenosn-metionina o SAM la molcula encargada de ceder
un grupo metilo a estas macromolculas. De hecho, una dieta
deficiente en grupos donantes de metilo se ha convertido en
un modelo habitual de esteatosis heptica que puede acabar
desarrollando cirrosis y hepatocarcinoma, mientras que la
suplementacin con esas mismas molculas parece revertir la
esteatosis mediante cambios en la metilacin de genes clave
como la cido graso sintasa35.
Tambin cambios en los porcentajes de macronutrientes y en caloras parecen ejercer un efecto importante en los
niveles de metilacin del ADN. Estudios en animales han
mostrado cambios epigenticos en modelos de dieta rica en
grasa an sin ir acompaada de un incremento de caloras18.
En humanos, la ingesta de una dieta rica en grasa, incluso
de forma aguda, indujo cambios en la metilacin de 6.508
genes en el msculo esqueltico, con un cambio mximo de
metilacin de 13 puntos porcentuales36. Dichos cambios fueron slo parcial y no significativamente revertidos tras 6-8
sem de dieta normocalrica, sugiriendo que la reversibilidad
de las marcas epigentica es lenta y que la acumulacin de
modificaciones puede con el tiempo influir en los niveles de
expresin de los genes. Este hecho podra estar detrs del
conocido como efecto yo-yo, que se caracteriza por una
dificultad cada vez mayor a adelgazar tras cada episodio de
tratamiento hipocalrico.
Pero existen otros factores nutricionales que se han asociado con los cambios epigenticos, como se muestra en la
Figura 2. Entre ellos destaca la suplementacin con diversos
micronutrientes dietticos, los cidos grasos de cadena corta
y varios compuestos de origen vegetal con probadas propiedades saludables34.
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Figura 2. Diversos factores nutricionales que se han asociado con cambios epigenticos.
Conclusiones
La epigentica ayuda a explicar los mecanismos no dependientes de la secuencia gentica por los que los nutrientes
y otros factores ambientales contribuyen a regular la expresin de los genes. Su naturaleza reversible abre la puerta no
slo a comprender, sino tambin a tratar enfermedades de
origen polignico y multifactorial, como son la obesidad y
la diabetes tipo 2. Un ejemplo de esto es el artculo de Gluckman et al.37, que describe cmo el tratamiento con leptina
(entre los das posnatales 3 y 13) de ratas recin nacidas de
madres expuestas a un 70% de reduccin global de la ingesta calrica durante la gestacin, invirti el fenotipo alterado y la hipermetilacin del ADN heptico, aumentando
la expresin de PPAR y el receptor de glucocorticoides en
ese mismo rgano. Otro campo de inters es el estudio de
los CpG-SNPs. Estos son SNPs que introducen o eliminan
una citosina susceptible de ser metilada, con lo que no slo
hacen variar la secuencia gentica sino tambin la posible
regulacin epigentica del gen. Un reciente estudio en islotes
pancreticos de pacientes diabticos ha destacado que alguno
de estos CpG-SNPs estara relacionado con la expresin del
gen e incluso con la secrecin de insulina y glucagn38.
Algunos de los principales puntos de inters que se irn
dilucidando en los prximos aos son:
La caracterizacin de los individuos que, a una edad temprana, presentan cambios en los perfiles de metilacin de
genes especficos (biomarcadores epigenticos), lo que
podra ayudar a predecir su susceptibilidad a desarrollar
obesidad o diabetes y prevenir futuras complicaciones.
El desarrollo y puesta a punto de nuevas herramientas
teraputicas basadas en frmacos o en compuestos presentes en los alimentos que acten a nivel epigentico.
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Agradecimientos
Los autores agradecen el apoyo econmico de la Universidad de Navarra a travs de la Lnea Especial Nutricin,
Obesidad y Salud.
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