Farmacocintica e

Farmacodinmica dos
Agentes Inalatrios
Gasto Fernandes Duval Neto*

Introduo
Suffering so great as I underwent cannot be expressed in
words . . . but the blank whirlwind of emotion, the horror of great
darkness, and the sense of desertion by God and man, which swept
through my mind, and overwhelmed my heart, I can never forget.
Esse era a manifestao sobre tipo e a intensidade do sofrimento
dos indivduos submetidos a procedimentos cirrgicos anteriores a
outubro de 1846, quando William Morton demonstrou com sucesso,
a anestesia com ter, no Massachusetts General Hospital, em Boston.
Na atualidade, os anestesiologistas utilizam clinicamente uma
grande variedade de drogas, sendo a maioria smente empregadas durante procedimentos anestsicos.
Os anestsicos inalatrios podem ser divididos em 3 grandes classes (Quadro 1):
1. hidrocarbonados
2. teres
3. outros (gases no baseados em carbonos)
O xido nitroso (N2O) foi sintetizado, no sculo 19, como
uma droga analgsica, embora a sua baixa potncia hipntica o
impea de ser usado como agente anestsico nico durante procedimentos cirrgicos.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

11

Os hidrocarbonos e o ter di etlico evidenciaram elevada

toxicidade (clorofrmio) ou elevado grau inflamabilidade (clorofrmio, etileno, ter). A halogenao de alcanos e teres reduz a
possibilidade de exploses, mas o fluroxene, introduzido em clnica em 1954, foi retirado da prtica anestesiolgica devido a possibilidade residual de gerao de combusto.
O halotano, o primeiro anestsico inalatrio no explosivo, entrou na prtica clnica em 1956. O enflurano e o isoflurano, ambos
teres halogenados, foram liberados para uso clnico em 1972 e 1981,
respectivamente. Os mesmos quando comparados com o ter di etlico
e com o halotano mostraram-se menos solveis no sangue (coeficiente de partio S/G), permitindo uma rpida captao pulmonar (uptake)
e eliminao do organismo. O uptake e a eliminao do sevoflurano e
do desflurano, introduzidos em clnica na dcada de 90, foi mais rpido que todos os anestscos inalatrios anteriormente sintetizados.
O xennio, sintetizado em 1951, apresentou caractersticas
clnicas muito favorveis, incluindo a ausncia de odor e gosto,
rpido uptake pulmonar e eliminao, sem hepato e nefrotoxicidade, ausncia de necessidade de metabolismo, mnima depresso cardiovascular e arritmogenicidade. O uso clnico foi limitado pela dificuldade de sua obteno da atmosfera, o que torna a
sua utilizao no futuro muito pouco provvel.
Quadro 1 - Anestsicos inalatrios - estrutura e evoluo

12

Anestesia Inalatria

Os anestsicos inalatrios permanecem sendo os agentes anestsicos mais utilizados na manuteno da anestesia
geral, principalmente devido a seguintes caractersticas1 (Quadro 2):
Quadro 2 - Moderna anestesia inalatria - aspectos clnicos

Aspectos clnicos da Anestesia Inalatria Moderna54

A prtica clnica da anestesiologia moderna deve estar fundamentada em conceitos farmacolgicos atuais e bem estudados:
farmacocintica e farmacodinmica (Quadro 3).
Na atualidade, a principal tendncia que domina as tcnicas
da anestesia inalatria :
administrao Alvo Controlada de anestsicos inalatrios
atravs da utilizao de sistemas respiratrios de BAIXO FLUXO54
Para o exerccio clnico da moderna anestesia inalatria torna-se indispensvel o conhecimento das caractersticas
farmacolgicas bsicas dos anestsicos inalatrios e a estruturao
dos sistemas respiratrios, para uma perfeita aplicabilidade desse
tipo de tcnica.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

13

Quadro 3 - Atuais conceitos em farmacologia clnica

A proposta clnica para a administrao dos anestsicos

inalatrios, utilizando a tcnica alvo controlada, a de obter e
manter um efeito farmacodinmico o mais rpido possvel, com
ausncia de para-efeitos. Para atingir esse objetivo necessrio
que o anestesiologista tenha a possibilidade de alterar rapidamente e de maneira segura, a concentrao da droga na biofase
(stio efetor - biofase) (Quadro 4)1.
Quadro 4 - Principais objetivos da administrao alvo
controlada da anestesia inalatria

14

Anestesia Inalatria

Existem diferenas bsicas de clculo de concentraes de

drogas nos vrios modelos farmacocinticos utilizados para anestsicos venosos e inalatrios, conforme pode ser observado na
Tabela I.
Tabela I - Fatores que influenciam curva dose/efeito dos
anestsicos venosos e inalatrios, durante induo e
manuteno anestsica

Bolus
Eliminao
Eliminao

Drogas Venosas

Drogas Inalatrias

V1.Ct

VA.CA

V1.Ct .K10

VA .CA

V1.Ct.K12e

-K21t

CA.Qie

-kit

B sangue; G gs; V1 - volume do compartimento central

para modelo tri-compartimental dos anestsicos venosos; K10 e K12
constante de velocidade inter-compartimenais entre dois compartimentos do modelo farmacocintico de anestsicos venosos; i - sinal do somatrio de todos os compartimentos, i nmero de compartimentos; Ct - concentrao alvo; VA volume alveolar; V- ventilao alveolar; s/g coeficiente de partio sangue/gs; Q - flui
xo sanguneo do orgo; K constante de velocidade determinada
i
pelo volume do orgo, e Q.

Em suma, o objetivo principal da administrao dos anestsicos inalatrios atravs de tcnica alvo controlada o de obter
um efeito clnico efetivo de anestesia o mais rpido possvel. Para
que esse objetivo seja atingido preciso encurtar o espao de
tempo entre o incio da administrao do anestsico (regulao
do vaporizador) com a gerao de presso parcial do agente anestsico e o incio do efeito clnico do mesmo, sem propiciar o aparecimento de para-efeitos secundrios as concentraes (presses parciais) elevadas dos mesmos na biofase ou stio efetor. A
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

15

manuteno da anestesia deve ser realizada evitando o acmulo

dos agentes e seus metablitos no organismo, permitindo uma
rpida recuperao da conscincia, sem o aparecimento de
2
toxicidade sistmica .
A curva dose/resposta dos anestsicos inalatrios pode ser
dividida em trs partes (Figura 1):

Figura 1 - Curva dose/resposta dos anestsicos inalatrios

1. relao entre a dose administrada (fracional de admisso

- Fad) e a concentrao srica da mesma (fracional arterial - Fa) - fase farmacocintica;
2. relao entre a concentrao no rgo efetor e a resposta
clnica fase farmacodinmica;
3. acoplamento entre a fase farmacocintica e farmacodinmica1.
Na fase inicial do procedimento anestsico, quando o agente inalatrio comea a ser administrado no sistema de respirao, atravs da gerao de uma presso de vapor do agente
regulada no vaporizador (Fad), um gradiente entre a fracional
alveolar e fracional inspirada (FA/FI) estabelecido, resultando
em uma fracional arterial do mesmo (Fa) aps a sua captao
pulmonar. O espao de tempo para o estabelecimento de equilbrio entre a Fad e a Fa depende dos seguintes fatores (Tabela II
e Figuras 6,7,8):
16

Anestesia Inalatria

1 . propriedades fsico-qumicas do agente inalatrio;

2 . caractersticas do sistema de respirao anestsico;
3 . condies fisiologias ou fisiopatolgicas do paciente.
Em contraste com os anestsicos venosos, os quais no podem ser avaliados atravs da aferio contnua das suas concentraes sricas (on line), as concentraes de agentes inalatrios
Tabela II - Caractersticas farmacocinticas dos
anestsicos inalatrios
Halotano

Enflurano

Induo clnica

1956

1971

1980

1993

1995

Ponto de Ebulio (C)

50.2

56.5

49.5

23.5

58.5

Coeficiente sol. S/G

2.5

1.9

1.4

0.42

0.69

P.de vapor 20(mmHg)

32.1

23.3

32.5

89.2

22.7

CAM (%)

0.75

1.7

1.15

2.05

CAMacordado

0,52

0,38

0,33

0,33

0.2

0.02

Metabolismo (%)

20

Isoflurano Desflurano Sevoflurano

Figura 2 - Sistema de respirao com reinalao

Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

17

Figura 3 - Correlao entre coeficiente S/G e O/S x Potncia

liberadas pelo vaporizador calibrado e as suas concentraes inspiradas e expiradas podem ser monitoradas de maneira contnua
durante a sua administrao.

Figura 4 - Fatores que influenciam a curva dose/resposta dos

anestsicos inalatrios
18

Anestesia Inalatria

A concentrao expirada final do anestsico (FE) inalatrio

apresenta uma correlao linear com a com a sua concentrao
arterial (Fa). A pesquisa clnica tem evidenciado uma mais elevada concentrao no final da expirao do anestsico (FE) quando
comparada com a sua concentrao arterial (Fa), sendo que essa
correlao tem se mostrado constante. Devido a captao do anestsico pelo organismo um intervalo de tempo observado at o
estabelecimento de um estado de equilbrio entre a FI e a FE (concentrao ins e expirada)3-6.
Como foi descrito anteriormente, o principal objetivo da
anestesia inalatria a administrao de determinado agente para
a obteno um efeito clnico desejado, atravs da gerao de uma
concentrao teraputica no stio efetor (=biofase).
O stio efetor dos anestsicos inalatrios no esta localizado
no compartimento vascular, devido a isso, existe um intervalo de
tempo entre a obteno de uma concentrao srica e o incio do
efeito clnico. Problemas relacionados com esse desequilbrio temporal (hysteresis) podem ser suplantados por clculos que utilizam modelos matemticos farmacocinticos compartimentais, nos
quais as respostas clnicas so relacionadas com a concentrao
da droga em um compartimento hipottico, ou seja o stio efetor
ou biofase.
O retardo entre a concentrao srica e no stio efetor pode
ser quantificado por uma constante de tempo, identificada como
t1/2Ke0. Alguns valores de t1/2Ke0 j foram definidos para alguns
anestsicos, como por exemplo:
isoflurano e sevoflurano - t1/2Ke0 = 2,4 min.
desflurano - t1/2Ke0 = 1,1 min.
A t1/2Ke0 informa, teoricamente, sobre o tempo de acesso do
agente inalatrio ao stio efetor7.
A partir do entendimento da curva concentrao/efeito dos
anestsicos inalatrios possvel selecionar uma concentrao
alvo em um determinado compartimento do modelo
farmacocintico. Essa concentrao alvo pode ser definida como a
concentrao que, com base na monitorao atual (EEG BIS
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

19

Potencial Evocado Fracional Ins/Exp ndice de variabilidade

hemodinmico), exerce um efeito desejado8.
Como foi visto anteriormente, a tcnica anestesia com
sistema de infuso alvo controlada originria da anestesia
venosa total e esta baseada em um modelo farmacocintico
com clculos matemticos complexos para o controle da velocidade de infuso da bomba. O primeiro esquema de infuso
contnua projetado para a anestesia venosa total foi o denominado BET, sendo o mesmo baseado na concentrao srica
do agente anestsico. Esse esquema tem como base as seguintes premissas:
Bolus - a primeira dose administrada que teoricamente
tem como objetivo preencher o volume de distribuio inicial ou central (V1);
Eliminao - a velocidade final de infuso que visa adequar a concentrao srica da droga em relao a perda da
mesma pelo seu clearance do organismo;
Transferncia o fator de manuteno da concentrao
srica que compensa de maneira exponencial a perda da
droga do volume central (V1) para os perifricos (V2) e
(V3).
Esse princpio aplicvel tanto para anestesia venosa como
para a inalatria. No caso da venosa a circulao sangunea esta
situada dentro do compartimento central (V1), enquanto que no
caso da anestesia inalatria o alvolo constitui o compartimento
central (V1).
Na infuso venosa alvo controlada clssica, o peso e a idade do paciente so informados ao sistema junto com a concentrao plasmtica alvo ou concentrao no stio efetor (biofase)
desejada. O software constituinte do sistema de infuso alvo
controlado calcula e libera uma infuso rpida (funo bolus)
projetada para obter a concentrao alvo o mais rpido possvel,
sem alcanar nveis sistmicos de sobredosagem, evitando des20

Anestesia Inalatria

sa forma, os para-efeitos do agente venoso. Esse procedimento

seguido por um regime de infuso controlada por um programa de computador o qual pode ser constantemente ajustado
para manter a concentrao alvo desejada no stio efetor. Uma
nova concentrao pode ser selecionada com o passar do tempo, se a mesma for mais elevada do que a anterior, o sistema
libera rapidamente uma infuso adicional; no caso da escolha de
concentraes alvo menores, o software de controle diminui a
velocidade de infuso, dessa forma controlando estabilidade da
concentrao alvo9,10.
A maior vantagem da administrao alvo controlada de anestsicos inalatrios quando comparados aos venosos a possibilidade da monitorao contnua da concentrao inspirada e no
final da expirao (on line). Esse tipo de monitorao facilita a
prtica da administrao alvo controlada de anestsicos inalatrios
sem a necessidade de complexos clculos matemticos
farmacocinticos e farmacodinmicos, como no caso dos venosos11.
A biofase dos anestsicos inalatrios por estar situada fora
do componente intravascular, resulta em um lapso de tempo entre a dose (concentrao plasmtica) e a resposta
farmacodinmica podendo ser evidenciada atravs da
estruturao de curvas dose/efeito especficas para cada um dos
anestsicos inalatrios.
Nesse tipo de tcnica, alvo controlada, o anestesiologista
deveria ter a possibilidade de alterar a concentrao dos agentes
inalatrios, nos vrios compartimentos, de maneira rpida e precisa e, conseqentemente obter os efeitos farmacodinmicos desejados, sem causar para-efeitos indesejveis da sobredosagem.
Infelizmente, clinicamente o anestesiologista somente controla a
fracional inspirada (FI), dessa forma, restando ao mesmo elevar
esta fracional para diminuir o lapso de tempo entre a dose e o
efeito.
O retardo na induo e na recuperao anestsica pode ser
avaliado atravs profundidade anestsica, ou seja, intensidade da
atividade hipntica, utilizando variaes do EEG, ndice biexpectral
ou potenciais evocados, concentraes inspiradas e expiradas dos
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

21

anestsicos e ndices de variabilidade de parmetros hemodinmicos.

Os fatores que influenciam o comportamento da curva
dose/efeito dos anestsicos inalatrios esto relacionados com
caractersticas do aparelho de anestesia e do paciente (Figura
4)2.
Agentes Anestsicos Inalatrios: propriedades fsicoqumicas
As caractersticas fsico-qumicas dos agentes inalatrios
12
esto descritas na Tabela II :
As caractersticas farmacocinticas dos anestsicos inalatrios
dentro do circuito respiratrio anestsico (circular), vaporizador
(tipo e localizao) e sistema respiratrio do pacientes (patologias) devem ser entendidos com profundidade, conforme mostra a
Figura 2:
Na Figura 2 ficam definidas as fracionais de admisso,
inspiratria e alveolar , como tambm, a sua disposio dentro do
circuito respiratrio, alm do absorvedor e do processo de eliminao de CO2.
O conhecimento sobre os fatores que influenciam a captao da concentrao dos agentes inalatrios pelos tecidos do organismo permite descrever a curva de velocidade de elevao da
concentrao alveolar dos agentes anestsicos inalatrios, ou seja,
da FA (fracional alveolar do anestsico). A relao entre as fracionais
alveolar (FA) e inspirada (FI) definida como (Figura 5):
FA / FI = 1 Cp / FI . VA
Cp = captao pulmonar
VA = ventilao alveolar
Sendo a F I mantida constante, quanto maior for a relao Cp / V A menor a relao F A / F I , conseqentemente,
menor ser a concentrao alveolar do agente anestsico
inalatrio.
22

Anestesia Inalatria

Deve ser salientado que C uma funo do coeficiente

p
de solubilidade do agente inalatrio, do dbito cardaco e da
diferena de presso arterio-venosa do anestsico, dessa for-

Figura 5 - Fatores que alteram a relao fracional alveolar e inspirada

ma, uma reduo em qualquer um desses fatores resulta na
elevao da concentrao alveolar do mesmo (FA). De forma
semelhante, uma elevao na ventilao alveolar eleva a
fracional alveolar do anestsico (FA). importante conscientizar
que a FA (fracional alveolar) reflete diretamente a fracional de
anestsico inalatrio no sistema nervoso central (profundidade
anestsica)2.
A velocidade de elevao da FA (fracional alveolar anestsica)
em relao a FI (fracional anestsica inspirada) dos anestsicos
inalatrios mantm uma correlao inversa com coeficiente de
solubilidade no sangue (S/G). Esse fato fica evidenciado na Figura 6.
Uma rpida elevao da relao FA / FI (induo anestsica
rpida) fica evidenciada nos agentes pouco solveis como o
desflurano e o sevoflurano, sendo ambos muito adaptados a prtica da tcnica anestsica alvo controlada, como tambm, a tcFarmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

23

Figura 6 - Correlao entre FA/F de diferentes agentes anestsiI

cos inalatrios (adaptado da referncia 2)

nica de induo inalatria pura. Entretanto, o forte e por vezes

desagradvel odor do desflurano, pode prejudicar a induo
inalatria pura com a utilizao de elevadas FI desf, podendo resultar em sialorria intensa, apnia reflexa, tosse e
laringoespamo13.
A literatura sugere que a relao entre FA / Fad (Fad - fracional
de admisso anestsica ao sistema de respirao) pode ser utilizada para monitorar grau de profundidade anestsica durante a
manuteno da anestesia inalatria. Dessa forma, quando essa
relao se aproxima de 1 indica um adequado controle da profundidade anestsica. No caso dos anestsicos pouco solveis no
sangue esse controle mais facilmente atingido (sevoflurano e
desflurano). Por exemplo, aps 30 min. de anestesia com um fluxo de gases de 2L.min-1 , a relao FA sevo / Fad sevo = 1,26 e relao
FA desf / Fad desf = 1. No caso dos anestsicos de baixa solubilidade
24

Anestesia Inalatria

(sevo e desflurano) o aprofundamento do nvel de anestesia

rapidamente obtido, de maneira diferente os anestsicos com elevada solubilidade (halotano, enflurano e isoflurano) necessitam
da administrao de grandes presses de admisso ao circuito
respiratrio (Fad) (over pressure). Essa grande diferena entre a
Fad e a FA pode resultar em uma concentrao plasmtica excessiva da droga anestsica com possibilidade de exacerbar os paraefeitos sistmicos2.
Os agentes com baixo coeficiente de solubilidade S/G,
sevoflurano e desflurano, garantem uma rpida recuperao
anestsica com rpido declnio na presso arterial parcial (Fa) dos
mesmos, quando comparados com os anestsicos inalatrios de
elevados coeficientes de solubilidade.
O paciente anestesiado com desflurano recupera a conscincia mais rpido e completamente (avaliao detalhada do nvel
de conscincia) quando comparado com sevoflurano, que por conseguinte recupera mais rpido do que quando utilizado o
isoflurano na tcnica anestesica14.
Comparativamente, as crianas anestesiadas com sevoflurano despertam mais rapidamente do que as anestesiadas com
halotano, embora o tempo para a alta hospitalar seja semelhante.
Por outro lado, crianas anestesiadas com desflurano (aps a
induo inalatria pura com halotano ou sevoflurano) despertam
mais cedo do que as anestesiadas com sevoflurano e recebem
alta hospitalar mais precose do que as anestesiadas com halotano15.
Pacientes adultos submetidos a vrios tipos de procedimentos cirrgicos vdeo laparoscpicos despertam mais precocemente quando anestesiados com sevoflurano em comparao aos anestesiados com isoflurano, mas sem diferena no
tempo gasto para obter as condies ideais de alta hospitalar.
Por outro lado, pacientes adultos anestesiados com desflurano
despertam e so liberados do hospital mais cedo do que os
anestesiados com isoflurano, sendo que essa diferena se intensifica quando existe um prolongamento do tempo anestsico-cirrgico16.
Estudos clnicos comparativos entre os perfis de recuperao ps anestesia inalatria com desflurano e sevoflurano ainda
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

25

so limitados e com metodologia controversa. Observao realizada em pacientes submetidos a vdeo-colecistectomia no evidenciou diferena na comparao entre a anestesia realizada com
sevoflurano e desflurano no referente a alta da sala de recuperao ps anestsica, entretanto o tempo de recuperao foi bastante longo (80 a 90 minutos)17.
Voluntrios anestesiados com 1,25 CAM de desflurano comparado com sevoflurano apresentaram uma reverso anestsica
(capacidade de resposta ao comando verbal) aps 2, 4 e 8 h de
anestesia em torno duas vezes mais rpida a regresso da anestesia
com o primeiro anestsico em relao ao segundo18.
Durante a fase de recuperao, a eliminao do anestsico
de baixa solubilidade S/G (sevoflurano e desflurano) acontece mais
rapidamente quando comparado com os de elevado coeficiente,
isto , um rpido decrssimo na FA obtido com os primeiros,
com conseqente mais rpida superficializao da anestesia
obtida com os mesmos2 (Figura 2).
Na prtica clnica, preciso conscientizar que os agentes
com elevada solubilidade requerem maiores concentraes libe-

Figura 7 - Correlao entre Fad/FA de diferentes agentes anestsicos inalatrios (adaptado da referncia 2)
26

Anestesia Inalatria

radas pelos vaporizadores (Fad) quando comparados com os pouco solveis, durante a fase inicial da anestesia, objetivando acelerar a elevao da relao FA e as Fad e FI e, na fase de manuteno,
para manter uma FA estvel. A diferena entre esses valores (FA,
Fad e FI) podem atingir cinco vezes quando comparados o isoflurano
com o desflurano e quatro vezes, o isoflurano em relao ao
sevoflurano (Figura 3).
Caractersticas do Circuito de Respirao (fluxos de
admisso e vaporizadores)
O circuito respiratrio mais utilizado no mundo em anestesia
o circular. A sua popularidade esta ligada fundamentalmente a
um desenho simples e a uma funo extremamente segura. Os
sistemas circulares podem ser classificados conforme o fluxo de
admisso (Fad) em fechado, semi-fechado ou semi-aberto. No caso
do circuito fechado a fracional de admisso precisa ser exatamente
igual a fracional de oxignio absorvida pelo paciente. Nesse tipo de
situao a re-inalao dos gases expirados total, sendo assim,
existe a necessidade de um absorvedor de eficiente para eliminao do CO2 mantendo a eficincia e segurana do sistema. Devido
a grande responsabilidade sobre ventilao o circuito semi-fechado
com reinalao parcial mais utilizado do que o fechado19.
O circuito circular tem sete componentes bsicos (Figura 6):
1. fonte de gas fresco
2. vlvulas inspiratria e expireatria unidirecional
3. tubulao inspiratria e expiratria
4. conexo em Y
5. vlvula pop-off
6. balo reservatrio
7. canister com absorvedor de CO2
O mais eficiente desenho de circuito respiratrio anestsico
aquele que permite a maior conservao do fluxo de admisso
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

27

de gases frescos. Isso possvel quando as vlvulas uni-direcionais

esto localizadas prximas ao paciente e a vlvula pop-off localizada logo aps a vlvula expiratria. Essa disposio dos componentes do circuito respiratrio permite uma preferencial eliminao do ar alveolar, diminuindo o espao morto do sistema. Devido
a essas propostas distribuies dos elementos no terem caracter
muito prtico, os sistemas respiratrios atuais so construdos de
maneira mais convencional. A grande desvantagem do circuito
circular reside no grande nmero de componentes (Figura 2). Nos
mesmos existem em mdia 10 localizaes aonde existe a possibilidade de erro de conexes e desconexes, fatos que potencialmente podem lesar o paciente20.
Uma das mais importantes avaliaes pr-operatrias em
anestesiologia a avaliao do circuito respiratrio, a qual deve
ser realizada antes de cada procedimento anestsico. Em 1993 a
Food and Drugs Administration publicou as recomendaes de
um checkout para avaliar a segurana desse tipo de equipamento
anestsico (ASA)21.
As mquinas de anestesia modernas so equipadas com circuitos com reinalao que permitem considerveis redues no
fluxo de gases frescos (FGF). O benefcio das tcnicas com
reinalao tornam-se evidentes somente quando o FGF reduzido para menos da metade do volume minuto do paciente, o que
usualmente menos de 3.0 L.min-1 22.
A tcnica anestsica com baixo fluxo afeta a cintica de gases no circuito circular, principalmente com FGF menores do que
1,0 L.min-1. Nessa condio a monitorao de gases inspirados e
expirados torna-se obrigatria para a facilitar a sua execuo e
para a segurana do procedimento anestsico22.
A anestesia inalatria com circuito fechado pode ser definida como a tcnica em que o FGF esta adaptado para suprir as
necessidades vitais de oxignio do paciente (metabolismo aerbio
= 200 mL.min-1) e para carrear a presso de vapor dos anestsicos inalatrios gerada na cmara de vaporizao dos vaporizadores
dos circuitos respiratrios. Em algumas situaes durante a
anestesia clnica pode ser necessrio elevar os FGF para propiciar
a eliminao de componentes gasosos indesejveis, tal como o
28

Anestesia Inalatria

nitrognio e o metano, para o sistema de eliminao de gases e

vapores (scavenging)23.
Para o funcionamento perfeito do circuito respiratrio com
baixo fluxo ou circuito fechado torna-se indispensvel a presena de um absorvedor de CO2 muito efetivo, que remova
todo o CO 2 expirado no interior do circuito respiratrio (Figura
2).
Baseada no FGF (fluxo de gases fresco) os circuitos respiratrios podem ser classificados segundo o Quadro 524.
Quadro 5 - Diferenas funcionais dos sistemas respiratrios
(adaptado da referncia 1)

Definio
Alto Fluxo

Baixo
Fluxo

Fad

Comportamento do Circuito
-1

>5L.min

-1

=< 1L.min

- permite rpidas alteraces na concen

trao anestsica
- pode dispensar o absorvedor de CO
2
- baixa a tempertura e a umidade do
fluxo inspirado de gases
- diminui custo - absorvedor de CO2
essencial
- relaes concentraes e fluxos
semelhantes ao alto fluxo
- mantm a tempertura e a umidade do
fluxo inspirado de gases
- permite pequenas perdas de gases
para realizao de anlise (capnometria)

Mnimo
Fluxo

< 500mL.min-1

- intensifica as atividades do baixo

fluxo, permitindo mnima perda de gases

Fechado

reposio

- no permite perda de gases (anlise

de gases)
- mantm a tempertura e a umidade do
fluxo inspirado de gases
- permite o acmulo de N2 e CH4 no
circuito
- Fad igual a captao pelo organismo

Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

29

A introduo dos novos anestsicos inalatrios com baixo

coeficiente de solubilidade sangue/gs e baixa potncia tem evidenciado a necessidade de reduzir, por motivos frmaco-econmicos, o consumo de anestsico atravs da baixa do FGF e/ou Fad.
Essa prtica clnica apresentou resultados positivos em custos
operacionais e benefcios ecolgicos, alm de evidencias positivas
para a segurana dos pacientes23.
Acima de 80% dos gases anestsicos so eliminados para o
meio ambiente quando se utiliza FGF de 5,0 L.min-1. Estudos atuais tem provado que o uso de baixo ou de mnimo FGF pode diminuir de maneira significante o custo da anestesia inalatria. Por
exemplo, a reduo do FGF de 3,0 para 1,0 L.min-1 resulta em
uma diminuio em 50% no consumo de todos os anestsicos
inalatrios25,26,27.
Por outro lado, a anestesia inalatria com alto FGF resulta
em poluio do meio ambiente, com resultados malficos para
todos o pessoal que trabalha em ambiente cirrgico28.
Essas opes de FGF em circuitos anestsicos apresentam
muita influencia na qualidade dos cuidados dispensados com a
sade dos pacientes submetidos aos mesmos. A liberao de
gases inalatrios durante a utilizao de FGF elevados torna a
mistura gasosas no interior do sistema seca e fria e, a diminuio desse fluxo permite a re-circulao gasosa no circuito respiratrio, mantendo os gases mais aquecidos e umidificados. Os
baixos FGF re-circulam pelo absorvedor de CO2, dessa forma
conservando calor e umidade produzida na reao de absoro
desse gs (Figura 2). A manuteno do calor e umidade dos
gases inalados durante a anestesia inalatria previnem a
hipotermia peri-operatria e o tremor ps-operatrio, alm de
diminurem a desidratao de secrees em tubos traqueais e
vias areas, as quais so fatores etiolgicos de complicaes
pulmonares que alteram a morbi-mortalidade peri-operatria
(atelectasias e infeces)29.
Sumarizando, a utilizao de tcnicas anestsicas de baixo
fluxo (FGF) resulta no somente em considerveis vantagens econmicas e ecolgicas, mas tambm em vantagens para a sade
dos pacientes submetidos a mesma.
30

Anestesia Inalatria

Ajuste do FGF em diferentes fases da anestesia com

tcnica de baixo fluxo23:
1 . Fase inicial de alto fluxo - no incio do procedimento
anestsico necessrio um FGF em torno de 5,0 L.min-1 para
promover a de-nitrogenao (N2) do circuito e dos tecidos do paciente. O alto FGF facilita o enchimento do sistema de respirao
com uma mistura gasosa de composio desejada, a qual influencia a captao e a distribuio dos agentes anestsicos inalatrios.
2 . Fase de baixo fluxo - aps 5 a 15 minutos de utilizao de
FGF elevado, o mesmo pode ser reduzido para o nvel desejado
(1,0 L.min-1). Quanto menor o FGF maior ser a diferena de concentrao entre a registrada no vaporizador e a monitorada no
circuito repiratrio (FI/Fad). De maneira similar, em caso de baixo
FGF, o tempo para atingir a fracional inspirada (FI) desejada ser
mais prolongado. Devido a isso, a monitorao da concentrao de
oxignio e do agente inalatrio no circuito torna-se indispensvel.
3 . Fase de recuperao - no final da anestesia, um alto FGF
(com 100% de O2) necessrio para facilitar a eliminao do
agente anestsico do paciente e do circuito.
Na prtica da anestesia inalatria com baixo fluxo de admisso de gases (Fad) ao circuito respiratrio alguns fatores especiais
devem ser observados:
Umidade e temperatura a utilizao de baixo FGF eleva o grau
de re-inalao, conseqentemente resulta em uma elevao nas taxas de CO2 expirado que passa atravs do absorvedor, consumindo
mais cal sodada ou baritada, mas aumentando a produo de calor e
umidade no circuito pela reao de absoro desse gs (Figura 2).
Acmulo de nitrognio (N2) normalmente, um adulto de
70Kg possui aproximadamente 2L de N2 dissolvido no organismo.
Esse gs eliminado dos tecidos atravs da expirao, sendo que
a presso do mesmo pode alterar a composio gasosa no circuito
respiratrio (possibilidade de queda na presso parcial de oxignio no circuito respiratrio). Devido a isso, importante a lavagem do circuito com alto fluxo de O2 antes de reduzir o FGF total.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

31

A de-nitrogenao pulmonar com elevados FGF completada em 5 a 10 minutos, mas durante o procedimento anestsico
com esse tipo de tcnica, pequenas quantidades de N2 so eliminadas do organismo para o circuito respiratrio, podendo acumular-se no mesmo. Dessa forma, exporadicamente, h necessidade de elevar o FGF para lavar esse acmulo de N2 no circuito e
previnir a administrao de mistura gasosas hipxicas (Figura 8)30.

Figura 8 - Processo de de-nitrogenao do circuito anestsico e

pulmo do paciente (adaptado da referncia 23)
Acmulo de metano - metano um gs que produto da fermentao microbiana de carboidratos no organismo, sendo o mesmo
eliminado pelos pulmes. Durante tcnicas com FGF mnimo ou circuito fechado o metano pode acumular-se no circuito respiratrio.
A elevao da concentrao de metano no circuito pode alterar a monitorao da concentrao de gases presentes na mistura gasosa inspirada e expirada. Essa interferncia pode acontecer quando o monitor dos gases for desenhado para deteco de
32

Anestesia Inalatria

agentes inalatrios atravs da absoro raios infra-vermelhos com

comprimento de onda de 3,3 m. Dessa forma, a alterao na
captao do cumprimento de onda pode ser notada com o enflurano
e isoflurano, mas o maior efeito evidente no caso do halotano.
De maneira semelhante ao N2, o acmulo de metano pode ser
evitado com elevao temporria do FGF.
Na atualidade os monitores identificam as concentraes dos
agentes inalatrios em comprimentos de onda de 9 a 12 m, no
sofrendo a interferncia do metano30.
Colheita amostra de gases por aspirao lateral de fluxo - a
aspirao lateral constante de amostra de gases do circuito usualmente de 100 a 200 mL.min-1 (anlise de gases anestsicos, nitrognio e CO2). No caso da utilizao de alto ou de baixo FGF essa
aspirao no leva a problemas maiores, de maneira diferente do
que quando utilizado o FGF mnimo ou circuito fechado. No segundo caso, o volume aspirado necessita ser devolvido ao circuito
para impedir a possibilidade da gerao de mistura hipxica. Nessa
opo de tcnica inalatria a monitorao da fracional inspirada de
oxignio mandatria, sendo necessrio, em intervalos regulares,
a elevao do FGF, objetivando a eliminao do nitrognio e metano
e, conseqente elevao da fracional inspirada de oxignio (FI O2).
Necessidades tcnicas mnimas em relao ao circuito
respiratrio com baixo fluxo19:
1. Circuito respiratrio circular com absorvedor de CO2 eficiente;
2. Fluxmetros sensveis aos ajuste inferiores a 1L.min-1;
3. Vaporizadores capazes de manter um dbito estvel de
presso de vapor com fluxos inferiores a 1L.min-1;
4. Circuitos respiratrios sem nenhuma perda de volume
recomenda-se o teste da vedao do circuito com perda
gasosa abaixo de 150 mL com durante presso de 30
cm.H2O-1 (low pressure alarm ativo);
5. Circuito respiratrio com mnimo volume interno, nmero
de componentes e de conexes;
6. Monitorao contnua de gases inspiratria e expiratria
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

33

durante todos os ciclos respiratrios sendo essa medida

da concentrao de gases anestsicos realizada no ramo
expiratrio o mais prximo possvel do Y do circuito.
Em adio as recomendaes anteriormente citadas a
monitorao da capnometria e capnografia devem ser includas
nas mesmas, conferindo informaes sobre as condies da ventilao alveolar do paciente. A monitorao das presses em vias
areas, volumes pulmonares e alas expiromtricas so tambm
desejadas no arsenal de monitorao.
Tempo efetividade do absorvedor de CO2 a capacidade de
absoro de CO2 baseada na ventilao minuto do paciente (ajustada para a produo do CO ), volume do canister que contm o
2
absorvedor e do FGF selecionado. O baixo FGF permite uma maior
percentagem de re-circulao de gs expirado para o interior do
circuito respiratrio circular e, maior necessidade de remoo de
CO2. Sendo assim, os baixos FGF diminuem a vida til do absorvedor.
A avaliao da efetividade do absorvedor pode ser monitorado
pela elevao dos valores da fracional inspirada de CO2, sem
concomitante alterao dos parmetros ventilatrios estabelecidos,
tal como volume corrente, freqncia respiratria e volume minuto.
Normalmente, existe um indicador colorido na frmula do
absorvedor, sendo que o mesmo altera a colorao com a acidificao
do meio, indicando a exausto do absorvedor. importante salientar que esse marcador de pH pode entrar em fadiga, sendo necessrio a observao do tempo de utilizao do mesmo.
Vaporizadores e vaporizao - na atualidade, durante a
anestesia clnica, diferentes tipos e opes de posicionamento dos
vaporizadores no sistema de respirao so possveis - dentro e
fora do circuito respiratrio anestsico20.
O controle da presso de vapor liberada no circuito depende
de fatores como dbito do vaporizador, da temperatura e da pres21
so a que a soluo do agente anestsico esta submetida .
O princpio da vaporizao esta baseado em dois fatores
principais: pressurizao (gerao de uma presso de vapor de
lquidos volteis anestsicos) e temperatura31,32.
34

Anestesia Inalatria

Os vaporizadores convencionais (TEC-4, TEC-5, DRGER

VAPOR 19 e 20) so classificados conforme a by pass varivel,
compensados a temperatura e/ou fluxo, agente especfico.
Vaporizadores fora do circuito respiratrio - classicamente
os vaporizadores esto colocados fora do circuito de respirao e
so classificados funcionalmente como concentrao calibrados
(temperatura e fluxo).
No caso do vaporizador com by pass varivel de FGF, o fluxo
total de admisso (Fad) ao circuito respiratrio passa atravs do
vaporizador, sendo parcialmente direcionado para a cmara de vaporizao. Esse fluxo toma contato com a superfcie livre do agente
anestsico carreando uma pr-estabelecida presso de vapor do
mesmo, que gerada nessa cmara (over flow principle). O fluxo
direcionado para a cmara de vaporizao fica totalmente saturado
de presso de vapor do agente anestsico. Finalmente essa mistura
gasosa adicionada ao fluxo que passou por fora da cmara de
vaporizao. A concentrao final do agente anestsico (Fad) que
oferecida ao circuito respiratrio depende da regulagem do percentual
de presso de vapor no dial do vaporizador, o qual comanda a variao da percentagem do fluxo atravs da cmara de vaporizao. A
elevao do percentual do FGF que passa pela cmara eleva a fracional
de admisso (Fad) ao circuito de respirao33,34.
Devido a grande variao das caractersticas fsico-qumicas
entre os diferentes anestsicos inalatrios (Tabela I) cada
vaporizador projetado com base nas propriedades especficas
de cada agente anestsico. Dessa forma, a maioria dos vaporizadores so especficos para determinados anestsicos. Alm disso, equipamentos integrados aos vaporizadores auxiliam a compensao da temperatura na cmara objetivando a estabilidade
da presso de vapor do agente inalatrio (output do vaporizador).
A localizao do vaporizador fora do circuito respiratrio resulta em um fluxo adicional (Fad) oriundo somente do fluxo total de
gases que passa pelo vaporizador. O aumento da fracional inspirada (FI) em uma determinada fracional adicional (Fad) e o espao de
tempo entre a (FI) obtida ps variao da (Fad) dependem do fluxo
adicional total de gases fresco (FGF) e do dbito do vaporizador
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

35

(performance do vaporizador). Para a utilizao clnica da tcnica

alvo controlada da anestesia inalatria de vital importncia que o
anestesiologista esteja familiarizados com esses conceitos32.
Outros tipos de vaporizadores, em nvel experimental ou
clnico, podem ser utilizados fora do circuito respiratrio. Um exemplo o vaporizador do tipo Engstrm que vem acoplado ao circuito de respirao anestsico. Esse tipo de vaporizador foi idealizado com base nos princpios de pressurizao e temperatura. A
constante de presso no interior do vaporizador (0,4 bar) fora o
fluxo do vapor gerado no interior da cmara no sentido do circuito
respiratrio. O processo de vaporizao gera uma contra presso que controlada pela temperatura gerada por um elemento
gerador de aquecimento. Abrindo uma vlvula digital magntica
adiciona-se uma conhecida concentrao de vapor ao FGF. Esse
dbito controlado de acordo com a concentrao desejada do
anestsico, o qual pode ser at de 8 vol% no FGF32.
Vaporizadores no interior do circuito respiratrio - Existe a
possibilidade de gerao e manuteno da presso de vapor dos
agentes inalatrios no interior do sistema circular de respirao.
Dois tipos de tcnicas tornam esse mtodo clinicamente possvel35:
1 . vaporizador localizado no interior do circuito respiratrio
2 . injeo direta de lquido do agente anestsico inalatrio
no cicuito respiratrio
A utilizao do vaporizador no interior do circuito respiratrio pode ser perigoso, principalmente quando for utilizado baixo
fluxo (FGF) ou adicional (Fad), devido a dois problema35:
1. resistncia ao fluxo no interior do circuito respiratrio
2. imprevisibilidade do dbito do vaporizador
A injeo direta de anestsico no circuito respiratrio tem
sido muito estudada ao longo dos anos. Devido a especficas caractersticas fsico-qumicas dos agentes inalatrios, a droga lquida pode ser volatilizada de maneira imediata, no interior do circuito respiratrio. Como um resultadodireto disso, o retardo no
equilbrio da fracional de admisso (Fad) com a fracional inspirada
(FI) fica minimizado. Esse tipo de administrao utilizado em
36

Anestesia Inalatria

sistemas de respirao fechados. Para a utilizao desse tipo de

tcnica o volume da agente inalatrio injetado no circuito respiratrio de vital importncia, devendo ser evita a hipo ou hiper
presso de vapor do mesmo.A rapidez na elevao da fracional
inspirada (FI) significantemente maior quando comparada com
o uso dos vaporizadores clssicos. Dois mtodos de controle para
injeo de agentes inalatrios no circuito tem sido descrito : clculo da velocidade fixa e controle adaptativo.
Controle da velocidade fixa - Nesse tipo de controle, a
quantidade de lquido voltil requerida por intervalo de tempo
calculada utilizando uma frmula de captao. Um dos modelos empregados o modelo da raiz quadrada do tempo. Esse
tipo de modelo utilizada a injeo direta no circuito de uma
dose de anestsico em um intervalo de tempo crescente, aps
uma dose priming. As doses so calculadas da seguinte forma36:
Dose priming = CaQ + (Vvent + fCAM)
Doses subsequentes = 2CaQ
Doses subsequentes = 2 x fCAM x ?s/gx Q
Aonde, Ca = concentrao arterial desejada (mL de vapor.
m31), Q = dbito cardaco (m3.min-1), Vvent = volume ventilatrio
do circuito = volume do circuito + capacidade residual do paciente,
fCAM = frao da CAM para uma Ca desejada, por ex.: 1,3 CAM para
o agente inalatrio nico ou 0,7 CAM quando associado a xido nitroso
a 70%, ?s/g = coeficiente de partio sangue/gs.
Estudo utilizando essa tcnica para administrao de
isoflurano em circuito respiratrio fechado concluiu que uma
tcnica anestsica segura, econmica e adaptada a variaes
de captao e as respostas fisiolgicas dos pacientes submetidos a mesma.Por outro lado, esse modelo apresenta um pro37
blema :
- requer circuitos completamente fechados para
usa execuo.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

37

Outros trabalhos alegam que devido a variabilidade nas estratgias do modelo de controle fixo de velocidade preconizam
outro modelo, o controle adaptativo. Essa tcnica controla o sistema de administrao atravs da monitorao da fracional inspirada de anestsico (FI) e a fracional expirada do mesmo (Fet anest) ,
dessa forma titulando as injees no circuito respiratrio para
manter uma concentrao alvo desejada e estvel. Exite apenas
um sistema desse tipo comercializado no mundo (Physioflex,
Drger, Germany)38,39.
Aspectos Clnicos da Tcnica Alvo Controlada de
Anestesia Inalatria
O principal objetivo da tcnica alvo controlada de anestesia
inalatria a administrao de um agente anestsico, que gera
um grau controlado de presso de vapor na biofase ou stio efetor,
o qual resulta em um efeito farmacodinmico (hipnose). Esse afeito
pode ser mensurado atravs da avaliao da profundidade hipntica. Esse tipo de medida pode ser realizado atravs de variaes
da eletroencefalografia convencional (EEG), ou seja, com o ndice
Bi-expectral (BIS - Aspect Medical Systems) ou Potenciais
Eletroencefalogrficos Evocados Auditivos de Mdia Latncia (Aline Danmeter).
A tcnica acima descrita, tenta minimizar o retardo de tempo entre o incio da administrao do anestsico e o incio do
efeito clnico desejado, valorizando as curvas de dose/resposta
especficas de cada agente inalatrio. Alm disso, essa abordagem tenta evitar o estabelecimento de hipo ou hiper dosagens na
biofase, com as suas conseqncias clnicas, ou seja, gerao de
para-efeitos, como conscincia trans-operatria, instabilidade
hemodinmica, depresso respiratria, etc. Utilizando o clssico
circuito respiratrio com vaporizador fora do sistema e com regime de baixo fluxo ou fluxo mnimo de gases frescos (FGF), um
rpido aumento ou diminuio no efeito clnico impossvel de
ser obtido com essa tcnica, conseqentemente torna-se impossvel exercer a um rpido controle sobre a concentrao do agente na biofase e a sua resposta farmacodinmica, apesar dos re38

Anestesia Inalatria

sultados farmaco-econmicos serem favorveis a mesma, eles

somente so obtidos aps uma estabilizao da concentrao do
agente no stio efetor.
Atravs de simulaes (Gasman - Md Man Simulations, USA)
possvel evidenciar teoricamente a concentrao do agente
inalatrio na biofase, sendo que essa concentrao apresenta uma
relao linear com o efeito farmacodinmico.
Uma soluo para diminuir a retardo acima citado (entre a Fad
x F x Fet anest) elevar o fluxo de gases frescos ao circuito (FGF),
I
simulando temporariamente uma situao de alto fluxo inspiratrio
(>5L). Alm da elevao da FGF preciso que o vaporizador seja
programado da uma elevada taxa de vaporizao.
Atualmente, existe a possibilidade de analisar gases na prtica clnica, tanto a fracional inspirada como a expirada podem ser
avaliadas de maneira on line e continuamente no circuito respiratrio. Dessa forma, observando o perfil de comportamento da FI e
da Fet anest e, podendo controlar a fracional de admisso do
agente inalatrio (Fad), torna-se possvel, de maneira clnica, evitar as variaes excessivas da concentrao do agente na biofase,
durante as fases de induo, manuteno e na reverso da
anestesia inalatria.
importante salientar que a estreita faixa de segurana
teraputica da maioria dos anestsicos inalatrios, obriga, por
segurana, a monitorao contnua e rigorosa dos gases no circuito de anestesia.
A realizao de uma simulao de uma anestesia inalatria
alvo controlada com sevoflurano pode ser descrita da seguinte
1
forma (Gasman - Md Man Simulations, USA) :
Incio da anestesia administrao de uma Fad com o objetivo de atingir uma F de 2 vol% - foi necessria uma F de 8
I
ad
vol%, caracterizando uma hiper concentrao liberada no circuito
anestsico uma vez atingida concentrao inspirada desejada
(FI de 2 vol%) foi diminuda a Fad para manter a FI estvel no
monitor on line. O intervalo de tempo entre o incio da administrao do sevoflurano (Fad) e a elevao de fracional alveolar (FA) ou
fracional expirada desse agente inalatrio (Fet sevo) foi de 10 min. A
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

39

partir desse momento, a diminuio da Fad no implica em oscilaes importantes na Fet sevo.
A tcnica descrita, com vaporizador fora do circuito, pode
ser utilizada com segurana durante a atividade clnica atual. Por
outro lado, esse tipo de abordagem limitado pela performance
do vaporizador, pois em algumas situaes, o mesmo incapaz
de liberar a elevada presso de vapor (concentrao) do agente
anestsico, a qual necessria para a execuo da mesma.
A tcnica anestsica que utiliza os circuitos circulares com a
injeo direta do anestsico inalatrio no mesmo pode ser uma
opo para diminuir o intervalo de tempo necessrio para a elevao da fracional inspirada (FI), fracional alveolar (FA) e a fracional
expirada do anestsico (Fet anest). Esse tipo de procedimento propicia a volatilizao imediata do agente inalatrio no interior do
circuito respiratrio, sem a necessidade do vaporizador. Essa injeo pode ser controlada por um sistema de feedback control
computadorizado, impedindo a injeo exagerada do anestsico
inalatrio (Physioflex, Drger, Germany)1.
A utilizao dessa tcnica de anestesia inalatria precisa ser
adaptadas as condies clnicas do paciente e a uma constante e
precisa monitorao hemodinmica e respiratria.
Resumo da Farmacologia Clnica dos Anestsicos
Inalatrios
A anlise das diferenas e similaridades farmacolgicas entre os anestsicos inalatrios potentes mais comumente utilizados em clnica um dos objetivo deste captulo.
Caractersticas fsico-qumicas - A halogenizao da formula
estrutural dos anestsicos inalatrios realizada somente com a incluso de flor diferencia o sevoflurano [CH F-O-CH(CF ) ] e
2
3 2
desflurano (CHF2-O-CHFCF3) do isoflurano (CHF2-O-CHClCF3), o qual
possui em sua frmula estrutural o cloro. Essa substituio resulta
na elevao da presso de vapor dos mesmos, em temperatura
ambiente, sendo assim presso de vapor exercida pelo isoflurano
de 240 mmHg, diferentemente da presso de vapor do desflurano,
40

Anestesia Inalatria

que de 670 mmHg. Alm disso, essa diferena estrutural resulta

em diminuio da potncia anestsica40 (Tabela II).
Potncia anestsica - A incluso de cloro em substituio ao
flor na frmula estrutural dos anestsicos inalatrios resulta em
diminuio da potncia anestsica.
A CAM (concentrao alveolar mnima do anestsico para
impedir, em 50% dos pacientes, a movimentao em resposta a
inciso de pele) dos anestsicos inalatrios potentes permite a
sua administrao associada a elevadas concentraes de O2. (sem
necessidade da utlizao de xido nitroso associado)41.
A CAM acordada (concentrao alveolar do anestsico
inalatrio que permite respostas voluntrias a comando em 50%
dos pacientes) de 0,33 a 0,52 da CAM para os agentes de grande potncia, mas de 0,67 da CAM para o xido nitroso. Dessa
forma, menos oxido nitroso necessitaria ser eliminado do organismo na fase de recuperao ps anestesia inalatria para ser atingida a conscincia, mas deve ser valorizado o pobre poder amnsico
desse gs anestsico42 (Tabela II).
A Figura 3 mostra uma correlao entre a fracional expirada
do anestsico inalatrio (FET do anestsico) e a sua atividade sobre quatro funes dos pacientes submetidos a anestesia inalatria (memria implcita, memria explcita, movimentos por nocicepo e
reaes autonmicas).
A Figura 3 ilustra a forte correlao entre a potncia anestsica
e a hidrofobicidade do anestsico (MeyerOverton Theory).
Efeito cardiovascular - O desflurano, sevoflurano e o
isoflurano diminuem a presso arterial, principalmente por decrscimo da resistncia vascular perifrica sistmica, geralmente
mantendo o dbito cardaco, embora exeram discreto efeito
inotrpico negativo.
Durante semelhantes nveis de profundidade anestsica os
mesmos afetam de maneira semelhante a frequncia cardaca e a
presso arterial. Entretanto, durante a administrao inalatria
rpida dos mesmos, os efeitos cardiovasculares podem diferir de
maneira significante, por exemplo, o desflurano pode transitoriaFarmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

41

mente (4-6min) elevar da freqncia cardaca e a presso arterial. Esse fato fica muito evidente quando fracional Inspirada (FI)
rapidamente elevada para 6% ou mais. Essa resposta atenuada
pela associao com fentanil ou sufentanil, ou pela diminuio da
FI. O sevoflurano no exerce esse tipo de efeito.
Nenhum dos anestsicos citados sensibilizam o miocrdio
s catecolaminas exgenas (no alteram o limiar arritmognico a
epinefrina exgena)43,44.
Os anestsicos inalatrios (isoflurano/sevoflurano) possuem
uma caracterstica farmacodinmica de proteo cardaca, atravs
de um fenmeno descrito como pr-condicionamento miocrdico.
Esse fenmeno descreve uma proteo do miocrdica resultado de
breves perodos de exposio aos anestsicos inalatrios que protegem esse tecido de episdios isqumicos e de re-perfuso, atrasando as respostas de leso tissular irreversveis, reduzindo a rea
de infarto e, melhorando de maneira significante a recuperao da
funo contrtil do miocrdio. Essa atividade dos anestsicos
inalatrios pode ser explicada atravs da sua ao sobre os canais
de potssio ATP sensitivos do sarcolema (sarcol KATP). Essa cardioproteo gerada ps um episdio isqumico agudo na fase inicial e
na presena de um agente inalatrio que cria uma memria de
proteo, a qual funciona mesmo na ausncia do anestsico, durante os episdios isqumicos posteriores. Evidencias atuais indicam que o pr condicionamento miocrdico com anestsicos
inalatrios envolve quinases intra-celulares , radicais oxignio livre
reativos e os canais de potssio ATP sensitivos, embora o exato
mecanismo ainda seja desconhecido51,52.
Efeito respiratrio - Todos os agentes anestsicos inalatrios
deprimem a ventilao, elevam a PaCO2 e alteram a curva de resposta ventilatria ao CO2. Todos eles diminuem o tnus da musculatura brnquica, podendo ser utilizados em pacientes com asma
brnquica ou com hiper-atividade brnquica. Concentraes
anestsicas de N2O (xido nitroso), halotano e sevoflurano no causam irritao de vias areas, sendo os agentes preferenciais para
administrao durante a induo inalatria pura, tanto em crianas
como em adultos. As concentraes anestsicas de isoflurano po42

Anestesia Inalatria

dem causar irritao em via area, sendo que a inalao de concentraes em torno de 6% de desflurano pode ser causa de intensa
irritao da via area, devendo, ambos, serem evitados na induo
inalatria, mas sem restries de uso durante a manuteno da
anestesia em pacientes portadores desse tipo de patologia45,46.
Efeito sobre o sistema nervoso central - O desflurano,isoflurano e sevoflurano deprimem a atividade eletroencefalogrfica de maneira dose dependente, enquanto que o sevoflurano e enflurano podem causar atividade convulsiva no EEG,
principalmente durante a elevao rpida de concentrao central, sendo a mesma totalmente reversvel com a diminuio da
concentrao inalada, no deixando seqelas centrais. Todos esses agentes inalatrios diminuem a resistncia vascular cerebral,
fato que pode resultar em elevao da presso intracraniana40.
Efeito na juno neuromuscular - Todos os agentes inalatrios
modernos potentes causam relaxamento muscular suficiente para
a entubao traqueal ou para execuo de procedimento intraabdominais, potencializando de forma moderada a atividade das
drogas bloqueadoras neuromusculares47.
Metabolismo e toxicidade - Os anestsicos inalatrios modernos, particularmente o sevoflurano e o desflurano, apresentam um grau de toxicidade sistmica muito pequeno resultante
de uma mnima biodegradao, sendo que o desflurano apresenta, de maneira prtica, ausncia total toxicidade. Essa caracterstica do desflurano se deve a ausncia de metabolismo e, em parte
pela ausncia de halogenizao com cloro na estrutura molecular
de ambos o desflurano e o sevoflurano.
Raramente a toxicidade resulta da degradao dos anestsicos inalatrios pelo absorvedor de CO2 (temperatura e umidade). Raramente a desidratao da substncia absorvedora de CO2
leva a gerao de monxido de carbono no interior do circuito.
Tanto a substncia absorvedora de CO2 normal como a desidratada possuem a potencialidade de degradarem o sevoflurano
at uma substncia nefrotxica, denominada composto A. O reFarmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

43

conhecimento dessa possibilidade resultou em algumas recomendaes clnicas, tais como:

-

- evitar FGF < 1L.min 1 durante a anestesia com sevoflurano;

- evitar o uso por mais de 2h de concentraes de
sevoflurano de 1 CAM em FGF de 1L.min-1.
O tpico sobre degradao de anestsicos inalatrios em
substncias clinicamente txicas por ao de absorvedores de CO2
torna-se-a completamente solucionado com o advento opes que
no reajam, nem de forma direta, nem indireta, com desflurano e
o sevoflurano, como no caso de absorvedores secos.
A degradao dos anestsicos inalatrios dentro das embalagens de veiculao industrial no acontece at 2 anos ou mais.
Embora, sob condies ainda no bem determinadas, o sevoflurano
pode degradar-se expontaneamente em compostos volteis altamente cidos, podendo lesar o parnquima pulmonar. O problema pode ser reconhecido devido a que os recipientes contendo o
sevoflurano degradado apresenta pressurizao e, emite um som
ao ser aberto, exalando um odor forte e amargo48,49,50
Mecanismo de Ao dos Anestsicos Inalatrios
Locais de atividade farmacolgica dos anestsicos inalatrios
: medular e/ou cerebral (Figuras 9, 10, 11 e 12).

Figura 9 - Locais de atividade dos anestsicos inalatrios

44

Anestesia Inalatria

Figura 10 - Locais de atividade dos anestsicos inalatrios

Figura 11 - Substratos moleculares de ao de anestsicos

inalatrios
Medular - As evidncias da pesquisa bsica e clnica induzem a concluir que a imobilidade conferida pela utilizao dos
anestsicos inalatrios durante os estmulos nociceptivos primariamente mediada por uma atividade medular.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

45

Figura 12 - Atividade sinptica dos anestsicos inalatrios

(receptor/canal inico)
Experimentos em cobaios tem mostrado que as aes dos
anestsicos inalatrios no crebro no so indispensveis para a
inibio das respostas motoras a dor. Em ratos anestesiados com
agentes inalatrios, a seco medular cervical no altera a CAM
(concentrao alveolar mnima) para a abolio de respostas motoras
aos estmulos nociceptivos exercidos na pata dos mesmos.
A hipnose e amnsia so efeitos corticais e indiretos dos
anestsicos inalatrios.
Cerebral - Os anestsicos gerais diminuem a transmisso
de estmulos nociceptivos originrios da medula para o crebro,
dessa forma diminuindo a respostas supra espinhais aos mesmos. Estudos em cobaios, a administrao medular seletiva de
anestsicos gerais inalatrios tornam os sinais de EEG corticais
mais lentos. Durante a administrao direta no crebro desses
46

Anestesia Inalatria

cobaios, os anestsicos inalatrios smente produzem imobilidade a partir de concentraes superiores a 3 CAM (concentrao
alveolar mnima). Devido a isso, mais provvel que os sinais
ascendentes originrios da medula afetem de maneira indireta as
aes hipnticas cerebrais desse grupo de anestsicos, por outro
lado, os sinais descendente do crebro podem modificar as aes
imoblizatrias dos mesmos na medula.
Simulao de Anestesia Inalatria com Programa
Gasman
As Figuras 13, 14, 15, 16, 17 e 18 representam uma simulao de vrias formas de administrao de sevoflurano utilizando
um sistema de respirao clssico (com re-inalao) com
vaporizador fora do circuito.

Figura 13 - Simulao de diferentes mtodos da administrao

de sevoflurano utilizando sistema de respirao clssico
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

47

Figura 14 - Simulao de diferentes mtodos da administrao

de sevoflurano utilizando sistema de respirao clssico

Figura 15 - Simulao da repercusso da elevao da fracional

de admisso e inspirada do sevoflurano
48

Anestesia Inalatria

Figura 16 - Tcnica para diminuir o retardo na elevao da

FET SEVO e FSTIO EFETOR SEVO do sevoflurano

Figura 17 - Repercusso da elevao do fluxo de admisso de

gases frescos
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

49

Figura 18 - Repercusso da elevao da fracional de admisso e

inspirada do anestsico de sevoflurano
A. Sevoflurano administrado para obter uma concentrao alvo
(FD sevo) de 2 vol% utilizando um fluxo de admisso (Fad) de
gases frescos de 1 l.min-1;
B. Sevoflurano administrado para obter uma concentrao alvo
(FD sevo) de 2 Vol% utilizando um fluxo de admisso (Fad) de
gases frescos de 6 l.min-1;
50

Anestesia Inalatria

C. Sevoflurano administrado para obter uma concentrao alvo

(FI sevo) de 2 Vol % utilizando um fluxo de admisso (Fad) de
gases frescos de 6 l.min-1 ;
D. Sevoflurano administrado para obter uma concentrao alvo
(FET sevo) de 2 Vol% utilizando um fluxo de admisso (Fad) de
gases frescos de 6 l.min-1.
55

Consideraes Especficas Sobre xido Nitroso

A Figura 19 apresenta a estrutura qumica do xido nitroso.

Figura 19 - Estrutura do xido nitroso

O xido nitroso (N2O) foi utilizado pelos anestesiologistas

clnicos durante por mais de 150 anos sem o completo entendimento do entendimento de sua atividade analgsica e anestsica.
Estudos recentes tem auxiliado em descrever os fenmenos
de gerao de analgesia pelo xido nitrtoso, por outro lado, o
efeito anestsico ainda motivo de pesquisa sem o completo entendimento do mesmo.
Exitem indcios cientficos de que o xido nitroso induz a
liberao de opiides endgenos cerebrais e medula alta, o que
resulta em ativao de fibras noradrenrgias medulares descendentes, as quais modulam a progresso nociceptiva pela via medular.
Vrios mecanismos secundrios a interao receptor/efeito so
arrolados para justificar o efeito analgsico do xido nitroso, entre
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

51

eles os receptores dopaminrgicos, receptores ?2 adrenrgicos, receptores benzodiazepnicos e receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).
As caractersticas farmacocinticas do xido nitroso (Figura 20):

Figura 20 - Farmacocintica do xido nitroso

As caractersticas da evoluo clnica da utilizao de xido
nitroso esto descritos na Figura 21, bem como as caratersticas
farmacolgicas do anestsico inalatrio ideal, na Figura 22.

Figura 21 - Evoluo clnica do xido nitroso

52

Anestesia Inalatria

Figura 22 - Caractersticas do anestsico inalatrio ideal

Existe um grupo de fatores farmacodinmicos que so negativos em relao a utilizao clnica do xido nitroso, entre os
quais podem ser citados os seguintes (Figura 23):

Figura 23 - Fatores negativos no uso clnico do xido nitroso

Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

53

Os resultados da inativao da enzima metionil sintetase, com

queda na produo de vitamina B12, pode resultar em anemia
aplstica (utilizao prolongada-dias), degenerao neoronal (utilizao repetida), leses hepticas, renais, neuropatias perifricas,
teratognese e anemia megaloblstica (Figuras 24, 25, 26, 27).

Figura 24 - Atividade metablica do xido nitroso

Figura 25 - Atividade metablica do xido nitroso

54

Anestesia Inalatria

Figura 26 - Atividade metablica txica do xido nitroso

Figura 27 - Atividade metablica txica do xido nitroso

A Figura 28 alerta para a incidncia peri operatria de naseas
e vmitos com a utilizao de xido nitroso.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

55

Figura 28 - Incidncia peri operatria de naseas e vmitos com

uso de xido nitroso
As Figuras 29, 30 e 31 evidenciam os possveis mecanismos
de ao analgsica e hipntica do xido nitroso.

Figura 29 - Mecanismos de ao analgsica do xido nitroso

56

Anestesia Inalatria

Figura 30 - Mecanismos de ao analgsica do xido nitroso

Figura 31 - Mecanismos de ao hipntica do xido nitroso

Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

57

Os efeitos analgsicos do xido nitroso esto relacionados

com mecanismos medulares e cerebrais:
-

liberao de opiides endgenos

ativao de vias medulares descendentes inibitrias
modulao medular de progresso nociceptiva
atividade em receptores 2 adrenrgicos

Figura 32 - Benefcios clnico com uso do xido nitroso

Dentre os benefcios e vantagens atuais de uso clnico do

xido nitroso, podem ser citadas as que se seguem (Figura 32):
- diminuio da CAM (concentrao alveolar mnima)
de outros anestsicos inalatrios
- diminuio na incidncia de concincia
transoperatria
- depresso cardiorespiraria mnima
- elevada potncia analgsica
- rpida induo e recuperao anestsica
58

Anestesia Inalatria

Figura 33 - Concluses

Concluses (Figura 33)

Os anestsicos inalatrios modernos (sevoflurano e
desflurano) permanecem sendo os mais utilizados na manuteno da anestesia geral. Esse fato se deve a vantagens sobre outras tcnicas oferecidas, entre elas, controle e administrao relativamente fceis e seguras, custos comparativamente menores
em relao a outras opes e recuperao da conscincia rpida e
de maneira previsvel.
A utilizao da anestesia inalatria tem como objetivo atingir e manter um efeito clnico (farmacodinmico) o mais rpido
possvel. Devido a uma captao do agente anestsico por setores do organismo (compartimentos) um lapso de tempo
(hysteresis) detectado entre a fracional inspirada (F ) em relaI
o a fracional expirada (Fet anest) do agente inalatrio. Por outro
lado, acontece um retardo entre a concentrao plasmtica do
agente e o seu efeito farmacodinmico, que teoricamente regulado pela sua concentrao no stio efetor ou biofase.
Farmacocintica e Farmacodinmica dos Agentes Inalatrios

59

A tcnica inalatria ideal dever oferecer, quando necessrio, a possibilidade de variar rapidamente a concentrao do agente
no stio efetor ou biofase, apesar da hysteresis entre a dose e a
resposta clnica. Para exercer essa capacidade uma tcnica de
overpressure (hiper-dosagem) transitria deve ser utilizada durante um perodo de tempo, geralmente durante a fase de induo
anestsica e depende de uma elevao no fluxo de admisso de
gases fresco (FGF) e de uma elevao da concentrao de anestsico liberada pelo vaporizador (Fad anest).
A tcnica anestsica inalatria acurada baseada na titulao
do agente anestsico atravs da sua concentrao expirada (Fet
), ou seja na concentrao alvo expirada, a qual aferida por
anest
um analisador de gases introduzido no circuito respiratrio.
Os principais componentes que devem ser considerados na
anestesia inalatria clnica so o equipamento anestsico e as
condies clnicas do paciente. Ambos componentes possuem caractersticas prprias que influenciam a curva da concentrao
alvo na unidade de tempo, o que resulta na sua influencia sobre
os efeitos farmacodinmicos das drogas anestsicas.
Os novos a anestsicos inalatrios, sevoflurano e desflurano,
possuem propriedades prprias que os recomendam para a sua
utilizao em anestesia clnica, embora seja importante salientar
que no exite um especfico anestsico que sozinho preencha todas as caracterstica do perfil farmacolgico do anestsico ideal.
Uma aproximao da anestesia considerada como a ideal obtida
com a associao de drogas, explorando a atividade farmacolgica
mais interesante de cada uma das mesmas.
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* Professor Titular de Anestesiologia da Fac. de Medicina da Univ. Federal

de Pelotas
Presidente da Comisso de Sade Ocupacional da SBA
Membro do Comit Executivoda WFSA
Presidente da SBA ano 2000

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