Metabolismo del hemo y del

hierro
Prof. Dra. Diana L.Kleiman

Departamento de Bioqumica Humana

Facultad de Medicina
2013

Porfirina

Espectro de absorcin de las porfirinas

HEMO

El hgado sintetiza 15% citocromo P450

y otras hemoprotenas (catalasa, NOS,
peroxidasa, etc)
Clulas eritroides 85% Hemoglobina

ALA sintetasa (reaccin mitocondrial)

ALA dehidrasa (citoslica)

Piridoxal fosfato (Vitamina B6 y Mg ++)

La ALA-S se sintetiza en el citosol y se importa a la

mitocondria

ALA-S1 (ubicua) y ALAS-2 (clulas eritroides)

Protena naciente unida a pptido seal
Participacin de chaperonas
Importacin mitocondrial
Escisin de pptido seal, plegamiento dependiente
de ATP
Paso limitante de la velocidad en la sntesis de
porfirinas

Formacin de uroporfiringeno I y III

Cofactor : Dipirrometano unido a grupo SH de la
enzima
Formacin de intermediario lineal hidroximetil bilano
(4 PBG)
Ciclizacin independiente de enzima
En humanos, la deficiencia de URO I sintasa, da lugar
a un tipo de porfiria neurolgica (PORFIRIA
AGUDA INTERMITENTE). Se acumula ALA y
PBG. Se degrada para dar porfobilina en orina (color
marrn).

Porfiria eritropoytica congnita

Dficit de Uroporfiringeno III CoS
Acumulacin de URO-I
Fotosensibilidad

Uroporfiringeno decarboxilasa

Porfiria Cutnea Tarda

50% actividad de URO-D

D A B C
Enfermedad autosmica dominante (familiar) o
adquirida
- Porfiria Cutnea tarda: Sensibilidad a la luz por
acmulo de porfirinas.
- Formacin de especies reactivas del oxgeno
- Lesiones drmicas
- Agentes desencadenantes: TCDD, PCBs, HCB,
estrgenos, hierro

Propiedades fotosensibilizadoras de las

porfirinas
Porfirinas Absorcin de luz UV
estado
electrnico excitado
reaccin con estructuras
biolgicas u oxgeno molecular
oxgeno
singulate daos a los tejidos, oxidacin de
lpidos de membrana, dao oxidativo a ADN y
ARN

Porfiria cutnea tarda

Coproporfiringeno oxidasa
Coproporfiringeno III pasa a mitocondria
Coproporfiringeno oxidasa: espacio
intermembrana
Conversin de grupos propinico en vinilo
Requerimiento absoluto de oxgeno
Deficiencia enzimtica: Coproporfiria
hereditaria

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa
Enzima de la MMI
Enzima sulfhdrilica. Se activa por reactivos
reductores de grupos SH.
El O2 tiene efecto inhibitorio (oxidacin del hierro
ferroso a frrico y de los grupos SH)
Forma parte de complejo multienzimtico
(CPO+PPO+FC)
> Protoporfirina (Zn)/hemoglobina ferropenia
Patologa: Protoporfiria eritropoytica

Regulacin de la sntesis de hemo

Regulacin de la sntesis de hemo en

hgado
Induccin-Represin de la ALA-S
Inhibicin de la traduccin de ALA-S por hemina
Transferencia de la enzima del citosol a mitocondria, por
altas conc. de hemina
Procesamiento del precursor citoslico del mRNA de
ALA-S (hemo)
Actividad de la Hidroximetilbilano sintetasa regulable por
hemo (tratamiento con hematina) (Control secundario).
Otros: glucosa, hormonas esteroideas

Regulacin sntesis de hemo en clulas

eritroides
Ferroquelatasa y Porfobilingeno sintasa son las enzimas
limitantes
Hemo controla adquisicin de hierro de la transferrina. La
velocidad de la sntesis de hemo est ntimamente relacionada
a la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa.
Hemo controla la sntesis coordinada de la globina

Usos teraputicos de las porfirinas y

metaloporfirinas
Tratamiento de la hiperbilirrubinemia por
Sn-protoporfirina (inhibicin de HO)
Porfirinas, agentes quimioteraputicos
(Terapia fotodinmica)

PORFIRIAS
Son un grupo de trastornos
provocados por deficiencias de las
enzimas implicadas en la sntesis
del hemo.

Clasificacin de las porfirias

Segn el sitio de expresin de la falla
metablica:
Eritropoyticas, hepticas y hepatoeritropoyticas

Segn las manifestaciones clnicas

Agudas, cutneas, o mixtas

PORFIRIAS
Enfermedades autosomales dominantes, salvo la Porfiria
eritropoyetica congnita.

Las tres porfirias ms frecuentes son:

* Porfiria cutnea tarda (UROD)
* Porfiria aguda intermitente (PBGdeaminasa)
* Protoporfiria eritropoytica (Ferroquelatasa)

Porfirias agudas
Sntomas inespecficos de tipo neurovisceral:
dolor abdominal, trastornos psiquitricos y sntomas
neurolgicos, siendo el primero la forma ms frecuente.

Mecanismos propuestos
para el desarrollo de los sntomas
neuropticos
aumento de los niveles circulantes de ALA que puede
interactuar con los receptores de GABA
la disminucin en la formacin de hemoproteinas
importantes para el funcionamiento neurolgico
la disminucin de la produccin de xido nitrico,
el cual depende de una hemoprotena con la
consiguiente disminucin del flujo sanguneo cerebral.

PCT

Acumulacin de hierro: inhibicin de ALA-S

Consumo de alcohol (induce ALA-S)
Hepatitis C
Tratamiento con estrgenos
Compuestos organoclorados

Catabolismo del Hemo

75% de la bilirrubina deriva de la Hb de
los hemates

Protenas plasmticas que participan en

el transporte del hemo
Hemopexina: Une hemo libre
Haptoglobina : forma complejos con la Hb plasmtica libre.

NADPH-citocromo P450 reductasa

NADPH + H+ + O2 + SOH NADP+ + H2O + SOH

Bilirrubina diglucuronidada

Ictericias
Valor normal de B.D.: 0,1-0,4 mg/dl

B.I.: 0,2-0,7 mg/dl

La pigmentacin que se produce en la piel
cuando la bilirrubina plasmtica supera los 2-2,5
mg/dl.
Si se detecta ictericia en las esclerticas, la
bilirrubina srica es, por lo menos, de 3.0
mg/100 ml.

Ictericia

Metabolismo del hierro

Compuestos que contienen hierro

Compuestos que sirven para las funciones
metablicas o enzimticas. (Hemoglobina
, mioglobina ,citocromos)
Compuestos que sirven como formas de
almacenamiento de Fe (ferritina,
hemosiderina)

Absorcin de hierro en el duodeno

Los Fe 3+ por la 3-integrina. Luego, son transferidos a la
protena chaperona mobilferrina, que forma parte del
complejo proteico, paraferritina
La protena DcytB (duodenal cytochrome b), reduce el Fe 3+
dietario, el cual puede ser incorporado va DMT1
El Fe 2+ pasa por el transportador de metales divalentes DMT1
(divalent metal transporter)
Como grupo hemo

 La cantidad de ferritina en la sangre es el

indicador ms sensible de la cantidad de
hierro en los depsitos corporales.
El exceso de hierro se acumula como
hemosiderina (hemocromatosis).

Almacenamiento y excrecin de
hierro en el enterocito
Almacenamiento: unido a ferritina como hirro frrico.
En el enterocito el hierro ferrico se reduce a hierro ferroso por
la ferritina-reductasa.
Excrecin: por la protena ferroportina (Fpn)
La hefaestina o la ceruloplasmina plasmtica promueven la
oxidacin del hierro para su incorporacin a la apotransferrina
circulante

Regulacin del egreso del hierro

hacia el lecho capilar por hepcidina
Bajo condiciones de anemia cesa la produccin heptica de
hepcidina, aumentando por lo tanto el transporte basolateral
de hierro a travs de la Fpn.
Cuando el porcentaje de saturacin de la Tf es elevado, se
induce la sntesis de hepcidina, degradndose la Fpn,
disminuyendo de esta manera la liberacin de hierro desde los
enterocitos y macrfagos
La fefastina (HFE) disminuye la afinidad del TfR por la Tf
cargada (compite con el TfR).

Transporte de hierro por la Transferrina (Tf)

Ferroxidasas: ceruloplasmina (cuproenzima plasmtica), y
la protena transmembrana hefaestina.
Tf + 2 (Fe3+ ) + 2 CO32-

Tf.2(Fe3+.CO32-)

Ciclo de la transferrina

Destinos del in ferroso en el citoplasma

pool de utilizacin (protenas celulares que
requieren hierro)
pool de almacenamiento (ferritina y hemosiderina )
pool regulatorio (variaciones en los niveles
intracelulares del metal. )

Protena regulatoria de hierro (IRP-1 e IRP-2)

La IRP1 contiene un grupo prosttico (Fe4 S4)
IRP puede unirse a los IRE (ferritina, eALA-S, la DMT-1 del
enterocito, la forma mitocondrial de la aconitasa (IRP1) y el
mRNA del TfR

FIN
Suerte en el 3er parcial !!