Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1029

ACTUALIZACIN

Hipercalcemia
J. Gonzlez Macas y J.L. Hernndez Hernndez
Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. RETICEF.

Introduccin
Dentro del calcio plasmtico pueden distinguirse dos fracciones, una difusible (o ultrafiltrable) y otra no difusible. La
primera incluye a su vez el calcio inico (Ca++), que supone
el 50% del calcio plasmtico total y el calcio que se encuentra formando complejos con aniones como el bicarbonato o
el citrato (10%). El calcio no difusible (40%) est unido a
protenas (albmina y globulinas, fundamentalmente la primera [90%]). El calcio inico constituye la fraccin fisiolgicamente activa. Su concentracin plasmtica est sometida
a una regulacin muy precisa. Una de las consecuencias de
esta regulacin es que las variaciones en la cantidad de calcio
ingerido no modifican la calcemia1,2. El factor regulador de
la calcemia ms importante es la parathormona (PTH), que
estimula la salida de calcio desde el hueso (resorcin sea), su
reabsorcin en el tbulo renal y su absorcin intestinal. Este
ltimo efecto lo desarrolla por aumentar la sntesis en el rin del metabolito activo de la vitamina D (1,25-[OH]2-D o
calcitriol). La secrecin de PTH es estimulada por el descenso de la calcemia y frenada por el calcitriol. Tambin estimula la secrecin de PTH el descenso de los niveles de
magnesio, aunque si ste es muy marcado se desarrolla el
efecto opuesto: inhibicin de la secrecin de la hormona. La
PTH desarrolla su accin actuando sobre un receptor de superficie que se denomina receptor PTH/PTHrP, porque
sobre l acta tambin otra protena, a la que nos referiremos
ms adelante, denominada PTHrP3.
El segundo factor en importancia en la regulacin de la
calcemia es la vitamina D, que, como hemos visto, interviene fundamentalmente estimulando la absorcin intestinal del
calcio. La vitamina D como tal es prcticamente inactiva.
En el hgado experimenta una 25-hidroxilacin, cuyo resultante, el calcidiol o 25-OH-D, se hidroxila en el rin para
formar calcitriol, al que nos acabamos de referir. La vitamina D y sus metabolitos se encuentran en el plasma unidos a
la protena transportadora de vitamina D y se almacenan en
el tejido adiposo. El 25-OH-D es la forma ms abundante,
y su concentracin srica se considera el mejor exponente del
estado nutricional del organismo en vitamina D (la regulacin de su sntesis es muy laxa, por lo que aumenta si lo hace
el aporte de vitamina D; en cambio, la sntesis de 1,25-[OH]2D est controlada de forma muy precisa, y prcticamente no

PUNTOS CLAVE
Concepto. La hipercalcemia se define como una
concentracin srica de calcio total superior a
10,5 mg/dl.
Etiologa. El 90% de sus causas corresponden, a
partes iguales, al hiperpartiroidismo primario
(HPTP) y a enfermedades tumorales. El resto
puede ser debido a mltiples causas
(hipertiroidismo, enfermedades granulomatosas,
intoxicacin por vitamina D, etc.).
Patogenia. Las hipercalcemias se dividen en dos
grandes grupos: con parathormona (PTH) elevada
y con PTH baja. Al primero, por definicin,
pertenece el HPTH. Al segundo, las dems (con
alguna excepcin) La hipercalcemia de los
tumores puede deberse a PTHrP, 1,25(OH)2D y
citocinas.
Diagnstico. La clnica de la hipercalcemia es
muy inespecfica El diagnstico de una
hipercalcemia se basa en cuatro pasos: historia;
si la historia no pone de manifiesto la causa,
determinacin de PTH; si la PTH no identifica un
HPTH, bsqueda de un tumor (proteinograma...) y
de sus mecanismos hipercalcemiantes
(1,25[OH]2D...); si no se alcanza un diagnstico con
lo anterior, bsqueda especfica de las distintas
causas (hormonas tiroideas, 25OHD, etc.).
Tratamiento. El tratamiento de las hipercalcemias
graves consiste en la administracin de suero
salino para forzar la diuresis, seguido de
zoledronato intravenoso. En las formas leves
puede ser preferible la bsqueda y tratamiento de
la causa.

se deja influir por el aporte de sustrato). Para otros detalles

sobre la vitamina D remitimos al lector a la actualizacin Patologa de la vitamina D.
La calcitonina es una hormona de efecto hipocalcemiante (desde el punto de vista prctico, ms bien antihipercalcemiante) sin trascendencia fisiolgica ni patolgica conocidas.
Aunque el calcio biolgicamente activo es el calcio inico, no se determina rutinariamente por razones de dificultad
tcnica. En su lugar se mide la calcemia total, cuyo valor normal es de 8,5-10,5 mg/dl (el valor normal del calcio inico es
de 1,25-1,35 mmol/l). Dado que una fraccin significativa
del calcio srico total est unida a la albmina, modificacioMedicine. 2008;10(16):1029-36

1029

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1030

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

nes de sta pueden alterar la calcemia total sin que realmente haya cambiado la concentracin de calcio inico. De ah
que se aconseje referir la calcemia total a una cifra normal de
albmina, sumando o restando 0,8 mg/dl de calcio por cada
gramo que la albuminemia se separa de 4 g/dl (calcio corregido = calcio total determinado 0,8 [albuminemia en g/dl
4]). La cifra de protenas totales puede alterarse en diversas
condiciones patolgicas (disminucin en la desnutricin, aumento en la hemoconcentracin, etc.), pero tambin puede
hacerlo durante el proceso de extraccin de la sangre (aumento con el uso prolongado del torniquete por extravasacin plasmtica al incrementarse la presin capilar).
Como veremos, el diagnstico de las hipercalcemias suele requerir la determinacin de PTH, y en su caso de los metabolitos de la vitamina D. Aspectos relacionados con los correspondientes procedimientos que conviene conocer son:
1. La PTH plasmtica puede encontrarse en forma de molcula completa (intacta) o de fragmentos, algunos de los
cuales (fundamentalmente los que contienen el grupo carboxilo) no son funcionantes; debe por tanto determinarse la
PTH intacta.
2. La proporcin de vitamina D y sus metabolitos que est
unida a su protena transportadora es mucho mayor que la
que se encuentra libre en plasma o biolgicamente activa; los
niveles que medimos en clnica corresponden, por ello, fundamentalmente a la primera, lo que puede justificar algunos
hallazgos de interpretacin difcil.

Concepto
La hipercalcemia se define como una elevacin del calcio srico por encima del lmite superior de la normalidad (de acuerdo con lo que acabamos de sealar, 10,5 mg/dl para el calcio
total y 1,35 mmol/l para el calcio inico). Su prevalencia no
est bien establecida, habindose situado entre un 0,1 y un
7,8% de los pacientes. Probablemente, como puntos de referencia puedan considerarse alrededor de un 1% en el medio
ambulatorio y del 3-5% en el hospitalario. Su espectro clnico
abarca desde situaciones asintomticas hasta otras amenazantes para la vida, que obligan a intervenir con urgencia. La utilizacin rutinaria de autoanalizadores ha permitido la deteccin de un elevado nmero de pacientes asintomticos.

Etiologa y patogenia
Las causas de hipercalcemia son muy numerosas4. Sin embargo, la inmensa mayora de los casos de hipercalcemia
(90%) corresponden por partes iguales a dos tipos concretos
de causas: el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia
maligna. La tabla 1 recoge una clasificacin de las causas de
hipercalcemia.

Hiperparatiroidismo primario
Se estudia ms adelante, en un captulo de este nmero, por
lo que nicamente recordaremos que, dada la facilidad de la
1030

Medicine. 2008;10(16):1029-36

TABLA 1

Causas de hipercalcemia
Hiperparatiroidismo
Enfermedades malignas
Causas medicamentosas
Vitamina A
Vitamina D
Tiazidas
Litio
Sndrome de leche y alcalinos
Endocrinopatas
Hipertiroidismo
Insuficiencia suprarrenal
Feocromocitoma
Vipoma
Granulomatosis
Sarcoidosis
Tuberculosis y otras infecciones granulomatosas
Otras causas
Inmovilizacin
Insuficiencia renal aguda (fase de recuperacin)
Insuficiencia renal crnica (hiperparatiroidismo terciario; postransplante)
Hipercalcemia hipocalcirica familiar
Hipercalcemias de la infancia

que disponemos actualmente para detectar hipercalcemias,

y que acabamos de comentar, la mayor parte de los hiperparatiroidismos diagnosticados en la actualidad son leves, con
hipercalcemias ligeras y asintomticas. Incluso pueden pasar
por fases de normocalcemia. En general se debe a un adenoma paratiroideo.

Hipercalcemia maligna
La hipercalcemia es una complicacin frecuente del cncer5,6.
Los tres tumores ms frecuentemente asociados con hipercalcemia
son el cncer de pulmn, el de mama y el mieloma. De acuerdo
con su mecanismo determinante la hipercalcemia maligna
puede clasificarse en tres tipos, si bien los lmites entre ellos
no siempre estn bien definidos: a) la hipercalcemia humoral
maligna; b) la hipercalcemia osteoltica, y c) otros tipos de hipercalcemias.
Hipercalcemia humoral maligna
Propia de tumores slidos sin metstasis seas; se debe a la
produccin por el tumor de PTH related protein (PTHrP)7,
protena que presenta cierta similitud estructural y funcional
con la PTH (de ah su nombre). Sus causas ms frecuentes
son los carcinomas de clulas escamosas, como el que puede
desarrollarse en el pulmn. Tambin puede verse en otros
carcinomas, como el renal.
Aunque la semejanza estructural entre la PTHrP y la
PTH es escasa (se limita a 8 de los primeros 13 aminocidos), es suficiente para que ambas acten sobre un mismo receptor (adems, es probable que existan otros receptores

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1031

HIPERCALCEMIA

para cada una de ellas), lo que se traduce en la capacidad que

tienen las dos para aumentar la calcemia y la fosfaturia. Entre ambos, sin embargo, existen algunas diferencias. Por
ejemplo, pese a que tanto la PTH como la PTHrP aumentan in vitro la produccin de 1,25-(OH)2-D3, en la hipercalcemia humoral maligna (HHM) dicho metabolito no suele
estar aumentado (de hecho, ocurre lo contrario). Otra diferencia se refiere al equilibrio cido-base, ya que en la HHM
se desva hacia la alcalosis, mientras que en el hiperparatiroidismo tiende a hacerlo hacia la acidosis hiperclormica. No
se conocen las razones que determinan estas diferencias entre la HHM y el hiperparatiroidismo primario.
Hipercalcemia osteoltica
Se produce en dos situaciones distintas: los tumores slidos
con metstasis osteolticas y el mieloma.
El tumor slido ms caractersticamente productor de hipercalcemia por metstasis osteolticas es el cncer de mama.
Habitualmente, la hipercalcemia se desarrolla en l en fases
muy avanzadas, cuando la metastatizacin sea es extensa.
Probablemente intervienen varios tipos de mediadores: por
una parte, la PTHrP, producida en esta ocasin de forma paracrina en las clulas tumorales metastsicas; por otra, citocinas producidas por las propias clulas tumorales y por clulas
inmunes (interleucina [IL]-1, factor de necrosis tumoral
[TNF], IL-6). El hecho de que la PTHrP sea producida por
las clulas tumorales metastsicas, aunque no lo sea por las
del tumor primitivo, se considera debido a que la destruccin
sea propia de las metstasis libera del hueso TGF, que acta localmente sobre las clulas tumorales metastsicas induciendo en ellas la produccin de PTHrP. El fenmeno tiene
fisiopatolgicamente mucho inters, porque a su vez la
PTHrP promueve resorcin sea y mayor liberacin de
TGF, con lo que se cierra un crculo vicioso. En el mieloma el principal mecanismo responsable de la hipercalcemia
est constituido por las citocinas (IL-1, TNF, IL-6).
En las metstasis osteolticas se produce una reaccin osteoblstica, lo que determina un aumento de fosfatasa alcalina y la aparicin de focos de captacin en la gammagrafa
sea, hecho que tiene inters diagnstico. En cambio, en el
mieloma, debido a la presencia de factores inhibidores de los
osteoblastos, como el DKK1, lo habitual es que no se produzca ninguna reaccin osteoblstica, por lo que en l ni est
elevada la fosfatasa alcalina, ni hay captacin gammagrfica.
Otras hipercalcemias malignas
Tambin pueden producir hipercalcemia algunos linfomas y
leucemias. Los mecanismos son diversos. Aproximadamente
en la mitad de los casos (fundamentalmente linfomas no
hodgkinianos) el mecanismo es la produccin de citocinas,
posiblemente con alguna contribucin de la PTHrP. sta
desempea un papel primordial en la leucemia/linfoma de
clulas T del adulto, producida por el retrovirus HTLV-I,
en la que la hipercalcemia es enormemente frecuente. En el
otro 50% de los procesos linfomatosos (principalmente la
enfermedad de Hodgkin) la hipercalcemia parece deberse a
la produccin de calcitriol. En estos casos la hipercalcemia
puede mostrar clara fluctuacin estacional, aumentando en
las pocas en que la radiacin solar determina mayor sntesis

cutnea de vitamina D y, por tanto, mayor oferta del precursor del calcitriol. Es posible que en algunos casos la hipercalcemia tumoral se deba a mecanismos diferentes de los citados. En algunas ocasiones, por ejemplo, se ha planteado
implicar a las prostaglandinas. En algn caso excepcional la
hipercalcemia tumoral parece haberse debido a la secrecin
de autntica PTH por parte del tumor.

Causas medicamentosas
Vitamina A
Puede producir hipercalcemia cuando se ingiere en cantidades de 50.000-200.000 UI/da, que son 10-20 veces superiores a las recomendadas. Los individuos que ingieren vitamina
A en grandes cantidades suelen padecer trastornos cutneos
(acn) o visuales. La intoxicacin por vitamina A determina,
adems, dolores seos, hepatomegalia, disfuncin heptica,
demencia y dermatitis. Se considera que esta vitamina estimula la resorcin osteoclstica y favorece el desarrollo de
fracturas.
Vitamina D
Conduce a hipercalcemia slo en situaciones de intoxicacin,
lo que suele requerir dosis muy elevadas, superiores a 10.000
UI/da (en general del orden de 30.000-50.000 UI/da)8. Dosis menores pueden producir hipercalcemia si se aade otro
factor (inmovilizacin e ingestin de tiazidas). El hecho de
que el paciente se haya mantenido con calcemias estables previamente (incluso aos) con la misma dosis de vitamina no la
excluye como posible causa de hipercalcemia. Las razones de
que una misma dosis pase a ser txica no se conocen bien. Se
han implicado el adelgazamiento rpido (en relacin con una
salida brusca de vitamina D de sus depsitos en el tejido graso) y la adicin de otro factor hipercalcemiante. Dado que la
vitamina D no slo aumenta la calcemia, sino tambin la fosfatemia, la intoxicacin con ella es especialmente peligrosa
por la tendencia a producir nefrocalcinosis y, en general, calcificacin de partes blandas. Por otra parte, dada la larga duracin tanto del efecto de la vitamina D como del 25-OH-D
(semanas), el cese de su consumo no conduce a la correccin
inmediata de la hipercalcemia, y obliga al seguimiento del paciente durante unos meses. Si la intoxicacin ha sido por
1,25-(OH)2-D, la correccin es mucho ms rpida (das), ya
que su semivida es ms corta. Un ltimo aspecto que conviene conocer respecto de la intoxicacin por vitamina D es que
cursa con cifras sricas de 25-OH-D muy elevadas (superiores a 100 ng/ml), pero con valores de 1,25-(OH)2-D normales. La normalidad del 1,25-(OH)2-D se debe a lo estricto del
control de su sntesis, pero en cualquier caso puede ser ms
aparente que real, ya que su forma libre puede estar aumentada, impidiendo el exceso de 25-OH-D su unin a la protena transportadora. Por otra parte, debe recordarse que el 25OH-D, aunque menos activo que el 1,25-(OH)2-D3, posee
cierto grado de actividad, y su concentracin en la intoxicacin por vitamina D puede alcanzar valores suficientes para
que sta se ponga de manifiesto. Algunos preparados de uso
tpico para el tratamiento de enfermedades cutneas contienen anlogos de la vitamina D y pueden causar hipercalcemia.
Medicine. 2008;10(16):1029-36

1031

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1032

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

Tiazidas
Pueden producir hipercalcemia por aumentar la reabsorcin
tubular del calcio, y tal vez adems por estimular la secrecin
de PTH. Es posible que algunos casos correspondan a hiperparatiroidismos larvados puestos de manifiesto por la tiazida.
Litio
Puede determinar una situacin de hipercalcemia que recuerda el hiperparatiroidismo, con aumento de la PTH9. Se ha
apuntado que podra modificar el punto de regulacin de la calcemia por las glndulas paratiroides, elevndolo. De hecho, se
considera que el litio puede provocar hiperplasia paratiroidea
y facilitar la aparicin de los adenomas. Hasta el 10% de los
enfermos tratados con litio pueden desarrollar hipercalcemia.

cin por el macrfago del tejido sarcoideo de 1,25-(OH)2D3. A diferencia de la 1-hidroxilasa de la clula tubular renal, la del macrfago no est sometida a estmulo por la
PTH ni a inhibicin por la 1,25-(OH)2-D3. En cambio, es
estimulada por el interfern gamma e inhibida por los corticoides. La sarcoidosis que cursa con hipercalcemia suele
comportar lesiones extensas y crnicas13.
Tambin se ha descrito hipercalcemia en otras enfermedades granulomatosas, como la tuberculosis4,14.
Una particularidad interesante en la hipercalcemia de las
granulomatosis es que puede agravarse con la exposicin a la
luz solar, por las razones comentadas a propsito de los linfomas.

Otras causas de hipercalcemia

Teofilina
La intoxicacin por teofilina puede cursar con hipercalcemia
leve.
Sndrome de leche y alcalinos
Consiste en una forma de hipercalcemia producida por coincidir un aumento en la ingesta de calcio con una alcalosis
metablica, que determina un incremento en su reabsorcin
renal. El ejemplo tpico es la toma de carbonato clcico en
grandes cantidades (se ha sealado la cifra de 3 g) bien por
problemas gstricos, bien por problemas seos. El fenmeno
se ve facilitado si adems existe insuficiencia renal u otra causa de alcalosis metablica (contraccin de volumen, en que
adems puede estar disminuido el filtrado glomerular)10,11.

Inmovilizacin prolongada
Puede producir hipercalcemia cuando se asocia con un aumento del recambio seo (infancia, enfermedad de Paget,
metstasis seas, hipertiroidismo) e incluso aunque ste sea
normal, si la inmovilizacin es estricta (ictus, sndrome de
Guillain-Barr). La razn es que la ausencia de estmulo mecnico (soporte del peso corporal) estimula la resorcin sea.
La hipercalcemia se desarrolla cuando la cantidad de calcio
liberado por el hueso excede la capacidad de eliminacin renal (de acuerdo con ello es ms frecuente la hipercalciuria
que la hipercalcemia; de hecho, la nefrolitiasis es una conocida complicacin de la inmovilizacin). Si el enfermo padece una enfermedad hipercalcemiante de base (hiperparatiroidismo) la inmovilizacin puede provocar una autntica crisis
hipercalcmica, con riesgo de muerte.

Causas endocrinolgicas
Hipertiroidismo12
Produce hipercalcemia en un 15-20% de los casos. Suele ser
leve y se debe a una exaltacin de la resorcin sea.
Insuficiencia suprarrenal
Puede cursar con hipercalcemia por razones no bien aclaradas.
Feocromocitoma
Puede determinar hipercalcemia por s mismo, aparte de poder hacerlo por asociarse con hiperfuncin paratiroidea (neoplasia endocrina mltiple de tipo 2A). En el primer caso se
debe a PTHrP.
Vipoma
Otra causa de hipercalcemia endocrina es el vipoma. Se trata de un tumor raro, pero la aparicin en l de hipercalcemia
es frecuente.

Enfermedades granulomatosas
La enfermedad granulomatosa ms tpicamente determinante de hipercalcemia es la sarcoidosis. Hasta el 10% de los pacientes afectos presentan cifras elevadas de calcio en sangre,
y hasta el 50% en orina. El mecanismo estriba en la produc1032

Medicine. 2008;10(16):1029-36

Fase de recuperacin de la insuficiencia renal aguda

Puede cursar con hipercalcemia, particularmente cuando se
ha asociado a lesin muscular (sndrome de aplastamiento).
Algunos autores lo atribuyen a la liberacin de calcio depositado previamente en el msculo lesionado, y otros a la persistencia de elevacin de la PTH ms all de la fase en que la
hipocalcemia estimula su secrecin.
Insuficiencia renal crnica
Puede observarse hipercalcemia si el hiperparatiroidismo secundario se transforma en terciario. Tambin puede haberla
despus del transplante renal, por la lentitud de la involucin
de las paratiroides previamente hiperplsicas.
Se ha descrito tambin una hipercalcemia inducida por
calcitriol de carcter idioptico (es decir, en ausencia de enfermedad que justifique el aumento de calcitriol).
Hipercalcemia hipocalcirica familiar (o hipercalcemia
familiar benigna)
Es un raro trastorno autosmico dominante caracterizado
por hipercalcemia leve, hipocalciuria y PTH moderadamente elevada (lo que puede prestarse a confusin con el hiperparatiroidismo primario), que se manifiesta desde la infancia.
El trastorno bsico consiste en una alteracin del sensor del
calcio, tanto en las clulas tubulares renales como en las de
las glndulas paratiroides, de forma que est elevado el pun-

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1033

HIPERCALCEMIA

to de regulacin de la calcemia. La paratiroidectoma subtotal no corrige la hipercalcemia.

Fisiopatologa
Los mecanismos a travs de los que la hipercalcemia desarrolla su efecto nocivo sobre el organismo son varios. En primer lugar, deprime la actividad de los tejidos excitables, lo
que se traduce en manifestaciones neurolgicas (depresin
de la conciencia), digestivas (estreimiento) y del aparato locomotor (debilidad muscular).
En segundo lugar, en el rin determina una disminucin en la capacidad de concentracin de la orina, dando lugar a una poliuria que puede llevar a la deshidratacin del enfermo. En tal caso, la disminucin del filtrado glomerular
impedir la eliminacin de calcio por el rin, con lo que la
hipercalcemia se agravar bruscamente.
Por otra parte, la hipercalcemia, especialmente si coincide con cifras altas de fosfato, tiende a determinar el depsito de fosfato clcico en los tejidos blandos, lesionndolos. El
depsito ms caracterstico ocurre en el rin, donde produce nefrocalcinosis, que puede determinar las manifestaciones
propias de una nefritis intersticial, e incluso insuficiencia renal. En la va urinaria el aumento del calcio filtrado puede
provocar litiasis clcica.
Otros efectos atribuidos a la hipercalcemia reconocen
mecanismos menos claros, como la hipertensin (que se ha
relacionado con la facilitacin de la vasoconstriccin), la
pancreatitis o la lcera pptica.

Manifestaciones clnicas
La intensidad de los sntomas de la hipercalcemia depende
por un lado del grado de sta, y por otro de la velocidad con
que se instaura. Como norma general la hipercalcemia suele
ser asintomtica por debajo de 12 mg/dl y sintomtica por
encima de 14 mg/dl. Entre estos dos valores la condicin clnica del enfermo es difcil de prever. Debe tenerse en cuenta que gran parte de las manifestaciones (debilidad, vmitos,
depresin de la conciencia) son bastante inespecficas, de
manera que es difcil decidir si se deben a ella o a la enfermedad de base que la determina15.

Manifestaciones digestivas
Las manifestaciones digestivas son, en general, las primeras
en aparecer. El paciente presenta en primer lugar anorexia y
estreimiento, seguidos por nuseas y vmitos. Estos ltimos son especialmente frecuentes si el aumento de la calcemia ha sido brusco.

Manifestaciones renales
La poliuria no suele ser llamativa, aunque s lo suficientemente intensa como para determinar nicturia y polidipsia, e

incluso para deshidratar al enfermo, produciendo insuficiencia renal prerrenal. La nefrocalcinosis puede adems dar lugar a hipertensin e insuficiencia renal crnica.
La litiasis renal es propia del hiperparatiroidismo, aunque
puede aparecer en otras situaciones, como la inmovilizacin.

Manifestaciones neuropsiquitricas
El enfermo puede referir dificultad para la concentracin,
apata e incluso depresin. Tambin pueden observarse somnolencia y confusin.
La hipercalcemia cursa en ocasiones con debilidad muscular, fundamentalmente proximal. En el electromiograma
aparecen alteraciones inespecficas.

Manifestaciones cardiovasculares
Ya hemos comentado la posibilidad de hipertensin. En el
electrocardiograma se observa un acortamiento del intervalo
QT. Puede producir bradicardia y bloqueo auriculoventricular de primer grado, aunque en principio no determina arritmias ni trastornos de la conduccin graves. Sin embargo,
aumenta la sensibilidad a la digital.

Crisis hipercalcmicas
La crisis hipercalcmica se caracteriza bsicamente por tres
fenmenos: deshidratacin, insuficiencia renal y disminucin del
nivel de conciencia que evoluciona hacia el coma. Puede observarse conjuntivitis con prurito por depsito de sales de calcio en la conjuntiva (ojo rojo). El factor desencadenante
de la crisis hipercalcmica puede variar: encamamiento, insuficiencia renal (mieloma), etc. Desde luego puede deberse simplemente a que la enfermedad de base tienda a producir por s misma grandes elevaciones de la cifra de calcio
srico (carcinoma paratiroideo).
La crisis hipercalcmica es ms frecuente en los ancianos,
pudiendo constituir la forma de presentacin del trastorno.

Otras manifestaciones
La precipitacin de fosfato clcico en la piel puede provocar
prurito y excepcionalmente necrosis cutnea. En la crnea
esta precipitacin produce calcificaciones en los bordes externo e interno, visibles cuando son intensos si se iluminan
lateralmente. Si es muy extensa se dispone a travs de la crnea horizontalmente (queratopata en banda).

Diagnstico
La hipercalcemia suele diagnosticarse casualmente, ante el
hallazgo de una cifra elevada de calcio entre los resultados de
anlisis solicitados de forma rutinaria. El primer paso es repetir la determinacin para confirmar la hipercalcemia, y,
Medicine. 2008;10(16):1029-36

1033

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1034

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

desde luego, realizar la correspondiente correccin segn la

cifra de protenas. Si la cifra de calcio total proporciona resultados dudosos debe analizarse el calcio inico. En la hipercalcemia del mieloma esta determinacin est especialmente aconsejada, ya que las protenas patolgicas pueden
presentar una afinidad anormal por el calcio, que al no ser
conocida no permite la correccin de la calcemia total.
Si no se efecta la determinacin de calcio srico total de
manera sistemtica, debe hacerse de forma dirigida en pacientes con enfermedad (mieloma, procesos neoplsicos) o
en tratamiento (litio) potencialmente hipercalcemiantes.
Tambin debe determinarse en presencia de alteraciones
propias de la hipercalcemia (litiasis renal, nefrocalcinosis).
Est incluso aconsejada su determinacin en presencia de alteraciones menos especficas (poliuria y polidipsia, vmitos
de repeticin y disminucin de la conciencia) si no se encuentra una explicacin convincente para ellas.

Diagnstico diferencial
Las dos causas ms frecuentes de hipercalcemia son el hiperparatirodismo primario y las enfermedades malignas. En
conjunto suponen el 90% de los casos. Por lo tanto, ante una
hipercalcemia el primer paso diagnstico debe orientarse a
confirmar o descartar estas dos posibilidades.
El hiperparatiroidismo primario con frecuencia es poco
sintomtico, por lo que constituye la causa ms frecuente de
hipercalcemia en el medio ambulatorio (90%). Los procesos
malignos lo son en las hipercalcemias de los enfermos hospitalizados (60%)16. La distincin entre ambos se establece determinando la cifra de PTH, que est elevada en el hiperparatiroidismo e inhibida en la hipercalcemia tumoral. Debe
tenerse en cuenta que el hiperparatiroidismo y las neoplasias
tienden a asociarse17.
La determinacin de la PTH sirve no slo para distinguir
el hiperparatiroidismo primario de las hipercalcemias tumorales, sino tambin de las dems causas de hipercalcemia en
que la propia elevacin de calcio srico inhibe la secrecin de
la hormona. Son excepcin las siguientes situaciones diferentes del hiperparatiroidismo primario que pueden cursar con
PTH alta: hiperparatiroidismo terciario, hipercalcemia hipocalcirica familiar, intoxicacin por litio e hipercalcemia por
tiazidas, que se identifican por el contexto clnico, excepto la
segunda, en que el diagnstico se efecta identificando la hipocalciuria (ver la Actualizacin Trastornos de las paratiroides).
En el caso de tiazidas deben repetirse los anlisis (calcemia y
PTH) a los dos o tres meses de suspender la medicacin antes de aceptar su papel causal.
La mayor parte de las hipercalcemias malignas se desarrollan en el seno de procesos tumorales previamente constatados y, en general, avanzados. De no ser conocida la existencia del tumor, lo habitual es que el estudio clnico lo
ponga de manifiesto. Por otro lado, la mayor parte de las hipercalcemias tumorales cursan con PTHrP elevada.
En cualquier hipercalcemia de diagnstico difcil deben
determinarse las hormonas tiroideas y las concentraciones de
25-OH-D (intoxicacin por vitamina D) y de 1,25-(OH)2-D3
(procesos granulomatosos). En algunos casos dudosos es til
1034

Medicine. 2008;10(16):1029-36

la prueba de supresin con corticoides (120 mg/da de hidrocortisona durante 7 das), ya que stos disminuyen la hipercalcemia en la intoxicacin por vitamina D, los procesos granulomatosos, el mieloma, los linfomas y las metstasis por
neoplasia mamaria. Si con lo anterior no se alcanza el diagnstico debe realizarse una biopsia de mdula sea.

Tratamiento
Las hipercalcemias inferiores a 12 mg/dl suelen ser asintomticas y no requieren tratamiento urgente. Entre 12 y 14 mg/dl
el criterio para decidir la actitud a seguir depende de la existencia de manifestaciones y de su intensidad. Por encima de
14 mg/dl debe instaurarse tratamiento de inmediato. A la
hora de valorar las manifestaciones conviene tener en cuenta
que, dada la inespecificidad de las manifestaciones de la hipercalcemia, pueden atribuirse a sta sntomas o signos que
en realidad reconocen otro origen. Siempre que sea posible se
tratar tambin la enfermedad subyacente.

Medidas generales
En las hipercalcemias sintomticas debe administrarse suero
salino18, tanto para aumentar el filtrado glomerular (habitualmente descendido por la deshidratacin que suele presentar
el enfermo) como porque la natriuresis aumenta las prdidas
urinarias de calcio. Se aconseja administrar 3-4 litros/da,
aunque la cantidad depende del estado de hidratacin del enfermo y de la situacin de su aparato circulatorio. Con la
rehidratacin la calcemia suele descender 1,2-2,5 mg/dl.
Los diurticos de asa (furosemida) facilitan la excrecin
urinaria de calcio, por lo que tambin se ha preconizado su
uso. Sin embargo, pueden facilitar la deplecin de volumen,
por lo que, en principio, slo estn aconsejados si hay riesgo
de sobrecarga del mismo. No obstante, algunos mdicos defienden su administracin una vez hidratado el enfermo a la
dosis de 20 mg de furosemida intravenosa cada 6-12 horas,
vigilando los efectos secundarios (posible prdida de volumen e hipopotasemia). Algunos enfermos desarrollan hipernatremia por perder ms agua que sodio. En tales casos debe
modificarse el tipo de lquido administrado.

Tratamiento especfico
Cuando las medidas anteriores no han sido suficientes y la
calcemia permanece por encima de 12 mg/dl deben administrarse frmacos que actan sobre la resorcin sea18,19.
Bisfosfonatos20,21
En el tratamiento de la hipercalcemia aguda se administran por
va intravenosa. El frmaco de eleccin es el zoledronato22, que
normaliza la calcemia en el 90% de los enfermos y es cmodo
de administrar (15 minutos de perfusin). La calcemia desciende hacia el segundo da y se normaliza hacia el tercero o cuarto, mantenindose en general ms de 4 semanas. Se utiliza a la
dosis de 4 mg. Cuando recurre la hipercalcemia (3-4 semanas)

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1035

HIPERCALCEMIA

se vuelve a administrar. Dado su potencial efecto nefrotxico

debe valorarse la funcin renal antes y despus de su administracin. Como alternativa disponemos del pamidronato, que
ha sido el ms empleado hasta ahora. Se utiliza a la dosis de 6090 mg en perfusin endovenosa a lo largo de 2-4 horas. El porcentaje de enfermos en los que normaliza la calcemia es algo
menor (alrededor del 70%) y su efecto menos duradero (unas
tres semanas). Salvo que la calcemia sea superior a 16 mg/dl no
es recomendable pasar de 60 mg. El ibandronato parece similar al pamidronato, y se utiliza a la dosis de 4-6 mg cada 3-4 semanas, pudiendo administrase en forma de bolo, en un espacio
de pocos minutos. Los bisfosfonatos intravenosos pueden producir un cuadro pseudogripal (reaccin de fase aguda). Su administracin repetida puede ocasionar necrosis mandibular.

Hemodilisis
La hemodilisis en casos de especial urgencia (calcemias de
18-20 mg/dl) y resistencia a otras formas teraputicas puede
salvar la vida. Adems, est indicada en casos de hipercalcemia con insuficiencia renal, especialmente si esta situacin
contraindica la utilizacin de frmacos antirresortivos.

Calcitonina
Es menos potente que los bisfosfonatos y tiene la ventaja de
que su accin es ms rpida, manifestndose su efecto a las pocas horas de su administracin. El efecto mximo, que no supera los 2 mg/dl de descenso de la calcemia, se consigue entre
las 12 y las 24 horas. Su administracin puede efectuarse por
va subcutnea o intramuscular, a la dosis de 4-8 UI/kg de calcitonina de salmn cada 6-12 horas. La mayor rapidez de su
efecto hace que est aconsejado su uso precoz en las hipercalcemias graves, al tiempo que se comienza la administracin del
frmaco de accin ms lenta (bisfosfonato). Deja de ser efectiva al cabo de 3-4 das, probablemente por la disminucin de
los receptores. La calcitonina puede provocar nuseas, molestias abdominales y sofocos que no tienen mayor trascendencia.

En general su tratamiento es el de su causa, pero en ocasiones no puede llevarse a cabo. En tal caso pueden administrarse bisfosfonatos orales.

Nitrato de galio
Se administra por va intravenosa a la dosis de 200 mg/m2 de
superficie en 1 litro de suero perfundido a lo largo de 24 horas, diariamente durante 5 das consecutivos. Es potencialmente nefrotxico y no debe utilizarse si la creatinina srica
es superior a 2,5 mg/dl, o si el paciente est recibiendo otros
frmacos potencialmente lesivos para el rin. Su efecto comienza a notarse hacia los dos o tres das de su administracin y dura unos 8 das. Su uso est menos establecido que el
de los bisfosfonatos23.
Glucocorticoides
Slo son eficaces en algunos tipos de hipercalcemia (linfoma,
mieloma, intoxicacin por vitamina D, enfermedades granulomatosas), pero en ellos pueden ser muy tiles. Pueden probarse a la dosis de 20-40 mg/da de prednisona durante 3-5
das. Su eficacia debe recordarse en especial en casos en que
pueden estar contraindicados algunos de los frmacos comentados ms arriba (insuficiencia renal).
Fosfafo
El fosfato intravenoso puede disminuir rpida e intensamente la calcemia, con el riesgo, sin embargo, de provocar
la precipitacin de fosfato clcico en los tejidos blandos, lo
que puede conducir a lesin tisular y a la muerte del paciente. Su uso slo est justificado en situaciones de extremo riesgo (calcemias > 20 mg/dl). En principio es preferible
no contar con el fosfato en el arsenal teraputico de la hipercalcemia.

Movilizacin
En cuanto se pueda se intentar que el enfermo deje de estar
encamado, ya que la inmovilizacin favorece la hipercalcemia. Debe instarse al paciente a que deambule.

Hipercalcemias crnicas ligeras

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Gonzlez Macas J. Trastornos del metabolismo mineral. En: Rods J,

Guardia J, editores. Medicina Interna. 2nd ed. Barcelona: Masson; 2004.

p. 2686.

2. Favus MJ, Bushinsky SA, Lemann J Jr. Regulation of calcium, magnesium

and phosphate disorders. En: Favus MJ, editor. The American Society for

3.

4.

5.

Bone and Mineral Research. Primer on the metabolic bone diseases and
disorders of bone metabolism. 6th ed. Washington: American Society for
Bone and Mineral Research; 2006. p. 50.
Strewler GJ. The parathyroid hormone-related protein. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:629-45.
Shek CC, Natkunam A, Tsang V, Cockram DS, Swaminathan R. Incidence, causes and mechanism of hypercalcaemia in a hospital population
in Hong Kong. Q J Med. 1990;77:1277.
Nelson KA, Walsh D, Abdullah O, McDonnell F, Homsi J, Komurcu S,
et al. Common complications of advanced cancer. Semin Oncol. 2000;
27:34-44.
Solimando DA. Overview of hypercalcemia of malignancy. Am J Health
Syst Pharm. 2001;58 Suppl 3:S4-7.
Mundy GR, Edwards JR. PTH-Related Peptide (PTHrP) in hypercalcemia. J Am Soc Nephrol. 2008;19:672-5.
Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr. 1999;69:842-56.
Mak TW, Shek CC, Chow CC, Wing YK, Lee S. Effects of lithium therapy on bone mineral metabolism: a two-year prospective longitudinal
study. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3857-9.
Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium
carbonate consumption. Report of 7 patients with PTH levels and an estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia.
Medicine. 1995;74:89.
Picolos MK, Orlander PR. Calcium carbonate toxicity: the updated milkalkali syndrome; report of 3 cases and review of the literature. Endocr
Pract. 2005;11:272-80.
Iqbal AA, Burgess EH, Gallina DL, Nanes MS, Cook CB. Hypercalcemia
in hyperthyroidism: patterns of serum calcium, parathyroid hormone, and
1,25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotoxicosis.
Endocr Pract. 2003;9:517-21.
Deftos LJ. Hypercalcemia in malignant and inflammatory diseases. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31:141-58.
Kang ES, Do MY, Park SY, Hur KY, Ahn CW, Cha BS, et al. Hypercalcemia in hepatic tuberculosis: a case report in Korea. Am J Trop Med
Hyg. 2005;72:368-9.
Shane E, Irani D. Hypercalcemia: pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis and management. En: Favus MJ, editor. The American Society for Bone and Mineral Research. Primer

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Medicine. 2008;10(16):1029-36

1035

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 14/10/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

01 ACT16 (1029-1036).qxp

15/9/08

16:19

Pgina 1036

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

16.

17.

18.

19.

20.

on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism.

6th ed. Washington: American Society for Bone and Mineral Research; 2006. p. 176.
Walls J, Ratcliffe WA, Howell A, Bundred NJ. Parathyroid hormone and
parathyroid hormone-related protein in the investigation of hypercalcaemia in two hospital populations. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41:407-13.
Kara IO, Sahin B, Yapar Z. Breast cancer and concomitant primary hyperparathyroidism: description of two patients. Acta Med Austriaca.
2004;31:81-4.
Pecherstorfer M, Brenner K, Zojer N. Current management strategies
for hypercalcemia. Treat Endocrinol. 2003;2:273-92.
Hurtado J, Esbrit P. Treatment of malignant hypercalcaemia. Expert
Opin Pharmacother. 2002;3:521-7.
Saunders Y, Ross JR, Broadley KE, Edmonds PM, Patel S; Steering
Group. Systematic review of bisphosphonates for hypercalcaemia of malignancy. Palliat Med. 2004;18:418-31.

1036

Medicine. 2008;10(16):1029-36

21. Ralston SH. Management of hypercalcemia. En: Jasmin C, editor.

Textbook of bone metastases. EE.UU.: John Wiley andSons; 2005.

22. Berenson JR, Rosen LS, Howell A, Porter L, Coleman RE, Morley W,

et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer. 2001;91:1191-200.

23. Straus DJ. Gallium nitrate in the treatment of lymphoma. Semin Oncol.

2003;30 Suppl 5:25-33.

Pginas web
www.endocrinology.med.ucla.edu/hypercalcemia.htm
www.endotext.org/parathyroid/parathyroid4/parathyroidframe4.htm
www.nacc.org.ge/hyper.htm
www.postgradmed.com/issues/2004/04_04/inzucchi.shtml
www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/thyroid/calcium.html