Daniela Tartarotti Conte

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Opiides

Analgsicos de ao central, tambm chamados de Hipnoanalgsicos - Hipnos =

induo do sono, frmacos com efeito sedativo (alm de efeito analgsico e efeito
alucingeno). O pio extrado da flor Papaver somniferum, um derivado do suco da
papoula. Os opiceos so pois frmacos derivados do pio e incluem os produtos
naturais como: morfina, codena e tebana.
A dor possui um componente sensorial e um afetivo. Pessoas deprimidas sentem
dor mais intensamente do que pessoas com o estado emocional equilibrado. O
tratamento da dor no se limita a analgesia. Um dos maiores alvos do tratamento
crnico da dor so pessoas acometidas por patologias crnicas. Para inflamaes agudas
os AINEs so excelentes porm para a dor crnica em que a dor j est disseminada os
analgsicos de ao central so os frmacos de escolha.
H uma rede que especializada na transmisso do sistema nervoso central da
informao dolorosa que a via sensorial nociceptiva. A via nociceptiva subdividida
de acordo com o tipo de dor que vai ser propagada: a via nociceptiva relacionada a dor
rpida (aguda, pontada,dor eltrica), que est relacionada a dor aguda localizada, e a via
nociceptiva associada a dor lenta, que envolve a dor crnica, indistinta, muitas vezes
disseminada (pessoa sente uma queimao porm no sabe identificar o local exato da
onde vem a dor; dor surda, dor pulstil). A dor lenta, em sua fisiopatologia, provoca
ativao do sistema do vmito, frequentemente ocorre nusea associada a esse tipo de
dor. A dor aguda geralmente est associada a um estimulo nocivo, causando uma dor
intensa e desagradvel, j a dor crnica dura mais tempo do que a leso que a
desencadeou. Existe tambm o estado de hiperalgesia, em que o indivduo mesmo
quando sofre leses leves, que no causariam uma dor considervel na maioria da
populao, a dor exacerbada, h uma potencializao da dor nos indivduos
hiperalgicos. Alm disso, h a dor neuroptica que promovida por leso de neurnios
noceptivos. uma dor crnica provocada por danos nos neurnios nociceptivos
(derrame, esclerose mltipla), com fraca resposta aos analgsicos opiides.

Fibras nervosas envolvidas no estimulo noceptivo: fibras A-delta e fibras C.

Fibras A-delta: mais espessas e mielinizadas
Fibras C: finas e amielinizadas
Na prtica a fibra A-delta tem uma velocidade de conduo, de propagao de estimulo,
maior do que na fibra C.

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Principais mediadores e neurotransmissores envolvidos na propagao do estimulo

doloroso:
- Substncia P
- Bradicinina
- Prostaglandinas
- Acetilcolina
- ON
- Serotonina
- Histamina
O estimulo noceptivo gerado na periferia.
Tilex: codena + paracetamol quando a dor no for contida por AINES bom usar
Tilex que o meio termo entre aines e opiide. Porm se a dor for muito grande, como
em indivduos com neoplasia, usa-se direto analgsicos opiides.
Diferentes agentes lesivos causam ativao da via bioqumica do cido
araquidnico com formao de prostaglandinas. As prostaglandinas vo ativar os
nociceptores e reduzir seu limiar de excitabilidade. Os nociceptores ativados vo
deflagrar impulsos nervosos aferentes que vo percorrer a medula espinhal at o tlamo
onde a dor vai ser percebida de fato. A via nociceptiva se insere na medula espinhal na
altura dos cornos dorsais e dessa regio ela vai at o tlamo. Existem dois feixes
principais de fibras nervosas na medula espinhal que so relacionados a conduo
nociceptiva, vias Nociceptivas:
- Via Paleoespinotalmica
- Via Neospinotalmica
Essas vias so feixes de fibras nervosas que no momento da conduo da
informao nociceptiva vem da periferia para o tlamo. Esse estmulo potencializado
pelas prostaglandinas e outros altacides e o destino final dele o tlamo onde a dor vai
ser percebida. A percepo da dor pode ser modulada pelo estado emocional.
A via paleoespinotalmica se conecta tambm a uma regio chamada formao
reticular. Ento essa via alm de conduzir o estmulo para o tlamo ela emite
prolongamento para a formao reticular.
O estimulo gerado na periferia, passa pela medula chegando ao tlamo = existe
um mecanismo endgeno de modulao para a propagao desse estimulo:
- Via inibitria descendente: corresponde a neurnios que descem principalmente da
formao reticular e se projetam na medula espinhal onde vo exercer modulao do
estmulo.
O principal NT das vias nociceptivas a substncia P.
A via inibitria descendente tem um perfil misto em relao a neurotransmisso:
na origem dessa via se encontram neurnios noradrenrgicos e serotoninrgicos; na

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regio terminal dessa via os principais NT que vo de fato modular negativamente,
bloquear a funo nervosa, so as encefalinas.
Na origem da via inibitria descendente, principalmente na formao reticular, a
neurotransmisso que predomina a noradrenrgica e serotroninrgica, j mais
perifericamente no corno dorsal da medula h predomnio da liberao de encefalinas.
Quando a pessoa est num estado depressivo, independente da causa, observa-se uma
reduo da neurotransmisso noradrenrgica e serotroninrgica. A NOR e a serotonina
esto envolvidas na inibio da dor, portanto quando voc tem dficit de NOR e 5HT,
como no estado depressivo, por deduo a pessoa vai sentir mais intensamente a dor. J
numa situao de extremo perigo h uma descarga adrenrgica que potencializa a via
inibitria descendente, tendo momentaneamente reduo da percepo da dor.
Na regio ao redor do corno dorsal: sistema de controle do porto da dor = nessa
regio que est as terminaes finais da via inibitria descendente liberando encefalinas.
As encefalinas atuam como NT inibitrios. Na regio do corno dorsal se tem a
terminao proveniente da via nociceptiva e se inicia um novo neurnio que vai dar
prosseguimento do estmulo para o tlamo. Nessa regio h liberao da substncia P
que um NT excitatrio e nessa mesma regio h liberao de encefalinas que so NT
inibitrios. As encefalinas se ligam a receptores que esto em neurnios nociceptivos, s
que nesses neurnios os receptores das encefalinas tem ao inibitria, modulam
negativamente a propagao do estimulo nervoso. Esses receptores das encefalinas so
chamados de receptores opiides. O pio produz analgesia, sedao, entre outros. Em
relao ao efeito analgsico, a analgesia central promovida pelo pio se deve ao fato
que as subtncias encontradas no pio so agonistas de receptores de opiides
endgenos (receptores de encefalinas), portanto exercem um efeito semelhante ao das
encefalinas. As encefalinas promovem seus efeitos pela abertura dos canais de K+ que
vo levar a hiperpolarizao. Morfina, meperidina, codena entre outros so agonistas de
receptores opiides.

Os receptores opiides que so onde as encefalinas atuam, so acoplados a um sistema

que leva a ativao dos canais de potssio, promove hiperpolarizao e ocorre inibio
de canais de clcio. Por isso que os receptores tendem a bloquear a propagao do
estmulo da dor.

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As endorfinas embora no sejam NT tem uma semelhana estrutural com as encefalinas
e elas conseguem ativar os receptores opiides. Por isso na prtica de exerccios quando
h liberao de endorfinas elas exercem efeitos analgsicos atravs dos receptores
opiides e a dor s sentida depois de um tempo e no durante o exerccio.

Quando a morfina (maior potencia analgsica de todos opiides, frmaco com ao

central mais utilizado) e os frmacos derivados da morfina se ligam aos receptores
opiides promovem a abertura de canais de potssio, causando hiperpolarizao, e
indiretamente a inativao de canais de clcio que vai reduzir a liberao de substncia
P que um NT excitatrio.
Naloxona: primeiro antagonista de receptores opiides descoberto.
Narcticos: termos usado para substncias que tem efeito sedativo mas que so
utilizadas abusivamente; todos frmacos que tem efeito inibitrio no sistema nervoso
central e que so utilizados ilicitamente.
Fentanil: primeiro analgsico mais potente que a morfina, produzido sinteticamente
A herona um agonista do receptor opiide e muito mais lipossolvel do que a
morfina, atravessando a barreira HE mais rapidamente do que a morfina, produzindo um
efeito analgsico com incio muito rpido e com durao curta, e promove tambm
efeito alucingeno. Ela comeou a ser utilizada como analgsico central, porm passou
a ser utilizada como objeto de abuso por conta do efeito alucingeno. Pelo fato dela
atingir o SNC muito mais rapidamente e com efeito rpido ela promove dependncia
mais rapidamente do que a morfina. Atualmente o uso proibido, s utilizada em
instituies de pesquisa.
Morfina um analgsico verstil, encontrada em forma de comprimido, pode ser
utilizada pela via endovenosa, administrao intratecal, via inalatoria (spray nasal),
sendo mais usado no Brasil via oral.

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O opiide absorvido, distribudo e o objetivo principal que atinja o SNC, portanto

so frmacos que atravessam a barreira HE, sendo a velocidade dependente da
lipossolubilidade do farmaco. Metabolismo essencialmente heptico, na fase II do
metabolismo (fase de conjugao) formado o principal metablito da morfina o 6glicurondico. Os opiides dependem da fase II para se tornar hidrossolveis e serem
eliminados pela via renal.
1mg de morfina promove um efeito analgsico mximo, j o fentanil tambm promove
uma resposta analgsica mxima, porm mais potente que a morfina, pois com uma
dose muito menor do que a morfina consegue atingir o efeito mximo. A meperidina
(dolantina) consegue promover um efeito analgsico mximo geralmente com uma dose
que se aproxima da dose da morfina, porm por ela ser muito lipossolvel, ela chega
muito rpido no SNC e sai muito rpido, efeito muito curto. O que diferencia um
frmaco opiide de outro a potencia e a farmacocintica (absoro, meia vida,
metabolismo).

3 tipos principais de receptores opiides: mu, kappa e delta.

A maioria dos efeitos (analgsicos, efeitos colaterais) so relacionados ao receptor mu,
que o mais importante. Efeitos caractersticos de Mu:
- Analgesia a nvel espinhal: mu1, mu2, kappa e delta (populao maior de receptor
Mu
na medula espinhal e SNC)
- Promove sensao de euforia, porm o paciente com cncer medicado com grandes
quantidades de morfina no vai desenvolver euforia pois o receptor kappa promove o
efeito contrrio, que a disforia.
- Miose

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- Receptor mu 1 pode promover a reduo da freqncia cardaca, mas no reduz

consideravelmente. Pode reduzir a temperatura corporal e promover reteno urinria
- Receptor mu 2: relacionado ao principal e mais preocupante efeito dos opides:
depresso respiratria.
Alm disso o mu responsvel pela dependncia e constipao.
Receptor kappa:
- Capacidade de promover disforia que ajuda a equilibrar a euforia mediada por mu
- Ajuda a equilibrar o efeito que o mu tem sobre a reteno urinria; o kappa tem efeito
diurtico (promove vaso-dilatao renal, aumentando a TFG)
Receptor delta:
- Encontrado tambm na periferia
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Aula Marcos
Os opiides produzem suas aes atravs dos receptores mu, kappa e delta que medeiam
os principais efeitos farmacolgicos atravs da protena Gi que inibe a adenil ciclase.
Esses receptores facilitam, tambm, a abertura dos canais de potssio (causando
hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de clcio (inibindo a liberao de
transmissor). Isso gera analgesia, euforia, sedao, depresso respiratria
Depresso respiratria: o grupo respiratrio dorsal percebe que a presso parcial de CO2
est alta e com isso manda um impulso para o diafragma e aumenta a frequncia da
respirao. A hiperpolarizao das clulas respiratrias causando depresso respiratria
pode ser boa ou ruim. Se o mdico est tratando um paciente com dor a depresso

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respiratria vai ser um problema, porm se est tratando um paciente com edema agudo
de pulmo e se aplica morfina bom.
A presena de lquido, sangue, estagnado nos capilares pulmonares, pode alm de uma
congesto pulmonar com quadro de dispnia, causar um quadro de edema agudo do
pulmo por extravasamento de gua dos capilares. Inicialmente a gua invade o lquido
intersticial e depois a gua pode invadir os alvolos provocando no paciente uma
sensao de afogamento, isso compromete a hematose, leva a uma sensao de dispnia
intensa, leva a tosse e a o quadro de edema agudo do pulmo. A dispnia leva ao
desespero que leva ativao do simptico. Quando aumenta o tnus simptico, NOR
vai ativar receptor beta-1 aumentando o inotropismo e a frequncia cardaca. Quanto
maior a contrao maior a resistncia; contrai veia, aumenta pr-carga. Contraindo a
veia aumenta mais o RV, piorando o quadro de edema agudo. Ento o edema agudo leva
a dispinia, que leva ao desespero, que leva ao aumento do drive simptico que leva ao
edema agudo: ciclo vicioso. Quando o mdico aplica morfina nesse paciente h
depresso do sistema respiratrio e h diminuio do drive simptico. Com a
diminuio do drive simptico a veia que se encontra contrada e enchendo o corao de
sangue vai relaxar, diminuindo o edema agudo, por isso que utilizado opiide no
edema agudo.
Codena pode ser utilizada desde que a tosse seja seca, pois no elimina o muco.
O opiide ativa o parassimptico, que contribui para reduzir o drive simptico. Miose
sinal clssico de intoxicao por opiides (paciente dependente qumico aparece no
planto com depresso respiratria e miose).
Na periferia:
- Sistema cardiovascular, altas doses: bradicardia e hipotenso. Aumentando ainda mais
as doses, a morfina libera histamina que vai fazer mais vaso-dilatao.
- No TGI: constipao. Teoricamente a ativao do PS leva ao aumento do motilidade
do TGI, porm no TGI h receptor mu. A ativao de mu pelo opiide contrai msculo o
que aceleraria o trnsito intestinal, porm a contrao empacotadora, contrai em
dois locais diferentes formando pacotes e portanto havendo constipao: Aumenta
tnus, diminui motilidade = retardo do esvaziamento gstrico. No trato biliar ocorre
contrao tambm. Paciente chega no hospital com clica biliar, a conduta buscopan
com dipirona que funciona 99%, se no funcionar e erroneamente for usado um opiide
moderado como o Tilex (codena + paracetamol), nesse paciente, vai haver contrao do
trato biliar, fechando o esfncter de Oddi e aumentando a dor do paciente. Quando
buscopan e dipirona no funcionam, pode ser utilizado nitrato (ON) que relaxa msculo
liso ou usar sufentanil, um opide sinttico muito mais potente que a morfina (uma
poeirinha, dose muito pequena, de sufentanil alivia a dor sem contrair msculo liso).
- Trato Geniturinrio: contrai esfncter. funo renal (FG), contrao esfincter =
Reteno urinria
- tero Prolonga a gestao (tnus uterino). Para dor no parto usa-se uma dosagem
muito pequena de opiide pois se for muito grande relaxa o tero.
- Neuroendcrino
(+) liberao ADH
(reteno
hdrica),
prolactina
(ginecomastia/menorria) eomatotropina e (-) LH, FSH e adrenocorticotrpico
- cortisol e testosterona
- Liberao Histamina: vasodilatao cutnea, sudorese e prurido.
Depresso sistema imune (uso prolongado)
Caso clnico Cesria: mdico aplicou sulfentanil e a grvida comeou a ficar com o
nariz vermelho, sinal de que ela est liberando histamina e, portanto tem que reduzir a

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dosagem de sulfentanil. importante respeitar esse sinal, pois o sulfentanil constuma

fazer bronco espasmo, edema de glote, hipotenso.
INDICAES TERAPUTICAS:
1. DOR moderada / severa visceral ou ps-operatria
- Dor fraca usa-se AINES;
- dor moderada usa-se Tilex exceto para clica biliar e renal;
- dor visceral, ps operatria, usa-se Morfina, meperidina, sulfentanil, opiides mais
fortes.
2. Supresso da Diarria: Codena, difenoxilato, loperamida (no usar no caso de
infeco)
3 da Tosse: Codena, dextrometorfano, levopropoxifeno
4. Pr-medicao anestsica: Pr-medicao: ansioltico sedativo analgsico
5. Evitar a Sndrome de Abstinncia: Metadona
6. Edema agudo de pulmo Vasodilatao e reduo do drive SNAP
EFEITOS ADVERSOS:

Naloxona (Narcan): antagonista opide intravenoso

Depresso respiratria, 2 mecanismos:
- Desliga o centro respiratrio
- Por ao do neo espinhal o opiide provoca rigidez muscular

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Problema do uso crnico a tolerncia e a dependncia. A depencia tem 2 componentes:

- Fsico (dias): ligada a sndrome de abstinncia. Quando usada a morfina no pacientes,
o organismo dele se adapta a ela e quando se retira d uma vez o paciente comea a
apresentar sintomas opostos aos efeitos do farmaco: ao invs de sedao o paciente vai
ter insnia, no lugar de constipao = diarria, no lugar de analgesia = dor. Sintomas:
Irritabilidade, midrase, lacrimejamento, febre, sudorese, nuseas, diarria, insnia,
dores abdominais; Hiperexcitabilidade reflexa (Clonidina) Sintomas so aliviados
pela Metadona. Em 2 semanas acaba a abstinncia.
- Psicolgica (meses a anos): desejo mrbido. Aprendizado no declarativo

A morfina se liga ao receptor mu acoplado a protena Gi que inibe a adenil ciclase,

reduzindo a formao de AMPc. O AMPc estimula a protena quinase A, portanto
reduzindo AMPc inibe PKA. O PKA ativa o crab, portanto vai haver inibio do crab
(elemento de ligao responsivo ao AMPc). O crab um fator de transcrio gnico que
inibe o gene da adenil ciclase, enquanto houver crab na clula o gene da adenil ciclase
vai estar quiescente, porm com a aplicao da morfina, o gene da adenil ciclase vai ser
ativado gerando adenil ciclase. (apesar de ter adenil ciclase na clula a quantidade de
AMPc diminuiu). Todos os efeitos da morfina so conseqncia da reduo do AMPc.
Paciente com cncer, morfina administrada em dose de manuteno: no que a
morfina mantem a adenil ciclase inibida, o gene da adenil ciclase fica ativado e o
nmero de molculas de adenil ciclase comea a aumentar e portanto comea a

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aumentar o AMPc. A medida que o AMPc aumenta os efeitos clnicos da morfina

diminuem = TOLERNCIA. Chega um ponto que 10mg de morfina para esse paciente
produz a mesma quantidade de AMPc que ele tinha antes de tomar morfina, ou seja, o
paciente est com tolerncia TOTAL. Quando isso ocorre tem que se aumentar a
quantidade de morfina para inibir mais adenil ciclase.
Quando se retira a morfina do paciente de uma vez a quantidade de AMPc e de adenil
ciclase alta (morfina inibe s algumas), no vai ter nenhuma inibida, ento todas as
molculas de adenil ciclase vo produzir AMPc, causando dor, diarria, insnia. Com o
tempo (+-15 dias) vai diminuindo as molculas de adenil ciclase, pois crab ativado
novamente sem a presena de morfina. Porm no se faz isso, pois a sindrome
abstinncia muito forte, tem que ser feito o desmame, vai se retirando lenta e
gradualmente a morfina. A morfina no muito boa para desmame, pois ela possui meia
vida curta, ento no lugar da morfina vai ser dado ao paciente metadona, que tem meia
vida longa. Como parte dos efeitos da abstinncia esto ligados a hiperatividade do
simptico, usa-se clonidina que agonista alfa-2 no desmame.
O grande problema do uso agudo de opiides a depresso respiratria.
Contra-Indicaes:
1. Leso cerebral
2. Uso crnico durante a gravidez
3. Impedimento da funo pulmonar (Efisema)
4. Insuficincia heptica e renal (dose)
5. Crise asmtica
1. Paciente com traumatismo crnioenceflico (tce) com sangramento moderado na
subaracnide e com muita dor, usa-se morfina? No pois no dificulta o
acompanhamento da evoluo do paciente (chapou devido a morfina ou porque o
quadro dele piorou?)
2. Bebe nasce, corta-se o cordo umbilical = Sndrome de abstinncia no bebe
4. Pode ser feita em doses baixas
Antagonistas dos Receptores Opiides:
NALOXONA* 0,1-0,4mg iv T1/2 = 2- 4 h (Naloxona = Narcan)
NALTREXONA* 100 mg oral T1/2 = 10 h
Indicaes Clnicas:
Tratamento da overdose ou da depresso respiratria do neonato.
* Pode induzir sndrome de abstinncia em viciados
Se o paciente for viciado no se usa Narcan, pois nalaxona vai bloquear o receptor, o
AMPc vai aumentar e o paciente vai fazer abstinncia. Vai se manter o paciente
ventilado e fazer metadona.
Morfina no IAM: IAM causa muita dor, a dor leva ao aumento do drive simptico
jogando catecolamina no corao lesado por causa do oxignio vai aumentar a leso
pois aumenta o fluxo de O2.
Paciente com infarto do lado direito prximo a vlvula costuma-se ter bradicardia
reflexa por ativao do vago, portanto no se pode usar morfina, como aliviar a dor?
Usa-se meperidina (dolantina), que o nico opiide que faz taquicardia. Ento para
todas as emergncias cardiovasculares vai ser feito morfina, somente usa-se meperidina
em 2 situaes:

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- IAM com bradicardia
- Paciente grande queimado: desidrata e faz hipotenso, por isso no se usa morfina (q
faz hipotenso).