Nutricin Hospitalaria

ISSN: 0212-1611
info@nutricinhospitalaria.com
Grupo Aula Mdica
Espaa

Burgos Pelez, R.; Redecillas Ferreiro, S.; Segurola Gurrutxaga, H.

Nutricin en los errores innatos del metabolismo en adultos
Nutricin Hospitalaria, vol. 5, nm. 1, mayo, 2012, pp. 53-63
Grupo Aula Mdica
Madrid, Espaa

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=309226797006

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Nutr Hosp Suplementos. 2012;5(1):53-63

ISSN 1888-7961 S.V.R. 28/08-R-CM

Nutricin
Hospitalaria
SU P L E M E N T O S

Nutricin en los errores innatos del metabolismo en adultos

R. Burgos Pelez, S. Redecillas Ferreiro y H. Segurola Gurrutxaga
Unidad de Soporte Nutricional. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona. Espaa.

Resumen

NUTRITIONAL SUPPORT IN ADULT PATIENTS

WITH INBORN ERRORS OF METABOLISM

Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son trastornos genticos caracterizados por disfuncin de una protena
involucrada en el metabolismo celular, lo que provoca una
alteracin en el funcionamiento fisiolgico de la clula.
Dependiendo de la funcin de la protena y de cul sea la va
metablica afectada, puede producirse una toxicidad por
acmulo del sustrato no metabolizado, o por la aparicin de
sustancias producidas por el metabolismo de dicho sustrato
a travs de vas alternativas, o bien fenmenos derivados del
dficit del producto final de la va metablica. Las EIM son
un grupo de enfermedades genticas muy numeroso y complejo, con un elevado grado de heterogeneidad gentica y,
en consecuencia, clnica y bioqumica.
En los pacientes adultos, podemos encontrar dos situaciones clnicas: pacientes con EIM diagnosticados en la
edad peditrica que alcanzan la edad adulta, o formas de
inicio tardo diagnosticadas ya en la edad adulta, a
menudo formas atpicas.
El tratamiento nutricional es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de muchos EIM, en ocasiones el
nico eficaz. En el paciente adulto, una vez alcanzada la
talla final, el tratamiento tendr como objetivo cubrir los
requerimientos nutricionales del paciente y evitar descompensaciones. Dentro del tratamiento nutricional de
los EIM tiene especial relevancia el uso de suplementos
nutricionales especficos que ayudarn a cubrir los
requerimientos nutricionales de los pacientes afectos de
EIM, en muchas ocasiones difciles de conseguir con alimentos convencionales. El uso de algunas vitaminas que
actan como cofactores enzimticos tambin adquiere
especial relevancia en algunos de los EIM del adulto.

Abstract
The Inborn Errors of Metabolism (IEM) are genetic
disorders characterized by dysfunction of a protein
involved in cell metabolism, causing an alteration in the
physiological functioning of the cell. Depending on the
protein function and the metabolic pathway which is
affected, toxicity may occur because of accumulation of
unmetabolized substrate, or the development of substances
produced by the metabolism of the substrate through alternative pathways, or deficit of the final product of the metabolic pathway. EIM are a group of genetic diseases too
numerous and complex, with a high degree of genetic heterogeneity and, consequently, clinical and biochemical.
In adult patients, we can find two clinical situations:
patients with IEM diagnosed in children reaching adulthood, or late-onset forms diagnosed in adulthood and
often atypical.
Nutritional therapy is one of the mainstays of treatment of many IEM, sometimes the only effective. In the
adult patient, after reaching final height, the treatment
will aim to meet the nutritional requirements of the
patient and avoid worsening. Within the nutritional
management of EIM is especially relevant the use of
specific nutritional supplements that will help meet the
nutritional requirements of patients with IEM, often
difficult to achieve with conventional foods. The use of
some vitamins that acts as enzyme cofactors is also especially relevant in some of the adult EIM.

(Nutr Hosp Supl. 2012;5(1):53-63)

(Nutr Hosp Supl. 2012;5(1):53-63)

Palabras clave: Errores innatos del metabolismo. Dficit

enzimtico.

Key words: Inborn errors of metabolism. Enzimatic deficit.

Abreviaturas
EIM: Errores Innatos del Metabolismo.
RN: Recin nacido.
PKU: Fenilcetonuria.
Phe: Fenilalanina.
CBS: Cistationina -sintetasa).
Correspondencia: Rosa Burgos Pelez.
Unidad de Soporte Nutricional.
Hospital Universitario Vall dHebrn.
Pg. Vall dHebron, 119-129.
08035 Barcelona. Espaa.
E-mail: rburgos@vhebron.net

OTC: Ornitina-transcarbamilasa.
MSUD: Enfermedad de la orina de jarabe de arce.
VLCAD: Deshidrogenasa de cadena muy larga.
LCAD: Deshidrogenasa de cadena larga.
MCAD: Deshidrogenasa de cadena media.
MCT: Triglicridos de cadena media.
Concepto y epidemiologa
Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son
trastornos genticos caracterizados por disfuncin de
una protena involucrada en el metabolismo celular1, lo

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que provoca una alteracin en el funcionamiento fisiolgico de la clula. Dependiendo de la funcin de la

protena y de cul sea la va metablica afectada, puede
producirse una toxicidad por acmulo del sustrato no
metabolizado, o por la aparicin de sustancias producidas por el metabolismo de dicho sustrato a travs de
vas alternativas, o bien fenmenos derivados del dficit del producto final de la va metablica.
La mayora de los EIM se incluyen dentro de las
denominadas Enfermedades Raras o Minoritarias
(prevalencia inferior a 1:2000 recin nacidos, RN)2.
Sin embargo, existen ms de 500 EIM descritos, por
lo que tomados en su conjunto la prevalencia es
mucho mayor (> 1:1.000 RN) 3. La mayora de los
estudios de prevalencia de los EIM proceden de pases desarrollados en los que est bien implementado
el cribado neonatal ampliado, o bien en estudios
focalizados en poblaciones de riesgo. Ello, unido a
una amplia variabilidad geogrfica de algunos EIM
hace que sea muy difcil conocer las cifras de prevalencia a nivel mundial.
Tomado como ejemplo, en la Homocistinuria clsica (por dficit de Cistationina-beta-sintetasa), trastorno que se hereda con herencia autosmica recesiva, la prevalencia en pases que la incluyen dentro
del cribado neonatal ampliado es de 1:344.000 RN,
siendo ms elevada en Irlanda y Australia (1:65.000/
1:58.000 RN). En pacientes institucionalizados con
retraso mental la prevalencia se ha descrito entre
1:300-4500 RN, y si consideramos nicamente los
pacientes con ectopia lentis, la prevalencia puede ser
cercana a 1:20 RN4.
Las EIM son un grupo de enfermedades genticas
muy numeroso y complejo, con un elevado grado de
heterogeneidad gentica y, en consecuencia, clnica y
bioqumica. Los primeros sntomas de los EIM con frecuencia se presentan en la edad peditrica, pero determinadas formas de algunos EIM pueden aparecer en la
adolescencia o en la edad adulta, a menudo como
enfermedades neurolgicas complejas. El trmino
Errores Innatos del Metabolismo de inicio en la edad
adulta se ha incorporado muy recientemente a la
comunidad cientfica5. Y, dado que las formas de inicio
tardo a menudo son infradiagnosticadas, se desconoce
la prevalencia exacta.
Fisiopatologa de los EIM
Desde el punto de vista fisiopatolgico, los EIM
pueden dividirse en los siguientes 3 grupos diagnsticos6 (tabla I):
Grupo 1: Enfermedades por acmulo de sustancias txicas. Este grupo incluye EIM en los que se
produce una intoxicacin progresiva por acmulo
de metabolitos txicos sintetizados antes del bloqueo metablico. Las EIM que componen este
grupo tienen una serie de caractersticas comunes:

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Tabla I
Clasificacin fisiopatolgica de los EIM
Grupo 1. Enfermedades por acmulo de sustancias txicas
Aminoacidopatas
Fenilcetonuria
Tirosinemia
Enfermedad de la orina de jarabe de arce
Homocistinuria
Acidurias orgnicas
Trastornos del ciclo de la urea
Intolerancia a azcares
Galactosemia
Fructosemia
Grupo 2. Enfermedades por dficit energtico
Glucogenosis
Acidemias lcticas congnitas
Trastornos de la beta-oxidacin
Enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial
Grupo 3. Enfermedades por defecto en la sntesis o
catabolismo de molculas complejas
Enfermedades lisosomales y peroxisomales
Mucopolisacaridosis
Esfingolipidosis (Gaucher, Niemann-Pick, Gangliosidosis
Enfermedades por alteraciones del transporte y procesamiento intracelular
Dficit de alfa-1-antitripsina
Sndrome de Fanconi
Fibrosis qustica del pncreas
Hemocromatosis
Tomado de Martn Snchez, Bol Pediatr 2007.

No suelen interferir con el desarrollo fetal y se

presentan con un intervalo libre de sntomas
antes de que se desarrolle la intoxicacin, que
puede ser aguda (vmitos, coma, fallo heptico,) o crnica (fallo de medro, retraso psicomotor, cardiomiopata,).
Algunas situaciones pueden desencadenar la
aparicin de crisis agudas: situaciones catablicas, fiebre, enfermedades intercurrentes,
La expresin clnica es a menudo tarda en su
inicio y puede ser intermitente.
El diagnstico es relativamente sencillo y consiste en determinacin de metabolitos en plasma
o en orina.
Muchos de estos trastornos son tratables y
requieren la eliminacin de las toxinas mediante
dietas especiales, procedimientos de detoxificacin extra-corpreos, o frmacos (benzoato de
sodio, penicilamina,)
En este mismo grupo de EIM, la clnica puede venir
marcada por el dficit del sustrato cuya va metablica
est bloqueada, y su severidad depender de la esencialidad de dicho sustrato (ej. arginina en algunos trastornos del ciclo de la urea).

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Grupo 2: Enfermedades por dficit energtico.

Este grupo incluye EIM con sntomas debidos al
menos en parte a la deficiencia en la produccin de
energa o en su utilizacin por el hgado, miocardio, msculo, cerebro u otros tejidos. El defecto
puede ser mitocondrial (los ms severos) o citoplsmico.

o retrasar las complicaciones asociadas a la enfermedad,

y garantizar la cobertura de las necesidades nutricionales
tanto energticas como proteicas, incluyendo tanto
macro como micronutrientes esenciales.

Los sntomas comunes a este grupo de EIM incluyen: hipoglicemia, hiperlactacidemia, hepatomegalia,
hipotona severa generalizada, miopata, cardiomiopata, fallo de medro, fallo cardaco y muerte sbita en la
infancia. En este grupo de EIM el desarrollo fetal se
halla afectado, y se pueden hallar dimorfismos, displasias, malformaciones, etc. El diagnstico es complejo,
y a menudo requiere tests funcionales o anlisis enzimticos que precisan biopsia y cultivo celular, o anlisis moleculares.
En este grupo de EIM se genera un dficit energtico
global, puesto que afecta a las organelas en las que se
realiza la oxidacin final de la mayora de los nutrientes.

En los pacientes adultos podemos encontrar dos

escenarios clnicos:

Grupo 3: Enfermedades por defecto en la sntesis

o catabolismo de molculas complejas. En este
grupo se halla involucrada la sntesis o el catabolismo de molculas complejas en organelas celulares (lisosomas, peroxisomas), o en el transporte de
molculas entre dichas organelas. Los sntomas
son permanentes, progresivos, independientes de
procesos intercurrentes y no relacionados con la
ingesta diettica.
Relacin fisiopatolgica entre nutricin y EIM
La interrelacin fisiopatolgica entre nutricin y
EIM viene demostrada por la enorme importancia que
tiene la nutricin en manejo teraputico actual de los
pacientes con EIM7.
Por un lado, el tratamiento nutricional es una de las
principales armas teraputicas de las que se dispone
para tratar numerosos EIM, bien a travs de la exclusin diettica, la suplementacin, o la utilizacin de
algunos nutrientes a dosis farmacolgicas (ej. algunas
vitaminas). Pero por otro lado, es sabido que algunos
principios inmediatos son capaces de regular la expresin gnica de algunos genes, con lo que su modulacin tendra un papel ms all que el simple papel
nutricional.
Durante toda la edad peditrica, adems, el abordaje
nutricional tendr un papel fundamental en el desarrollo integral del paciente afecto de EIM, incluyendo
tanto el mantenimiento de un adecuado desarrollo pondoestatural como psicomotor. Para poder garantizar
estos objetivos se requerir a menudo la confeccin de
dietas personalizadas adecuadas a las necesidades del
nio.
En la edad adulta, y una vez alcanzada ya la talla final,
el tratamiento nutricional tendr como objetivo prevenir

EIM en adultos

Pacientes con EIM diagnosticados en la edad

peditrica que alcanzan la edad adulta.
En este grupo de pacientes, probablemente el ms
numeroso, encontraremos tanto a pacientes con
muy buen control metablico de su enfermedad y
con escasa repercusin orgnica (ej. pacientes con
fenilcetonuria) como a pacientes tratados subptimamente con complicaciones derivadas de la
enfermedad.
Los avances en el conocimiento de la fisiopatologa de las EIM y de sus complicaciones han
supuesto una mejora en la evolucin de los
pacientes afectos. Adems, el desarrollo en las ltimas dcadas de las Unidades de Enfermedades
Metablicas, enormemente pluridisciplinares, ha
mejorado notablemente el pronstico de muchos
EIM que han visto incrementada su expectativa
vital y que en la actualidad alcanzan la edad adulta.
Los pacientes metablicos adultos emergen con
necesidades propias de su edad pero marcadas por
su problema de salud (consejo reproductor, gestacin, aspectos socio-laborales, seguimiento por
especialistas de adultos con escasa experiencia en
EIM, necesidad de adquirir ms protagonismo en
el control de su enfermedad hasta entonces responsabilidad de los padres) Por ello, en la
actualidad se hace imprescindible la organizacin
de las Unidades de Enfermedades Metablicas del
Adulto, en las que se impliquen y formen parte
activa los diferentes profesionales implicados en
el control de las EIM y que puedan hacer un transfer adecuado entre la Unidad Peditrica y la del
paciente adulto.
Adems, ser en este grupo de pacientes donde
aparezcan la mayora de las complicaciones crnicas a largo plazo de algunos EIM (ej. accidente
vascular cerebral en homocistinuria, hepatocarcinoma en glucogenosis,).
Pacientes con EIM de inicio en la infancia pero
diagnstico en la edad adulta.
En este grupo se incluyen de pacientes con metabolopatas que no ponen en peligro la vida y que
han podido quedar sin diagnosticar en la edad
peditrica. Este es el grupo ms desconocido, y
que cursa con anomalas biolgicas menos pronunciadas. Generalmente se presentan con manifestaciones neurolgicas1 (encefalopatas/coma,
trastornos del movimiento, leucodistrofias, poli-

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neuropatas, epilepsia, paraparesia espstica o ataxia) o

psiquitricas. El diagnstico deber basarse en la sospecha ante sntomas no explicables por causas clsicas, asociacin incongruente de sntomas, episodios
agudos causados por fiebre, ejercicio, ciruga, frmacos, etc., edad sorprendentemente joven al diagnstico
o presencia de historia familiar.
Objetivos del tratamiento diettico
de los EIM del adulto
El tratamiento diettico es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de muchos EIM. El tratamiento diettico se basa en:
Supresin de un nutriente para evitar el exceso de
sustrato o la derivacin del mismo mediante vas
alternativas hacia metabolitos txicos.
Administracin del metabolito final, deficitario
por el bloqueo metablico.
Suministro del coenzima deficitario.
En numerosas ocasiones el tratamiento diettico
supondr una dieta restrictiva, para la que debe prevenirse la posibilidad de deficiencias (de aminocidos, de
cidos grasos esenciales, de algunas vitaminas,)
Adems, deber contemplarse la actitud diettica ante
algunas situaciones especiales (ej. necesidad de ciruga, ayuno, situaciones catablicas,) que pueden
representar un riesgo de descompensacin metablica.
La intervencin de un profesional de la Diettica especializado y entrenado se hace fundamental en el
manejo diettico de los EIM.
EIM de los aminocidos en el adulto
Fenilcetonuria (PKU)
La PKU es uno de los EIM que ms se han beneficiado de los programas de cribado neonatal, tanto por
su frecuencia (1:18.000 RN en Espaa) como por el
hecho de que el diagnstico y el tratamiento precoces
son de crucial importancia para disminuir la toxicidad
neurolgica que domina la clnica de la enfermedad no
tratada, con resultados excelentes.
Definicin y fisiopatologa
La PKU es un EIM causado por mutaciones en el gen
que codifica la fenilalanina hidroxilasa, que codifica el
paso de fenilalanina (Phe) a tirosina. El acmulo de
fenilalanina, junto al dficit de tirosina en el sistema
nervioso central y las alteraciones del estrs oxidativo,
son los causantes de las manifestaciones clnicas de la
enfermedad8. Se han descrito numerosas mutaciones,
que se diferencian en la actividad enzimtica residual

56

y, por tanto, en la severidad de la enfermedad y la tolerancia diettica a la Phe. La forma ms grave, o PKU
clsica, presenta una actividad enzimtica prcticamente indetectable, se presenta con niveles de Phe muy
elevados en el momento del diagnstico, y precisa una
dieta muy restrictiva en Phe. Existen formas moderadas y leves, con actividades enzimticas de aproximadamente un 10%, lo que condiciona niveles menos elevados de Phe al diagnstico y tolerancia diettica
mayor9. La enfermedad se hereda de forma autosmica
recesiva.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas en la PKU clsica no
diagnosticada ni tratada vienen dominadas por el
retraso mental y motor severo, epilepsia, microcefalia,
hiperactividad, eccema y un olor corporal especial producido por el cido fenilpirvico. Los pacientes con
PKU clsica tratada precozmente presentan una muy
buena evolucin, con un coeficiente intelectual dentro
de los lmites de la normalidad, aunque con algunas
manifestaciones neurolgicas y neuropsicolgicas
menores. El control metablico, especialmente durante
los primeros aos de vida, es imprescindible para prevenir la afectacin de las funciones cognitivas.
Tratamiento nutricional
El tratamiento de la PKU, independientemente de su
genotipo, va a venir marcado por la restriccin diettica ms o menos severa de la Phe. Durante la edad
peditrica deber seguirse un control muy estrecho, ya
que la Phe es un aminocido esencial y es necesario
para el correcto desarrollo y crecimiento del nio, por
lo que el manejo diettico debe garantizar un aporte
mnimo de Phe, evitando su acmulo. En la edad
adulta, una vez finalizado el crecimiento lineal, debe
mantenerse la dieta ya que se ha podido comprobar que
la hiperfenilalaninemia crnica puede condicionar una
disminucin del coeficiente intelectual, junto con trastornos del comportamiento (agitacin, trastornos del
sueo, temblores).
El objetivo de control metablico en adultos difiere
del considerado en la edad peditrica, y va dirigido a
mantener unas concentraciones plasmticas de Phe
inferiores a 600 mol/l (excepto en situaciones especiales como el embarazo).
La dieta en los pacientes con PKU supone una reduccin severa de la ingesta de protenas de alto valor biolgico, ya que los alimentos que las contienen son los
ms ricos en Phe. Para el diseo de la dieta se puede
plantear una dieta por intercambios (cantidad de alimento que contiene una cantidad concreta de Phe), calcular el contenido exacto de Phe de la dieta (poco prctico), o utilizar la dieta tipo semforo, con alimentos
permitidos, restringidos (aconsejados slo en cantida-

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Tabla II
Grupos de alimentos en la PKU
Alimentos muy restringidos

Alimentos restringidos

Alimentos permitidos

Carnes y derivados
Pescados
Huevos
Frutos secos
Lcteos y derivados

Cereales ( trigo, maz, avena y sus harinas)

Pastas con o sin huevo
Legumbres
Arroz blanco o integral
Pan blanco o integral
Pastelera en general
Algunos vegetales (patatas, batata, brcoli,
coles de bruselas, espinacas, esprragos, guisantes)
Algunas frutas (aguacate, pltano, maracuy)

des controladas) o claramente a evitar10. En la tabla II se

resumen los grupos de alimentos clasificados segn
este sistema en la PKU.
En algunas mutaciones que dan lugar a la PKU se
est utilizando con xito el tratamiento con tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor no enzimtico que
acta como donador de electrones para la fenilalanina hidroxilasa. En los pacientes que presentan
mutaciones que responden al cofactor, el tratamiento
con BH4 aumenta la tolerancia a la Phe y permite
liberalizar la dieta11.
Papel de las dietas especficas y de los alimentos
dietticos con bajo contenido proteico
Dada la importante limitacin en la ingesta de protenas deben utilizarse frmulas comerciales compuestas
por mezclas de aminocidos pero exentas de fenilalanina. Estos preparados sustituyen el aporte proteico de
la dieta, garantizando la cobertura de los requerimientos proteicos del paciente adulto.
Existen diversas formas en el mercado para uso en
pacientes adultos, que estn financiadas por el Sistema
Nacional de Salud:
Mezclas de aminocidos en comprimidos (exentos en Phe y ricos en tirosina).
Mezclas de aminocidos con hidratos de carbono,
vitaminas y minerales, tanto en forma lquida
como en polvo.
Preparados nutricionales lquidos o en barritas
que incluyen aminocidos, hidratos de carbono,
vitaminas, minerales y lpidos.
Adems, tambin existen en el mercado una serie de
preparados alimentarios bajos en protenas (pan, galletas, bollera, bebidas sustituto de la leche, sustitutos del
huevo,) que ayudan a conseguir el objetivo metablico de controlar la hiperfenilalaninemia con una dieta
ms variada. En ocasiones se recurre a alimentos diseados para los pacientes con celiaqua (pan, pastas), ya
que son ms bajos en protenas que los alimentos con-

La mayora de frutas y zumos de frutas

La mayora de verduras, hortalizas y tubrculos
Aceites vegetales y grasas animales
Almidn o fcula de maz y de patata
Tapioca
Azcar de mesa, mermeladas, miel
Productos controlados especficos en protenas

vencionales. Estos productos no estn financiados por

el Sistema Nacional de Salud.
Manejo de la enfermedad en situaciones especiales
GESTACIN
El manejo de la PKU durante el embarazo es de crucial importancia, ya que el estricto control metablico
de la madre puede evitar la embriopata por PKU
materna. Esta embriopata, que se manifiesta sobre
todo por retraso mental con cardiopata congnita,
microcefalia y rasgos dismrficos, est causada por el
paso transplacentario de Phe.
La existencia de protocolos de actuacin en las Unidades de Metablicos de referencia ha mejorado enormemente el pronstico de la gestacin en las mujeres
afectas de PKU12. La prevencin de la embriopata por
PKU materna incluye el consejo gestacional y la planificacin de la gestacin en un momento de estabilidad
metablica (por lo menos en los 3 meses previos) y con
unos objetivos teraputicos mucho ms ambiciosos
que fuera del embarazo, aconsejndose cifras plasmticas de Phe entre 120 y 360 mmol/l. Se desaconseja la
gestacin en aquellas mujeres que presentan cifras de
Phe superiores a 400 mmol/l, e incluso se considera la
interrupcin de la gestacin por alto riesgo de embriopata en mujeres con cifras de Phe superiores a 900
mmol/l).
La dieta debe ser muy restrictiva en Phe, inicindose
con 250-500 mg (6 mg/kg/da), y ajustndose segn los
niveles plasmticos. A medida que avanza la gestacin
se incrementa la tolerancia diettica a la Phe debido a la
capacidad para metabolizarla por parte del feto sano.
ENFERMEDADES INTERCURRENTES
En el caso de enfermedades intercurrentes en las que
se reduce la ingesta o que condiciona un incremento en
los requerimientos nutricionales (ej. ciruga, vmitos,
enfermedad aguda,) se puede producir un incre-

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AD/AFN

Protenas de la dieta

Purinas

Metionina

MAT

THF

SAM

Dimetilglicina
MS

5, 10-metileno-THF

BHMT

Vitamina B12

SAH

Betana

MTHFR

R
Metilacin
fosfolpidos, protenas,
mielina, catecolaminas,
creatina, carnitina,
ADN, ARN
R-CH3

Metil-THF
Homocistena
CBS

Vitamina B6

Serina
Cistationina
-cetobutirato + NH4+

Vitamina B6
Cistena

Taurina

Glutatin

Sulfato + CO2

mento de la Phe por catabolismo endgeno13. En estos

casos, la actuacin incluye:
Reducir la ingesta de Phe de la dieta (protenas
naturales).
Aumentar la ingesta energtica para evitar el catabolismo. Para conseguir este objetivo pueden utilizarse mdulos nutricionales de hidratos de carbono y lpidos, en polvo o en barrita.
Mantener la mezcla de aminocidos libres de Phe
para promover la sntesis proteica.
Las cifras de Phe plasmticas deben ser monitorizadas en estas situaciones para determinar en qu
momento deben reintroducirse las protenas naturales,
cuya cantidad se har segn la tolerancia previa.
Homocistinuria
Definicin y fisiopatologa
La homocistinuria clsica es un EIM debido a mutaciones en el gen que codifica para la cistationina b-sintasa (CBS), responsable de la transulfuracin de la
homocistena (procedente del metabolismo de la
metionina), para poder ser catabolizada y eliminada
por orina en forma de cistena. El dficit provocar un
acmulo de homocistena, responsable de las principales manifestaciones clnicas. Las diferentes mutaciones
son responsables de formas ms o menos severas, con
mayor o menor actividad residual de la CBS y con respuesta variable al tratamiento con piridoxina. En la
figura 1 se resume el metabolismo de la homocistena14.

58

Fig. 1.Metabolismo de la
homocistena.

Manifestaciones clnicas
Se trata de una enfermedad multisistmica, de inicio
lento y curso progresivo, que puede pasar desapercibida y diagnosticarse en el perodo de lactancia o
incluso con 1-2 aos de edad por fallo de medro o
retraso psicomotor. Algunas comunidades autnomas
en Espaa han incorporado al programa de cribado
neonatal la deteccin de metionina en recin nacidos,
lo que permite el diagnstico precoz y el inicio del tratamiento.
En la tabla III se resumen las principales manifestaciones clnicas que se pueden presentar en la homocistinuria15.
El pronstico de los pacientes adultos afectos de
homocistinuria va a venir marcado por la vasculopata,
principal causa de muerte en pacientes no tratados. Por
ello, el tratamiento en pacientes adultos, una vez alcanzada la talla final, estar dirigido a la prevencin de las
complicaciones tromboemblicas y el empeoramiento
de las complicaciones ya presentes.
El objetivo bioqumico concreto incluir reducir
las concentraciones de homocistena total a menos
de 50 mol/l, suplementando si fuera preciso con
cistena.
En los pacientes afectos de homocistinuria deben
prevenirse los fenmenos tromboemblicos, controlando sobre todo aquellas situaciones conocidas que
incrementan el riesgo: ciruga, anticonceptivos, reposo
por traumatismos, deshidratacin, En pacientes que
ya han presentado un episodio de tromboembolismo
est indicada la anticoagulacin. No hay estudios que
hayan explorado la eficacia de la anticoagulacin profilctica.

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Tabla III
Manifestaciones clnicas de la homocistinuria por dficit de CBS
rganos

Ms frecuentes

Menos frecuentes

Sistema nervioso central

Retraso mental
Sntomas psiquitricos

Convulsiones
Signos extrapiramidales

Ojos

Ectopia lentis
Miopa
Glaucoma

Cataratas
Atrofia ptica

Esqueleto

Osteoporosis
Escoliosis
Vrtebras bicncavas
Aspecto marfanoide
Aracnodactilia

Genu valgum
Pies cavos
Pectus excavatum
Pectus carinatum

Vascular

Oclusiones
Tromboembolismo

Flujo malar
Livedo reticularis

Tratamiento nutricional
El tratamiento nutricional de la homocistinuria
incluye diferentes estrategias:
1. Incrementar la actividad enzimtica residual:
1. Utilizacin de piridoxina o vitamina B6.
1. La actividad enzimtica de la CBS depende de
la piridoxina, por lo que el tratamiento con
dosis farmacolgicas de piridoxina (700
mg/da en adultos, acompaado de 5-10 mg de
cido flico) puede incrementar la actividad
enzimtica residual. Hay pacientes no respondedores, dependiendo del genotipo de la enfermedad. En Espaa, una de las mutaciones ms
frecuentes es no respondedora a la piridoxina,
no obstante, se aconseja mantener el tratamiento ya que puede disminuir los episodios
de tromboembolismo.
1. Folatos
2. Disminuir el depsito en las vas afectas y reemplazar los productos deficientes:
1. Dieta baja en metionina.
1. La dieta baja en protenas es uno de los pilares
fundamentales del tratamiento de la homocistinuria. La metionina es un aminocido esencial,
presente en los alimentos que contienen protenas naturales. Para disear la dieta, se puede
recurrir a una dieta por intercambios (similar a
la PKU, cantidad de alimento que contiene 2025 g de metionina), o bien una dieta tipo semforo, con alimentos permitidos, restringidos
(aconsejados slo en cantidades controladas) o
claramente a evitar.
1. La cantidad de metionina tolerada para mantener un buen control metablico vara de unos
pacientes a otros, dependiendo de la actividad
enzimtica residual, y flucta entre 5-10 mg/
kg/da en pacientes adultos. En la tabla IV se
representa un ejemplo de dieta para un paciente
adulto con homocistinuria.

1. Suplementos de aminocidos exentos de

metionina. Estos mdulos sustituyen el aporte
proteico de la dieta restrictiva. En el mercado
estn presentes en forma de polvo con o sin
hidratos de carbono y en forma de gel.
1. Suplementacin con cistena. En la homocistinuria est bloqueada la sntesis de cistina, que
se convierte en esencial. La suplementacin
debe hacerse en forma de mdulo de L-Cistina
a dosis de 100-200 mg/da.
3. Promover vas alternativas: Betana oral.
3. La betana es una sustancia donadora de radicales
metilo, que acta derivando la sntesis de homocistena hacia la remetilacin en metionina. De
esta manera, se deriva la sntesis de homocistena
hacia otro metabolito de menor toxicidad, la
metionina. La betana se utiliza en forma de sulfato de betana (Cystadane, Orphan) en combinacin con la piridoxina y la dieta baja en metionina, a dosis de 6 a 9 g/da en pacientes adultos.
Papel de las dietas especficas y de los alimentos
dietticos con bajo contenido proteico
En la homocistinuria, los mdulos de aminocidos
exentos en metionina son fundamentales para poder
cubrir los requerimientos proteicos de los pacientes
adultos. Adems, estos mdulos estn enriquecidos en
vitaminas, minerales y oligoelementos que pueden ser
carentes cuando se realiza una dieta tan restrictiva.
Los alimentos con bajo contenido proteico contribuyen a diversificar la dieta y poderla hacer ms aceptable por los pacientes.
Enfermedades del ciclo de la urea
Definicin y fisiopatologa
El ciclo de la urea constituye una va metablica
esencial para la eliminacin del nitrgeno que no se

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Tabla IV
Ejemplo de dieta restringida en metionina para un paciente adulto con homocistinuria
Desayuno

200 ml leche de vaca semidesnatada

Cacao soluble, 2 cucharadas postre (cp)
3 biscotes integrales + 1 tarrina individual de margarina (20 g) y mermelada (20 g)

Media maana

1 rebanada mediana de pan tostado (40 g) con aceite de oliva (1 cp)

Zumo de naranja natural (200 ml) + 1 cp azcar blanco

Comida

Pur de calabaza (200 g calabaza + 50 g patata + 25 g margarina)

Postre lcteo ( natillas) 125 ml
Zumo de naranja natural (200 ml) + 1 cp azcar blanco
Bebida de cola 1 unidad (u)

Merienda

Zumo de manzana natural (200 ml)

3 biscotes integrales + 1 tarrina individual de margarina (20 g) y mermelada (20 g)

Cena

Zumo tomate natural (200 ml)

Esprragos con mahonesa (90 g esprragos + 40 g mahonesa)
Aceite de oliva 2 cp
Postre lcteo (natillas) 125 ml
Bebida de cola 1u

Total kcal

2.080 kcal

Cantidad de metionina

300 mg

Reparto de macronutrientes

6% protenas
51% grasas
44% hidratos de carbono

utiliza para fines biosintticos. Tiene lugar en el

hgado, y mediante el ciclo se eliminan las molculas
de amonio txicas en forma de urea, adems de sintetizarse citrulina y arginina. Las enfermedades del
ciclo de la urea comprenden un grupo de EIM producidos por deficiencias enzimticas en una de las 6
enzimas que intervienen en el ciclo de la urea (3 de
ellas son enzimas mitocondriales en las que est bloqueada la sntesis de citrulina, y 3 de ellas son enzimas citoplsmicas, que cursan con hipercitrulinemia)
o bien por dficit en el transportador mitocondrial de
ornitina/citrulina (sndrome del HHH, hiperamoniemia/hiperornitinemia/homocitrulina urinaria elevada).
En la tabla V estn resumidos los diferentes trastornos
descritos del ciclo de la urea16. De todos ellos, la
forma ms frecuente en nuestro medio es el dficit de
ornitina-transcarbamilasa (OTC), que se hereda de
forma ligada al sexo (aunque puede haber mutaciones
de novo).

El acmulo de amonio es el responsable de las manifestaciones clnicas de la enfermedad, sobre todo a travs de la toxicidad neuronal.
Manifestaciones clnicas
La encefalopata hiperamonimica domina el cuadro
en el perodo neonatal con tendencia al edema cerebral y a
las convulsiones. Si no se trata de forma adecuada, se produce atrofia cortical, dilatacin ventricular y desmielinizacin que van a ser los responsables del retraso cognitivo, convulsiones o parlisis cerebral17. Sobre el hgado,
se pueden ver cambios fibrticos periportales, y transaminitis severa en los episodios agudos de hiperamoniemia.
Aunque el diagnstico se suele realizar en el perodo
neonatal, existen formas de presentacin ms tarda que
corresponden a dficits enzimticos parciales. En adultos,
las formas de presentacin tarda se suelen presentar en

Tabla V
Trastornos del ciclo de la urea
Enzima afecto

Enfermedad

Caractersticas

N-acetilglutamatosintasa (NAGS)
Carbamilfosfataso sintetasa I (CPS)
Ornitn-trans carbamilasa (OTC)
Arginnsuccinicosintetasa (ASS)
Argininsuccnicoliasa (ASL)
Arginasa

Dficit de NAGS
Dficit de CPS
Dficit de OTC
Citrulinemia
Argininsuccinuria
Argininemia

Muy infrecuente
Hipocitrulinemia, orotato urinario
Hipocitrulinemia, orotato urinario
Hipercitrulinemia mxima
Excrecin de cido argininsuccnico
Arginina plasmtica

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forma de cuadros neurolgicos (cefaleas, disartria, ataxia)

o psiquitrico (cuadros alucinatorios que pueden similar
cuadros psicticos) En algunas ocasiones la forma de presentacin viene precedida por un desencadenante que
condiciona un incremento en el catabolismo proteico
(enfermedades intercurrentes, ayuno, ciruga, parto,).
Los objetivos teraputicos de las enfermedades del
ciclo de la urea incluyen cifras de amonio plasmtico
inferiores a 80 mmol/l y glutamina inferior a 1.000
mmol/l, con niveles plasmticos de aminocidos esenciales dentro de la normalidad, todo ello en el contexto
de un paciente normonutrido y con parmetros nutricionales normales.
Tratamiento nutricional
El tratamiento nutricional es la medida ms eficaz para
evitar el acmulo de amonio que no se puede excretar de
forma eficaz, junto con el uso de sustancias quelantes
de amonio como el benzoato sdico o el fenilbutirato.
Las estrategias nutricionales incluyen:
1. Restringir la ingesta de protenas.
La restriccin severa de protenas es necesaria en las
formas ms graves de los trastornos del ciclo de la urea.
Nuevamente, la tolerancia diettica a las protenas depender del grado de dficit enzimtico. Debe buscarse en
cada paciente el techo individual de tolerancia proteica.
En la mayora de los casos, con la cantidad de protena permitida los pacientes no logran cubrir sus necesidades de aminocidos esenciales, por lo que precisarn
suplementacin con una mezcla comercial de los mismos. Igualmente, la restriccin proteica puede ir acompaada de dficit de ciertas vitaminas y oligoelementos
(hierro, zinc) que debern suplementarse.
La dieta debe asegurar el aporte calrico adecuado para
evitar la movilizacin endgena de protenas, y este punto
ser crucial para prevenir las descompensaciones de la
enfermedad. En determinadas situaciones clnicas ser
necesario recurrir a preparados comerciales de apoyo con
mdulos de hidratos de carbono y lpidos, sin protenas,
para cubrir los requerimientos elevados de caloras.
Excepto en la hiperargininemia, los pacientes con
trastornos del ciclo de la urea van a necesitar suplementacin con citrulina (en los dficits de CPS y OTC) o
con arginina (en los dficits citoplasmticos).
Papel de las dietas especficas y de los alimentos
dietticos con bajo contenido proteico
En los trastornos del ciclo de la urea las dietas especficas ayudan a conseguir cubrir los requerimientos
nutricionales de los pacientes, en especial los calricos,
para evitar las situaciones de catabolismo proteico.
Nuevamente, los alimentos dietticos con bajo contenido en protenas contribuyen enormemente a diversificar la dieta y favorecer el cumplimiento.

Manejo de la enfermedad en situaciones especiales

En los trastornos del ciclo de la urea pueden producirse
episodios de descompensacin aguda que cursan con crisis de hiperamoniemia. Se trata de una verdadera urgencia
metablica, que en casos graves puede llevar al edema
cerebral y al coma. El tratamiento depender del grado de
hiperamoniemia y del estado clnico del paciente:
Hiperamoniemia leve o moderada (amonio < 250
mmol/l): eliminacin temporal de la ingesta proteica, con una adecuada ingesta calrica a base de
soluciones glucosadas, con el objetivo de frenar el
catabolismo proteico. El tiempo que debe mantenerse la ingesta proteica nula depender de cada
caso, pero no debe prolongarse ms de 48 horas.
La reintroduccin de las protenas en la dieta debe
ser lenta y progresiva, y se pueden utilizar mezclas comerciales de aminocidos esenciales. Mantener la suplementacin con citrulina o arginina.
Hiperamoniemia grave: requiere la administracin de soluciones glucosadas endovenosas, o
lpidos y glucosa combinados. En estas situaciones, ser preciso el uso de carnitina endovenosa
(100 mg/kg/da) y de frmacos quelantes (benzoato / fenilbutirato) endovenosos a dosis mximas.
El paciente a menudo precisar medidas de
soporte vital y hemodilisis o hemofiltracin.
Debe prevenirse las descompensaciones hiperamonimicas ante situaciones de riesgo programado que suponen ayuno o incremento de las necesidades nutricionales
(intervencin quirrgica, por ejemplo) Se recomienda
restringir la ingesta proteica unos das antes de la intervencin (de 2 a 7 das, segn se trate de ciruga menor o
mayor), e incrementar la ingesta calrica con preparados
aproteicos. Durante la intervencin, y mientras dure el
ayuno, se deben utilizar soluciones endovenosas glucosadas suficientes para evitar el catabolismo.
Acidemias orgnicas
Definicin y fisiopatologa
Las acidemias orgnicas son un grupo de EIM que se
producen por defectos enzimticos congnitos que
afectan al catabolismo de los aminocidos ramificados
(leucina, isoleucina y valina). Se caracterizan por acidosis metablica con acmulo de cidos carboxlicos,
que pueden detectarse en orina.
En este grupo de EIM se incluyen:
Acidemia metilmalnica: dficit de la enzima
mitocondrial metilmalonil-CaA-mutasa.
Acidemia propinica: dficit de propionil-CoA
carboxilasa.
Academia isovalrica: dficit de isovaleril-CoA
deshidrogenasa.

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Enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD):

dficit del complejo multienzimtico deshidrogenasa de los cetocidos de cadena ramificada.
Manifestaciones clnicas
La forma clnica de presentacin de las acidemias
orgnicas suele ser neonatal grave, con sntomas neurolgicos por intoxicacin que pueden llevar al coma y
a la muerte. Es tpica la cetosis y/o acidosis metablica,
hiperamoniemia, hipocarnitinemia e hipoglucemia18.
Existen formas de presentacin menos frecuente y de
inicio tardo (hasta los 6-7 aos) Existe algunas formas
de la enfermedad de inicio en la edad adulta, caracterizadas por sntomas neurolgicos a menudo desencadenados por situaciones en las que existe catabolismo
(infecciones, intervenciones quirrgicas,)19.
El pronstico de estos EIM depende de la severidad
del dficit enzimtico y del grado de sensibilidad a los
cofactores enzimticos vitamnicos. En casos severos no
vitamina-sensibles el pronstico es muy grave y los
pacientes no suelen alcanzar la edad adulta.
Tratamiento nutricional
El objetivo del tratamiento en la fase aguda es la rpida
normalizacin de los niveles del sustrato txico: aminocidos ramificados, sobre todo la leucina por ser el ms
neurotxico (en la MSUD) o de propionato en el resto de
acidemias orgnicas. Debe realizarse un plan nutricional
que evite las descompensaciones agudas. En casos graves
se pueden requerir tcnicas de depuracin extracorprea,
junto con un tratamiento nutricional que frene el catabolismo proteico e induzca una situacin de anabolismo:
Nutricin parenteral con alto contenido energtico a base glucosa y lpidos. Pueden utilizarse
mezclas de aminocidos exentas de ramificados,
si es que se disponen. Se puede combinar la nutricin parenteral con glucosa endovenosa e insulina
necesaria para mantener el control glicmico.
Nutricin enteral a dbito continuo con una frmula exenta de aminocidos ramificados, enriquecida si precisa con polmeros de glucosa para
conseguir el aporte energtico deseado.
En la fase de mantenimiento, la dieta tiene un papel muy
importante en el mantenimiento de los niveles de aminocidos ramificados. Consiste en la exclusin de los alimentos con protenas de alto valor biolgico, de alto contenido
en leucina, y suplementar con suplementos proteicos libres
de aminocidos ramificados para conseguir cubrir todos
los requerimientos nutricionales. Esta dieta est dificultada
por la falta de informacin sobre el contenido de leucina en
numerosos alimentos. Debe monitorizarse las concentraciones plasmticas de aminocidos ramificados.
En la fase aguda tambin est indicado el uso de antibiticos como el metronidazol para reducir la produccin

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intestinal de propionato, y el uso de bicarbonato sdico y

de benzoato para tratar la academia y la hiperamoniemia.
Uso de cofactores enzimticos:
Se recomienda suplementos de tiamina en los
pacientes con MSUD (50 mg/da), ya que la tiamina
acta como cofactor enzimtico. Hay algunas formas
descritas de MSUD que responden a dosis farmacolgicas de tiamina (hasta 1 g/da).
En la fase aguda de la acidemia metilmalnica debe
utilizarse la vitamina B12 como coenzima (10-20
mg/da), de la misma manera en la academia propinica debe utilizarse biotina (10-20 mg/da). La carnitina puede ser til como detoxificador fisiolgico, a
dosis farmacolgicas (200-400 mg/kg/da).
EIM de las grasas en el adulto
Definicin y fisiopatologa
Los EIM ms frecuentes que afectan al metabolismo de
las grasas son aquellos implicados en la -oxidacin de los
cidos grasos. La -oxidacin de los cidos grasos permite
a la clula obtener energa del metabolismo de los cidos
grasos para el msculo esqueltico y cardaco durante los
perodos de ayuno, as como obtener energa para la cetognesis, la gluconeognesis y la ureagnesis heptica.
Manifestaciones clnicas
Los EIM que afectan la -oxidacin de los cidos
grasos se caracterizan por la aparicin de hipoglucemia
hipocetsica, hiperamoniemia y disfuncin muscular
(tanto del msculo esqueltico como cardaco)20.
Existen numerosas formas de la enfermedad, con
distinto espectro de severidad y con diferente expresin en los diferentes rganos diana. Dependiendo del
enzima afectado, distinguimos dos grandes grupos de
alteraciones de la -oxidacin de los cidos grasos:
Alteraciones de la -oxidacin de los cidos grasos de cadenas larga y muy larga (de 10 a 24 tomos de carbono, VLCAD y LCHAD).
Alteraciones de la -oxidacin de los cidos grasos de cadena media (de 4 a 12 tomos de carbono, MCAD).
Las manifestaciones clnicas se deben a un doble
mecanismo: de intoxicacin, producido por acmulo
intracelular de cidos grasos y derivados en hepatocitos y en clulas musculares, y por dficit energtico:
sntomas neurolgicos por hipoglicemia, debilidad
muscular y cardiomiopata.
La entidad ms frecuente dentro de los trastornos de
la -oxidacin de los cidos grasos es la deficiencia de
acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD)
Suele detectarse en el primer ao de vida en forma de
vmitos, letargia, coma e incluso muerte.

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Existen otras formas ms moderadas de presentacin en la infancia adolescencia en forma de hipoglicemia hipocetsica, y una forma mioptica con intolerancia al ejercicio, mialgia y rabdomiolisis que se presenta
en la adolescencia y la edad adulta.
Tratamiento nutricional
En los trastornos de la -oxidacin de los cidos grasos se plantea una doble estrategia nutricional:
1. Evitar el ayuno.
1. El tiempo de tolerancia al ayuno depender de la
severidad del dficit enzimtico. En adultos, en
general, se aconsejan comidas frecuentes y evitar
ayunos superiores a las 10-12 horas.
2. Controlar la liplisis mediante una dieta rica en
hidratos de carbono de absorcin lenta.
2. Con esta medida se persigue mantener la normoglicemia, sobre todo durante el ayuno nocturno.
Adems, dependiendo del tipo de trastorno de la oxidacin, se aconsejan las siguientes medidas:
Suplementacin oral con L-carnitina (50-100
mg/kg/da). En la mayora de los trastornos de la
-oxidacin los niveles plasmticos de carnitina
libre estn bajos.
En los trastornos de la -oxidacin de los cidos
grasos de cadena media hay que evitar los alimentos ricos en MCT.
En los trastornos de la -oxidacin de los cidos
grasos de cadena larga, debe restringirse los cidos grasos de cadena larga a menos del 10% del
valor calrico total, y es interesante incorporar
suplementos de aceite MCT formando parte del
aporte lipdico de la dieta.
En los pacientes con trastornos de la -oxidacin
de los cidos grasos de cadena larga se debe monitorizar las vitaminas liposolubles y los cidos grasos esenciales, ya que pueden ser deficitarios. Se
aconseja utilizar aceite de soja como fuente de
precursores de cidos grasos esenciales. En ocasiones deben suplementarse.
Manejo de la enfermedad en situaciones especiales
En las crisis agudas de hipoglicemia el tratamiento
de emergencia supone reponer la glucosa por va endovenosa (con glucosa hipertnica o suero glucosado al
10 %), a la vez que se corrige la acidosis.
La prevencin de las crisis agudas se realiza evitando los perodos de ayuno prolongado. En caso de
ayuno necesario (ej. Intervencin quirrgica) debe planificarse reposicin endovenosa de glucosa para evitar
las hipoglicemias. En casos de intolerancia digestiva se
aconseja el uso de bebidas ricas en carbohidratos.

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