Control gonadotropico del crecimiento folicular ovrico y

desarrollo
Abstracto:
Relacionadas con el desarrollo seales paracrinas que sensibilizan a los
folculos hormona folculo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH)
son cruciales para el surgimiento de un solo folculo dominante en cada ciclo
menstrual ovulatorio. Los esteroides sexuales, factores de crecimiento
similares a la insulina y miembros de la superfamilia del factor de
crecimiento transformante son actores clave en el sistema paracrino
folicular.FSH acta a travs de receptores de las clulas de la granulosa
asociadas a la membrana (FSHR) para estimular la proliferacin de clulas
de la granulosa y la diferenciacin. El folculo ms sensible al comienzo del
ciclo es la primera para producir estrgeno y expresa LHR clulas de la
granulosa. Sealizacin paracrina activado por FSH y LH sustenta el
crecimiento y la secrecin de estrgeno hasta que un pico de LH inductores
de la ovulacin se descarga por la glndula pituitaria. LH entonces
reprograma funcin de las clulas de la granulosa, que conduce a la
diferenciacin terminal (luteinizacin) ruptura de la pared del folculo, y la
liberacin del vulo fertilizable. Los genes regulados por el pico de LH
orquestan profundos cambios en la produccin de esteroides sexuales, el
metabolismo y la accin que son necesarias para la ovulacin. Clulas de la
granulosa preovulatorio tambin aumentan su capacidad para metabolizar
la cortisona a cortisol, que puede ser parte de un mecanismo
antiinflamatoria local para promover la curacin rpida de la superficie
ovrico roto. 2001 Elsevier Science Ireland Ltd. Todos los derechos
reservados.
Palabras clave: Gonadotropinas; Ovario; Ovulacin
1. Introduccin
Los ovarios son algunos de los tejidos ms dinmicas y de plstico en el
cuerpo, con el ciclo mensual de la maduracin folicular, la ovulacin y (en
ausencia de embarazo) resorcin del cuerpo lteo ocurre 300-400 veces a lo
largo de re-productiva la vida til de la mujer promedio. El control endocrino
de este proceso por la hormona estimulante del folculo (FSH) y la hormona
luteinizante (LH) se basa en una red de extracelular y las interacciones
moleculares intracelulares, la complejidad de los cuales refleja los orgenes
histogenticos nicas y funciones especializadas de los tipos de clulas que
constituyen los ovarios. La comprensin de estas interacciones es clave
para definir nuevas dianas para la manipulacin farmacutica de la funcin
ovrica, hacia formas de tratamiento de fertilidad nuevas y mejoradas.Esta
opinin examina brevemente la evolucin reciente de algunas de estas
reas
2. La nueva biologa de FSH y LH
Aunque FSH y LH fueron primero aislados y purificado hace ms de 50 aos,
ni gonadotropina estaba disponible en una forma completamente pura hasta
hace poco. Los mdicos generalmente se bas en el uso de extractos de
gonadotropina urinaria que contienen FSH con cantidades variables de LH,

lo que hace difcil para alterar selectivamente la dosis de cualquiera de

gonadotropina, mientras que los experimentadores recurrieron a los
preparados de la pituitaria escasos y costosos de pureza variable. El avance
se produjo con la preparacin de, FSH y LH recombinante pura mediante el
uso de clulas de ovario de hmster chino transfectadas con vectores de
expresin que llevan ADNc humano que codifica la subunidad gonadotropina
comn con una u otra de las subunidades (FSH recombinante humana
Producto Development Group, 1998). Este avance ha dado lugar a la
disponibilidad de grado FSH farmacutica "puro" y preparaciones de LH que
estn encontrando usos en un entorno clnico y que tambin han
proporcionado nuevas herramientas poderosas en endocrinologa
experimental (Smyth et al., 1995).
2. 1. Gonadotropina receptores
Paralelamente a este avance en la biologa molecular de FSH y LH era la
clonacin y expresin de los receptores de gonadotropina (R). Larga
conocidos por ser receptores de membrana asociada acoplados a la
adenilato ciclasa mediada por la sealizacin intracelular, la clonacin y
secuenciacin de gonadotropina-R ADNc (McFarland et al., 1989; Sprengel et
al., 1990) confirmaron que FSHR y LHR son miembros estructuralmente
relacionados de la siete dominio transmembrana de la protena G asociada
superfamilia de receptores que incluye TSHR, GHR (Baumann, 1994), los
receptores adrenrgicos (Collins, 1993) y el gen STM2 Alzheimer (LevyLahad et al., 1996). El gen que codifica la protena LHR contiene 11 exones
(Segaloff et al., 1990; Segaloff y Ascoli, 1993).
Variable transcripcin de este gen conduce a un patrn complejo de
variantes de empalme sobre 13 genes. El transmembrana y G-protena
dominios de unin intracelular del receptor son codificados por el ltimo
exn, por lo tanto, gran parte de la heterogeneidad se asocia con el dominio
de unin LH extra-celular (Ji y Ji, 1991). Esto puede dar lugar a productos
codificados con diferentes funciones. Por ejemplo, los cdigos de 1,8 kb de
tamao de transcripcin LHR de ARNm para una protena de receptor
truncado correspondiente al dominio extracelular del receptor, lo cual
tericamente podra funcionar como una protena de unin plasma. El
dominio extracelular del GHR se secreta y se ha demostrado que modulan la
accin de GH (Baumann, 1994). Si esto tambin ocurre con LHR no se
conoce. El dominio extracelular de unin a ligando de FSHR est codificada
por los primeros nueve exones del gen FSHR, dando lugar a una protena de
unin con alta especificidad para FSH. El empalme de genes variantes
transcrito a partir del gen FSHR no son tan numerosos como para el gen LHR
(Huh-taniemi, 1994).
La primera evidencia directa de que las clulas de la granulosa expresan
FSHR se obtuvo mediante la localizacin autorradiogrfica de marcado con
125I FSH unin a secciones de ovario de rata inmadura (Zeleznik et al.,
1974). Anlisis de unin de radioligando confirm la presencia de sitios
especficos, de alta afinidad de unin saturable de FSH en las membranas

de clulas de la granulosa (Nimrod et al., 1976). Con el aislamiento de

clones de ADNc que codifican rata FSHR (Sprengel et al., 1990), la
distribucin de tejidos y la regulacin del desarrollo de la expresin gnica
FSHR fue finalmente asignada (Campo et al., 1991). Ese trabajo confirm la
expresin especfica de las gnadas de un ARNm FSHR 2,6 kb de tamao
abundante y menos abundante transcripcin de 5,0 kb. En ovario,
hibridacin in situ mostr FSHR ARNm para ser localizada exclusivamente a
las clulas de la granulosa de folculos sanos, que persiste durante todo el
desarrollo folicular preovulatorio.
La presencia de gonadotropina especfica corinica humana (hCG) / LH sitios
en tecales / intersticial clulas de unin tambin fue revelado por
autorradiografa, utilizando 125-hCG como un sustituto LH para etiquetar
especficamente hCG / LH sitios en secciones de ovario de rata de unin
(Zeleznik et al. , 1974). Es importante destacar, tambin se demostr que el
tratamiento de animales con FSH in vivo llevado a una mayor unin de 125IhCG a clulas de la granulosa, proporcionando la primera evidencia directa
de que la FSH induce a la clula granulosa hCG / LHR. La evaluacin
cuantitativa de la hCG / receptor de LH en las clulas tecales-intersticial
(Magoffin y Erickson, 1982) y la induccin de la hCG / receptor de LH en
clulas de la granulosa por FSH (Erickson et al., 1979) se confirmaron
posteriormente in vitro. Despus de la clonacin de la LHR de rata
(McFarland et al., 1989), mltiples transcripciones LHR ovricos fueron
identificados con dos grandes transcripciones de 6,5 y 2,6 kb (Segaloff et
al., 1990). Aplicacin de hibridacin in situ mostr LHR mRNAs que se
encuentra exclusivamente en las clulas de la teca de folculos inmaduros,
pero presente en ambas clulas de la teca y de la granulosa de folculos
antrales, maduros (CAMP et al., 1991). Induccin directa FSH de clulas de
la granulosa LHR mRNA se confirm in vitro (Piquette et al., 1991) e in vivo
(Segaloff et al., 1990) y se muestra a implicar aumento de la transcripcin
del gen LHR (Shi y Segaloff, 1995).
2. 2. Post - sealizacin del receptor
El post-receptor sistemas de sealizacin que la accin de gonadotropina
rel en el resto ncleo de la clula principalmente en la adenilato ciclasa, la
produccin de cAMP, y la activacin de la protena quinasa A (PKA)
(Richards, 1994;. Richards et al, 1998). Tonic estimulacin de clulas de la
granulosa inmaduros por FSH a travs de FSHR estimula la formacin de
AMPc intracelular y la activacin de genes requeridos para la proliferacin y
la diferenciacin. Late durante el crecimiento folicular preovulatorio, la
respuesta a FSH incluye la expresin de LHR, tambin acoplado a PKA (Abell
et al., 1998). Antes de la aparicin del pico de LH mitad del ciclo que
desencadena la ovulacin (ver ms abajo) estimulacin tnica de clulas de
la granulosa maduros por LH travs imita LHR la accin de la FSH. Superior
(sobretensin) las concentraciones de LH dramticamente regulan la
sealizacin PKA, aumentando tambin la hidrlisis de lpidos de inositol y la
activacin de la protena quinasa C, alterando el panel de expresin de otros

genes que coordinan las etapas finales del desarrollo folicular y la ovulacin
(Robker y Richards, 1998). Existe poca informacin acerca de los
reguladores de la transcripcin que median respuestas celulares a estas
seales. Sin embargo, beta C / EBP es una diana aguas abajo crtico de la
sealizacin de LHR protena G acoplada (Pall et al, 1997;.. Sterneck et al,
1997). Post-receptor vas de sealizacin que impacto en la accin
gonadotropina incluyen las serina / treonina quinasa madres contra dpp
(MAD) va de sealizacin celular (Li et al., 1997), que se activa por los
miembros del factor de crecimiento transformante (TGF) superfamilia
(Massague , 1998).
3. Papeles relativos de FSH y LH
Durante la edad adulta cuando se producen ciclos menstruales ovulatorios,
se estima que tomar 2 a 3 meses para un folculo primordial para desarrollar
hasta el punto de la ovulacin (Gou-Geon, 1996). Aunque es un continuo, el
ciclo de vida de un folculo preovulatorio se puede dividir en tres fases
sucesivas de iniciacin, que se produce desde el nacimiento hasta la
senectud independiente del apoyo de gonadotropina; Progresin FSHdependiente, que requiere la estimulacin tnico por la FSH; y la
maduracin LH-sensible, cuando los genes inducidos por FSH caen bajo el
control de LH, que conduce a la secrecin de estrgenos y la ovulacin
(Zeleznik y Hillier, 1984; Hillier, 1994; McGee y Hsueh, 2000).
La ovulacin se desencadena por la oleada de LH mediados ciclo, en s
provocada por el alto nivel de circulacin prolongada de estradiol producido
por el folculo preovulatorio. La oleada inicia una cascada de genes en
clulas de la granulosa, los productos de los cuales inician la luteinizacin,
sealan que el huevo para comenzar la maduracin meitica y conducir a la
ruptura de la pared del folculo (Conti et al., 1998; Richards et al., 1998). La
accin inductiva de FSH en el desarrollo de clulas de la granulosa que
facilita esta respuesta a LH incluye alteraciones en los mecanismos de postreceptor a travs del cual las clulas de la granulosa responden a las
gonadotropinas y otros factores extracelulares. Sealizacin a travs de Ca2
+ / inositol de hidrlisis de lpidos y la tirosina quinasa vas estn
involucrados (Morris et al., 1985, Lamm et al., 1999), pero la unidad
intracelular primaria proviene de cAMP (Richards et al., 1998).
Durante finales de madurez de clulas granulosas inducida por FSH, LH
tiene un efecto relativamente ms fuerte que la FSH en la formacin de
AMPc in vitro (Yong et al, 1992a, b;.. Richards et al, 1998), lo que sugiere
que la densidad de LHR es relativamente mayor que la densidad de FSHR o
que la LHR est acoplado de manera ms eficaz a la generacin de cAMP. La
ovulacin inducir aumento de LH desencadena la expresin de un grupo de
genes de alto tono "campo de respuesta que conducen a la terminal de la
diferenciacin de clulas de la granulosa y la ruptura folicular. Estos genes
codifican factores pro-inflamatorias tales como interleucina-1, interleucina-1
R (Adashi, 1998a) y la prostaglandina endoperxido sintasa-2 (COX-2, Morris
y Richards, 1995); factores angiognicos tales como VEGF (Ravindranath et

al., 1992); proteasas necesarias para la remodelacin de tejidos (Liu et al.,

1998); receptores de neurotrofinas tales como TrkA (Mayerhofer et al.,
1996); y agentes de la produccin de progesterona (esteroidognica aguda
protena StAR regulatorio) y la accin (progesterona receptores-PR) (Natraj y
Richards, 1993 (Ronen-Fuhrmann et al., 1998); Parque-Sarge y Sarge, 1995;
Duffy et al. ., 1996; Clemens et al, 1998). Curiosamente, la oleada de LH
tambin induce 11 hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11 HSD1) y
simultneamente regula a la baja la expresin 11 HSD2 en clulas de la
granulosa de los folculos preovulatorios (Tetsuka et al., 1997, 1999b). La
accin estimulante de la LH en clulas de la granulosa 11 HSD1 expresin
gnica in vitro es imitado por interleucina-1 (Tetsuka et al., 1999a). Desde
11 funciones HSD1 principalmente como una reductasa C11 (es decir,
convierte la cortisona a cortisol), mientras que 11 HSD2 es una
deshidrogenasa (inactiva cortisol a cortisona, Stewart, 1996), los cambios
inducidos por LH favorecen la acumulacin local de cortisol anti-inflamatoria
en un momento Se requiere una rpida cicatrizacin de la superficie de
rotura para restaurar rpidamente la funcin ovrica normal (Hillier y
Tetsuka, 1998). LH tambin suprime simultneamente la divisin celular
granulosa (Yong et al., 1992a). Por lo tanto, junto con los cambios antiinflamatorios, angiognicos y proteolticas / Pro que conducen a la ruptura
folicular, el folculo deja de crecer, luteinizes y comienza la secrecin de
progesterona.
4. El sistema paracrino folicular
Una caracterstica notable de los ovarios como objetivos endocrinos es el
patrn de cambio de la sensibilidad de gonadotropina mostrada por tipos de
clulas de ovario individuales. Mucho de esto se puede explicar por la
produccin local de factores polipptido de crecimiento / diferenciacin,
esteroides y otras sustancias extracelulares que median y modulan la accin
de gonadotropina. Algunos de los participantes ms conocidos en este
dilogo paracrina A continuacin se discuten.
4. 1. Factores de crecimiento paracrinos / diferenciacin
Los mejores factores de crecimiento de ovario caracterizado hasta la fecha
son factores de crecimiento similar a la insulina I y II (IGF-I, IGF-II) (Adashi,
1998b) y miembros de la superfamilia de TGF (Gaddy-Kurten et al., 1995),
tales como la inhibina y activina (Hillier, 1991) y la diferenciacin del factor
de crecimiento 9 (GDF-9) (Elvin et al., 1999). Otras sustancias implicadas
son el factor de crecimiento epidrmico (EGF) / transformacin de TGF factor
de crecimiento / (Foghi et al, 1998;.. Lamm et al, 1999), factores de
crecimiento de fibroblastos (FGF) (Reynolds y Redmer, 1998), factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF, Ravindranath et al., 1992; Laitinen et
al., 1997), factor de crecimiento nervioso (NGF) (Mayerhofer et al., 1996),
factor de dispersin (SCF) / factor de crecimiento de hepatocitos (HGF,
Peluso, 1997; Parrott y Skinner, 1998a), factor de crecimiento de
queratinocitos (KGF, Parrott y Skinner, 1998b), factor de necrosis tumoral

(TNF, Terranova y Rice, 1997) y muchas otras citoquinas (Adashi, 1998a) y

quimiocinas (Karstrom-Encrantz et al., 1998).
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), un mitgeno principal
en suero para clulas de origen mesenquimal (Heldin, 1992), se ha
demostrado que estimulan la mitosis de clulas tecales in vitro un efecto
que se ve aumentada por la presencia adicional de otros factores de
crecimiento tales como EGF (May et al., 1992). Curiosamente, las
estructuras tridimensionales de las gonadotropinas tienen similitudes
estructurales con PDGF y otros miembros de la familia nudo de cistina as
llamada de factores de crecimiento (Lapthorn et al., 1994, 1995). Esta
familia de factores de crecimiento se conoce actualmente para incluir NGF y
TGF s, y en base a homologa de secuencia, al menos otras treinta
protenas, incluyendo las hormonas pituitarias tres glicoprotena (FSH, LH y
TSH), activinas, inhibinas, hormona antimlleriana (AMH ), GDF-9, VEGF y
varias protenas morfogenticas seas. Caractersticamente, existen como
homo
o
heterodmeros,
los
protmeros
de
que
consisten
predominantemente de hebra estructura secundaria con una agrupacin
caracterstica de tres puentes de cistina conocidos como el motivo del nudo
de cistina (Lapthorn et al., 1995). Las gonadotropinas se diferencian de la
mayora de los otros factores de regulacin conocida cistina-nudo en que la
seal a travs G-receptores acoplados a protena en lugar de receptor de
serina / tirosina quinasas (Massagu, 1998). Sin embargo, las similitudes
estructurales notables entre LH, hCG, FSH y otros miembros de la familia del
factor de crecimiento cistina-nudo sugiere que las gonadotropinas tienen, o
en un sentido evolutivo tenido una vez, las funciones reguladoras del
crecimiento especfico (Lapthorn et al., 1995).
4. 2. Regulacin paracrina de la sntesis de esteroides
Durante el ciclo menstrual humano, LH liberada por la glndula pituitaria
proporciona la unidad principal endocrina a tecal sntesis de andrgenos,
que es fundamental para la foliculognesis.Entre los muchos factores de
produccin local capaces de modular la accin de LH, los IGFs y las inhibinas
/ activinas ar de especial relevancia y ser considerado ms aqu.

4.. 2 1. IGFs
Clulas foliculares ovricos varyingly genes expresos en-codificacin de IGFI, IGF-II y las protenas de unin de IGF-(IGF-bps, Adashi, 1998b), la
expresin de los cuales estn regulados de desarrollo (el-Roeiy et al., 1994).
Clulas de la teca de los ovarios humanos normales se ha demostrado que
poseen receptores para la insulina y IGF (Poretsky et al., 1985; Hernndez et
al., 1988), y tanto la insulina (Barbieri et al., 1986) y el IGF-I (Hillier et al,
1991c;.. Nahum et al, 1995) estimular tecal / estroma de andrgenos
sntesis in vitro. En el ovario de rata, la FSH estimula la produccin de IGF-I
por clulas de la granulosa, lo que sugiere un papel paracrino para clulas

de la granulosa derivado IGF-I en la regulacin de la sntesis de andrgenos

tecal (Hernndez et al., 1988; Adashi et al, 1991). . La relevancia de la
hiptesis paracrina de IGF-I del ovario humano fue cuestionada inicialmente
por observaciones que las clulas de la granulosa humanas no expresan el
gen IGF-I. Por otro lado, las clulas de la granulosa humanos no expresan
IGF-II (Her-Nandez et al., 1992; Zhou y Bondy, 1993), que es equipotente
con IGF-I en el nivel de la sntesis de andrgenos tecal, y por lo tanto
probable que tenga un papel fisiolgico en la regulacin paracrina la
produccin de andrgenos por los ovarios humanos (Nahum et al., 1995).
IGF-BP producidos por las clulas de ovario y tambin pueden participar en
el local de mediacin / modulacin de la accin de la gonadotropina (Ling et
al., 1993;. Piferrer et al, 1997).
4.2.2. Inhibinas y activinas
Activinas y inhibinas producidos por las clulas de la granulosa tienen
acciones moduladoras potentes sobre la sntesis de andrgenos tecal:
activina ser estimuladora inhibitoria y la inhibina (Hsueh et al, 1987; Hillier
et al, 1991b, c..). Basado en los patrones de la inhibina / activina mRNA de
la subunidad expresin in vitro (Turner et al, 1989;.. Pei et al, 1991) e in vivo
(Meunier et al., 1989; Schwall et al, 1990;.. Roberts et al, 1993) y las
mediciones de la produccin de inhibina inmunorreactiva por las clulas de
la granulosa in vitro (Hillier et al., 1991a), activina predomina en folculos
inmaduros donde promueve la mitosis inducida por FSH FSH y la
diferenciacin inducida steroidogenic (Miro y Hillier, 1996). La inhibina y la
protena de unin a activina-folistatina se producen en cantidades
progresivamente mayores con respecto a la activina por las clulas de la
granulosa como folculos maduros (Nakatani et al., 1991). De este modo la
accin estimuladora de la inhibina en tecales ganancias de la sntesis de
andrgenos influir durante finales de desarrollo folicular preovulatorio,
cuando se requiere andrgenos en cantidades crecientes como un sustrato
para la sntesis de estrgenos (Hillier, 1991). Aunque las concentraciones
fisiolgicas de insulina, IGF-I e IGF-II pueden estimular la produccin de
andrgenos tecal, inhibina mejora en gran medida las acciones de los tres
factores en vitro (Nahum et al., 1995). Por lo tanto, independientemente de
las aportaciones realizadas por la insulina o IGF al control de la produccin
de andrgenos follicu lar, la regulacin paracrina por inhibina podra ser de
suma importancia durante el desarrollo folicular preovulatoria. Folculos
antrales demasiado inmaduras para secretar estrgeno no necesitan
andrgenos como un precursor de la aromatasa (Hillier et al., 1994). En
tales etapas tempranas de desarrollo, la sntesis de andrgenos puede ser
suprimida debido a la preponderancia de la activina en relacin con la
inhibina, posiblemente ayudado por granulosa derivado IGF-BPs que
secuestran e inhiben las acciones de los IGFs (Ling et al., 1993).
4. 3. La accin de esteroides Paracrina
Los esteroides producidos por las clulas de ovario tienen un papel de
importancia crtica en la regulacin de la funcin ovrica. Como las

hormonas ovricas secretadas participan en largo bucle de regulacin de

retroalimentacin de la secrecin de gonadotropina hipofisaria, mientras
que dentro de los ovarios que sirven papeles autocrinos y paracrinos que
contribuyan al desarrollo preovulatorio y la funcin normal.
4.. 3 1. Los andrgenos
Los andrgenos se sintetizan en las clulas tecales travs de la expresin
especfica de clula de 17 P450 (CYP17), que est bajo el control de LH
(Smyth et al., 1993).Las clulas granulosas expresan receptores de
andrgenos (AR) a lo largo de antral y desarrollo antral temprano,
permitiendo la estimulacin andrognica paracrina (Smyth et al., 1995;
Tetsuka et al., 1995; Tetsuka y Hillier, 1996). El principal efecto AR mediada
en clulas de la granulosa es hasta la regulacin de la formacin de AMPc,
posiblemente a travs de la inhibicin del metabolismo de AMPc (Hillier y de
Zwart, 1982). Hormonalmente regulada 4A fosfodiesterasa (PDE4A, Conti et
al., 1998) es un candidato potencial para la regulacin de AR pero esto
queda a ensayar. La amplificacin de la sealizacin de PKA inducida por
FSH por andrgenos parece un medio de sensibilizacin de las clulas de la
granulosa a la estimulacin por FSH tnico. Durante el desarrollo
preovulatorio tarde, la transcripcin del gen AR y AR granulosa disminucin
de los niveles de protena (Tetsuka et al., 1995; Tetsuka y Hillier 1996;.
Hillier et al, 1997), que puede servir para disminuir la capacidad de
respuesta de clulas de la granulosa a gonadotropinas y terminal de retardo
diferenciacin (luteinizacin) hasta que la exposicin timeous a una
ovulacin inducir aumento de LH en toda regla (Hillier y Tetsuka, 1997).
4.. 3 2. Los estrgenos
La produccin de estrgeno es el sello de desarrollo folicular preovulatorio,
lo que refleja la expresin inducida por FSH de citocromo P450arom (CYP19)
que convierte los andrgenos en estrgenos en clulas de la granulosa
(Hillier et al., 1994). Clulas de la granulosa tambin expresan los
receptores de estrgeno (ER), que pueden mediar en la accin de
estrgenos autocrino dentro de la capa de clulas de la granulosa. Los
efectos del estrgeno en clulas de la granulosa son similares a los de
andrgenos, que sirve para amplificar las acciones globales de FSH
(Richards, 1994). ER clsico (ER) no puede explicar completamente la
accin del estrgeno en este nivel ya que las clulas de la granulosa ms
abun-dantly expresan una segunda isoforma ER, ER (Enmark et al., 1997;
Sar y Welsch, 1999). ER Mujer knock out ratones son infrtiles, mientras que
ER (Koraj et al., 1996) - / - las hembras son frtiles y exhiben un
comportamiento sexual normal. Sin embargo, tienen camadas ms
pequeas y menos que los ratones de tipo salvaje, y los experimentos de
superovulacin indican que esta reduccin en la fertilidad es el resultado de
la eficiencia ovrica reducida (Krege et al., 1998). La regulacin del
desarrollo de ER no est bien estudiada, pero las dos isoformas son las
reguladas por la ovulacin inducir oleada de gonadotropina (Byers et al.,
1997; Tetsuka et al., 1998b).

4.. 3 3. Progesterona
La progesterona se produce en cantidades crecientes por las clulas de la
granulosa diferenciados a travs de FSH induccin del citocromo P450scc
(CYP11A), que cataliza la limitacin de velocidad de conversin de colesterol
en pregnenolona (Richards et al., 1998). Los receptores de progesterona
(PR) no aparecen en las clulas de la granulosa hasta el inicio de la oleada
de gonadotropina (Natraj y Richards, 1993; Park-Sarge y Mayo, 1994; ParkSarge y de Sarge, 1995). PR se expres transitoriamente antes de la
ovulacin y vuelve a aparecer en el cuerpo lteo. El papel de la PR clulas
de la granulosa en la funcin ovrica es incierta, pero los estudios en
ratones knockout demostrar el gen a ser vital para la ovulacin (Lydon et al.,
1995). La expresin de PR es temporalmente a la expresin de COX-2, la
forma inducible de la prostaglandina sintasa que tambin es esencial para la
ovulacin (Lim et al., 1997).
4.. 3 4. Los glucocorticoides
Clulas de ovario no expresan citocromos P450c21 (CYP21B) o P45011,
(CYP11B1), que son necesarios para la sntesis de corticosteroides (Omura y
Morohashi, 1995). En consecuencia, los glucocorticoides no son verdaderos
paracrinas ovricos. Los ovarios sin embargo expresan HSD 11 isoformas
(Tetsuka et al., 1997, 1999b) que interconvertir cortisol y cortisona (Michael
et al., 1997) y de ese modo el acceso de puerta de cortisol a los receptores
de corticosteroides ovricos (GR). Como se discuti anteriormente, el patrn
de 11 HSD expresin isoforma inducida por la induccin de la ovulacin
oleada de gonadotropina favorece la acumulacin de cortisol y por lo tanto
la activacin de GR en el folculo preovulatorio (Harlow et al., 1997; YdingAndersen et al., 1999; Yong et al., 2000). La funcin de cortisol de ovario en
el momento de la ovulacin sigue siendo desconocido. Sin embargo, como
un agente anti-inflamatorio natural es un participante potencial obvio en el
proceso de reparacin de la lesin de la ovulacin asociado (Hillier y
Tetsuka, 1998).