Caso Clnico I Pancreatite Aguda Associada ao Perindropil

Pancreatite Aguda Induzida por Frmacos:

Caso Associado ao Perindopril e Reviso
da Literatura
Drug-induced Acute Pancreatitis: Associated Case to Perindopril
and Review of Literature
Bruno Pereira, Regina Gonalves, Ana Caldeira, Teresa Pinto Pais, Eduardo Pereira, Jos Tristan, Rui Sousa,
Antnio Banhudo

RESUMO I A pancreatite aguda induzida por frmacos uma entidade rara, com uma incidncia indeterminada. O seu diagnstico
frequentemente difcil de estabelecer, exigindo um elevado grau de suspeio e uma excluso cuidadosa de outras causas de
pancreatite. Nas ltimas dcadas, um nmero crescente de frmacos tem vindo a ser implicado, com diferentes nveis de evidncia, incluindo diversos Inibidores da Enzima de Converso da Angiotensina (IECAs).
Os autores apresentam o caso de um doente com vrios episdios recorrentes de pancreatite aguda, num curto espao de tempo,
cuja etiologia foi atribuda toma de perindopril. Foi feito um estudo exaustivo e excludas outras causas, por teste de provocao positivo e resposta favorvel retirada do frmaco. GE - J Port Gastrenterol 2008;18:34-39
PALAVRAS-CHAVE: Pancreatite, frmacos, perindopril, teste de provocao.
ABSTRACT I Drug induced acute pancreatitis is a rare entity, whose true incidence is unknown. Its diagnosis is often difficult
to establish, requiring a high degree of suspicion and careful exclusion of other causes of pancreatitis. In the last decades a growing number of drugs have been implied, with varying weight of evidence, including several ACE inhibitors.
The authors present the case of a patient with several recurrent episodes of acute pancreatitis, in a short period of time, whose
aetiology was attributed to perindopril after an exhaustive study that excluded other causes, a positive rechallenge test and favourable evolution after removal of the drug. GE - J Port Gastrenterol 2008;18:34-39
KEYWORDS: Pancreatitis, drugs, perindopril, rechallenge test.

INTRODUO
A maioria dos casos de pancreatite aguda atribuda a litase vesicular ou consumo excessivo de lcool, perfazendo
cerca de 85% dos casos no mundo ocidental. De entre as
causas menos frequentes, a pancreatite aguda induzida
por frmacos reveste-se de alguma controvrsia, sobretudo porque a maioria do conhecimento tem resultado de
casos relatados, de forma espordica, na literatura mdica.
Os primeiros remontam dcada de 50, e desde ento a
lista de potenciais frmacos associados a pancreatite tem

vindo a crescer gradualmente. Um exemplo recente foi o

exenatide, aprovado pelo FDA em 2005 no tratamento da
Diabetes Mellittus tipo 2, e alvo de um alerta meditico em
Agosto de 2008, aps terem sido relatados seis casos de
pancreatite grave, dois dos quais letais, em utilizadores do
frmaco1.
Os autores apresentam o caso clnico de um doente com vrios episdios de pancreatite aguda, com forte evidncia de associao toma de perindopril, e fazem uma breve reviso da
literatura sobre o tema.

Servio de Gastrenterologia, Hospital Amato Lusitano, Castelo Branco; Correspondcia: Bruno Simes Pereira, Hospital Amato Lusitano, Av. Pedro lvares Cabral,
6000-085 Castelo Branco Portugal; Telemvel: +351 965 760 687; E-mail: bsimoespereira@gmail.com; Recebido para publicao: 13/09/2009 e Aceite para
publicao: 16/05/2010.

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Vol 18 I Janeiro/Fevereiro 2011

Bruno Pereira I et al

Caso Clnico I Pancreatite Aguda Associada ao Perindropil

CASO CLNICO
Doente do sexo masculino, 86 anos de idade, com antecedentes de colecistectomia em 1999 por litase vesicular sintomtica, e hipertenso arterial de longa data. Medicado em ambulatrio com diltiazem (120 mg/dia id), ao qual se associou
perindopril (5 mg/dia id) para optimizao do controlo tensional, alguns meses antes do incio das queixas. Sem hbitos
alcolicos actuais ou pregressos. Recorreu ao Servio de Urgncia em Julho de 2007 por epigastralgia intensa, de incio
insidioso ps-prandial e agravamento progressivo, com irradiao para o dorso, acompanhada por nuseas. entrada estava hemodinamicamente estvel, apirtico, eupneico, corado
e hidratado, com dor palpao profunda do epigastro, sem
defesa ou sinais de irritao peritoneal. Analiticamente apresentava hiperamilasmia (1951 IU/L) e elevao discreta da
PCR. A bioqumica heptica era normal, bem como a calcemia
e trigliceridemia. A ecografia e TC abdominal apenas salientaram discreto edema da cabea do pncreas e ligeira densificao da gordura peri-pancretica, compatvel com o diagnstico de pancreatite aguda ligeira. No se evidenciou litase
ou ectasia das vias biliares ou do ducto pancretico. Assistiuse a melhoria clnica rpida sob tratamento mdico conservador. O doente encontrava-se sem queixas 24 horas aps a
admisso, e teve alta ao 5 dia de internamento.
No espao de um ano o doente foi reinternado quatro vezes
com diagnstico bem documentado de pancreatite aguda ligeira. Os vrios episdios foram semelhantes ao primeiro,
tanto em termos de apresentao clnica, analtica e imagiolgica, como em termos da evoluo favorvel. O primeiro destes reinternamentos ocorreu em Maro de 2008, cerca de 8
meses aps o primeiro episdio de pancreatite aguda. Durante esse perodo de tempo, o mdico assistente havia introduzido na medicao do doente alopurinol (300 mg/dia id) e
aumentou a dose de perindopril para 10 mg/dia. Os 3 reinternamentos seguintes ocorreram no espao de um ms, entre

Julho e Agosto de 2008, tendo-se verificado recorrncia da

dor abdominal cerca de 24 a 48h aps a alta hospitalar. Perante a recorrncia do quadro, foi feito um estudo exaustivo
do doente, com realizao de diversos exames para esclarecimento etiolgico. No 1 reinternamento foi realizada ecoendoscopia que revelou pncreas discretamente edemaciado
com morfologia normal, e via biliar principal no ectasiada,
sem evidncia de litase (Fig. 1). No 2 reinternamento, em Julho, repetiu ecoendoscopia com resultado sobreponvel, mas
apesar da acuidade diagnstica deste exame optou-se pela
realizao de CPRE com esfincterotomia pela recorrncia do
quadro. Confirmou-se via biliar principal e ducto pancretico
de calibre normal, sem imagens de subtraco (Fig. 2), acabando por ter alta cerca de 24h aps CPRE. O 3 reinternamento, com recorrncia de dor abdominal cerca de 72h aps
CPRE, foi inicialmente interpretado como sendo um possvel
quadro de pancreatite ps-CPRE, mas foi considerada uma hiptese pouco provvel pela instalao tardia e existncia de
episdios prvios no atribuveis a essa causa. Durante o ltimo internamento, e pela recorrncia precoce do quadro em
ambulatrio, deu-se ateno medicao que o doente habitualmente fazia e que era suspensa em cada internamento. Assim, a suspeita recaiu sobre o perindopril por pertencer a
uma classe de frmacos associada a alguns casos de pancreatite aguda. Foi pedida colaborao do cardiologista, que alterou a teraputica antihipertensora de ambulatrio para nifedipina (30 mg/dia) e carvedilol (25 mg/dia). O doente no
voltou a tomar perindopril, ou qualquer outro IECA, e permanece assintomtico neste follow-up de um ano.

Fig. 1. Ecoendoscopia. Pncreas discretamente edemaciado

com morfologia normal, via biliar principal no ectasiada, sem
evidncia de litase.

Fig. 2. CPRE. Via biliar principal e ducto pancretico de calibre normal, sem imagens de subtraco.

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DISCUSSO
A pancreatite aguda induzida por frmacos uma entidade
rara, sendo a sua incidncia desconhecida. Um estudo alemo retrospectivo publicado em 1995 por Lankisch et al2, envolvendo
1613 doentes em 45 centros de Gastrenterologia, determinou

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Quadro 1. Classificao dos frmacos associados a pancreatite aguda (Trivedi e Pitchumoni5).

Classe

Requisitos

Frmacos implicados em mais de 20 casos relatados de pancreatite aguda com pelo menos um caso
documentado aps nova exposio

II

Frmacos implicados em mais de 10 casos relatados

III

Todos os restantes frmacos associados a casos relatados

uma incidncia de 1,4%, resultado consistente com o obtido num

estudo japons de 1999 que reportou uma incidncia de 1,2%3.
O diagnstico envolve um elevado grau de suspeio e a excluso de etiologias mais frequentes. O nosso conhecimento
sobre esta entidade deriva sobretudo de relatos espordicos na
literatura mdica, pelo que a informao reunida incompleta, estimando-se a existncia de um elevado nmero de casos no sujeitos a publicao e com diagnstico duvidoso.
Apesar desta limitao, nas ltimas dcadas um nmero crescente de frmacos tem vindo a ser implicado como causa de
pancreatite aguda. Os casos que renem maior grau de evidncia so aqueles com diagnstico indubitvel de pancreatite
aguda, excluso cuidadosa de outras etiologias, perodo de latncia compatvel com outros casos envolvendo o mesmo frmaco, resposta favorvel retirada do frmaco e recorrncia
do quadro com um teste de provocao. Apesar de constituir
actualmente a melhor evidncia de causa-efeito entre um frmaco e a ocorrncia de pancreatite aguda, o teste de provocao levanta importantes questes ticas, pelo que a sua realizao no aconselhada. Na maioria dos casos, incluindo o
apresentado pelos autores, este teste decorre de forma acidental antes do frmaco ser implicado como possvel causa de
pancreatite.
Devido aos variveis nveis de evidncia associados aos casos relatados, desde cedo surgiu a necessidade de introduzir
um sistema que classificasse os vrios frmacos suspeitos em
categorias, de acordo com o peso da evidncia publicada na literatura mdica. O primeiro surgiu em 1980, por Mallory e
Kern4 que propuseram uma classificao que colocava a associao entre um frmaco e a pancreatite aguda numa de 3
categorias: possvel, provvel ou certa. Em 2005, Trivedi e
Pitchumoni5 introduziram 3 classes de frmacos, atribuindo
maior importncia ao nmero de casos relatados e ao teste de
provocao positivo (Quadro 1). De acordo com Trivedi, 44
dos 100 frmacos mais prescritos nos EUA foram implicados
em relatos de casos de pancreatite aguda, 14 deles com maior
evidncia, caindo nas classes I e II da classificao por ele pro-

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posta. Mais recentemente, em 2007, foi publicado um estudo

por Badalov et al6, que aps reviso dos casos publicados na
literatura cientfica at Junho de 2006, dividiram os frmacos
associados a pancreatite em 4 classes, privilegiando o teste de
provocao positivo, excluso de outras etiologias e perodo de
latncia consistente, em detrimento da quantidade de casos relatados (Quadro 2). Estas novas classificaes, tal como a primeira, reflectem diferentes pontos de vista dos autores, mas
so importantes de modo a centrar a ateno nos frmacos
como causa de pancreatite aguda. Torna-se imperiosa a adopo de um sistema de classificao uniforme, aceite e usado
pela maioria dos mdicos, com vista a clarificar o conhecimento sobre o tema e facilitar o diagnstico.
A fisiopatologia da pancreatite aguda induzida por frmacos permanece no domnio das hipteses. A maioria do conhecimento nesta rea deriva da anlise dos vrios casos relatados e h pouca informao experimental. Tendo em
conta que a vasta maioria dos doentes medicados com frmacos potencialmente implicados nunca desenvolveu pancreatite, inclusiv em circunstncias de overdose, um mecanismo de toxicidade intrnseca parece pouco provvel. De
facto, a maioria dos casos parece dever-se a reaces idiosincrticas, raras, imprevisveis e no dose-dependentes. Estas subdividem-se em reaces de hipersensibilidade e reaces causadas por acumulao de metabolitos txicos. As
primeiras esto associadas a uma resposta imunolgica, apresentando geralmente um perodo de latncia relativamente
curto aps exposio ao frmaco, cerca de 1 - 8 semanas, que
se encurta para horas ou dias em caso de nova exposio. As
segundas esto classicamente associadas a uma latncia prolongada, de vrios meses a anos aps exposio inicial, e incluem frmacos indutores de hipertrigliceridemia e hipercalcemia, factores de risco conhecidos de pancreatite aguda.
Outros frmacos podem tambm causar pancreatite ao induzirem isqumia, trombose intravascular, aumento da viscosidade da secreo pancretica ou constrio do ducto
pancretico e esfncter de Oddi.

Caso Clnico I Pancreatite Aguda Associada ao Perindropil

Quadro 2. Sistema de Classificao da Pancreatite Aguda Induzida por Frmacos (Badalov6).

Classe

Requisitos

Ia

Pelo menos 1 caso relatado com teste de provocao positivo, e excluso de todas as outras causas,
como lcool, hipertrigliceridemia, litase, e outros frmacos

Ib

Pelo menos 1 caso relatado com teste de provocao positivo, sem excluso de todas as outras
causas, como lcool, hipertrigliceridemia, litase, e outros frmacos

II

Pelo menos 4 casos na literatura

Perodo de latncia consistente ( 75% casos)

III

Pelo menos 2 casos na literatura

Sem perodo de latncia consistente entre casos
Sem teste de provocao

IV

Frmacos que no se enquadram nas classes anteriores, casos nicos relatados na literatura
mdica, sem teste de provocao

A lista de frmacos associados pancreatite aguda ultrapassa

actualmente uma centena (Quadro 3). Inclui frmacos das mais
diversas classes, algumas de prescrio comum, como anti-hipertensores, diurticos, antidislipidmicos e antibiticos. Alguns frmacos preenchem os requisitos de classe I (forte nvel
de evidncia) em ambas as classificaes de Trivedi e Badalov
(citarabina, furosemida, mesalamina, pentamidina, sulfametoxazole, tetraciclina, cido valprico, azatioprina e 6-mercaptopurina). Outros, contudo, so inconsistentemente classificados.
Prev-se que, medida que novos casos sejam relatados na literatura mdica, novos frmacos sero adicionados ou transitaro de classe, perante maior peso de evidncia da sua associao com pancreatite aguda.
Uma das classes de frmacos que tem vindo a ser implicada
na etiologia da pancreatite aguda so os IECAs, datando o primeiro relato de 19887. Actualmente, o lisinopril um dos 20 frmacos mais prescritos nos EUA. No referente a estes frmacos,
Portugal apresenta um perfil de prescrio significativamente
diferente. Segundo dados do Infarmed8, a prescrio de IECAs
no pas tem vindo a aumentar de forma acentuada. Em 2007,
cinco IECAs fizeram parte da lista dos 100 princpios activos
mais prescritos, liderados pelo perindopril na 30 posio.
Um estudo retrospectivo publicado em 2003 por Cheng et
al9, concluiu que existe apenas um risco muito reduzido entre
a toma de IECAs e o desenvolvimento de pancreatite aguda
nos idosos. Outro estudo, conduzido por Eland et al10 e publicado em 2006, concluiu que os IECAs estavam associados
a um risco acrescido de desenvolvimento de pancreatite aguda,
que era maior nos 6 primeiros meses de tratamento e com do-

www.spg.pt I www.sped.pt I www.apef.com.pt

ses maiores. O mecanismo no se encontra esclarecido, mas

poder estar associado a uma reaco de angioedema local do
ducto pancretico causado pela diminuio da degradao de
bradicinina pela enzima de converso da angiotensina.
A reviso feita por Badalov6 sobre pancreatite aguda induzida por frmacos incluiu 17 casos associados a IECAs, a maioria dos quais relativos ao enalapril e ao lisinopril. Apenas o enalapril reuniu evidncia suficiente para ser includo na Classe I.
A reviso no menciona casos associados ao perindopril, pouco
prescrito nos EUA. Existem, contudo, 2 casos na literatura
mdica11,12, um dos quais com teste de provocao positivo.
O caso apresentado pelos autores rene vrios critrios que
suportam um elevado nvel de evidncia na associao entre a
toma de perindopril e a induo de pancreatite aguda, critrios
esses suficientes para a incluso do frmaco na Classe I de Badalov. O diagnstico de pancreatite aguda foi bem documentado em todos os episdios, e feito com base em critrios clnicos, analticos e imagiolgicos. Foram excludas outras
causas, nomeadamente consumo de lcool, litase, trauma, hipercalcemia, hipertrigliceridemia, neoplasias, alteraes morfolgicas do pncreas, infeco e toma de outros frmacos potencialmente causadores de pancreatite. Salienta-se que a
realizao de ecoendoscopia e CPRE permitiu excluir com segurana a presena de microlitase ou lama biliar, responsveis
por um nmero significativo de episdios de pancreatite de
causa no esclarecida. Em todos os internamentos verificou-se
uma resposta favorvel e rpida interrupo da toma de perindopril durante a hospitalizao. No entanto, por no ter sido
colocada inicialmente a hiptese de pancreatite associada

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Quadro 3. Frmacos associados a pancreatite aguda (Badalov6).

Classe Ia

Classe Ib

Classe II

Classe III

Classe IV

-metildopa

Amiodarona

Asparaginase

Alendronato

cido etacrnico

Nitrofurantona

Azodisalicilato

Azatioprina

Clorotiazida

Atorvastatina

Acido
mefenmico

Octretido

Bezafibrato

Clomifeno

ACTH

Oxifenbutazona

Canabis

Dexametasona

Ampicilina

Carbimazol

Estradiol

Penicilina

Codena

Ifofosfamida

Clorotalidona

Bendroflumetiazida

Propoxifeno

Citosina*

Lamivudina

Estrognio

Cimetidina

Benzapril

Ramipril

Citarabina

Losartan

Paracetamol

Claritromicina

Betametasona

Ranitidina

Ciclosporina

Capecitabina

Hidroclorotiazida

Cisplatina

Clozapina
Didanosina
Eritromicina

Carbamazepina
Captopril
Ceftriaxone

Dapsona

Linesterol

Enalapril

6-MP

Furosemida

Meglumina

Indometacina

Colchicina

Isoniazida

Mestranol

Interfero

Ciclofosfamida

Ritonovir

Mesalamina

Metimazol

Irbesartan

Ciproheptadina

Roxitromicina

Metronidazole

Nelfinavir

Isotretinona

Danazol

Rosuvastatina

Pentamidina

Noretindrona

Cetorolac

Diazxido

Propofol
Tamoxifeno

Pravastatina

Omeprazole

Lamivudina

Diclofenac

Procainamida

Premarin

Lisinopril

Difenoxilato

Piritinol

Sulfametoxazol +
trimetropim

Metolazona

Doxorubicina

Metformina

Famciclovir

Estibogluconato

Minociclina

Finasterida

Sulfametoxazole

Mirtazapina

Fluorouracil

Sulindac

Naproxeno

Fluvastatina

Tetraciclina

Ouro

Gemfibrozil

Valproato sdico

Paclitaxel

IL-2

Prednisona

Cetoprofeno

Prednisolona

Lovastatina

Sinvastatina

Tretinona

ao frmaco, o doente reiniciava-o aps alta, tendo inclusiv

ocorrido um aumento da dose antes dos mltiplos reinternamentos de 2008, acabando por ser submetido a uma srie de
testes de provocao no propositados, com recorrncia precoce das queixas. Aps interrupo definitiva do perindopril, o
doente no voltou a recidivar a pancreatite, encontrando-se assintomtico durante este ltimo ano.

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Vol 18 I Janeiro/Fevereiro 2011

Rifampicina
Risperidona

Sertralina
Tacrolimus
Vigabatrina
Vincristina

CONCLUSO
A pancreatite induzida por frmacos uma entidade que tem
sido alvo de uma crescente ateno por parte da comunidade
mdica, permanecendo uma rea de conhecimento limitado. A
lista de frmacos potencialmente implicados como causa de
pancreatite aguda tem aumentado medida que novos casos
so publicados na literatura. Apesar da sua aparente reduzida

Caso Clnico I Pancreatite Aguda Associada ao Perindropil

incidncia e do prognstico geralmente favorvel, o diagnstico

deve ser considerado em todos os doentes com pancreatite
aguda de etiologia no esclarecida e aps excluso de outras
causas. fundamental uma recolha cuidadosa de dados referentes aos hbitos medicamentosos, sobretudo na populao
geritrica, frequentemente plurimedicada. Em casos de suspeita, o frmaco potencialmente implicado deve ser retirado de
forma a evitar o risco de recorrncia da pancreatite.
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