Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica

Receptores Hormonales
Brandan, Nora

Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Cristina

Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Mio, Claudia
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Gerometta, Pedro
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Sandrigo, Sergio
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

RECEPTORES HORMONALES

CATEDRA DE BIOQUIMICA

INTRODUCCION

La endocrinologa es una disciplina de las ciencias biomdicas, que estudia las hormonas en sus
diferentes aspectos fisiolgicos y patolgicos. Su nombre proviene del griego (endo-crino-loga) que
significa ciencia de las secreciones internas, donde las hormonas son las "secreciones internas".
El sistema endocrino (SE) comprende el conjunto de rganos y tejidos que forman hormonas.
Glndula endocrina es todo rgano o tejido con cierta individualidad anatmica que secreta una o
varias hormonas. El trmino hormona proviene tambin del griego y significa "excitar o estimular".
No existe relacin anatmica entre las diversas glndulas endocrinas, pero entre algunas existen
ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que
hablamos de ejes endocrinos, por ej.: eje sistema nervioso central (SNC)-hipotlamo-hipfisisgnada. La histologa de las glndulas endocrinas es muy diversa, pero, por lo general, poseen
caractersticas parecidas.

HORMONAS. GENERALIDADES

Las hormonas son sustancias orgnicas producidas por las glndulas y tejidos endocrinos que, por lo
general, pasan al torrente sanguneo y ejercen su accin en otros tejidos distantes del lugar de
secrecin. Las hormonas son autnticos "mensajeros qumicos".
En las ltimas dcadas, la consideracin de hormona como "mensajero qumico" de accin distante
ha rebasado su concepto clsico, de forma que tambin se consideran hormonas otras de accin
sobre clulas o tejidos vecinas (paracrinia), incluso sobre la propia clula o tejido productor
(autocrinia), sobre glndulas excrinas (exocrinia) o sobre organismos ajenos a travs del medio
ambiente (ferocrinia).
Un ejemplo de paracrinia es la accin de la insulina secretada por las clulas de los islotes de
Langerhans sobre la secrecin de glucagon de la clula del mismo islote, y viceversa. Ejemplo de
autocrinia es la autoestimulacin de las clulas neoplsicas por sus propios factores de crecimiento,
o la autoconversin de T4 y T3 en las clulas tirotrofas. Ejemplo de exocrinia es la accin de la
somatostatina de los islotes de Langerhans sobre los acinos pancreticos. Las feromonas abundan
mucho en el mundo de los insectos pero est an en discusin su existencia en los animales
superiores y el hombre.
De forma semejante, cuando la secrecin hormonal sucede en el sistema nervioso (SN) hablamos de
neuroendocrinia, neurocrinia (similar a endocrinia y paracrinia) o de neurotransmisin cuando es de
clula a clula.
Muchas veces la frontera entre hormona, ligando y meras sustancias qumicas de accin local no es
tan clara, pues pueden actuar localmente, en la proximidad o pasar a la circulacin para actuar a
distancia.

Naturaleza qumica y biosntesis de las hormonas.

Las hormonas pueden poseer una estructura proteica (insulina, vasopresina, etc.), esteroideas
(cortisol, estradiol, etc.) o ser aminas (adrenalina, dopamina, etc.) o cidos grasos cclicos
(prostaglandinas, tromboxanos, etc.).
Las hormonas polipeptdicas se forman a partir de precursores de peso molecular (PM) mayor, con
mayor nmero de aminocidos (aa), que son transformados por enzimas en otras molculas de
menor PM hasta llegar a la propia hormona. As, suele formarse en primer lugar una pre-prohormona que se transforma en pro-hormona y luego sta en la hormona activa. En el curso de esas
particiones se forman fragmentos polipeptdicos, que a veces tienen accin hormonal. Por lo general,
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un gen codifica el proceso de biosntesis del polipptido de PM mayor, pero luego el control
enzimtico posterior corre a cargo de genes diferentes. De ah que la especificidad celular sea
compleja, al contener una serie de genes que deben actuar coordinadamente.
Las hormonas esteroideas poseen el ncleo de colestano con 27 carbonos (C27), como el colesterol,
a partir del cual, por la accin de diversas enzimas,
se van sintetizando todas las hormonas
esteroideas, (C21, C19 y C18 por ejemplo, cortisol,
testosterona y estrgenos respectivamente), con
sus grupos qumicos especficos. En estos casos, la
sntesis y liberacin de hormona se controla a
travs de los genes codificantes para las enzimas
que intervienen en la biosntesis.
En la biosntesis de las hormonas amnicas, por
ejemplo tiroideas y catecolamnicas, tambin
intervienen varias enzimas especficas, que deben
actuar coordinadamente.

Clasificacin de las hormonas.

Las hormonas se pueden clasificar de diferentes
maneras:
Segn su naturaleza qumica y solubilidad
(proteicas, esteroideas, amnicas y cidos grasos
cclicos).
Segn la ubicacin de los receptores y la naturaleza
de la seal utilizada:
A) Grupo I, hormonas que se fijan a
receptores intracelulares.
B) Grupo II, hormonas que se fijan a
receptores localizados en la superficie celular.
Vase cuadro 1.
Las hormonas del grupo I son lipoflicas y su
estructura se relaciona con el colesterol, a
excepcin de T3 y T4. Despus de su secrecin,
estas
hormonas
se
unen
protenas
transportadoras, proceso, para lograr solubilidad al
mismo tiempo que se prolonga su vida media
plasmtica. La hormona libre atraviesa con
facilidad la membrana plasmtica de todas las
clulas y encuentra receptores en el citosol o
ncleo de las clulas blanco.
El segundo grupo principal consiste en hormonas
hidrosolubles que se unen a la membrana
plasmtica de la clula blanco. Las hormonas que
se fijan a la superficie celular se comunican con los
procesos metablicos intracelulares a travs de
molculas intermediarias, llamadas segundos
mensajeros (la hormona misma es el primer
mensajero), que se generan como consecuencia de
la interaccin entre ligando y receptor. Las
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hormonas que utilizan este mecanismo (utilizando como segundo mensajero el AMPC) se muestran
en el grupo II.A del cuadro l. Hasta la fecha una hormona, factor natriurtico auricular (ANF, del
ingls, atrial natriuretic factor), usa cGMP como segundo mensajero, pero otras hormonas
probablemente se adicionarn al grupo II.B. Varias hormonas, muchas de las cuales previamente se
pens que afectaban al AMPC, al parecer usan calcio o metabolitos fosfoinostidos (o ambos) como
seal intracelular. stas se muestran en el grupo II.C. Para el grupo II.D el mensajero intracelular es
una cascada de activacin de quinasas y/o fosfatasa, varias de las cuales estn identificadas. En este
grupo en particular, una misma cascada de quinasas puede activarse por una o varias hormonas,
hecho que complejiza la integracin de las respuestas a la seal y se denomina cross-talk.

Secrecin hormonal
La secrecin hormonal no tiene lugar de forma continua y uniforme, sino PULSTIL, con perodos de
secrecin (pulsos) y otros de reposo. En los pulsos se distingue un pico, un nadir, una amplitud y una
frecuencia (fig. 1).
Las caractersticas de los pulsos pueden variar a lo largo del da o en diversas circunstancias
fisiolgicas o patolgicas.
Cuando la secrecin vara ostensiblemente a lo largo del da se habla del ritmo circadiano, que puede
presentar su punto mximo en uno u otro momento del da. El primer ritmo circadiano estudiado y
ms representativo es el del cortisol, que tiene secrecin mxima a las primeras horas de la maana
(amanecer) y mnima hacia las 23 hs. (fig. 2).

Circulacin y transporte hormonal.

Por lo general, las hormonas peptdicas pueden circular libremente por el plasma, mientras que las
esteroideas, al ser liposolubles, necesitan protenas transportadoras que facilitan su circulacin en el
medio acuoso que es el plasma sanguneo.
Algunas hormonas peptdicas utilizan tambin protenas transportadoras, as la GH (grow hormone)
se une a la GH-BP (GH-binding protein) que precisamente coincide con el dominio extracelular de su
receptor.
El transporte tambin impide su metabolizacin o su filtracin renal aumentando as su vida media
plasmtica (t1/2). Generalmente una pequea fraccin, 2,5%, de la hormona circula en forma libre,
siendo sta la autntica hormona funcionalmente activa, existiendo un equilibrio fisiolgico entre la
fraccin libre y la ligada.

Regulacin de la secrecin hormonal.

Los mecanismos de regulacin de la expresin gentica, vistos en general en el mdulo anterior,
operan tambin en el sistema endocrino.

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Existen tres grandes sistemas de control: 1) el SNC-SE, 2) las hormonas trficas y sus
servomecanismos y 3) a travs de metabolitos.
1) Regulacin por el SNC-SE. Las relaciones SNC-SE son tan importantes que existen tratados enteros
en el campo de la neuroendocrinologa. Multitud de factores influyen en el SE a travs,
fundamentalmente, del SNC, induciendo modificaciones hormonales del tipo de reaccin o
adaptacin: as suceda con la luz y algunos ritmos circadianos, los olores y la reaccin de alarma o la
reaccin sexual y sus relaciones con FSH (folculo estimulante) y LH (hormona luteinizante); las
emociones, el estrs y las reacciones de alarmas correspondientes, y las variaciones hormonales
relacionadas con la cronologa vital, en especial con la pubertad y la senectud.
Esas relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el hipotlamo, pero tambin a travs de
las regulaciones nerviosas de la presin arterial que condicionan el aporte sanguneo a las glndulas
endocrinas. Una tercera va se realiza travs de la inervacin directa a diversas glndulas endocrinas;
las terminaciones nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando, estimulando o
inhibiendo las secreciones endocrinas. As sucede en los islotes pancreticos, paratiroides, etc.
2) Hormonas trficas. Servomecanismos. Las hormonas trficas controlan el crecimiento y funcin de
las glndulas endocrinas relacionadas. A su vez, las hormonas trficas son controladas
retroactivamente por las propias hormonas cuya secrecin regulan.
Los sistemas de servomecanismo, retrocontrol, retroalimentacin o Feed back, pueden clasificarse
en: 1- directo, entre glndula perifrica (tiroides) e hipfisis
2- indirecto o largo, con la glndula perifrica y el hipotlamo (cortisol)
3- corto, entre hormonas hipofisiarias e hipotalmicas
4- ultracorto, entre hormonas hipotalmicas y el propio hipotlamo
5- hipotlamo-SNC.
Habitualmente, los servomecanismos suelen ser negativos. Cuando una hormona perifrica
aumenta, induce la disminucin de la hormona hipotalmica, y sta de la hipofisiaria, provocando
una menor produccin de la perifrica y as se regula el sistema. La disminucin de la hormona
perifrica ocasionar cambios contrarios. En ocasiones, el servomecanismo es positivo, como cuando
el estradiol aumenta al final del perodo folicular e induce un estmulo de la secrecin de la LH que
provocar la ovulacin.
As sucede con el sistema hipotlamo-hipofisiario, el sistema hipfisis-tiroides, hipfisis-gnadas,
hipfisis-suprerrenales, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, etc.
3) Metabolitos y regulacin hormonal: Existen hormonas cuya regulacin principal tiene lugar por
vas diferentes a los servomecanismos mencionados. As sucede con las hormonas que intervienen
en el metabolismo del calcio paratohormona (PTH), Calcitonina y vitamina D. Tambin ocurre con la
Insulina y glucagon respecto a la glucemia.
Para que la respuesta endocrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de sntesis proteica a
las necesidades del organismo. Este acoplamiento depender, entre otras cosas, de la cantidad de
hormona almacenada por la clula, y de la intensidad y frecuencia de la demanda. Por ejemplo, la
regulacin de la sntesis de la proinsulina tiene lugar fundamentalmente a nivel de la traduccin del
ARNm de insulina, que en unos minutos se incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan los
niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, la liberacin (PTH) permanece prcticamente constante a
lo largo del tiempo, reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles de
calcio, dentro de un intervalo muy estrecho.
Existen mecanismos de regulacin en cada uno de los pasos que participan en la transmisin de la
informacin gentica.
El objetivo de la regulacin es que las hormonas disponibles en cada momento sean las adecuadas a
cada estmulo a los que se enfrenta el organismo. La regulacin fisiolgica de la expresin de los
genes que codifican las hormonas est mediada por dos grandes grupos de macromolculas: Las

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protenas susceptibles de fosforilacin y los receptores de hormonas esteroides, que son los
intermediarios de las hormonas peptdicas y de las hormonas esteroideas, respectivamente.

GENES Y FORMACION DE HORMONAS

POLIPEPTIDICAS

Los genes de las hormonas polipeptdicas contienen la informacin de la hormona y de los elementos
de control en el lado 5' de la secuencia transcripcionalmente activa.
En algunos casos, un solo gen codifica ms de una hormona. Un ejemplo es la proopiomelanocortina,
un precursor hormonal que codifica las siguientes hormonas: ACTH (corticotrofina), -lipotropina y
otras hormonas tales como la -lipotropina, la -MSH (hormona melanocito estimulante), la -MSH,
el CLIP (pptido intermediario similar a la corticotropina), la -endorfina y, potencialmente, la -MSH
y las encefalinas.
La proopiomelanocortina, que puede dar lugar a un mnimo de ocho hormonas a partir de un solo
producto gnico (figura 3). No todos los productos aparecen a la vez en un solo tipo de clula, sino
que se producen en clulas separadas en funcin de su contenido en proteasas especficas,
necesarias para cortar el propptido (pro-hormona), de controles metablicos especficos y de
diferentes reguladores positivos. As, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la
clula corticotropa de la hipfisis anterior como en la clula de la pars intermedia, los estmulos y
productos son diferentes. La pars intermedia es una estructura anatmica discreta que en la rata se
localiza entre la hipfisis anterior y posterior. Sin embargo, en el hombre, la pars intermedia no es
una estructura anatmica discreta, aunque el tipo celular puede estar presente en una localizacin
equivalente.

En el caso de las hormonas de la hipfisis posterior, oxitocina y vasopresina, la informacin para

estas hormonas est codificada en genes distintos junto con la informacin de las respectivas
neurofisinas que son protenas que se unen a la hormona completa y la estabilizan. Los productos se
liberan desde la hipfisis posterior por estimulacin especfica. De forma muy similar al modo en que
se forman la ACTH y la -lipotropina (-LPH) a partir del pptido precursor de la
proopiomelanocortina, los productos vasopresina, neurofisina II y una glucoprotena de funcin
desconocida hasta el momento se separan del precursor de la vasopresina. Para la oxitocina y la
neurofisina I se da una situacin similar. (figura 4).

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La vasopresina y la neurofisina II son

liberadas cuando los barorreceptores y
osmorreceptores detectan, respectivamente,
una disminucin de la presin sangunea o
un aumento de la concentracin extracelular
de iones sodio. Generalmente, la oxitocina y
la neurofisina I son liberadas de la hipfisis
posterior en respuesta a la succin en
hembras lactantes o por otros estmulos
mediados por un mecanismo colinrgico
especfico (aunque la oxitocina es bien
conocida por su accin liberadora de leche
en la hembra lactante, en el varn parece
tener un papel diferente relacionado con un
aumento de la sntesis de testosterona en el testculo).
Se estn descubriendo otras hormonas polipeptdicas codificadas por un solo gen. Un ejemplo de
ello es el descubrimiento del gen que codifica la GnRH (factor liberador de gonadotrofinas).

Un solo gen puede codificar mltiples copias de una hormona. El producto gnico de las encefalinas,
localizadas en las clulas cromafines de la mdula adrenal, constituye un ejemplo de copias mltiples
de una sola hormona codificada por un nico gen.
Las encefalinas son pentapptidos con actividad opicea; entre ellas se encuentran la metioninaencefalina (Met-ENK) y la leucina-encefalina (Leu-ENK). Un precursor de encefalina en la mdula
adrenal que codifica varias molculas de Met-ENK (M) y una molcula de Leu-ENK (L), enlaces Lys-

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Arg, Arg-Arg y Lys-Lys intervienen en los sitios de maduracin para la liberacin de molculas de
encefalina a partir de la protena precursora.
Muchos genes de hormonas estn constituidos de modo que codifican una sola hormona. sta puede
ser de hecho la situacin general. En este caso, la informacin para la hormona CRH (factor liberador
de corticotrofina) est contenida en el segundo exn, mientras que la informacin del primer exn
no se expresa. Anteriormente se pensaba que la hormona estaba limitada al hipotlamo, a la
hipfisis anterior y al tallo que contiene el sistema de transporte vascular cerrado (figura 5). Sin
embargo, sondeos con DNAc en extractos de RNA procedentes de diferentes tejidos pusieron de
manifiesto la localizacin de mRNA de CRH en los testculos, tallo cerebral y glndula adrenal,
adems de en el hipotlamo y la hipfisis. La presencia de la hormona en tejidos extrahipotalmicos
y extrahipofisiarios es objeto de activa investigacin.

RECEPTORES. GENERALIDADES

La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la
presencia de receptores en las clulas efectoras. Clsicamente se ha denominado receptor a la
entidad celular de naturaleza proteica (actualmente se conocen receptores de otra estructura
qumica, por ejemplo: el ganglisido GM1 que acta como receptor de la toxina colrica) que une
especficamente determinada hormona o frmaco y que, como consecuencia de tal unin, inicia una
serie de procesos a nivel celular que, en ltima instancia, determinan la respuesta fisiolgica.
Este concepto de receptor es aplicable a las macromolculas que unen selectivamente hormonas,
neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y otras molculas.
Estos receptores son macromolculas o asociaciones macromoleculares a las cuales la hormona se
fija selectivamente en virtud de una estrecha adaptacin conformacional o complementariedad
estructural. Al unirse la hormona correspondiente, induce en ellos un cambio conformacional
inicindose los eventos determinantes del efecto final.
Los receptores hormonales se encuentran situados en la superficie de las clulas o en el interior de
las mismas. Todos o casi todos los receptores hormonales son protenas, adems, cada receptor
suele ser especfico para una nica hormona; ello determina qu hormona actuar sobre un tejido
particular.
La hormona (H) y receptor (R) forman un complejo (HR), en este complejo, el R presenta las
siguientes caractersticas destacables:
a) Adaptacin inducida. A semejanza de la unin sustrato-enzima, la fijacin de la hormona al
receptor implica una adaptacin estructural recproca de ambas molculas.
b) Saturabilidad. El nmero de receptores existentes en una clula es limitado; si se representa en un
sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porcin determinada de
tejido en funcin de la concentracin de hormona, se obtiene una curva hiperblica.
c) Reversibilidad. La unin hormona-receptor es reversible.
d) Afinidad. La capacidad de fijacin del receptor a un ligando est dada por la afinidad, que es
determinada por las propiedades moleculares del receptor.
Los tejidos "diana o blanco" son aquellos que contienen los receptores especficos y resultan
afectados por una hormona. El carcter y naturaleza de la respuesta dependen de la especializacin
funcional de la clula "blanco". A veces una misma hormona desencadena respuestas diferentes en
clulas distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activacin de la glucogenlisis en msculo
esqueltico y estimula la liplisis en adipocitos.
Se denominan agonistas los compuestos de estructura semejante a la del agente fisiolgico
(hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y provocar respuesta. Esta puede
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ser de igual, mayor, o menor intensidad que la inducida por el agente natural. Los antagonistas se
fijan al receptor, pero no producen respuesta. Se comportan como inhibidores competitivos.
Las hormonas de carcter poco polar, como las esteroides, tiroideas, y vitamina D, atraviesan con
facilidad las membranas y se unen a receptores intracelulares; las de naturaleza proteica o peptdica
y las molculas pequeas francamente polares no pueden franquear la bicapa lipdica y se fijan a
receptores en la superficie de la clula blanco. Los eicosanoides, a pesar de su solubilidad en lpidos,
se unen a receptores de superficies celulares.
La membrana no es un dispositivo rgido sino dotado de un alto grado de fluidez, gracias a la cual las
protenas asociadas a la membrana tienen libertad para desplazarse en todas direcciones del plano
formado por la doble capa; por ello se habla de receptores mviles. El nmero de receptores de un
tipo determinado en la superficie de una clula puede variar entre 10.000 y 20.000 La cantidad de
receptores intracelulares es generalmente mucho menor.
No es necesario que la totalidad de los receptores de la clula est unida a hormona para obtener
una respuesta mxima. Comnmente esto ocurre cuando alrededor del 20% de los receptores est
ocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados receptores de reserva.
La cantidad de receptores para un determinado ligando vara en distintos estados fisiolgicos.
Generalmente la concentracin de hormona presente regula la cantidad de receptores especficos en
las clulas blanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminucin del nmero de
receptores disponibles o su inactivacin. Este fenmeno es denominado regulacin "hacia abajo"
("down regulation") o "desensibilizain". El fenmeno contrario, aumento del nmero de
receptores en la membrana externa, regulacin "hacia arriba" o "up regulation", se produce cuando
hay deficiencia del ligando especfico. Las variaciones en nmero de los receptores se produce ya sea
por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activacin o inactivacin
puede mediarse por modificaciones covalentes (como fosforilaciones o desfosforilaciones) que
alteran su conformacin.
El proceso de endocitosis, tal como se presenta en la fig. 8 conlleva la unin del complejo
polipptido-receptor en cavidades recubiertas, que son invaginaciones de la membrana plasmtica
en el citoplasma que acaban separndose de la membrana para formar vesculas recubiertas. Las
vesculas se liberan de sus cubiertas y se fusionan entre s, formando vesculas denominadas
receptosomas. Los receptores y ligandos del interior de estos receptosomas pueden tener diferentes
destinos. Los receptores pueden ser devueltos a la superficie celular tras la fusin con el aparato de
Golgi. Alternativamente, las vesculas pueden fusionarse con lisosomas para la degradacin tanto de
la hormona como del receptor. Adems, algunos complejos hormona-receptor se separan en el
lisosoma y slo se degrada la hormona, mientras que el receptor es devuelto intacto a la membrana.
En algunos sistemas, el receptor tambin puede concentrarse en cavidades recubiertas en ausencia
de ligando exgeno y experimentar as un ciclo hacia dentro y fuera de la clula en un modo
constitutivo independiente de ligando. El componente proteico principal de las vesculas recubiertas
es la clatrina una protena no glucosilada La clatrina puede formar estructuras en rejilla flexibles que
pueden actuar como armazones para la gemacin vesicular. La finalizacin del proceso de gemacin
da como resultado que la vescula madura pueda entrar en el ciclo.
La disminucin absoluta o relativa de la actividad de receptores puede obedecer a causas patolgicas, ya sean alteraciones genticas (mutaciones) que afectan la protena del receptor o de algunos de los eslabones del sistema de transmisin de seales ms all del receptor, o a procesos
autoinmunes en los cuales se producen anticuerpos contra un receptor determinado.

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RECEPTORES DE MEMBRANA

Las hormonas polipeptdicas se unen generalmente a sus receptores especficos en la membrana

celular. El receptor reconoce caractersticas estructurales de la hormona que generan un alto grado
de especificidad y afinidad. La unin de la hormona al receptor puede provocar cambios
conformacionales en la molcula de receptor que permiten la asociacin con el transductor, en el
que pueden tener lugar cambios adicionales para permitir la interaccin con una enzima en el lado
citoplasmtico de la membrana celular. Los cambios conformacionales en la enzima, a su vez, hacen
que se active su sitio cataltico. Es ms, en algunos casos, el complejo receptor "activado" podra,
fsicamente, abrir un canal inico en la membrana o tener otros impactos profundos sobre su estructura. Este proceso se conoce como TRANSDUCCIN DE LA SEAL y a las molculas participantes en
las interacciones se los llama genricamente transductores o molculas transductoras.
Muchas de las hormonas que se unen a receptores de membranas transmiten sus seales mediante:
1) aumento del AMPC y la activacin de la ruta de la protena quinasa A
2) el aumento del GMPC y la activacin de la ruta de la protena quinasa G
3) activacin de la hidrlisis del fosfatidilinositl 4,5 bifosfato y la estimulacin de la ruta de la
protena quinasa C.
La protena quinasa A y la protena quinasa C fosforilan residuos de treonina o serina, modificando la
actividad enzimtica de manera especfica en cada tipo celular ejerciendo as efectos sobre el
metabolismo. Existen adems otros mecanismos menos frecuentes de transferencia de seal que,
por ejemplo, afectan a molculas de membranas tales como la fosfatidilcolina. Otro mecanismo de
transduccin, a travs de la activacin de cascadas de quinasas, implica la fosforilacin de residuos
de tirosina, serina o treonina y tiene lugar en los dominios citoplasmticos de algunos receptores de
membrana; especialmente, en receptores para factores de crecimiento. Este sistema es importante
en el caso del receptor de insulina, el receptor del IGF (insulin grow factor), Hormona de crecimiento
(GH) y Prolactina (PRL) as como de Factores de crecimiento, productos de ciertos oncogenes (PDGF;
EGF; FDGF).

Transduccin de la seal: activacin de la adenilciclasa. Protenas G.

La mayora de los transductores de
receptores en la membrana celular son
protenas G. Las protenas G constan de tres
tipos de subunidades: y. La subunidad
es el componente de fijacin del nucletido
de guanina y se cree que interacciona
indirectamente con el receptor a travs de las
subunidades y , a continuacin,
directamente con un enzima, lo que da como
resultado la activacin del enzima. El caso ms
conocido es el de la activacin de la enzima
Adenilato Ciclasa por ligado de H-R y
activacin de protenas G, mecanismo que
describimos a continuacin.
En realidad existen dos formas de la
subunidad , designadas s la subunidad
estimuladora y i para la subunidad a inhibidora. Dos tipos de receptores, y por tanto de hormonas,
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controlan la reaccin de la adenilato ciclasa:

hormona-receptores que dan lugar a una
estimulacin de la adenilato ciclasa, y aquellos
que dan lugar a una inhibicin de la ciclasa.
(figura 6)
La hormona se une al receptor en la membrana
(Paso 1); esto produce un cambio conformacional
en el receptor que deja expuesto un sitio para la
fijacin de protena G subunidad (Paso 2); la
protena G puede ser tanto estimuladora, Gs,
como inhibidora, Gi, en relacin con el efecto
final sobre la actividad de la adenilato ciclasa; el
receptor interacciona con la subunidad de la
protena G permitiendo que la subunidad a
intercambie el GDP unido por GTP (Paso 3); la
disociacin de GDP provoca la separacin entre la
subunidad y la subunidad de la protena G
con lo que en la superficie de la subunidad de
la protena G se origina un sitio de unin para la
interaccin con la adenilato ciclasa (Paso 4); la
subunidad se une a la adenilato ciclasa y activa
el centro cataltico, de modo que el ATP es
convertido en cAMP (Paso 5); el GTP se hidroliza
a GDP por la actividad GTPasa de la subunidad ,
devolvindola a su conformacin original y
permitiendo de nuevo su interaccin con la
subunidad (Paso 6); el GDP se asocia con la
subunidad y el sistema retorna al estado no
estimulado en espera de otro ciclo de actividad.
Es importante destacar las pruebas que sugieren
que los complejos pueden desempear
funciones importantes en la regulacin de
determinados factores, includa la adenilato
ciclasa. (figura 7)
En el caso en que una protena G inhibidora se
acople al receptor, los fenmenos son similares,
pero la inhibicin de la actividad adenilato ciclasa
puede producirse aqu por interaccin directa de
la subunidad inhibidora con la adenilato ciclasa
o, alternativamente, la subunidad inhibidora
puede interaccionar directamente con la subunidad estimuladora del otro lado y evitar as
indirectamente la estimulacin de la actividad
adenilato ciclasa. Diversos experimentos han
permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican las subunidades en mamferos.
Tambin parece existir diversidad entre las formas y de mamferos. Se han descripto al menos 4
DNAc de subunidades y probablemente un nmero igual en las .
Un mecanismo similar de activacin de protenas G se propone para la activacin de la
guanilatociclasa, enzima que cataliza la sntesis de GMPc a partir de GTP.
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Segundos mensajeros
AMP cclico.
La formacin de cAMP en la clula normalmente activa la protena quinasa A, lo que se denomina
ruta de la protena quinasa A. La ruta completa utiliza cuatro molculas de cAMP en la reaccin que
forma un complejo entre dos subunidades reguladoras (R), liberndose dos subunidades catalticas
(C) de la protena quinasa. Las subunidades catalticas de proteinquinasa A liberadas son capaces de
fosforilar protenas para producir un efecto celular. (Figura 9)
En muchos casos, el efecto celular provoca la liberacin de hormonas preformadas. Por ejemplo, la
ACTH se une a receptores de membrana, eleva el nivel de AMPc intracelular, y libera cortisol desde
las clulas de la zona fasciculata de la glndula adrenal mediante este mecanismo general. La ruta del
AMPc interviene en una parte del mecanismo de liberacin de hormonas tiroideas desde la glndula
tiroidea. Se ha demostrado que la TSH (tirotrofina) estimula numerosos pasos clave en este proceso
de secrecin, entre ellos la captacin de yodo y la endocitosis de tiroglobulina. La ruta de la protena
quinasa A es tambin responsable de la liberacin de testosterona por las clulas de Leydig
testiculares. En otros casos se modifica la actividad de enzimas del metabolismo como en el caso de
glucagon y adrenalina sobre enzimas de la gluclisis.
Por tlimo, puede tambin activarse una protena llamada CBP que migrando al ncleo reconocen
enhancers especficos llamados sitios CREB, elementos de respuesta a cAMP, con lo que se puede
modificar actividades enzimticas por induccin o represin de genes. Son muchas las hormonas que
actan a travs de este mecanismo, ver cuadro 1.

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IP3, DAG, Calcio-calmodulina

El descubrimiento del regulador de la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de calcio
proporcion la base para comprender la manera en que el Ca2+ y el AMPc interactan dentro de la
clula. El trmino con el que se conoce ahora a la protena reguladora dependiente del calcio es
calmodulina, una protena de 17 KDa homloga a la protena muscular troponina C en estructura y
funcin. La calmodulina tiene cuatro sitios para fijacin del calcio y la ocupacin total de estos sitios
conduce a un cambio notable de la conformacin, de modo que la mayor parte de la molcula asume
una estructura de hlice alfa. Se presume que este cambio de conformacin confiere a la
calmodulina la propiedad para activa o inactivar enzimas (por ejemplo, adenil ciclasa, fosfolipasa A2,
glicerol-3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa, piruvato dashidrogenasa, protena cinasa
dependiente Ca2+/fosfolpido entre otras). La interaccin de calcio con la calmodulina (con el cambio
resultante de actividad de la ltima) es conceptualmente anloga a la fijacin del AMPc a la protena
cinasa y la activacin subsiguiente de esta molcula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las
subunidades reguladoras de protenas oligmeras, entre ellas varias cinasas y enzimas, participando
en el metabolismo de combustibles como en la generacin y degradacin de nucletidos cclicos y el
transporte de iones. Adems de estos efectos, el complejo calcio/calmodulina regula la actividad de
numerosos elementos estructurales en las clulas. Entre otros el complejo actina-miosina del
msculo liso, que est bajo control beta adrenrgico, y varios procesos mediados por
microfilamentos en las clulas no contrctiles inclusive la movilidad de la propia clula, los cambios
conformacionales, la mitosis, la liberacin de grnulos y la endocitosis.
Los niveles de calcio citoslicos pueden modificarse tanto por ingreso del calcio extracelular como
por la liberacin desde su principal depsito intracelular: el retculo endoplsmico.
La variacin de los niveles de calcio puede controlarse directamente por ligado de la hormona al
receptor (ej: neurotransmisores) tanto como a travs de las modificaciones en los niveles de IP3DAG por accin de la fosfoilpasa C (ej: insulina).
Una hormona que opera a travs de este sistema se une a un receptor especfico de la membrana
celular, que interacciona con una protena G segn un mecanismo similar al de la ruta de la protena

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quinasa A y transduce la seal, lo que da como resultado la estimulacin de fosfolipasa C. Esta

enzima cataliza la hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos segundos
mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3).
El inositol 1,4,5-trisfosfato difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membrana
de un depsito de calcio, que puede estar separado del retculo endoplasmtico, o bien formar parte
del mismo. Esta unin da como resultado la liberacin de iones calcio, que contribuye a un gran
incremento del calcio citoplasmtico.
Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminacin progresiva de grupos fosfato hasta formar
inositol. Este se combina con cido fosfatdico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la membrana
celular. Este ltimo es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2, que bajo estmulo
hormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrlisis y formacin de segundos mensajeros (DAG e
IP3). Si el receptor todava est ocupado por una hormona, pueden producirse varias rondas del ciclo
antes de que se disocie el complejo hormona-receptor. Por ltimo, es importante destacar que no
todo el IP3 es desfosforilado durante la estimulacin hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediante
la IP3 quinasa para dar lugar a inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las
respuestas hormonales ms lentas o prolongadas -a travs de la activacin de cascadas de
quinasas/fosfatasas -con la modifiacin final de la expresin gentica. (fig. 10).
Figura10

El DAG activa la ruta de la protena quinasa C. Simultneamente al aumento de Ca2+ citoplasmtico

inducido por el IP3, el cual procede de la hidrlisis de PIP2, el DAG produce diversos efectos. El DAG
activa una importante protena quinasa de serna/treonna denominada protena quinasa C por su
dependencia de calcio. El aumento inicial del calcio citoplasmtico inducido por IP3 parece alterar de
algn modo la protena quinasa C, de modo que sta es translocada desde el citoplasma hacia la cara
citoplasmtica de la membrana plasmtca. Una vez translocada, es activada por una combinacin de
calcio, DAG y el fosfolpido negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activacin, la protena
quinasa C fosforila protenas especficas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmtica.
Estas protenas fosforiladas llevan a cabo funciones especficas que no pueden realizar en el estado
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desfosforilado. Por ejemplo, una protena fosforilada podra migrar hasta el ncleo e incrementar la
mitosis y el crecimiento. Adems, el sitema IP3-DAG puede modificar la actividad de una familia de
enzimas llamadas genricamente fosfodiesterasas, de las cuales es ms abundante la fosfodiesterasa
1 (FD1), cuya activacin permite la destruccin de molculas de cAMP. De este modo hormonas cuyo
segundo mensajero es el IP3 pueden reducir los niveles de cAMP en forma indirecta.
GMP cclico. Ruta de la protena quinasa G.
El tercer sistema es el sistema de la protena quinasa G, que se estimula por el aumento de cGMP
citoplasmtico. El GMP cclico es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de GTP. Al igual que la
adenilato ciclasa, la guanilato ciclasa est vinculada a una seal biolgica especfica a travs de un
receptor de membrana. El dominio extracelular de la guanilato ciclasa puede ejercer la funcin de
receptor hormonal. Est directamente acoplado al dominio citoplasmtico mediante un dominio que
abarca la membrana, que puede tambin aplicarse al receptor del factor atrionatriurtico (ANF)
tambin denominado sistema de la guanilato
ciclasa-receptor. As, una sola cadena polipeptdica
proporciona el sitio de unin de hormona, el
dominio transmembrana y la actividad guanilato
ciclasa.
El cGMP producido activa una protena quinasa G,
que posteriormente fosforila protenas celulares
para que se expresen muchas de las acciones de
esta ruta. Es necesario conocer ms datos acerca de
la protena quinasa G.
Otra molcula capaz de activar la ruta de la
proteinquinasa G es el xido Nitrico, producido por
ejemplo, por las clulas endoteliales. El cGMP
tambin es el mediador de la respuesta a la luz en
los procesos de la visin. Aunque en estos casos no
se trata de seales del sistema endocrino
Mediante el uso de anlogos del ANF se ha
mostrado que la mayora de receptores expresados
en el rin son "silenciosos" desde el punto de vista
biolgico, dado que no pueden desencadenar una
respuesta fisiolgica. Esta nueva clase de receptores
puede servir como un sistema perifrico de
almacenaje y eliminacin, y de este modo actuar
como tamponador hormonal que module los
niveles plasmticos de ANF. (fig. 11)
Transduccin a travs de tirosina quinasa: el receptor de insulina
Las subunidades del receptor de insulina se localizan fuera de la membrana celular y
aparentemente constituyen el sitio de unin de la insulina. El complejo insulina-receptor
experimenta una secuencia de activacin que probablemente incluye cambios conformacionales y
fosforilaciones (autofosforilaciones) de residuos de tirosina localizados en la porcin citoplasmtica
del receptor (subunidades ). Esto da como resultado la activacin de la actividad tirosina quinasa
ubicada en la subunidad , que ahora es capaz de fosforilar protenas citoplasmticas que pueden
transmitir la seal de insulina al interior de la clula. El resultado neto de estas fosforilaciones
incluye una serie de efectos metablicos a corto plazo, por ejemplo un aumento en la captacin de
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glucosa, as como tambin efectos a largo plazo de la insulina en la diferenciacin celular y el

crecimiento. Aunque, como ya se ha mencionado anteriormente, el propio receptor de la insulina es
una tirosina quinasa que se activa por la unin de la hormona, las fosforilaciones que ocurren a
continuacin se dan predominantemente en residuos de serina y treonina. Tambin se muestra que
la insulina puede estimular simultneamente la fosforilacin de algunas protenas y la
desfosforilacin de otras. Ambos sucesos bioqumicos pueden conducir a la activacin o la inhibicin
de enzimas especficas implicados en la mediacin de los efectos de la insulina. Estos procesos
opuestos (fosforilacin y desfosforilacin) mediados por la insulina pueden sugerir que estas
acciones pleiotrpicas se deban a rutas separadas de transduccin de seal originadas a partir del
receptor de la insulina. Los sustratos de la tirosina quinasa del complejo insulina-receptor
constituyen en la actualidad un importante campo de investigacin; ya que las protenas fosforiladas
podran ser las responsables de los efectos de la insulina a largo plazo. La actividad directa de
fosforilacin de la tirosina quinasa del receptor, podra explicar tambin el movimiento de receptores
de glucosa (transportadores) desde el interior de la clula hasta la superficie para dar cuenta del
aumento en la utilizacin de glucosa celular en clulas que usan este mecanismo para controlar la
incorporacin de glucosa.
Se plantea como esquema hipottico de la transduccin de la seal en la accin de la insulina, lo
siguiente:
Tras la unin de la hormona, el receptor de la insulina es autofosforilado en las tirosinas y se activa la
quinasa. El receptor fosforila sustratos intracelulares, incluidas las protenas IRS-1 y Shc, las cuales,
despus de ser fosforiladas, se asocian con protenas que contienen dominios SH2, como p85, SYP o
Figura12

Grb2. La formacin del complejo IRS1-p85 activa la PI 3-quinasa; el complejo IRS-l-SYP activa la SYP lo
cual conduce a la activacin del MEK. El complejo Shc-Grb2 hace de mediador en la estimulacin de
la unin de GTP a la P2l Ras, lo cual desencadena una cascada de fosforilaciones. Estas fosforilaciones
probablemente se dan de forma secuencial, y en ellas interviene el protooncogn raf, la MEK, la
quinasa de MAP y la quinasa II de S6. Es probable que el receptor se acople por separado a la
activacin de una fosfolipasa C especfica que cataliza la hidrlisis de las molculas de glucosil-PI en la
membrana plasmtica. El inositol fosfato glucano (IPG), producto de la reaccin anterior puede
actuar como segundo mensajero, especialmente en lo que se refiere a la activacin de fosfatasas de
serina/treonina y la posterior regulacin del metabolismo de la glucosa y los lpidos.

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(Abreviaturas: IRS-1, sustrato-1 del receptor de la insulina; SH, homologa src, quinasa de MAP
quinasa de la protena activada por mitgenos; MEK, quinasa de MAP; GPI, glucosil fosfatidil inositol;
PLC; fosfolipasa C; SOS, "son of sevenless").
Considerando los mecanismos conocidos hasta el momento, la siguiente tabla muestra los ejemplos
ms importantes de transduccin de la seal a travs de receptores de membrana. Aunque hay que
tener en cuenta que existen hormonas como la insulina que utilizan dos mecanismos de transduccin
(quinasas e IP3) a partir de un mismo receptor y tambin hormonas que en los diferentes tejidos
poseen receptores que activan seales de transduccin diferente (ej: ADH, su receptor V1 activa IP3DAG y su receptor V2 activa cAMP).

RECEPTORES INTRACELULARES

Los receptores de las hormonas esteroides, adems de otros receptores relacionados para ligandos
no esteroides (como por ejemplo la hormona tiroidea, el cido retinoico, la vitamina D3), se sitan en
el interior de la clula. Estas hormonas actan directamente sobre la expresin gentica.

Existen ciertas diferencias entre los receptores de esteroides con respecto a la localizacin subcelular
de las formas que no se unen al DNA de los receptores. El receptor de los glucocorticoides (GR) y
posiblemente el receptor de aldosterona (receptor de mineralocorticoides, MR) parecen encontrarse
en el citoplasma; por el contrario, los otros receptores, podran hallarse en el ncleo, probablemente
asociados con el DNA, aunque no necesariamente en lugares aceptores productivos del DNA. El
receptor de hormonas tiroideas puede tener localizacin nuclear, citoslica o hallarse en la
membrana de la mitocondria.
Mineralocorticoides y glucocorticoides estn altamente relacionados, tanto funcional como
estructuralmente; sus receptores presentan una estructura en gran parte homloga y se encuentran
asociados en el citoplasma a protenas chaperonas, reconociendo en el ncleo la misma secuencia de

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DNA (elementos de respuesta a hormona, HRE). Los HREs son enhancers de localizacin variable.
Pueden estar situados cerca de la regin del promotor de los genes regulados, de forma muy variable
o muy lejos de l y, en algunos casos, formando parte del primer intrn.
Los receptores de glucocorticoides, de mineralocorticoides, de progesterona y de andrgenos
pueden unirse al mismo HRE del DNA. Por lo tanto, en un tipo celular determinado, la cantidad y el
tipo de receptor expresado determinar la sensibilidad a la hormona y la funcin biolgica.
En general los receptores intracelulares (no los de localizacin nuclear) pueden asimilarse al siguiente
mecanismo:

Receptores de glucocorticoides
En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, slo despus de la activacin por el
ligando, el receptor es conducido al ncleo. En el citoplasma el receptor se encuentra formando un
complejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa. El complejo contiene
tres factores: el receptor de 100 KDa y dos protenas, de 90 KDa y 59 KDa, que pertenecen a la familia
de protenas activadas por el calor, heat shock proteins (hsp), o chaperonas. El complejo consiste en
una molcula de GR, dos de hsp 90 y una de hsp 56/59. El GR interacta con hsp 90 a travs de su
regin de unin a hormona (HBD, del ingls hormone binding domain).
El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unin al DNA (DBD, del ingls DNA
binding domain), el dominio de unin a hormona (HBD) y dos dominios de transactivacin.
Figura 14: Estructura del GR. El
receptor consta de cuatro dominios:
dominio de unin al DNA (DBD)
importante en la dimerizacin (caja D) y
la especificidad de unin (caja P),
dominio de unin a la hormona (HBD),
importante en la dimerizacin y que
contiene en la regin AF2 que, junto con
la regin AF1 constituyen los dominios
de transactivacin.

Dominio de unin al DNA: la estructura del DBD

consiste en dos dedos de zinc formados por cuatro
residuos de cistenas con un tomo de zinc. La regin
aminoterminal del dedo de zinc contacta con el surco
mayor de la doble hlice de DNA, estando implicada
en la especificidad de unin del receptor al elemento
de respuesta a glucocorticoides (GRE), constituyendo
la caja P. La especificidad de la unin del receptor a la
secuencia del GRE del DNA viene tambin
determinada, en parte por los tres aminocidos
adyacentes al primer dedo de zinc. El segundo dedo de zinc en la regin carboxiterminal tambin es
necesario para la unin del DNA, ya que mutaciones en esta regin generan un receptor inactivo.
Dominio de unin a la hormona: est localizado en la regin carboxiterminal del receptor; tiene dos
isoformas y ; la forma se diferencia de la en los ltimos 50 aminocidos y es incapaz de unir a
la hormona.
Dominios de transactivacin: el GR contiene dos dominios de transactivacin denominados 1 y 2
que son esenciales para la transactivacin y actan independientemente de la posicin que ocupen.
El GR se encuentra en el citoplasma asociado a hsp 90 en estado fosforilado; sin embargo en
presencia de hormona el receptor se encuentra hiperfosforilado.

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El GR contiene dos regiones de localizacin nuclear (NLS, del ingls nuclear localizing sites) que
median la translocacin del receptor al ncleo. La NLS1 se encuentra adyacente al segundo dedo de
zinc y la NLS 2 se asocia al HBD y su funcin est tambin controlada por ligando. Se piensa que la
translocacin nuclear del GR es mediada por protenas mediadoras que reconocen y se unen a la NLS.
Mecanismo de accin de los glucocorticoides
Existen al menos tres modelos a travs de los cuales los glucocorticoides (GCC) pueden regular la
transcripcin de un gen:

Activacin a travs de la unin del GR a un elemento positivo (GRE).

Represin a travs de la unin del GR a un elemento negativo (nGRE).
Interferencia en la transcripcin a travs de la interaccin del GRE con otros activadores de la
transcripcin lo que da lugar a una regulacin negativa.

Figura 15: Mecanismo de accin de los glucocorticoides. El receptor interacta bien con el DNA a travs de GRE positivos o
negativos o bien con otras protenas como Fos/Jun (AP-1), NF-kB, CREB, etc lo que conduce a la activacin o a la inhibicin
de la trascripcin.

Regulacin positiva
El GR ejerce su accin a travs de su unin a secuencias de DNA de estructura palindrmica
constituidas por dos medios sitios de 6 pares de bases, separados por 3 pares de bases. Los GR, MR,
PR (del ingls progesterone receptors) y AR (del ingls androgen receptors) reconocen la misma
secuencia: AGAACA. Esta organizacin sugiere que el receptor se une como dmero. Los GCC facilitan
a otros factores de transcripcin como NF1 (del ingls nuclear factor) y OTF1 (del ingls octamer
transcription factor) la interaccin con el promotor.
Regulacin negativa

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La transrepresin por GCC no est bien estudiada y existen pocos casos de genes regulados a travs
de elementos negativos (n GRE). En los casos conocidos de regulacin negativa es las interacciones
protena-protena, donde el receptor contacta con otras dos protenas sin unirse directamente al
DNA y reprimiendo la transcripcin.
Interaccin con maquinaria basal. Coactivadores
Hay pruebas de que los receptores contactan con otras protenas denominadas coactivadoras que
actuaran como factores puente entre los receptores y el complejo de iniciacin de la transcripcin
sin que el receptor necesite reconocer un HRE para regular la expresin gentica. El mecanismo
exacto no se conoce, aunque se ha postulado que el transactivador unira el complejo de la RNA
polimerasa II y aumentara la estabilidad del receptor por desestabilizacin de la estructura de la
cromatina.

Receptores de mineralocorticoides
El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), est
unido a algunas de las protenas de choque trmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unin de
la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separacin de estas
protenas y una activacin del receptor.
La estructura general del MR coincide esencialmente con la de los receptores de las otras hormonas
como GCC, estrgenos, andrgenos y progestgenos. Desde el punto de vista de las caractersticas de
estos receptores, el MR y los otros cuatros constituyen la denominada "superfamilia de receptores
nucleares". Esta superfamilia es codificada por el protooncogn c-erb A.
El MR consta de tres dominios caractersticos: un dominio aminoterminal que es responsable
principalmente de la activacin/represin transcripcional. Este dominio es el ms desigual entre los
miembros. En segundo lugar est el dominio de unin al DNA formado por la parte central de la
protena y este dominio es responsable de unir el receptor a determinados elementos o secuencias
en el DNA y consta de dos dedos de zinc altamente conservados. Por ltimo est el dominio de unin
al ligando que incluye el extremo carboxiloterminal. Este dominio controla la actividad del receptor a
travs de su unin con las hsp y otras protenas, mantenindose as como receptor inactivo. Adems
este dominio posee la propiedad esencial de reconocimiento de la hormona, dando lugar a un
receptor activo. Este dominio tambin regula procesos de transactivacin, translocacin nuclear y
homo/heterodimerizacin.
Es importante destacar que al MR no slo se une la propia hormona aldosterona, sino tambin al
cortisol, que es el principal GCC en el hombre. Dado que la afinidad del cortisol por el MR es
semejante al de la aldosterona y que su concentracin plasmtica es mucho mayor, el cortisol podra
ser la hormona que fundamentalmente ocupara el MR. Sin embargo, en el tbulo renal y otros
tejidos epiteliales existe una enzima, la 11-- hidroxiesteroidedeshidrogenasa 2 (11-HDH2), que
degrada el cortisol a cortisona que es un metabolito incapaz de unirse al MR ni tampoco al GR. De ah
que el cortisol carezca de efectos mineralocorticoides en circunstancias normales dentro de los
tejidos epiteliales que tienen la enzima y que la aldosterona pueda unirse al MR y pueda llevar a cabo
sus propias acciones. Por el contrario, en los tejidos no epiteliales, con ausencia de la enzima los GCC
pueden ocupar los MR y llevar a cabo efectos tanto mineralocorticoides como glucocorticoides.
La translocacin al ncleo tiene lugar tras la formacin de un homodmero activado MR*-MR* o de
un heterodmero activado MR*-GR*.
Una vez en el ncleo el complejo hormona-receptor activado acta como un factor de transcripcin,
unindose a secuencias especficas del DNA denominadas HREs.
Recientemente, se ha descripto la existencia de ciertos moduladores nucleares especficos, los cuales
funcionaran alterando la estabilidad del complejo hormona-receptor activo en su unin a los HREs,
interfiriendo as en la transcripcin de la protena, que dar lugar a la respuesta mineralocorticoide.

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Receptores de prostaglandinas
Las PG ejercen una variedad de acciones en numerosos tejidos y clulas. Las acciones ms tpicas son
la relajacin y la contraccin de varios tipos de msculos lisos. Tambin modulan la actividad
neuronal, sensibilizando las fibras sensoriales a estmulos nocivos o induciendo acciones centrales,
como generacin de fiebre o induccin del sueo. Tambin regulan la secrecin y la motilidad del
tracto gastrointestinal, as como el transporte de iones y agua en el rin. Las PG modulan la
actividad de las plaquetas y se las relaciona con la homeostasis vascular y la hemostasis. Finalmente,
son inductoras de apoptosis, diferenciacin celular y oncognesis. Las son el prototipo de hormonas
de naturaleza lipoflica derivadas de cidos grasos y con receptores en la superficie celular.
Se han descrito receptores especficos para cuatro tipos de prostaglandinas. Para la PGD se ha
descrito un nico receptor denominado DP, para la PGE, cuatro subtipos EPl, EP2, EP3, EP4, para la
PGF, el receptor FP y, por ltimo, para la PGI, el receptor IP.
Todos estos receptores son glicoprotenas de membrana de alrededor de 350-390 aminocidos y de
un peso molecular aproximado de 43 Kd, organizados en siete dominios transmembranales formados
por 21-26 aminocidos. Estos receptores de PG son muy similares a los receptores adrenrgicos.
Dentro de estos dominios transmembranales, en el segundo dominio se sita un residuo de cido
asprtico, que participa en la activacin del receptor para su posterior unin a una protena G.
Tambin se ha descrito la existencia de dos cistenas una en el primer dominio transmembranal y la
otra en el segundo, que son capaces de formar puentes disulfuro que resultan decisivos para la
estabilizacin de la unin hormona-receptor. Asimismo, existen varios residuos de serina y treonina
que pueden ser fosforilados en la porcin citoslica. La fosforilacin de estos residuos produce
desensibilizacin de estos receptores; lo que tambin recuerda al receptor adrenrgico. Esta
fosforilacin la pueden llevar a cabo tanto la PKA (proteinquinasa A) como la PKC (proteinquinasa C).

CONCLUSION
La endocrinologa es uno de los ms importantes y atrayentes captulos de la Medicina, por la
precisin admirable que ejercen las glndulas de secrecin interna sobre los mecanismos reguladores
que explica la complejidad de los sistemas biolgicos.
En los ltimos aos debido al enorme avance en el conocimiento de los mecanismos que regulan al
SE destacamos sus caractersticas integradoras en el organismo, dado que es importante tener en
cuenta que las glndulas endocrinas se encuentran diseminadas en todo el organismo, sin otra
conexin que el sistema vascular y en algunas ocasiones la inervacin autonmica.
Podemos resumir a las funciones del SE en cuatro reas fundamentales:
Mantenimiento del medio interno.
Respuesta a emergencias como infecciones, traumas y estrs.
Participacin en los mecanismos que regulan el crecimiento y desarrollo.
Contribucin al proceso de reproduccin sexual.

BIBLIOGRAFIA
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