LA ENDOCITOSIS DE LOS RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR

DESENSIBILIZA A LAS CLULAS FRENTE A DIVERSAS HORMONAS

En las secciones anteriores describimos diversas vas de transduccin de
seales activadas en forma inmediata despus de la estimulacin de
receptores para citocina y receptores tirosincinasas (RTK). Si el nivel de
hormona en el ambiente permanece elevado durante varias horas, las clulas
suelen sufrir desensibilizacin, de modo que no responden ms a la
concentracin de la hormona. Esto evita la actividad inadecuada y prolongada
del receptor, pero en estas condiciones las clulas respondern si el nivel de
hormona aumenta ms.
La endocitosis mediada por el receptor y dependiente del ligando, que reduce
la cantidad de receptores disponibles de la superficie de la clula, es una de las
maneras principales en que las clulas son desensibilizadas a muchas
hormonas peptdicas y otras.
Por ejemplo, en ausencia del ligando EGF, el receptor para EGF es internalizado
en una velocidad relativamente baja por el recambio de membrana. Adems de
la activacin de la protena tirosincinasa del receptor, la fijacin a EGF induce
un cambio conformacional en la cola citoslica del receptor.
Esto expone un motivo clasificador que facilita el reclutamiento del receptor
dentro de las invaginaciones recubiertas por clatrina y la internalizacin
ulterior. Despus, algunos receptores de la superficie celular (p. ej., el receptor
para LDL) son reciclados de manera eficaz a la superficie (vase fig. 17-28).
Por el contrario, los receptores internalizados para muchas hormonas
peptdicas, junto con sus ligandos unidos, suelen ser transportados a los
lisosomas donde son degradados, en lugar de ser reciclados a la superficie
celular.
Por ejemplo, cada vez que un receptor para EGF es internalizado con EGF
fijado, tiene cerca del 50% de posibilidades de ser degradado. La exposicin de
un fibroblasto a niveles elevados de EGF durante una hora induce varias rondas
de endocitosis, lo que produce la degradacin de la mayor parte de las
molculas del receptor. Si luego se reduce la concentracin de EGF
extracelular, la cantidad de receptores para EGF sobre la superficie celular se
recupera mediante la sntesis de nuevas molculas de receptores, un proceso
lento que puede insumir ms de un da. De este modo una clula puede
tornarse desensibilitada frente a un nivel elevado continuo de hormona y,
despus de la eliminacin de la hormona, restablecer su nivel inicial de
receptores de la superficie celular, que, en consecuencia, la torna de nuevo
sensible a un nivel bajo de hormona. Los experimentos con lneas celulares
mutantes demuestran que la internalizacin de RTK desempea un papel
importante en la regulacin de respuestas celulares para EGF y otros factores
de crecimiento. Por ejemplo, una mutacin en el receptor para EGF que impide
que sea incorporado dentro de las fosas recubiertas y, en consecuencia, lo
torna resistente a la endocitosis inducida por el ligando, aumenta de manera
sustancial la sensibilidad de las clulas a EGF como una seal mitognica.

Estas clulas mutantes estn propensas a la transformacin celular inducida

por EGF. Es interesante destacar que los receptores internalizados pueden
continuar con la emisin de la seal desde los compartimientos intracelulares
antes de su degradacin.

LOS RECEPTORES SEUELO (Estos receptores detectan la presencia de

seales extracelulares de muerte Sealizacin por DR4 y DR5, modulacin por
receptores Decoy o SEUELO) SEGREGADOS SE FIJAN A LA HORMONA Y
EVITAN LA ACTIVACIN DEL RECEPTOR.
Otra manera de reducir la actividad de los receptores de la superficie celular es
la secrecin de una protena que contiene un segmento de fijacin a la
hormona, pero no la actividad de transduccin de la seal. Como podra
esperarse, la fijacin de la hormona a estas protenas, denominadas receptores
seuelo, reduce la cantidad de hormona disponible para unirse a receptores
capaces de sealizacin. Este tipo de regulacin es importante en el control de
la resorcin sea, un proceso fisiolgico complejo que integra diversos
mecanismos moleculares.
El crecimiento seo neto en los mamferos disminuye despus de la pubertad,
pero un proceso altamente dinmico y equilibrado de manera delicada de
desamblaje (resorcin) y de reensamblaje (formacin sea), denominado
remodelado, contina durante la adultez. El remodelado permite la reparacin
de los huesos daados y puede liberar a la sangre calcio, fosfato y otros iones a
partir del hueso mineralizado para su utilizacin en cualquier otra parte del
organismo.
Los osteoclastos, las clulas que disuelven el hueso, son un tipo de macrfagos
que contienen estructuras adhesivas con integrinas muy dinmicas,
denominadas podosomas, en la membrana plasmtica. La integrina av3 en
los podosomas es crucial para la fijacin inicial de los osteoclastos a la
superficie del hueso, ya que los anticuerpos que se unen y bloquean la
actividad de esta integrina bloquean la resorcin sea. Luego de su adhesin
inicial al hueso, los osteoclastos provenientes de sellados muy estrechos
Entre ellos y el hueso crean un espacio extracelular cerrado. Entonces, un
osteoclasto adherido segrega en este espacio una mezcla erosiva de HCI y
proteasas que disuelve los componentes inorgnicos del hueso y digiere sus
componentes proteicos. El mecanismo de generacin y secrecin de HCI
recuerda al utilizado por el estmago para generar los jugos digestivos. Como
en la secrecin de HCl gstrico, la anhidrasa carbnica y una protena
antiportadora de aniones son utilizadas para generar iones H+ dentro de los
osteoclastos. Sin embargo, los osteoclastos emplean una bomba protnica tipo
V para sacar los iones de H+, al espacio que mira hacia el hueso en lugar de la
bomba H+K- impulsada por ATP de la clase P utilizada por las clulas epiteliales
gstricas.

La resorcin sea por los osteoclastos est regulada de manera minuciosa por
interacciones intercelulares con los osteoblastos vecinos. Estas clulas
formadoras de hueso segregan colgeno tipo 1, el componente orgnico
principal de los huesos. Los osteoblastos expresan una protena trimrica de
sealizacin y de superficie celular denominada RANKL, que es un miembro de
la superfamilia TNF-a de las protenas trimricas de sealizacin. RANKL es el
ligando para RANK, un receptor de la superficie celular expresado por los
osteoclastos.
La interaccin de RANK con RANKL inicia mltiples vas de sealizacin
intracelular en los osteoclastos, que incluyen la va NF-KB que tambin es
iniciada por la estimulacin de receptores para TNf-a. En conjunto, estas
seales inducen la diferenciacin de osteoclastos y los cambios en su forma
que estimulan la fijacin ntima y, por lo tanto, la resorcin sea.
Los osteoblastos tambin producen y segregan una protena soluble del
receptor seuelo denominada osteoprotegerina (OPG), denominada as por su
capacidad para "proteger el hueso".
La OPG segregada se une a RANKL en la superficie de los osteoblastos, que por
eso evita la interaccin RANKLRANK e inhibe la activacin del osteoclasto y la
resorcin sea. Los ratones con deleciones (prdida de un fragmento de ADN
de un cromosoma) del gen OPG tienen huesos dbiles y porosos caractersticos
de la resorcin excesiva. Este hallazgo apoya la funcin esencial de la OPG en
reducir la resorcin sea.

APLICACIONES:
1. La enfermedad hereditaria rara osteoporosis, caracterizada por el aumento de la
densidad sea, se debe a la resorcin anormalmente baja. Mucho ms comn es la
osteoporosis, que es ms frecuente en las mujeres posmenopusicas. Este trastorno
metablico es la consecuencia de una resorcin sea desproporcionada, que conduce a
huesos porosos, menos densos, que se rompen o fracturan con facilidad.
Muchas hormonas esteroides (p. ej., estrgeno, glucocorticoides), vitamina D,
hormonas polipeptdicas y frmacos influyen en el metabolismo seo mediante la
interaccin directa con los osteoblastos y mediante la modificacin del sistema de
sealizacin RANKL/RANK. El estrgeno, por ejemplo, suele inducir la secrecin de OPG
y por eso inhibe la resorcin sea. Cuando el estrgeno es bajo, como sucede en
muchas mujeres posmenopusicas, la resorcin aumenta y los huesos se debilitan.
Puede ser posible desarrollar tratamientos nuevos para la ostcoporosis basados en la
modificacin del sistema de sealizacin que controla la resorcin sea.
2. Dado que se fijan de modo tan ajustado a sus ligandos, los dominios solubles
extracelulares de la superficie celular de los receptores para hormonas son hallazgos
para un uso creciente como teraputicos. Muchos receptores de la superficie celular
estn orientados en la membrana plasmtica de forma tal que el dominio de la
transduccin de seal C-terminal se extiende al interior del citosol y el dominio Nterminal de fijacin al ligando se extiende en el espacio extracelular. Con las tcnicas
del DNA recombinanrse puede colocarse un codn de terminacin en el cDNA que

codifica este receptor de modo que la translacin en un sistema de expresin

adecuado genera una protena truncada correspondiente al dominio extracelular del
receptor, el cual ser segregado y puede actuar como receptor seuelo. Por ejemplo,
los aumentos locales en TNF- son frecuentes en la artritis reumatoidea, una
enfermedad inflamatoria de las articulaciones.
La inyeccin del dominio extracelular producido en forma recombinante del receptor
para TNF-a., el cual "absorbe" parte del exceso de TNFa y reduce la inflamacin, en la
actualidad constituye una de las teraputicas principales para los casos graves de esta
enfermedad.