Desgravadas do 3 Ano 2007/08

Disciplina:

Gentica

Data:

22/10/2007

Prof.: Pilar Levy

Tema da Aula: Anomalias Cromossmicas

Autores: Adaptao da desgravada do ano passado
Catarina Maria Martins, Lara Lopes, Mafalda Martins
Devido a problemas tcnicos com a gravao da presente aula, no foi possvel proceder desgravada deste ano. Por
isso, decidimos adaptar a desgravada do ano passado.

ANOMALIAS CROMOSSMICAS
As aneuplodias surgem quando as clulas possuem 2n+1 ou 2n-1 cromossomas, ou seja, 47 ou
45 cromossomas, respectivamente.
o tipo de anomalia mais frequente aparecendo em cerca de 3 a 4% das gestaes sob a
forma de trissomias. Muitas anomalias cromossmicas correspondem a abortos espontneos e a
maioria de fetos 45,X e com trissomias. Os indivduos que sobrevivem com anomalias
cromossmicas tm sndromes especficas. As sndromes mais frequentes so as trissomias 21, 18 e
13, j que os indivduos que as possuem alcanam estdios mais desenvolvidos durante a gravidez e
sobrevivem at mais tarde. A maioria das crianas que nascem com aneuploidias tem um
cromossoma extra (trissomia) em vez de um cromossoma a menos (monossomia). A maioria das
monossomias to grave que os fetos afectados no resistem.
Ao falarmos em gmetas necessrio salientar que os espermatozides so os que esto mais
envolvidos na possvel ocorrncia de anomalias estruturais, ao passo que os ocitos esto
envolvidos nas anomalias numricas.
A sobrevida, at ao nascimento, de:
25% relativamente s concepes com Trissomia 21;
5% relativamente s concepes com Trissomia 18;
2,5% relativamente s concepes com Trissomia 13.
Relativamente distribuio de sexos sabe-se por uma questo de apresentao de factos
mas no de provas cientficas, que a Trissomia 21 ocorre mais em rapazes, enquanto que as
Trissomias 18 e 13 surgem mais em raparigas.
A origem destas anomalias cromossmicas pode provir do material gentico do pai ou da me.
Esta questo pode ser esclarecida atravs de marcadores de DNA altamente polimrficos que
permitem verificar a origem do cromossoma extra, no caso de uma trissomia. Por exemplo, em
relao trissomia 21, sabe-se que 95% dos erros de segregao meitica so maternos, sendo que
75% destes erros ocorrem na meiose I.

O erro que causa a aneuploidia designado de no-disjuno. de lembrar que na meiose

normal os pares de cromossomas homlogos separam-se e, por isso, cada gmeta resultante
contm s um membro de cada par. Todavia, o que sucede na no-disjuno que no se d a
separao de um par comossmico, na primeira ou na segunda diviso meitica. Isto leva
formao de um espermatozide ou ocito que ou tem duas cpias de um cromossoma ou no tem
nenhuma cpia. Quando tal gmeta se funde com outro na fertilizao, o zigoto ter 45 ou 47
cromossomas em vez dos 46 cromossomas.

A aneuploidia tambm pode surgir durante a mitose, ocorrendo a formao de grupos de clulas
somticas com a anomalia cromossmica. Esta uma situao de mosaicismo j que duas ou mais
populaes celulares tm constituies cromossmicas diferentes no mesmo indivduo. Se apenas
algumas clulas esto alteradas a sade do indivduo pode no ser afectada. Contudo, se a
anomalia mittica ocorrer cedo no desenvolvimento, muitas clulas descendem da clula anmala
original, o que pode afectar gravemente a sade do indivduo.
de notar que a existncia de um mosaico cromossmico em indivduos com trissomias poder
traduzir-se num fentipo mais brando da doena. Por exemplo, se uma pessoa com Sndrome de
Down tiver 4 clulas que informam para a sndrome de entre um total de 20 clulas fetais,
possivelmente no ser prejudicada to gravemente em deficincia mental, comparativamente com
um indivduo que tem o cromossoma extra em cada clula. O fentipo depende das clulas que
apresentam o cromossoma extra, por exemplo, se o feto possuir clulas cerebrais com o
cromossoma extra o prejuzo a longo prazo ser bem maior, do que se possuir clulas da pele com o
cromossoma extra.

ANEUPLOIDIAS AUTOSSMICAS
Sndrome Wolf-Hirschhorn ou Fcies em Capacete (elmo) Grego 4pEsta uma sndrome com fentipos muito semelhantes para todos os doentes, contrariamente s
outras sndromes.
Resulta de uma deleo no brao curto do cromossoma 4 (regio 16.3) uma deleo parcial
(microdeleo).

O nome atribudo a esta sndrome deve-se semelhana da face destes doentes com elmos
gregos: sobrancelhas em continuao com o nariz.
Para esta sndrome certos estudos indicam uma incidncia de 1/50 000, enquanto outros indicam
uma incidncia de 1:27 472.
As delees de novo surgem nesta sndrome em cerca de 87% dos casos, sendo que 80%
destas delees so de origem paterna. Para alm das delees de novo, tambm as translocaes
equilibradas dos pais que ocorrem em cerca de 13% dos casos so responsveis por esta sndrome.
O fentipo de Fcies em capacete grego tem as seguintes caractersticas:
Hipertelorismo com nariz alargado ou beaked (bicudo) (hipertelorismo aqui reere-se ao
aumento anormal da distncia entre os dois olhos);
Microcefalia e/ou assimetria do crnio;
Hipotonia;
Deficincia mental grave;
Epicanto (prega interna do olho);
Fenda labial e /ou fenda palatina (nos slides vem lbio e/ou fenda palatina);
Orelhas de baixa implantao;
Fosseta pr-auricular;
Criptorquidia (ausncia de um ou ambos os testculos da bolsa escrotal, j que um ou
ambos permanecem no interior da cavidade abdominal);
Malformaes cardacas;
Escoliose

Atraso de crescimento de inicio pr-natal;

Microcefalia;
Hipotonia;
Convulses;

A sobrevida destes doentes depende das malformaes associadas, existindo uma elevada
mortalidade ps-natal.
Sndrome do Grito do Gato 5pO nome desta sndrome deve-se ao facto de as crianas com esta sndrome apresentarem um
desenvolvimento anormal da laringe, o que leva a que o seu choro se assemelhe ao miar de um
gato. O grau de semelhana varia com a menor ou maior deleo do cromossoma.
Resulta de uma deleo no brao curto do cromossoma 5 (a deleo na banda 15.3 deste
cromossoma responsvel pelo choro semelhante ao miar de gato que estes bebs apresentam).

Caractersticas do fentipo:
Desenvolvimento anormal da laringe;
Microcefalia;
Fendas palpebrais para baixo;
Face redonda;
Epicanto (prega interna do olho);
Hipertelorismo;
Deficincia mental grave;
Micrognatia (mandbula de dimenses reduzidas);
Baixo peso ao nascer;
Hipotonia;
Malformaes cardacas;
Dermatoglifos alterados;
Choro semelhante a miar de gato (depois desaparece);

Com a adolescncia o fentipo altera-se:

Fcies torna-se alongado;
Choro semelhante a miar de gato desaparece;
Hipertonia;
Sobrevida longa;

Esta imagem ilustra as caractersticas clnicas de um indivduo com a sndrome do grito do gato
respectivamente aos 8 meses, 2 anos, 4 anos e 9 anos.

Trissomia 21- Sndrome de Down

Foi descrita pela primeira vez por Down em 1866.

Down pensava que esta sndrome era resultado de uma degenerao, ou seja, de um retrocesso
de raa nica, a maior parte proveniente de tuberculose dos pais.
Em 1959 Lejeune e colaboradores identificaram a causa:a existncia de 3 cromossomas 21.
Em relao doena propriamente dita, de salientar que, tal como em todas as outras
trissomias, o risco de aparecimento desta trissomia aumenta muito com a idade materna; mulheres
com mais de 35 anos de idade so incentivadas a fazer uma amniocentese ( gratuita para grvidas
com esta idade).
Em Portugal, existem cerca de 12 000 a 15 000 portadores da trissomia 21 e cerca de 160 a 180
novos casos por ano.
A trissomia 21 pode ser:
Simples (existncia de trs cromossomas 21), em 95% dos casos;
Por translocao Robertsoniana, em 4% dos casos (definio mais frente);
Sob a forma de Mosaico, em 1% dos casos.
O fentipo desta Sndrome caracterizado por:
Atraso mental varivel;
Hipotonia;

Epicanto;
Olhos com manchas de Brushfiedl (manchas esbranquiadas na ris);
Boca pequena com protuso da lngua;
Hipoplasia dos dentes;
Orelhas de implantao baixa;
Prega da nuca maior do que o normal para aquela gestao;
Fcies redondo e perfil achatado;
Pescoo curto;
Hipotiroidismo;
Prega palmar nica (bilateral ou unilateral);
Mos curtas;
P em sandlia (distncia maior entre 1 e 2 dedos);

Outras caractersticas:
Maior susceptibilidade a infeces;
Doena de Alzeimer;
Cardiopatia;
Maior nmero de leucmias;
Obesidade em beb (bonzinho, come tudo)

A esperana mdia de vida destes doentes tem vindo a

aumentar ao longo dos tempos; desde 1995, 44% dos doentes com trissomia 21 morrem com mais
de 60 anos de idade, sendo a cardiopatia congnita o que mais contribui para a morte destes
indivduos. O aumento da mortalidade adulta pode ser resultado de demncia (envelhecimento
precoce).
Aproximadamente 75% das concepes com trissomia 21 morre durante o perodo embrionrio
ou fetal.
Trissomia 18 Sndrome de Edwards

Esta sndrome tem uma incidncia de 1 por 12 500, sendo que apenas 2,5% das concepes
com trissomia 18 chegam a termo.
A trissomia 18 pode ser:
Simples;
Por translocaes;
Sob a forma de Mosaicos;
Trissomia parcial (cromossoma extra no est inteiro).

O fentipo desta trissomia :

Gestao prolongada;
Baixo peso ao nascer;
Hipertonia;
Occipital saliente;
Atraso no crescimento;
Deficincia mental;
Pavilho auricular com poucos sulcos;
Micrognatia(queixo pequeno);
Fendas palpebrais pequenas;
Malformaes associadas (cardacas, renais);
Mos cerradas;
Calcanhar em cadeira de baloio;

De notar que cerca de metade dos indivduos com esta sndrome morre na primeira semana, dos
restantes a maioria morre at ao primeiro ano de vida. S cerca de 5% a 10% sobrevivem nos
primeiros anos com atraso mental muito grave (acamados).
A maioria morre por patologia cardiopulmonar.
Trissomia 13 Sndrome de Patau
A incidncia desta trissomia um pouco mais alta do que a da trissomia anterior, 1 caso em 6
666 nados vivos.
A trissomia 13 pode ser:
Simples;
Por translocaes entre os cromossomas 13 e 14;
Sob a forma de mosaicos;
Trissomia Parcial por rearranjos.

Quanto ao fentipo destes indivduos temos:

Polidactilia (principal caracterstica);
Defeitos da linha mdia da face;
Fenda naso-labial grave;
Holoproencefalia em 66% dos casos;
Microcefalia;
Microftalmia;
Malformaes associadas (80% tm malformaes cardacas)
Unhas hiperconvexas e estreitas;
Defeitos do escalpe;

A sobrevivncia mdia de indivduos com a doena de 2,5 dias, sendo que 80% morre no 1
ms. Cerca de 5% das crianas sobrevivem aos 6 meses, apresentando deficincia mental grave,
convulses e atraso de crescimento.

ANEUPLOIDIAS DOS CROMOSSOMAS SEXUAIS

Sndrome de Turner (45,X)
Esta sndrome pode ser resultado de:

Deleo total de um cromossoma X;

Isocromossoma X;

Deleo parcial de um cromossoma X;

Um dos cromossomas X em anel (perda de parte dos dois braos, o longo e curto);

Mosaico, com apenas algumas clulas afectadas (45X, 46XX);

A incidncia entre 1:2.000 e 1:2.500 nados vivos do sexo feminino.

As principais caractersticas fenotpicas so:

Disgensia dos ovrios (ovrios atrofiados e desprovidos de folculos, consequentemente
h deficincia na produo de estrognios, tendo em considerao que a produo destes
pela supra-renal insignificante);
Infertilidade;
Baixa estatura;
Face triangular;
Boca de carpa com cantos descados;
Baixa implantao do cabelo;
Ptose palpebral;
Estrabismo;
Pescoo curto e largo (pescoo alado);
Distncia mamilar aumentada;
Cbito valgo (quando a pessoa est em p e se pede para
ela pr os braos direitos, ela no consegue, tendo os cotovelos sempre flectidos);
Linfedema presente por vezes ao nascer;

Orelhas de baixa implatao;

1/3 das doentes tm malformaes renais e cardacas;

Os muitos sinais e sintomas da Sndome de Turner resultam da perda de genes especficos

contidos no cromossoma X, nomeadamente um gene homebox (SHOX) que resulta na baixa estatura
das mulheres afectadas.

Sndrome de Klinefelter (47,XXY)

O caritipo que se identifica nos indivduos afectados por esta sndrome 47,XXY. A incidncia
de 1:1.000. No entanto, tambm se identificou caritipos 48,XXYY e 48,XXXY em indivduos com
sndrome de Klinefelter (incidncia de 1:50.000 nados-vivos do sexo masculino).
Algumas das caractersticas comuns a estes indivduos so:
Alta estatura;
Ginecomastia;
Hipogonadismo;
Pilosidade Triangular (semelhante ao sexo feminino);
Infertilidade;
Obesidade (semelhante ao sexo feminino);
Alteraes comportamentais;
QI abaixo do normal;

Normalmente, a dificuldade de aprendizagem no muito acentuada nestes indivduos, excepto

em casos raros de caritipos 49,XXXXY em que h uma deficincia mental muito grave.
Muitos homens afectados com esta sndrome no manifestam todas as caractersticas referidas
anteriormente, pelo que podem viver sem nunca descobrirem a sua condio. Existem casos em que
a sndrome s identificada quando se procura a causa da infertilidade dos indivduos.

Triplo X (47,XXX)
Cerca de 1 em cada 1.000 mulheres tem um cromossoma X extra, resultante da no- disjuno
dos cromossomas na meiose. O facto de um dos cromossomas X ser inactivado tem um efeito
protector e muitas vezes no existem sintomas para esta condio. No entanto, podero existir sinais
e sintomas como:

Maior estatura;

Infertilidade;

Dificuldade de aprendizagem;

Alteraes comportamentais;

Duplo Y (47,XYY)
No passado atribuiu-se a este extra Y um significado criminoso por ter sido encontrado em
vrios prisioneiros ou homens com antecedentes violentos. Hoje em dia sabe-se que apenas 4% dos
homens com dois cromossomas Y revelam sinais e sintomas tais como:

QI mais baixo;

Alteraes de comportamento;

Os restantes indivduos so aparentemente normais e, na maioria dos casos, desconhecem a

sua aneuploidia sexual. A esta sndrome no est associada infertilidade.

MICRODELEES
Microdelees so pequenas delees nos cromossomas, impossveis de observar ao
microscpio. Para a sua deteco necessrio recorrer tcnica de FISH.
Trs sndromes causadas por microdelees so a de Williams, a de DiGeorge e a de Velocardio-facial. Nestas trs sndromes foi identificada uma microdeleo no cromossoma 7 (Sndrome
de Williams) e no cromossoma 22 (em 22q11.2) (sndrome de DiGeorge e sndrome Velo-CardioFacial). Actualmente, as sndromes de Digeorge e a Velo-Cardio-Facial so referidas como CATCH
22, o que se refere a sinais e sintomas comuns:
C Cardiopatia congnita
A Alteraes faciais
T Hipoplasia do Timo
C Fenda (Cleft) do palato
H Hipocalcmia
22 - Microdeleo 22q11.2

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Sndrome de DiGeorge

Ocorre, em 75-90% dos casos, por microdeleo em 22q11.2. Tem uma incidncia na populao
entre 1/10000 e 1/20000. As principais caractersticas dos indivduos afectados so:
Alteraes da cabea:

Micrognatismo (maxilar inferior pouco desenvolvido ou incompleto);

vula bfida;

Pavilho auricular de baixa implantao;

Hipertelorismo (separao exagerada entre dois rgos ou estruturas);

Alteraes dos diferentes rgos:

Malformaes cardacas (conotruncal) tetralogia de Fallot, arco artico interrompido, defeito

septal ventricular entre outros;

Aplasia ou hipoplasia do timo;

Hipoparatiroidismo (leva a hipocalcmia o que produz tetania neonatal);

Anomalias do sistema urinrio e dos genitais;

Alteraes laringo-traqueo-esofgicas (podem levar a disfagia e apneias obstrutivas do sono);

Outras alteraes:

Atraso do desenvolvimento;

Atraso mental;

Perda de audio;

Baixa resistncia a infeces e tendncia para infeces respiratrias altas;

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Sndrome de Velo-cardio-facial

O quadro clnico dos pacientes muito variado. A deleo ocorre

maioritariamente no locus 22q11.2 e o padro de herana
autossmico dominante. H ainda casos de mosaicismo germinativo,
e, por isso, pais de afectados, mesmo clinicamente normais, tm um
risco um pouco aumentado de virem a ter descendentes com a
sndrome. A incidncia na populao entre 1/10000 e 1/20000 de
nados vivos.
As principais caractersticas dos indivduos afectados so:

Alteraes da cabea:

Fcies peculiar (facial);

Micrognatismo;

Nariz proeminente com base larga e quadrada e ponta bulbosa;

Fissura palpebral estreita e oblqua para cima;

Maxilar superior proeminente;

Fissura submucosa de palato secundrio (velo);

Alteraes dos diferentes rgos:

Malformao cardaca conotroncal (cardio);

Insuficincia velo-farngea;

Outras alteraes:

Dedos finos e com hiperextensibilidade;

Baixa estatura;

Microcefalia (ocasional);

Dificuldade de aprendizagem;

Doena psiquitrica;

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Sndrome de Williams
Ocorre em 1/20000 nados vivos, geralmente de forma espordica
com baixo risco de recorrncia. Foi a primeira sndrome onde se
descobriu um defeito molecular antes da anomalia citogentica.
Os indivduos com esta sndrome apresentam uma deleo de uma
cpia do gene da elastina (deleo 7q11.23). Desta forma, acredita-se
que a razo de grande parte das caractersticas desta sndrome seja uma
diminuio na quantidade de elastina onde esta importante, tal como
nos vasos, pulmes ou pele.
Outro dos genes delectados o LIM kinase 1, aparentemente
relacionado com a integrao visual-motora. A falta deste gene leva
incapacidade em reconhecer que um objecto tem vrias partes. Esta alterao impede que pessoas
com esta sndrome consigam desenhar objectos.
A face apresenta caractersticas tpicas:

Boca grande com lbios carnudos;

Narinas antevertidas;

Regio geniana cheia e com fenda nasolabial marcada;

Nariz com ponta bulbosa;

Grande testa;

Estrabismo;

Alteraes dos diferentes rgos so:

Estenose artica supravalvular e perifrica;

Estenose da artria pulmonar;

Envelhecimento prematuro por perda de tecido subcutneo;

Genitlia pequena;

Alm destas caractersticas, apresentam ainda outros sinais como:

Hipercalcmia;

Baixo peso ao nascer;

Baixa estatura;

Hipertenso;

Comportamento cocktailparty so demasiado amigveis com falta de juzo social;

Atraso mental;

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CONCEITOS ASSOCIADOS:
Translocaes: Troca ou combinao entre cromossomas no homlogos.
braos

Translocao
curtos

acrocntricos

de
no

robertsoniana:
dois

Os

cromossomas

homlogos

partem-se

deixando pontas adesivas e fazendo com que os

braos longos se unam. Forma-se um novo
cromossoma a partir de braos longos de dois
cromossomas no homlogos. Os dois braos
curtos

perdem-se

aps

algumas

divises

celulares. Como os genes nos braos curtos dos cromossomas envolvidos esto repetidos no outro
cromossoma correspondente, a sua ausncia neste tipo de translocao no afecta o fentipo no
prprio indivduo. O portador no afectado mas a descendncia sofre de trissomias.
-

Translocao

recproca:

Dois

cromossomas no homlogos trocam partes. Se

esta troca no corta nenhum gene, a pessoa que
tem ambos os cromossomas translocados
saudvel. Se um dos pontos de quebra ficar no
meio de um gene, pode causar sintomas ao seu
portador devido a erros de leitura. A pessoa que
sofre a translocao tem uma quantidade normal
de material gentico apenas rearranjado. Podem
surgir problemas na formao dos gmetas
durante o emparelhamento

Inverses: Inverso dos genes de uma parte de um cromossoma.

No momento do crossing-over entre o segmento do cromossoma
invertido e o seu homlogo, para permitir que os genes se alinhem, o
primeiro forma uma ala. Quando o crossing-over ocorre dentro da
ala, pode haver duplicao ou eliminao de algumas reas,
levando formao de cromatdeos anormais.
- Inverso paracntrica: a rea invertida no inclui o
centrmero.
- Inverso pericntrica: a rea invertida inclui o centrmero.

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Isocromossomas: Cromossoma que tem braos idnticos / do mesmo tamanho. Isto ocorre
durante a diviso, quando os centrmeros se partem no plano errado. Este fenmeno pode duplicar
informao e eliminar outra, originando sintomas.

Cromossomas em anel: Podem originar-se quando h perda dos

telmeros, o que deixa as pontas adesivas soltas que acabam por se unir
formando um anel. Este cromossoma em anel pode causar sintomas se
acrescentar material gentico.

Bibliografia:
-

Lewis, R., Gentica Humana, Conceitos e aplicaes, 5 Edio, Guanabara koogan, 2004

Slides das aulas Bloco 53

David L.Rimoin et a., Emery and Rimoins Principles and Practices of Medical Genetics, 4th
Edition Churchill Livingstone, 2001

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