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review paper

J Bras Patol Med Lab v. 43 n. 6 p. 413-423 dezembro 2007

Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de

importncia hospitalar

Primeira submisso em 20/03/07

ltima submisso em 04/12/07
Aceito para publicao em 05/12/07
Publicado em 20/12/07

Staphylococcus aureus: visiting a strain of clinical importance

Andr Luis dos Santos1, Dilvani Oliveira Santos2, Ccero Carlos de Freitas2, Bruno Leal Alves Ferreira3,
Ildio F. Afonso4, Carlos Rangel Rodrigues4, Helena C. Castro2

unitermos
Staphylococcus aureus
Resistncia microbiana
MRSA
VISA
heteroVISA
VRSA

resumo
O Staphylococcus aureus uma bactria do grupo dos cocos gram-positivos que faz parte da microbiota
humana, mas que pode provocar doenas que vo desde uma infeco simples, como espinhas e
furnculos, at as mais graves, como pneumonia, meningite, endocardite, sndrome do choque txico
e septicemia, entre outras. Essa bactria foi uma das primeiras a serem controladas com a descoberta
dos antibiticos, mas, devido a sua enorme capacidade de adaptao e resistncia, tornou-se uma das
espcies de maior importncia no quadro das infeces hospitalares e comunitrias. Neste artigo faremos
uma reviso sobre esse agente infeccioso e as bases dos mecanismos das patologias por ele provocadas,
de forma a ressaltar a necessidade de mant-lo como alvo para o desenho de novos antibiticos.

abstract
Staphylococcus aureus is a bacterium from Gram-positive coccus group, which is part of the human
microbiota. It may cause diseases that may vary from simple infections (i.e., pimples and furuncles) to severe
infections, such as pneumonia, meningitis, endocarditis, toxic shock syndrome and septicemia, among others.
This bacterium was one of the first bacteria affected by antibacterial agents, however, its ability of adaptation
and resistance turns it into an important hospital and communitarian pathogenic species of great concern.
In this article we will discuss some important points related to the S. aureus and the pathologies related to
it to reinforce it as a target for the design of new antibiotics.

key words
S. aureus
Microbial resistance
MRSA
VISA
heteroVISA
VRSA

Introduo
O Staphylococcus aureus uma bactria esfrica,
do grupo dos cocos gram-positivos, freqentemente
encontrada na pele e nas fossas nasais de pessoas
saudveis. Entretanto pode provocar doenas, que vo

desde uma simples infeco (espinhas, furnculos e

celulites) at infeces graves (pneumonia, meningite,
endocardite, sndrome do choque txico, septicemia
e outras). A implantao da antimicrobianoterapia, no
incio da dcada de 1930, com o emprego da sulfanilamida (descoberta por Gerard Domagk em 1932),

1. Programa de Ps-graduao em Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF).

2. Departamento de Biologia Celular e Molecular do Laboratrio de Antibiticos, Bioqumica e Modelagem Molecular (LABioMol); IB/CEG/UFF.
3. Programa de Ps-graduao em Patologia da Faculdade de Medicina da UFF.
4. Laboratrio de Modelagem Molecular e QSAR (ModMolQSAR); Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

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aparentemente ditava o fim das doenas infecciosas. No

entanto, no final daquela dcada surgiram as primeiras
cepas de S. aureus resistentes quele quimioterpico. Desde
ento, o S. aureus tem ganhado esta batalha, posto que
novas cepas resistentes tm surgido a cada novo antibitico
introduzido no tratamento das patologias a ele atribudas.
Nesta reviso abordaremos os conceitos sobre o S. aureus,
enfocando principalmente aspectos estruturais e morfolgicos, caractersticas bioqumicas e tratamento atual, com
o objetivo de aumentar a compreenso sobre essa bactria
e as patologias por ela provocadas.

Identificao e caracterizao
Os Staphylococcus so cocos Gram e catalase-positivos,
com aproximadamente 0,5 a 1,5 m de dimetro, imveis,
no-esporulados e geralmente no-encapsulados. Essa
bactria pode apresentar-se em diversas formas, que vo
desde isolados, aos pares, em cadeias curtas, ou agrupados irregularmente (com aspecto semelhante a um cacho
de uvas), devido sua diviso celular, que ocorre em trs
planos perpendiculares (Figura 1)(9, 18, 40). O Staphylococcus
foi descrito pela primeira vez em 1880, em pus de abscessos cirrgicos, pelo cirurgio escocs Alexandre Ogston e
atualmente um dos microorganismos mais comuns nas
infeces piognicas em todo o mundo.
O gnero Staphylococcus pertence famlia Micrococcae,
juntamente como os gneros Planococcus, Micrococcus e
Stomatococcus. Atualmente, o gnero Staphylococcus possui
33 espcies, sendo que 17 delas podem ser isoladas de
amostras biolgicas humanas. Geralmente, esse gnero faz
parte da microbiota da pele humana normal e de outros
stios anatmicos. A espcie de maior interesse mdico,
principalmente em ambiente nosocomial, o S. aureus, que
est freqentemente relacionado com diversas infeces
em seres humanos(9, 18).
As cepas de S. aureus crescem em meios comuns, caldo
ou gar simples, pH = 7, temperatura tima de 37oC. As
colnias formadas em placa, aps 18-24 horas de incubao,
apresentam-se arredondadas, lisas e brilhantes (Figura 1).
A colorao dessas colnias varia desde o acinzentado at
o amarelo-ouro, em que a pigmentao aumenta com o
tempo de incubao prolongado, no chegando a ser formada nos casos de crescimento em condies anaerbicas,
ou na cultura em caldo. Em placas de gar sangue, um halo
de hemlise desenvolve-se em torno das colnias formadas
(Figura 1)(9, 18, 40). Outro meio importante para a identificao
do S. aureus o gar manitol-sal, seletivo para essa espcie,

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uma vez que o S. aureus consegue fermentar o manitol,

produzindo cido ltico. Essa espcie se desenvolve tambm
na presena de 7,5% de NaCl, que estimula a produo de
coagulase, enzima que caracteriza a espcie(9, 18).

Fontes de infeco
A distribuio de S. aureus muito ampla, visto que essa
bactria significativamente capaz de resistir dessecao
e ao frio, podendo permanecer vivel por longos perodos
em partculas de poeira. Esse microorganismo pode ser
encontrado no ambiente de circulao do ser humano,
sendo o prprio homem seu principal reservatrio, alm
de estar presente em diversas partes do corpo, como fossas
nasais, garganta, intestinos e pele. Desses stios anatmicos,
as narinas possuem o maior ndice de colonizao, cuja prevalncia de cerca de 40% na populao adulta, podendo
ser ainda maior dentro de hospitais(7, 8, 11).
O S. aureus encontrado nas fossas nasais ou na pele de
neonatos, crianas e adultos pode, a partir desses stios,
alcanar outras regies da pele e das mucosas. Caso as
barreiras naturais, isto , pele e mucosas, estejam comprometidas por trauma ou cirurgia, o S aureus pode se alojar
no tecido e provocar uma leso local(31, 43).
A colonizao nasal pelo S. aureus desprovida de
sintomas, ou seja, o individuo no desenvolve infeco.
Essa colonizao assintomtica tem grande importncia
clnica, uma vez que, com as narinas colonizadas, o indivduo contamina as prprias mos e passa a ser veculo de
transferncia da bactria no mecanismo de infeces por
contato. Assim, principalmente em hospitais, o hospedeiro assintomtico pode ser um paciente, um visitante, ou
mesmo um profissional de sade. De acordo com alguns
estudos, o carreamento nasal tambm contribui para a
transmisso da bactria por disseminao area(8, 11, 33).
Em hospitais, principalmente em berrios e unidades de
terapia intensiva (UTIs), rotina o isolamento de pacientes
colonizados. O S. aureus tambm traz riscos para pacientes
que fazem dilise, queimados, diabticos e HIV-positivos, visto que pode causar diversos processos infecciosos, que variam
desde infeces cutneas crnicas (relativamente benignas)
at infeces sistmicas (potencialmente fatais). As infeces
cutneas incluem foliculite simples e impetigo, assim como
furnculos e carbnculos, que afetam o tecido subcutneo
e produzem efeitos sistmicos, como febre(6, 8, 11).
Infeces da pele e tecidos moles so comuns, tanto
em pacientes da comunidade quanto em hospitalizados

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Figura 1 Caractersticas do S. aureus. A: colnias crescidas em meio de gar-sangue; B: viso macroscpica de colnias de VRSA; C: S. aureus corado pelo mtodo de Gram; D:
colnias de VRSA em microscopia eletrnica (direita); E: antibiograma de uma cepa MRSA; notar o halo de inibio em torno do disco de vancomicina, o que no ocorre no disco de
oxacilina, caracterizando a resistncia a este antibitico; F: manifestaes cutneas da sndrome da pele escaldada (esquerda) e impetigo (direita)
VRSA: Staphylococcus aureus resistente vancomicina; MRSA: Staphylococcus aureus resistente meticilina.

(Figura 1). Essas infeces podem atingir desde regies

superficiais at os tecidos mais profundos, sendo o S.
aureus o agente mais comum. Em indivduos saudveis, a
pele normal colonizada por aproximadamente oito a 10

espcies de Staphylococcus, incluindo o S. aureus. Infeces

em usurios de drogas intravenosas tambm tm sido
associadas ao S. aureus(31). As toxinas estafiloccicas so
responsveis pela necrose epidrmica txica (sndrome

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da pele escaldada) e pela sndrome do choque txico. Os

Staphylococcus tambm so capazes de produzir infeces
alimentares devido produo de exotoxinas durante o
crescimento em alimentos contaminados(8, 11, 23).
O S. aureus freqentemente isolado de feridas cirrgicas infectadas, que podem representar focos para
desenvolvimento de infeces sistmicas. A broncopneumonia estafiloccica observada usualmente em idosos,
e est associada pneumonia viral como fator predisponente. A pneumonia nosocomial produzida por S. aureus
ocorre em casos de doena pulmonar obstrutiva crnica
(DPOC), intubao e aspirao, e as doenas malignas
subjacentes so reconhecidas como fatores de risco para
o desenvolvimento de uma bacteremia por S. aureus(7, 8,
11)
. Por ser um dos componentes normais da microbiota
da pele, pacientes que fazem uso de cateteres endovenosos podem ser infectados pelo S. aureus por meio de sua
invaso a partir do local de insero do cateter. A bactria
capaz de migrar pelo cateter at chegar circulao
sangnea, podendo levar a quadros graves de bacteremia,
principalmente se a microbiota abrigar cepas resistentes
meticilina, denominadas MRSA (S. aureus resistente
meticilina)(16).
A bacteremia pode causar infeces em stios anatmicos distantes, como endocardites, osteomielites, pioartrites
e formao de abscessos metastticos, em particular em
pele, tecidos subcutneos, pulmes, fgado, rins e crebro.
O S. aureus a segunda maior causa de meningites associadas a derivaes ventriculoperitoneais, sendo um dos
muitos agentes responsveis por peritonite em pacientes
submetidos dilise peritoneal contnua(8, 11, 15). A meningite estafiloccica se manifesta tambm em pacientes com
alterao do sistema nervoso central (SNC), traumatismos,
cirurgia, tumores malignos e hidrocefalia.
O S. aureus a bactria mais comum tambm em infeces sseas, artrites spticas e infeces de prteses sseas.
Essas infeces se caracterizam pela dificuldade de tratamento, que pode incluir intervenes cirrgicas e longos perodos
de antibioticoterapia. A relao do S. aureus com infeces
sseas est no fato de essa bactria ser capaz de expressar
numerosas protenas de superfcie, denominadas adesinas,
que permitem a adeso aos componentes da matriz ssea
(fibronectina), laminina, colgeno, entre outros. Algumas
cepas de S. aureus podem sobreviver intracelularmente em
osteoblastos, s vezes metabolicamente inativas, tornandose tolerantes ao dos antibiticos. Alm disso, o S. aureus
pode formar biofilmes na superfcie de materiais estranhos
ao organismo, como cateteres endovenosos e prteses, que

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funcionam como locais protegidos contra a ao de antibiticos e do sistema imunolgico do hospedeiro(13).

Mecanismos de patogenicidade
As doenas provocadas pelo S. aureus podem ser
decorrentes da invaso direta dos tecidos, de bacteremia
primria ou, exclusivamente, ser devidas s toxinas que
ele produz(1, 3, 34). Essas infeces podem se localizar em
um ou em mltiplos stios, e, de acordo com a localizao
e outras caractersticas, recebem diferentes designaes,
como foliculite (infeco do folculo piloso); sico (bichodo-p); carbnculo; antraz; furnculos localizados na
regio cervical posterior; hordolo (terol); hidradenite
(inflamao das glndulas sudorparas); e impetigo(1, 3, 34).
Alm das piognicas, o S. aureus pode causar outras infeces mesmo durante um processo infeccioso ou no(1, 3 ,34).
Esses diferentes mecanismos e patologias fazem com que
o S. aureus possua vrias caractersticas que, por vezes, no
so encontradas em todas as cepas desse Gram-positivo,
surgindo, entretanto, medida que nele so identificadas
novas e diferentes propriedades patognicas(9, 20).
Classicamente, a anlise do mecanismo de invaso do
S. aureus revela que, no primeiro momento, essa bactria adere pele ou mucosa para, em seguida, romper
as barreiras do epitlio, comprometendo estruturas de
ligaes intercelulares, como desmossomos e junes de
aderncia(17). Aps a invaso do epitlio, o S. aureus utiliza
diversas estratgias para permitir a sua sobrevivncia e
proliferao no organismo hospedeiro. Essas estratgias
esto relacionadas com a opsonizao do complemento,
a neutralizao da fagocitose e a inibio das respostas
imunes humoral e celular.
A capacidade de colonizao e a patogenicidade do S.
aureus so, portanto, uma conseqncia de seus fatores de
virulncia, os quais tm papel relevante na adeso celular,
na captao de nutrientes e na sua evaso da resposta imunolgica do hospedeiro. Esses fatores de virulncia podem
ser classificados, basicamente, nas trs seguintes categorias: a) fatores relacionados com a aderncia s clulas do
hospedeiro ou matriz extracelular, como a produo de
molculas de fibrinognio, fibronectina, colgeno ou da
enzima coagulase; b) fatores relacionados com a evaso
da defesa do hospedeiro, como diversas enterotoxinas
estafiloccicas (SEs A-E, G-J, K, L, M, O e P), a toxina da
sndrome do choque txico (TSST), a protena A, lipases e
polissacardeos capsulares; e c) fatores relacionados com a
invaso na clula do hospedeiro e a penetrao nos tecidos

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ou adeso de superfcies de cateteres e prteses, os quais

incluem as protenas (toxinas) , , , e hemolisinas
(Tabelas 1 e 2)(43). O S. aureus contm ainda, na estrutura
de sua parede celular, polissacardeos e protenas antignicas, bem como outras molculas importantes, as quais
podem induzir uma resposta imunolgica no hospedeiro.
Entre essas outras molculas podemos citar o cido tecico, o glicanopeptdio, a protena A, alm da presena de
cpsula e de adesinas (Tabela 1)(20, 29).
O alto potencial infeccioso do S. aureus no est restrito
apenas sua facilidade de multiplicao e disseminao
nos tecidos, mas tambm produo de molculas com
grande poder patognico, que incluem enzimas e toxinas
(Tabela 2). As betalactamases, coagulases, hialuronidases e
catalases so algumas das enzimas produzidas para esse fim
(Tabela 2). Alm dessas enzimas, o S. aureus tambm produz

DNAses, lipases, proteases e esterases(3, 28, 34). Entre as toxinas

produzidas por esse patgeno destacam-se as seguintes: alfa,
beta e gama toxinas, a leucocidina, a esfoliatina, a toxina do
choque txico e as enterotoxinas (Tabela 2)(3, 28, 34).
Os diferentes tipos de toxina produzidos pelo S. aureus
podem induzir uma resposta imune, diferenciada para cada
hospedeiro, que responsvel pelas manifestaes clnicas
caractersticas do processo infeccioso e que determina o
grau de severidade dos sintomas sistmicos. Podemos citar,
a ttulo de exemplo, a TSST-1 e a toxina esfoliativa estafiloccica, que podem causar as sndromes do choque txico
e da pele escaldada (ou doena de Ritter), respectivamente,
em certos pacientes, alm da leucocidina de Panton-Valentine (PVL), que est associada a infeces severas de pele,
furunculoses e pneumonia necrosante em crianas e jovens
previamente saudveis(17).

Constituintes da parede celular do S. aureus que contribuem para a induo da resposta imunolTabela 1 gica no hospedeiro
Constituinte
Definio e funes
cido tecico

Polissacardeo espcie-especfico constitudo de fosfato de ribitol e N-acetilglucosamina, capaz de

ativar a via alternativa do complemento e estimular a produo de citosinas
Glicanopeptdio Polmero de polissacardeo que atua como agente quimiottico para leuccitos polimorfonucleares
e induz a produo de IL-1, que vai atuar como elo entre as respostas inflamatria e imune, e
opsoninas, que revestem a bactria, tornando-a mais facilmente fagocitada
Protena A
Protena ligada ao peptideoglicano presente em mais de 90% das cepas de S. aureus e que se liga
poro Fc da molcula de IgG, contribuindo para a gerao de efeitos anticomplementares, quimiotticos,
antifagocitrios, com liberao de histamina, reaes de hipersensibilidade e leso plaquetria
Cpsula
Estrutura polissacardica que envolve a parede celular da maioria das cepas de S. aureus, protegendo a
bactria da fagocitose mediada pelo complemento (C3b) por parte dos neutrfilos polimorfonucleares,
aumentando a virulncia e a capacidade de invaso dos tecidos e da corrente sangnea, a partir
de um foco perifrico, e ativando o complemento por via alternativa
Adesinas
Molculas que fazem parte da estrutura gelatinosa do glicoclix (que envolve a clula bacteriana) e
que se ligam aos receptores qumicos encontrados na superfcie das clulas epiteliais do hospedeiro,
promovendo a aderncia da bactria a essas clulas
IL-1: interleucina 1; IgG: imunoglobulina G.

Tabela 2
Nome
Betalactamases
Coagulase

Enzimas e toxinas produzidas pelo S. aureus que participam dos mecanismos de patogenicidade
e de resistncia a esse patgeno
Classe Funo
Enzima Inativa os antibiticos betalactmicos (exs.: penicilinas e cefalosporinas) pela
abertura do anel betalactmico (exs.: penicilinases e cefalosporinases)
Enzima Converte o fibrinognio em fibrina, independentemente da presena do on
Ca+2 e dos fatores V, VI e VII da coagulao sangnea, provocando a deposio
de fibrina em torno do microorganismo e dificultando a fagocitose celular

Cont.
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Hialuronidase

Enzima Despolimeriza o cido hialurnico, agindo, assim, como fator de

propagao do microorganismo
Catalase
Enzima Converte o perxido de hidrognio, que apresentaria uma ao txica
sobre a bactria, em oxignio e gua
Alfatoxina (alfa-hemolisina)
Toxina Pode apresentar quatro conformaes diferentes, sendo capaz de lisar
hemcias e causar danos s plaquetas em casos de intoxicaes graves
Betatoxina (beta-hemolisina)
Toxina Degrada a esfingomielina, provocando leses na membrana dos
eritrcitos e, conseqentemente, conduzindo hemlise
Deltatoxina (delta-hemolisina) Toxina Possui propriedades tensoativas, atuando como detergente e sendo
responsvel pelos efeitos sobre as membranas de eritrcitos, macrfagos,
linfcitos, neutrfilos e plaquetas. capaz, ainda, de inibir a absoro de
gua pelo leo, devido alterao do mecanismo de ao do monofosfato
de adenosina cclico (AMP-c), desencadeando uma diarria aguda
Gama-toxina (gama-hemolisina) Toxina Apresenta atividade hemoltica, cujo mecanismo ainda no foi
devidamente estabelecido
PVL
Toxina Composta por dois componentes proticos (S e F), que atuam sinergisticamente.
Essa protena altera a permeabilidade da membrana e ataca os leuccitos
polimorfonucleares e os macrfagos. Essa alterao permite a entrada de
ctions, como o Ca+2, resultando na degranulao celular e induzindo a citlise
Esfoliatina
Toxina Promove a clivagem do extrato granuloso da epiderme, causando sndromes
cutneas severas (sndrome da pele escaldada e impetigo bolhoso)
TSST-1
Toxina Provoca febre, choque e envolvimento de sistemas orgnicos mltiplos,
incluindo erupo cutnea descamativa
Enterotoxinas (A, B, C, D e E) Toxina Toxinas proticas pirognicas, termoestveis, responsveis pela intoxicao
alimentar, podendo provocar vmitos e diarrias
AMPc: monofosfato de adenosina cclico; PVL: leucocidina Panton-Valentine; TSST-1: toxina da sndrome do choque txico.

Antibioticoterapia versus resistncia

A implantao da antibioticoterapia no incio da dcada de 1930, com o emprego da sulfanilamida (descoberta
por Gerard Domagk, em 1932), aparentemente ditava o
fim das doenas infecciosas. Contudo, ao analisarmos a
evoluo da resistncia do S. aureus, observamos que, j
no final daquela dcada, surgiam as primeiras cepas de S.
aureus resistentes quele quimioterpico (Figura 2). Com
a entrada da penicilina em uso clnico, o S. aureus passou
a desenvolver resistncia a esse betalactmico pela produo da betalactamase (penicilinase), capaz de hidrolisar o
anel betalactmico da penicilina, tornando-a inativa. Em
1944, apenas 5% dos S. aureus eram resistentes penicilina, enquanto em 1959 essa resistncia j alcanava a
taxa de 80%, sendo estendida tanto amoxicilina como
ampicilina(14, 24, 38).
Em 1960 foi descoberta uma droga do grupo das
penicilinas, denominada meticilina (a primeira penicilina
semi-sinttica posta em uso clnico), que no era suscetvel

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ao da betalactamase. Logo em seguida meticilina

vieram as cefalosporinas. Porm, no incio da dcada de
1970, comearam a aparecer, com muita rapidez, cepas
de S. aureus com resistncia meticilina identificadas pela
sigla MRSA (S. aureus resistente meticilina) (Figura 1), tambm resistentes aos demais betalactmicos (cefalosporinas
e outros). As cepas MRSA rapidamente se disseminaram
em ambientes hospitalares, limitando, assim, a antibioticoterapia de combate s estafilococcias por S. aureus aos
glicopeptdios vancomicina e teicoplanina.
A vancomicina um glicopeptdio conhecido desde
1956, quando foi colocado disposio da medicina graas aos trabalhos de Cormick et al. Entretanto foi deixada
parte justamente por causa do sucesso da meticilina, da
oxacilina e de outras isoxazolilpenicilinas. A vancomicina
eficiente no tratamento das infeces causadas pelas cepas
MRSA, apesar de apresentar efeitos nefrotxicos e ototxicos(25, 35, 43). Novamente, o S. aureus ganhou a batalha,
pois em 1997 Hiramatsu, no Japo, descreveu uma cepa

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SURGIMENTO
DO CA-MRSA

SURGIMENTO
DO VRSA
NOS EUA

USO CLINICO
DA
VANCOMICINA

SURGIMENTO
DO VRSA
NO BRASIL

SURGIMENTO
DA
METICILINA
SURGIMENTO
DA

SURGIMENTO
DO VRSA
NO JAPO

SURGIMENTO
DO MRSA

PENICILINA

BETA-LACTAMASE

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2010

Figura 2 Surgimento de alguns antibiticos e cepas resistentes do S. aureus nos sculos XX e XXI

desse Gram-positivo com resistncia quele glicopeptdio

(S. aureus resistente vancomicina [VRSA]).
A resistncia do S. aureus aos antibiticos tem sido
desenvolvida por mutaes em seus genes ou pela aquisio de genes de resistncia de outras bactrias da mesma
espcie (ou at de outras). Geralmente, a resistncia que
ocorre por mutao gera uma alterao no stio de ao do
antibitico, enquanto a resistncia por aquisio de genes
de resistncia freqentemente envolve a inativao ou a
destruio da droga, sendo transmitida por plasmdeos
e transposons(2, 19, 38). Estudos genticos demonstram que
a atual prevalncia de MRSA resultou principalmente da
disseminao de alguns clones, com a descrio de apenas
cinco clones no mundo. Atualmente, para a investigao
de surtos, pode-se utilizar as caracterizaes fenotpica e
genotpica para avaliao da disseminao dessas cepas.
A literatura descreve que a resistncia meticilina determinada por um gene cromossmico (mecA) da bactria,
o qual codifica para modificaes no receptor do betalactmico, estimulando a produo de uma protena ligadora
de penicilina (PPB2a) com baixa afinidade pelo antibitico,
resultando na resistncia. Um estudo realizado em 1996,
utilizando cepas analisadas em diferentes continentes,
apontou as primeiras evidncias da existncia de cinco
tipos de cassetes cromossomais estafiloccicos relacionados
com a resistncia meticilina (SCCmec I, II, III, IV e V)(43).
Existem ainda cepas resistentes resultantes de mecanismos
no relacionados ao mecA, como a hiperproduco de betalactamase e MOD-AS.
O surgimento de cepas de Staphylococcus coagulasenegativa, resistentes vancomicina, foi o primeiro indicativo
de que essa bactria estaria realizando mais um passo na

escala da resistncia aos antibiticos, provavelmente em

decorrncia de seu uso abusivo na antibioticoterapia. Outro indicativo foi o aparecimento, em hospitais dos EUA,
de cepas de Enterococcus resistentes vancomicina (VRE)
isoladas de materiais clnicos(24, 39, 42).
Em 1997 foi descrito, pelo Professor Keich Hiramatsu,
da Universidade de Jutendo, Japo, um caso de uma cepa
MRSA resistente vancomicina isolada de uma ferida cirrgica de um garoto de 4 meses(29, 42, 44). Em 2000 foram
encontradas, no Brasil, as primeiras cepas de S. aureus com
resistncia vancomicina em um hospital de referncia do
municpio de Queimados, no Rio de Janeiro. Em 2002 foi
encontrado, nos EUA, o primeiro isolado clnico de cepas
VRSA, com concentrao mnima inibitria (CMI) = 8 g/ml.
Outras cepas resistentes foram relatadas em Japo, Frana,
Reino Unido e Alemanha. A maioria desses isolados parece
ter se desenvolvido a partir de infeces por MRSA preexistentes(4, 41). Esses dados, entre tantos outros, ratificam
a necessidade urgente, j reconhecida pela Organizao
Mundial da Sade (OMS), da descoberta e/ou sntese
de novos antibiticos para o tratamento das cepas de S.
aureus multirresistentes(24, 38). Outro fenmeno, comum
resistncia oxacilina e vancomicina, a resistncia
heterognea (heterorresistncia) do S. aureus a esses
antibiticos. Certas cepas apresentam a CMI baixa para
vancomicina (< 4 g/ml) e meticilina (< 2 g/ml), mesmo
sendo consideradas sensveis por mtodos convencionais
de avaliao de sensibilidade. Cepas como essas podem
conter subpopulaes de clulas que apresentam CMI 8
g/ml, numa freqncia de 1:106 clulas, que no podem
ser detectadas pelos mtodos convencionais(30, 37). A nica
forma de se detectar uma cepa heteroVISA (Staphylococcus

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aureus com resistncia intermediria vancomicina) por

meio da anlise de suas subpopulaes, em que so inoculadas diferentes diluies de uma suspenso bacteriana
em meio de cultura slido (adicionado de concentraes
crescentes de vancomicina).
Embora o mecanismo de resistncia do S. aureus contra
a vancomicina no esteja bem esclarecido, acredita-se que
esteja relacionado com o envolvimento do gene Van, que
determina a resistncia a essa droga em Enterococcus, que,
provavelmente, capaz de transmitir essa resistncia, por
meio de plasmdeos, para o S. aureus, uma vez que esse
fenmeno foi observado em laboratrio(41). Porm, em um
estudo recente, foram pesquisados os genes Van A e Van B,
pela tcnica da PCR, cujos resultados foram negativos. Surgiu,
ento, a nova hiptese de que o espessamento da parede celular seria responsvel pela resistncia vancomicina. Estudos
bioqumicos e de microscopia eletrnica de transmisso da
parede celular de uma cepa VRSA sugerem que essa clula
produz maiores quantidades de peptideoglicano e de monmeros de murena (Figura 1). Nessas circunstncias, uma
maior quantidade de molculas de vancomicina fica retida
nas camadas de peptideoglicano, enquanto uma quantidade
muito menor do antibitico chega membrana citoplasmtica, onde ocorre a sntese do peptideoglicano(9, 36 , 41).
Desde o aparecimento das cepas MRSA, a vancomicina
tem sido usada como droga de escolha para o tratamento
emprico de infeces estafiloccicas. Lamentavelmente, j
existem cepas resistentes a esse glicopeptdio, as conhecidas
cepas S. aureus resistente vancomicina (VRSA)(10, 14). De
fato, o aumento do uso da vancomicina provocou uma
presso seletiva, o que levou ao surgimento de S. aureus
e Staphylococcus coagulase-negativo com sensibilidade
reduzida vancomicina e a outros glicopeptdios(41).
A resistncia do S. aureus vancomicina provoca alteraes no aspecto macromorfolgico das colnias, que se
apresentam com aparncia bastante heterognea, dando
a impresso de contaminao (Figura 1). Alm disso, geralmente as cepas de S. aureus precisam de mais de 4 horas
para positivar o teste da coagulase, levando a identificaes
errneas de Staphylococcus coagulase-negativa(20, 24).
Nos ltimos anos, surgiu a S. aureus associada comunidade (CA-MRSA), que uma cepa resistente associao
meticilina/oxacilina, como o prprio nome indica, somente
encontrada nas comunidades; ou seja, essa cepa, diferentemente das cepas MRSA (mais conhecidas), no encontrada em ambiente nosocomial. Os pacientes acometidos
pelo CA-MRSA no foram internados em hospitais no ano
anterior infeco, nem foram submetidos a procedimen-

420

tos mdicos como dilise, cirurgia ou cateter, fatos muito

comuns em infeco por MRSA(5, 21, 30).
Das principais diferenas entre as cepas CA-MRSA e as
associadas ao ambiente hospitalar (HA-MRSA), podemos
destacar manifestaes clnicas, em sua maioria associadas
a infeces de pele e partes moles, alm de muitos casos de
infeces respiratrias e da corrente sangnea. Outra caracterstica extremamente importante o perfil de resistncia
a antibiticos, pois, enquanto o HA-MRSA se caracteriza
por uma ampla resistncia a diversos antibiticos, as cepas
CA-MRSA mostram uma sensibilidade (entre 85% e 100%)
a drogas, como clindamicina, gentamicina, ciprofloxacina,
sulfametaxazol/trimetoprim e vancomicina, mostrando-se resistente apenas oxacilina e a outros betalactmicos(21, 30).
O perfil de resistncia diferenciado entre as cepas HAMRSA e CA-MRSA parece ser explicado pela distribuio e
pelo tamanho dos cassetes cromossomiais que contm o
determinante de resistncia meticilina (SCCmec)(21, 30). Entre
os cinco tipos de SCCmec (I, II, III, IV e V), somente os tipos
I, II e III so encontrados em cepas HA-MRSA, enquanto que
os tipos IV e V podem ser observados em cepas CA-MRSA,
nas quais o tipo IV menor e, provavelmente, facilita a perda
dos genes de resistncia a diversos antibiticos, conservando-a para betalactmicos. Outra caracterstica importante
do CA-MRSA a presena dos genes lukF-PV e lukS-PV, que
codificam a leucocidina de Panton-Valentine (PVL), uma
toxina capaz de induzir a destruio de leuccitos humanos
e causar grande dano tecidual, sendo considerada um fator
de virulncia associado a infeces de pele primrias severas
e pneumonias necrotizantes(21, 22, 30).
Na literatura encontramos uma variedade de termos
usados para descrever a resistncia vancomicina. O Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI, antes NCCLS) e a
Sociedade Francesa de Microbiologia (SFM) utilizam as trs
seguintes classificaes para a sensibilidade das cepas de S.
aureus vancomicina: sensvel (CMI < 4 g/ml), intermedirio (8 CMI 16 g/ml) e resistente (CMI > 32 g/ml);
entretanto, a Sociedade Britnica para a Quimioterapia
Antimicrobiana (BSAC) e o Grupo Suo de Referncia para
Antibiticos (SRGA) referem-se apenas a duas categorias:
sensvel (CMI > 4g/ml) e resistente (CMI > 8 g/ml). Essas
variaes tm originado uma variedade de siglas, entre as
quais as utilizadas para as cepas resistentes vancomicina:
VISA e VRSA. Devido ao fato de as cepas VISA e VRSA geralmente se mostrarem resistentes tambm teicoplanina, foi
proposto o uso de outras siglas: GISA (Staphylococcus aureus
de sensibilidade intermediria aos glicopeptdios) e GRSA
(Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptdios). Vrias

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cepas GISA foram isoladas a partir de 2000, em So Paulo,

onde diversos fatores de risco podem contribuir para o seu
surgimento, como o uso prolongado de vancomicina, por
exemplo. Existem dificuldades descritas na identificao das
cepas GISA, posto que os testes apresentando CMI elevada
para glicopeptdios devem ser confirmados, j que a resistncia vancomicina instvel e o microorganismo pode deixar
de expressar resistncia. Outra denominao se refere s cepas
que apresentam CMI < 4 g/ml (sensveis) e subpopulaes
com CMI entre 8 e 16 g/ml, denominadas heteroVISA
(h-VISA). Alm disso, podemos encontrar denominaes
como CA-MRSA para identificar as cepas MRSA de origem
comunitria e HA-MRSA, para cepas MRSA encontradas em
ambiente hospitalar(21, 30 , 32).
O combate s infeces provocadas pelas cepas de S.
aureus resistentes aos glicopeptdios teicoplanina e vancomicina tem como alternativas teraputicas as estreptograminas
(quinupristina/dalfopristina), as oxazolidinonas, a glicilciclina (Tigeciclina), alm da associao de vancomicina
com um antibitico betalactmico antiestafiloccico(38). As
estratgias para o controle dessas cepas, por outro lado,
incorporam as medidas profilticas convencionais de combate s infeces em geral (lavagem das mos, uso de luvas
e manipulao adequada de dejetos e secrees); vigilncia
epidemiolgica; isolamento; uso racional dos glicopeptdios
e tratamento dos pacientes infectados(10, 45).
O combate s cepas de bactrias resistentes aos antibiticos e quimioterpicos consideravelmente difcil,
por isso devem-se adotar medidas que levem reduo
do risco de desenvolvimento dessas cepas, aliando um
tratamento criterioso com a orientao no sentido de que
os pacientes cumpram a posologia da droga e o tempo do
tratamento estabelecido na sua totalidade(4). Paralelamente
a isso, medidas complementares devem ser assumidas pelas
autoridades responsveis pelo controle da sade pblica, no
desenvolvimento de condies sanitrias apropriadas e nos
investimentos em pesquisas cientficas que visem a descoberta de novos e mais eficientes antibiticos, quimioterpicos e vacinas para combater as bactrias multirresistentes,
em particular, e os agentes infecciosos como um todo(4).

Consideraes finais
A penicilina G (descoberta por Alexander Fleming, em
1928) passou a ser usada no tratamento de pacientes infectados pelo S. aureus em 1943. Porm, logo esse patgeno exibia
resistncia quele betalactmico nos hospitais do Reino Unido
e dos EUA. O mesmo ocorreu com a meticilina, (primeira

penicilina semi-sinttica lanada em clnica em 1960), com o

aparecimento das cepas MRSA e com a vancomicina (conhecida desde 1956), contra a qual j existem cepas de S. aureus
resistentes (VRSA). Hoje, felizmente, ainda existem alternativas
teraputicas contra as cepas resistentes aos glicopeptdios
teicoplanina e vancomicina, como as estreptograminas (quinupristina/daltopristina), as oxazolidinonas e as associaes
de antibiticos, como vancomicina e betalactmicos.
O desenvolvimento de mecanismos de resistncia aos
antibiticos demonstrado pelo S. aureus est diretamente
relacionado com os procedimentos empregados na sua
antibioticoterapia. Por outro lado, o entendimento do funcionamento da patogenicidade desse perigoso agente infeccioso
pode orientar os profissionais de clnica na racionalizao de
sua antibioticoterapia, minimizando, assim, as chances de
seleo de cepas resistentes (e multirresistentes) aos antimicrobianos. Sabendo-se que os ndices de cepas MRSA em
hospitais brasileiros variam de 40% a 80%, principalmente
em UTIs, a importncia de se conhecer uma cepa de valor
epidemiolgico para o ambiente hospitalar j foi reconhecida.
Fatores diversos reforam essa importncia, como a mortalidade e o custo atribudo infeco por essas cepas, inferindo a
necessidade de implementao de um programa de vigilncia
microbiolgica ativa(46). Existe, portanto, uma aplicabilidade
prtica do reconhecimento de cepas resistentes em que a
melhoria, a diminuio do custo do tratamento e a conteno
dessas cepas antes da infeco dos pacientes graves so os
principais parmetros a serem atingidos. Assim, compete tambm aos profissionais de sade instrurem os seus pacientes
para que cumpram a posologia dos antibiticos receitados.
O descaso com a dosagem e com o tempo de durao do
tratamento, bem como sua interrupo, tem sido uma das
maiores barreiras cura das infeces causadas pelo S. aureus
ou por qualquer outro agente infeccioso. imprescindvel
tambm que a sade pblica e a pesquisa cientfica do pas
faam investimentos em campanhas e inovaes tecnolgicas
visando educao da populao e descoberta (ou sntese)
de novos e mais eficazes antibiticos e vacinas para combater,
mais eficientemente, esses agentes infecciosos, principalmente os multirresistentes aos antimicrobianos.

Agradecimentos
Agradecemos o suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq),
da Fundao Carlos Chagas de Amparo Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e da Universidade Federal
Fluminense (UFF).

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Santos, a. l., et al. Staphylococcus aureus: visitando uma cepa de importncia hospitalar J Bras Patol Med Lab v. 43 n. 6 p. 413-423 dezembro 2007

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Endereo para correspondncia

Helena Carla Castro
Laboratrio de Antibiticos, Bioqumica e Modelagem Molecular
Departamento de Biologia Celular e Molecular do IB/CEG/UFF
CEP 24001-970 Niteri-RJ
e-mail: hcastrorangel@vm.uff.br

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