Ciclo de replicacin de un retrovirus.

El ciclo de replicacin comprende varias etapas comunes a todos los retrovirus. En una fase
inicial o temprana, el virus se une a receptores especficos de la clula gracias a
la glicoprotena de superficie. Las membranas vrica y celular se fusionan y la cpside viral entre
en la clula.
Las enzimas vricas permanecen asociadas al ARN genmico formando una complejo
nucleoproteico. La sntesis de ADN vrico, incluyendo las LTR (Long Terminal Repeat;Repeticin
Terminal Larga) , se produce en el citoplasma a travs de la Transcriptasa reversa RT. La
actividad ARNasa H de la RT degrada la hebra de ARN y casi simultneamente emplea la del
ADNc como molde para sintetizar una segunda hebra de ADN, convirtindolo en bicatenario.
Este permanece unido al complejo nucleoproteico, con el que pasa al ncleo celular y, mediante
la Integrasa (IN), el ADN viral se integra (provirus) en el genoma celular, donde puede
permanecer por un tiempo indefinido (en ocasiones luego de esta fase, puede pasar a
transformarse en un retrovirus endgeno si logra infectar una clula germinal).
Luego viene la fase de trascripcin de los genes, originando ARN que sirven como genoma del
nuevo virin y ARN mensajeros para las poliprotenas. Las protenas de gag y pol se asocian
con el ARN viral formando un core intracelular, mientras que las protenas de env se insertan
en la membrana plasmtica de la clula.

Tras el ensamblaje, se produce la salida de la clula por gemacin, durante la cual el virus
adquiere la doble capa lipdica de su envoltura. Estudios recientes sugieren que la salida de la
partcula viral se produce en lugares determinados de la clula. Parece ser que Gag migrara
hacia zonas de la membrana ricas en determinados lpidos; son las llamadas balsas o raft. Las
protenas asociadas a estos raft que se incorporan a la envuelta del virus desempearan
tambin un papel importante en la replicacin viral.
Finalmente se produce la maduracin de las partculas gemadas mediante el procesamiento de
las poliprotenas por la Proteasa (PR) viral que corta las poliprotenas precursoras. Los
principales productos son las protenas de la matriz (p17), cpside (p24), nucleocpside (p7) y
la p6 (protena). La proteasa es solamente activa dentro del virin. La maduracin del VIH
constituye un mecanismo importante para el diseo de antirretrovirales.

DESCRIPCION

El valaciclovir es el ester del aciclovir con la valina, lo que mejora

considerablemente la biodisponibilidad del aciclovir y, como consecuencia
permite aumentar los intervalos entre dosis. El valaciclovir se utiliza en el
tratamiento de la varicela, herpes zoster, herpes labiales, herpes genital y como
profilactico de las infecciones por citomegalovirus en los pacientes con SIDA, o
en pacientes inmunodeprimidos.
Mecanismo de accin: el valaciclovir es transformado rpidamente a aciclovir,
el cual inhibe la sntesis del DNA vrico. Para ejercer su efecto, el aciclovir debe
ser fosforilado intracelularmente, lo que se consigue mediante una timidinakinasa vrica que lo transforma en monofosfato. Seguidamente, este
monofosfato es convertido a difosfato mediante una una guanilato kinasa celular
y finalmente a trifosfato por medio de varias enzimas celulares. Una vez
sintetizado el trifosfato de aciclovir este inhibe selectivamente la ADNpolimerasa viral al competir con la deoxiguanosina trifosfato. La inhibicin de la
sintesis del ADN vrico solo tiene lugar en las clulas infectadas, mientras que la
sntesis del ADN en las clulas normales no es afectado. La inhibicin de la
sntesis del ADN viral impide la replicacin del virus. El aciclovir es activo frente
a varios tipos de virus del herpes simple y frente al virus de la varicela-zoster. La
actividad antivrica depende de varios factores, en particular del tiempo
transcurrido entre la infeccin y el tratamiento. La resistencia de los virus herpes
y herpes zoster al aciclovir puede producirse por mutacin de los genes que
codifican la timidina kinasa o la ADN-polimerasa. En el primer caso, una
mutacin de la timidina kinasa del virus, puede reducir o impedir la formacin de
la timidina trifosfato y, en consecuencia del aciclovir trifosfato. En el segundo
caso, la ADN-polimerasa se hace capaz de diferenciar entre la aciclovir trifosfato
u la deoxiguanosina trifosfato por lo que la sntesis de ADN puede llevarse a
cabo.
Farmacocintica: el valaciclovir se administra por va oral y es rpidamente
absorbido, sin ser esta afectada por la presencia de alimentos en el estmago.
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad del valaciclovir es de 3.5 a 5 veces
mayor. La biodisponibilidad del aciclovir liberado del valaciclovir es del 54% en
comparacin con slo el 15% cuando se administra el aciclovir como tal. La

administracin de dosis repetidas de valaciclovir no reducen las concentraciones

plasmticas del aciclovir, si bien las las concentraciones mximas de este y el
AUC no son proporcionales a las dosis. El valaciclovir administrado en dosis de 1
a 4 g cuatro veces al da proporciona unas concentraciones plasmticas de
aciclovir similares a las que producen 5-10 mg/kg de aciclovir intravenoso cada 8
horas.
El valaciclovir se une en un 13.5-17.9% a las protenas del plasma. El valaciclovir
es transformado a aciclovir + valina mediante un metabolismo de primer paso y
un metabolismo heptico. A su vez, el aciclovir experimenta un metabolizacin
parcila por medio de la alhehido oxidasa, la alcohol deshidrogenasa y la aldehido
deshidrogenasa produciendo metabolitos inactivos. Las enzimas de los
microsomas hepticos no intervienen en el metabolismo del valaciclovir o del
aciclovir. Las concentraciones plasmticas de valaciclovir con generalmente
bajas y a las 3 horas son prcticamente indetectables. El aciclovir generado se
elimina principalmente a travs de los riones. En los pacientes con la funcin
renal normal, la semi-vida de eliminacin plasmtica del aciclovir esd 2.5 a 3 .3
horas
En los pacientes con enfermedad renal terminal, la semi-vida del aciclovir
aumenta hasta las 14 horas. Durante la hemodilisis, la semi-vida el aciclovir es
de unas 4 horas, eliminando el procediniento aproximadamente el tercio del
aciclovor en cada sesin. Los pacientes con una aclaramiento de creatinina
reducido requieren una reduccin de la dosis.
DESCRIPCION
El ganciclovir es un derivado sinttico de la guanina activo frente a los citomegalovirus.
Se puede administrar por va oral e intravenosa
Mecanismo de accin: el ganciclovir es un nuclesido anlogo de la 2'-deoxiguanosina
que inhibe la replicacin de los virus del herpes. El ganciclovir es activo frente a los virus
del herpes y los citomegalovirus. Para ejercer su actividad antivrica, el ganciclovir
Para ejercer su actividad antivrica, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por una
protena kinasa del virus, enzima que viene codificada por el gen UL97 del
citomegalovirus. Seguidamente, el monofosfato es convertido a di- y tri-fosfato por las
kinasas celulares. De esta manera, se alcanzan dentro de las clulas infectadas
concentraciones del ganciclovir trifosfato unas 100 veces ms altas que en las clulas no
infectadas. Una vez formado el trifosfato de ganciclovir, este permanece como tal en las
clulas infectadas durante varios das. Se cree que el ganciclovir trifosfato inhibe la
sntesis del virus mediante una inhibicin competitiva de las DNA-polimerasas vricas y,
tambin incorporndose al DNA del virus, con lo que finaliza prematuramente la
elongacin del DNA vrico
Actividad antivrica: En los estudios in vitro, las concentraciones medias de ganciclovir
que inhiben la replicacin del citomegalovirus (cepas de laboratorio o aisladas de clnica)
oscilan entre 0-02 y 3.48 g/mL. Para inhibir la proliferacin de las clulas de mamfero,
se necesitan unas concentraciones mucho ms altas (30 a 725 g/mL). Las clulas ms
sensibles son las de la mdula sea en las que la inhibicin de la proliferacin se situa
con concentraciones del ganciclovir entre 0.028 y 0.7 g/mL). No obstante, no se ha
establecido una clara relacin entre la sensibilidad al ganciclovir del citomegalovius in
vitro y la respuesta clnica
Farmacocintica: La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir por va oral en ayunas es
de aproximadamente el 5% y depues de una comida aumenta ligeramente (69%). Cuando el ganciclovir se administra por va oral en las comidas en dosis de hasta 3
g/da(500 mg cada 3 horas o 1000 mg tres veces al da), las concentraciones en la
situacin de equilibrio fueron las mismas para ambos regmenes con unas reas bajo la

curva entre 0-24 h de 15.9 4.2 (media DE) y 15.4 4.3 g * hr/mL y unas
concentraciones mximas C max of 1.02 0.24 y 1.18 0.36 g/mL, respectivamente.
Cuando el ganciclovir se administra por infusin intravenosa durante una hora, la dosis
de 5 mg/kg ocasiona unas reas bajo las curvas al final de la infusin entre 22.1 3.2 y
26.8 6.1 g.hr/mL y unas Cmax entre8.27 1.02 y 9.0 1.4 g/mL.
La biodisponibilidad del ganciclovir oral administrado despus de cada comida aumenta
en un 22 22%. Tambin se observa un aumento del tipo requerudio para alcanzar las
concentraciones mximas (la Tmax pasa de 1.8 0.8 to 3.0 0.6 horas). Igualmente,
aumentan las concentraciones mximas (la Cmax pasa de (0.85 0.25 a 0.96 0.27
g/mL)
Distribucin: el volumen de distribucin en la situacin de equilibrio despus de la
administracin intravenosa es de 0.74 0.15 L/kg. Despus la administracin oral, no
se observ una correlacin entre las dosis administradas y el peso de los pacientes, lo
que sugiere que no son necesarios ajustes de la dosis en funcin del peso corporal. El
ganciclovir pasa la barrera hematoenceflica, obtenindose en el liquido cefalorraqudeo
unas concentracions que oscilan entre el el 0.31 y 0.74% de las respectivas
concentraciones en plasma. El ganciclovir se une a las protinas del plasma tan solo en
un 1-2% dentro de un rango de concentraciones de 0.5 a 51 g/mL.
Despus de la administracin oral de una dosis de 1000 mg de ganciclovir marcado con
14-C, el 86 3% de la dosis administrada fu recuperada en las heces y el 5 1% en
la orina. La mayor parte de la radioactividad fu debida al frmaco sin metabolizar
Metabolismo: el ganciclovir practicamente no se metaboliza (1-2%)
Eliminacin: cuando se administra por va intravenosa, el ganciclovir exhibe una
farmacintica de tipo linear entre 1.6 to 5.0 mg/kg. Lo mismo ocurre por va oral con
dosis diarias de hasta 4 g/da. El ganciclovir se elimina por excrecin renal del frmaco
sin alterar, por filtracin gomerular y secrecin tubular activa. En los sujetos con la
funcin renal normal, se recupera el 91.3 5.0% de la dosis administrada
intravenosamente. El aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.52 0.80 mL/min/kg lo
que supone aproximadament el 91% del aclaramiento total.
Despus de la administracin oral, el estado de equilibrio se alcanza en 24 horas, el
aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.1 1.2 mL/min/kg
Despus de la administracin i.v., la semi-vida de eliminacin es de 3.5 0.9 horas,
mientras que despues de la administracin oral la semi-vida es de 4.8 0.9 horas
En los pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento del ganciclovir disminuye de
manera ms o menos paralela a la disminucin del aclaramiento de creatinina.
La hemodilisis reduce las concentraciones plasmticas de ganciclovir en un 50% tanto
despus de la administracin oral como de la intravenosa
La farmacocintica del ganciclovir es similar en hombres y mujeres, y no se observan
diferencias clnicamente significativas entre pacientes adultos y peditricos

DESCRIPCION
La zidovudina es un didesoxinuclesido sinttico con propiedades antivirales.
Fue sintetizado por primera vez como un frmaco antineoplsico en la dcada de
1960. En 1985, se descubri su capacidad para inhibir la infectividad in vitro del
virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1). La zidovudina es activa
contra otros retrovirus y algunas bacterias, pero su principal indicacin es para
el tratamiento y la prevencin de la infeccin del VIH en adultos y nios. Debido
al desarrollo de la resistencia, no se recomienda la monoterapia. En su lugar, la

zidovudina se suele administrar en combinacin con otro inhibidor de la

transcriptasa inversa ms un inhibidor de la proteasa o el efavirenz.
Mecanismo de accin: Al igual que otros inhibidores de la transcriptasa
inversa, anlogos de nuclesidos (NRTI), la zidovudina inhibe la replicacin de los
retrovirus humanos y animales despus de ser activada a travs de varios pasos
de fosforilacin. La actividad de zidovudina es dependiente de la conversin
intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilacin vara dependiendo
del tipo de clula. Mientras que la ADN-polimerasa humana es menos
susceptible a los efectos de la zidovudina trifosforilada, este mecanismo puede
ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad de este frmaco.
La zidovudina se incorpora preferentemente en la cadena naciente en lugar de
timidina. Se cree que la inhibicin de la transcriptasa inversa viral interfiere con
la generacin de copias de ADN por los ARN virales, que, a su vez, son
necesarias para la sntesis de nuevos viriones. Varias enzimas intracelulares
degradan posteriormente la partcula del VIH sin recubrimiento (y por lo tanto
sin proteccin) durante la entrada en la clula husped. Por lo tanto, los
inhibidores de la transcriptasa inversa son virustticos; no eliminan el VIH del
cuerpo. Se ha descrito la resistencia a la zidovudina por retrovirus y es ms
probable en pacientes que reciben AZT durante ms de 6 meses.El VIH-1
adquiere resistencia a la zidovudina por una acumulacin gradual de cuatro o
cinco mutaciones especficas en el gen que codifica la enzima transcriptasa
inversa.
La ziovudina tambin es activa contra el virus de Epstein-Barr y virus de la
hepatitis
B
y
ejerce
alguna
actividad
antibacteriana
contra
Enterobacteriaceae, pero la resistencia bacteriana se desarrolla rpidamente en
bacterias gram-negativas. Los siguientes organismos se consideran
generalmente susceptibles a la zidovudina in vitro: Citrobacter sp; Enterobacte,
virus Epstein-Barr; Escherichia coli; Giardia lamblia; Haemophilus influenzae
(beta-lactamasa positivo) ; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo);
virus de la hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); virua
linfotrpico T humano de tipo I (HTLV-I); Klebsiella sp; Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris; Salmonella typhi;. Shigella sp; Vibrio cholerae; y Yersinia enterocolitica.
Farmacocintica: La zidovudina se administra por va oral. Tras la administracin
oral, la zidovudina se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal. La
biodisponibilidad aumenta cuando la zidovudina se la administra con una comida
alta en grasas, ya que el metabolismo de primer paso reduce la biodisponibilidad
sistmica a aproximadamente 65%
Las concentraciones sricas mximas se producen dentro de 0,5-1,5 horas, si
bien es elevada la variacin individual en el grado y velocidad de absorcin.
Los datos sobre la distribucin son limitados, pero se sabe que la zidovudina
atraviesa la barrera de sangre-cerebro y la placenta. y que se excreta en la leche
humana. Tras la administracin de una dosis nica de 200 mg a mujeres
infectadas por el VIH, la concentracin media de zidovudina fue igual en la leche
materna y suero. La unin a protenas es de 30-38%.
En el hgado, tiene lugar un metabolismo a travs de la glucuronidacin de un
metabolito inactivo. La conversin intracelular de trifosfato de zidovudina para el
es esencial para la actividad antiviral. Tanto el frmaco activo y metabolitos
inactivos se eliminan por filtracin glomerular y secrecin tubular.

Los pacientes con disfuncin heptica o renal muestran un aclaramiento de

zidovudina reducido. La semi-vida de la zidovudina es de aproximadamente 1
hora en pacientes con funcin renal normal y aumenta a 1.4 a 2.9 horas en
pacientes con disfuncin renal. La disfuncin heptica tambin causa una
prolongacin moderada de la vida media de zidovudina. En los recin nacidos, la
va enzima metablica por glucuronidacin es inmadura, lo que conduce a una
semi-vida prolongada y a un aclaramiento reducido en comparacin con los
lactantes de ms edad (vida media 3,1 frente a 1,9 horas, respectivamente;
aclaramiento 10,9 frente a 19 ml / minuto / kg, respectivamente). En los recin
nacidos prematuros 26-33 semanas de gestacin, se encontr que la semi-vida
era 7,2 horas con un aclaramiento de 2,5 ml/minuto/kg durante los primeros 10
das de vida. A los 18 das despus del nacimiento la semi-vida es de 4,4 horas y
el aclaramiento de 4,3 ml/min/kg).