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O cic
lo da v
escula sinptica,
ciclo
vescula
espinhos dendrticos e a
tr
ansduo de sinal*
transduo
Synaptic vesicle cycle, dendritic spines and signal transduction
Sulen Merlo1, Janana Brusco2, Fernando E. Padovan-Neto2, Carlos J. S. Rohner1, rika T. Ikeda3, Jana B. de
Ross1, Lezio S. Bueno Jnior2, Rafael N. Ruggiero1, Helene A Fachim4, e Jorge E. Moreira5
RESUMO:
No sistema nervoso, a sinapse a estrutura que permite a um neurnio passar um sinal eltrico ou
qumico a outro neurnio ou outra clula (muscular ou glandular). A palavra sinapse vem de "synaptein",
palavra que Sir Charles Scott Sherrington e seus colegas acunharam do grego "syn" (junto) e "haptein"
(afivelar). As sinapses podem ser separadas entre eltricas e qumicas, porm a maior parte da transmisso sinptica realizada atravs das sinapses qumicas. Apesar das sinapses qumicas terem
uma resposta mais lenta que as eltricas, elas possuem a vantagem da amplificao do sinal gerada
atravs de uma cascata de segundos mensageiros. As sinapses qumicas podem ser excitatrias ou
inibitrias e so caracterizadas por um terminal pr-sinptico (onde esto presentes as vesculas que
contm os neurotransmissores) em contato com um terminal ps-sinptico (onde esto presentes os
receptores ionotrpicos e metabotrpicos para esses neurotransmissores) separados pela fenda sinptica. As sinapses tpicas acontecem sobre axnios (axo-axnicas), sobre dendritos (axo-dendrticas), sobre o soma de outro neurnio (axo-somticas) e sobre os espinhos dendrticos. Os espinhos
dendrticos so pequenas profuses da membrana celular especializadas na compartimentalizao
sinptica. Atualmente h muita informao sobre a biossntese dos neurotransmissores clssicos
como acetilcolina, glutamato, GABA, glicina, dopamina, noradrenalina e serotonina e os seus receptores especficos para o funcionamento do sistema nervoso central (SNC). Ao mesmo tempo o estudo de
novas substncias neurotransmissoras (por exemplo ATP, xido ntrico, endocanabinides e neuropeptdeos) tem avanado enormemente. Esta reviso uma seleo resumida de informaes fundamentais a partir da literatura mais recente dos principais aspectos funcionais e moleculares do ciclo da
vescula sinptica, da composio da densidade ps-sinptica, dos espinhos dendrticos e do mecanismo de transduo de sinal.
Palavras-chave: Transmisso Sinptica. Protenas Sinpticas. Receptores, Neurotransmissores.
Correspondncia:
Prof. Dr. Jorge E. Moreira, cello@fmrp.usp.br
Departamento de Biologia Celular e Molecular e Bioagentes
Patognicos - FMRP/USP
Avenida Bandeirantes, 3900
14049-900 - Ribeiro Preto, SP
Telefone 3602 3284.
Artigo recebido em 29/10/2010
Aprovado para publicao em 10/06/2011
* Resultados de seminrios e discusses realizados durante o curso RMF 5767, entre 26 de outubro a 26 de novembro de 2009.
Merlo S, Brusco J, Padovan-Neto FE, Rohner CJS, Ikeda ET, Ross JB de, et al.
O ciclo da vescula sinptica, espinhos dendrticos e a transduo de sinal
Introduo
Desde que se reconheceu que o sistema nervoso constitudo de clulas distintas1,2 e de que
Ramn y Cajal em 1888 props a teoria neuronal,3,
que forma atualmente o verdadeiro miolo da
neurocincia, tornou-se inevitvel supor que os neurnios tinham de estar conectados de algum modo para
que as informaes em forma de potencial eltrico
que cada um deles gerasse ou recebesse pudessem
ser transmitidas a outras clulas. Esse local de contato foi definido como sinapse. A hiptese seminal da
sinapse qumica foi demonstrada por Brock e colaboradores em 1952.4 As sinapses eltricas no sistema
nervoso central (SNC) dos vertebrados foram descritas somente em 2004 por Bennett e Zukin.5
As sinapses so essenciais para a funo neuronal. Numa sinapse a membrana plasmtica do
neurnio pr-sinptico se sobrepe apertadamente com
a membrana do neurnio ps-sinptico. Ambos os stios pr e ps-sinptico contm um arranjo extensivo
de uma maquinaria molecular que junta ambas membranas e produz o processo de sinalizao.6
As sinapses eltricas possuem a estrutura das
junes comunicantes (junes GAP) de outros sistemas, essas junes so regies de aproximao entre
duas clulas, contendo em suas membranas canais
inicos, que podem se acoplar e formar poros responsveis por difundir os ons e tambm grandes molcu-
Figura 1: (A) Sinapse qumica: na zona ativa do terminal pr-sinptico encontramos um grande nmero de vesculas sinpticas que
contm neurotransmissor, os quais aps difuso pela fenda sinptica se ligaro a receptores especficos no terminal ps-sinptico. (B)
Sinapse eltrica: presena de canais inicos que formam poros para passagem de ons (Modificada de Cohen-Cory et al., 2002).
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O ciclo da vescula sinptica, espinhos dendrticos e a transduo de sinal
Os neurotransmissores
A neurotransmisso definida como a transmisso de informao entre neurnios ou entre neurnios e clulas glandulares ou musculares, a qual envolve o efeito de determinadas substncias qumicas que
podem ser liberadas das vesculas sinpticas do terminal pr-sinptico de um neurnio, aps estimulao
eltrica. Aps a liberao, os neurotransmissores agem
em receptores especficos localizados em neurnios
ps-sinpticos. Vistas na ME as vesculas sinpticas
podem ser eltron-lcidas (permitem a passagem de
eltrons) ou eltron-densas (no permitem a passagem de eltrons). As vesculas eltron-lcidas so pequenas (45-60 nm em dimetro mdio) e contm aminocidos (glutamato, aspartato, GABA e glicina), os
neurotransmissores dessas vesculas podem ter funo excitatria ou inibitria. As vesculas eltron-densas so subdivididas em pequenas (45-60 nm em dimetro mdio), as quais contm aminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina), e grandes (cerca de 200 nm em dimetro mdio), as quais
contm neuropeptdeos (substncia P, encefalina e
angiotensina, por exemplo).14,15
A acetilcolina atua na juno neuromuscular
como neurotransmissor excitatrio. Foi o primeiro neurotransmissor identificado, em 1920, por Otto Loewi.
No sistema nervoso central, diversos neurnios utilizam acetilcolina como neurotransmissor, sendo que as
vias colinrgicas so amplamente distribudas no
prosencfalo e tronco enceflico. A biossntese da
acetilcolina, catalisada pela enzima acetiltransferase
de colina, envolve a transferncia do grupamento
acetila da acetil-CoA para a colina no terminal prsinaptico. Essa reao a etapa limitante deste processo biossinttico. Na fenda sinptica pode ser degradada pela acetilcolinesterase, se dissociando em
colina e acetato. Transportadores especficos dependentes de Na+ carregam a colina de volta para o terminal pr-sinptico onde pode ser reutilizada para formao de neurotransmissor. Estas funes fazem do
terminal pr-sinptico uma estrutura neuronal funcionalmente autnoma. Existem dois tipos de receptores
para a acetilcolina, os receptores nicotnicos e os receptores muscarnicos, sendo os primeiros ionotrpicos (associados abertura de canais inicos) e os segundos metabotrpicos (acoplados a protena G). 16, 17
O aminocido glutamato o principal neurotransmissor excitatrio no SNC. Neurnios glutamatrgicos so proeminentes no crtex cerebral e se projetam para estruturas subcorticais como hipocampo,
complexo basolateral da amgdala, substncia negra,
estriado, ncleo subtalmico, accumbens, colculo superior, ncleo caudado e rubro. A enzima glutaminase
catalisa a converso do precursor glutamina em
glutamato. No foi identificada nenhuma enzima envolvida com a degradao deste neurotransmissor na
fenda sinptica. Diferente da degradao da acetilcolina (extracelular), o glutamato carreado por transportadores especficos para o citoplasma de neurnios ou de clulas gliais, onde a enzima glutamina
sintetase transforma o glutamato em glutamina, a qual
pode ser transportada para dentro dos neurnios e
formar mais neurotransmissor. O glutamato pode atuar tanto em receptores ionotrpicos (NMDA, AMPA
e Cainato) como metabotrpicos (mGLU).16, 17
O cido gama aminobutrico (GABA) o principal neurotransmissor inibitrio do SNC. A enzima
descarboxilase do cido glutmico (GAD) catalisa a
converso do precursor glutamato em GABA, sendo
essa etapa dependente de vitamina B6, cofator da
enzima. Os receptores GABArgicos ionotrpicos
(GABA A e C) so permeveis ao on Cl-, j os receptores GABA B so metabotrpicos.16,17
O aminocido glicina o principal neurotransmissor inibitrio na medula espinhal. A sntese desse
neurotransmissor ocorre a partir da serina por uma
reao reversvel dependente de folato e catalisada
pelas enzimas glicina descarboxilase e serina hidroximetiltransferase. Aps a ligao do neurotransmissor
ao receptor ionotrpico da membrana ps-sinptica
ocorre a abertura de canais permeveis a ons Cl-,
promovendo a hiperpolarizao da membrana neuronal. Aps ser liberada na fenda sinptica, a glicina pode
ser rapidamente removida por transportadores especficos de alta afinidade, chamados GLYT, localizados
na membrana de neurnios e de clulas gliais. No tronco cerebral e na medula a neurotransmisso glicinrgica est envolvida no controle motor voluntrio, na
entrada do processamento sensorial e na gerao de
respostas reflexas. No tronco cerebral est relacionada a funes auditivas, cardiovasculares e respiratrias. Glicina e GABA podem estar co-localizados
em interneurnios do corno dorsal da medula espinhal.16,17,18
Os neurotransmissores catecolaminrgicos (dopamina, noradrenalina e adrenalina) so sintetizados a
partir da tirosina. A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em L-DOPA e a enzima DOPA descarboxilase transforma a L-DOPA em dopamina. Nos
neurnios dopaminrgicos, a dopamina armazenada
nas vesculas sinpticas por transportadores especficos. No entanto, neurnios noradrenrgicos expressam a enzima dopamina-beta-hidroxilase no interior
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abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem.29,30,31 Sabe-se que a concentrao de ons Ca++
no meio extracelular muito mais elevada do que a do
meio intracelular. Devido a este grande gradiente de
concentrao, a entrada de Ca++ no neurnio extremamente rpida e essa transiente alta concentrao
de Ca++ intracelular que permite a fuso das vesculas sinpticas com a membrana32 e a liberao dos
neurotransmissores na fenda sinptica, os quais iro
se ligar aos receptores ps-sinpticos. Aps esta etapa, as vesculas sinpticas so recicladas via endocitose e reutilizadas para a liberao de mais neurotransmissores.33,34,35
A maior parte dos neurnios possui mais de 500
terminais axonais pr-sinpticos e os PA que se iniciam no corpo celular viajam por todas as terminaes
nervosas indistintamente. Porm, nem todas as terminaes nervosas convertem esses sinais em sinapses
efetivas.36 Em muitos terminais apenas 10 a 20 % dos
PA se transformam em informao qumica. Essa relao entre PA e liberao sinptica nos terminais
nervosos regulada por mensageiros intracelulares,
moduladores extracelulares e dramaticamente alterada pelo uso repetitivo da sinapse, o que caracteriza
a fadiga sinptica. Assim, alm de maquinas secretoras, os terminais nervosos devem ser considerados
unidades computacionais onde a relao entrada (PA)
e sada (liberao dos neurotransmissores) continuamente modificada em resposta aos sinais intracelulares e extracelulares.37
A Figura 2 sumariza o ciclo da vescula sinptica. Primeiramente os neurotransmissores so ativamente transportados para dentro das vesculas via uma
bomba de prtons que acidifica o lume das mesmas,
gerando um gradiente de pH.38,39 As vesculas se organizam em grupo, originando o chamado cluster de
vesculas sinpticas, e se posicionam prximo zona
ativa pr-sinptica. As vesculas se ancoram membrana e a ela se ligam, fase essa chamada de priming
ou iniciao. nessa fase que as vesculas so consideradas competentes, j que com uma nova entrada
de Ca++ elas podero se fundir membrana e liberar
os neurotransmissores.40,41 A reciclagem das vesculas acontece por meio de pelo menos trs provveis
processos endocticos: reutilizao local; reciclagem
rpida sem envolvimento endossomal; ou endocitose
mediada por clatrina que pode ser com ou sem intermdio endossomal.42,43,44
As vesculas sinpticas possuem um dimetro
de 20 a 40 nm, so abundantes e sua nica funo
conhecida a de armazenar e liberar neurotransmis-
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O ciclo da vescula sinptica, espinhos dendrticos e a transduo de sinal
Figura 2: O ciclo da vescula sinptica. Primeiramente os neurotransmissores so ativamente transportados para dentro das vesculas
sinpticas graas a uma bomba de prtons que acidifica o lume das mesmas, gerando assim um gradiente de pH. Quando recarregadas,
as vesculas se organizam em cluster e se posicionam prximas zona ativa pr-sinptica. Aps essa etapa, as vesculas se ancoram
e se ligam membrana pr-sinptica, fase essa chamada de priming ou iniciao, o que as torna competentes para sua fuso e abertura.
Com a entrada de Ca++ elas se fundem, liberam o neurotransmissor e so recicladas por meio de pelo menos trs provveis vias
endocticas: reutilizao local; reciclagem rpida sem envolvimento endossomal; ou endocitose mediada por clatrina com ou sem
intermdio endossomal (Modificada de Chapman, 2008).
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que a ligao do domnio C2A da sinaptotagmina ligada membrana pr-sinptica resulte na insero parcial de aminocidos hidrofbicos na mesma e o estresse mecnico a induzido desestabilizaria a membrana e causaria a abertura do poro.63(Figura 3).
A formao do complexo SNARE na sinapse e
outras funes intracelulares so provavelmente controladas por uma classe de protenas chamadas SM.
Dentre elas existe a protena Munc18-1 que se liga a
sintaxina na conformao fechada da mesma e bloqueia seu motivo de participao no complexo
SNARE.64 J o complexo formado pelas protenas
Rab3, RIM1 e Munc13-1 podem catalisar a converso da sintaxina 1 para a conformao aberta.65 (Figura 3). Outro mecanismo de controle efetivado pelas sinaptofisinas presentes nas vesculas que se li-
Figura 3: Protenas envolvidas na exocitose das vesculas sinpticas. Em A, as protenas SNARE: sinaptobrevina em azul forma um
complexo em hlice com as protenas sintaxina em vermelho e SNAP-25 em verde. Em B, etapas da exocitose das vesculas sinpticas.
O complexo SNARE rene as duas membranas e os ons Ca++ se ligam sinaptotagmina, o que faz com que a regio citoplasmtica
dessa protena se insira na membrana plasmtica pr-sinptica e catalise a fuso das membranas. Em C, principais protenas envolvidas
na regulao do complexo SNARE. (1) A protena Munc18-1 se liga conformao fechada da protena sintaxina e bloqueia seu motivo
de participao no complexo SNARE. (2) Complexo formado pelas protenas Rab3, RIM1 e Munc13-1 pode catalisar a converso da
sintaxina para sua conformao aberta. (3) SNAP-25 se liga a sintaxina para iniciar a formao do complexo SNARE que ligado a
VAMP2 nas vesculas resultando na conformao final do complexo SNARE (Modificada de Purves et al., 2005).
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A endocitose mediada por clatrina se inicia quando as protenas AP180 e AP-2 se juntam s molculas
de clatrina iniciando a invaginao da membrana vesicular.68,69 Depois da formao de um "broto de
clatrinas", as protenas dinamina e ampifisina formam
um lao ao redor do pescoo da regio invaginada.68,70
Finalmente, o desprendimento da clatrina acontece
quando Hsc70 recrutada com o auxilio das protenas auxilina e sinaptojanina.68,71,72 Segundo a literatura, as funes do complexo dinanina/sinaptofisina na
endocitose das vesculas sinpticas parecem ser independentes de clatrina.73 Apesar do conhecimento sobre as vias endocticas, a maior parte dos cientistas
acredita que a via mediada por clatrina seja a via mais
comum, embora a maior parte dos estudos demonstra
que h um longo tempo para a reciclagem por esta
via, comparado ao tempo de 1 milisegundo da liberao sinptica. Porm se a atividade de qualquer uma
das protenas envolvidas no processo da clatrina for
perturbada ocorre a inibio da transmisso sinptica.37,68 De qualquer maneira, os mecanismos por trs
da via do "kiss and run" ainda so pobremente entendidos.68,74,75
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Figura 4: Microscopia Eletrnica do SNC (A) Sinapse excitatria (seta) em um espinho do tipo thin. (B) Sinapse excitatria (seta) em um
espinho do tipo cogumelo com o aparato do espinho (ap). Perceber a presena de vesculas redondas e a assimetria da PSD em A e B.
(C) diferentes sinapses em um ramo dendrtico (d), duas inibitrias pela presena de vesculas achatadas e simetria da eltrondensidade entre os terminais pr e ps-sinpticos (cabea de seta) e duas sinapses excitatrias, uma no dendrito e outra em um
espinho do tipo stubby (seta). Perceber a vescula sinptica grande de centro eltron-denso marcada pelo asterisco. s, terminal prsinptico; sp, espinhos. Barra = 1 m (Modificado de Rasia-Filho et al., 2009).
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Tr ansduo de sinal
As informaes passadas de um neurnio a
outro precisam ser transduzidas quando as molculas
por si s no conseguem gerar uma resposta. A ligao de uma substncia (neurotransmissor) aos receptores pode fazer com que ocorra a transduo do sinal para a clula. Os receptores sinpticos so classificados em dois grupos, ionotrpicos e metabotrpicos
ligados protena G, dependentemente da resposta que
vo gerar.
Os receptores ionotrpicos esto associados a
canais inicos ativados por uma molcula, que no caso
do sistema nervoso, seria o neurotransmissor. Quando
uma molcula do neurotransmissor se liga a um receptor ionotrpico o canal inico associado se abrir
ou se fechar, induzindo potenciais ps-sinpticos
excitatrios (PEPS) ou inibitrios (PIPS) de acordo
com o canal inico que o neurotransmissor abrir. Por
exemplo, a passagem de Na+ eleva o potencial de
membrana at ser atingido o limiar de ao e ser desencadeado o PA e consequente excitao neuronal.
A maioria dos canais aninicos permite a passagem
de Cl-, o que aumenta o nmero de cargas negativas
intracelulares, aumentando a distncia do potencial de
membrana do limiar de ao e gerando um potencial
inibitrio. A seletividade inica dos canais a ctions se
Figura 5: Mudanas no volume do espinho podem ser interpretadas como mudanas na fora da sinapse. O volume do espinho
proporcional rea da PSD, que por sua vez proporcional quantidade de receptores AMPA e NMDA na membrana da cabea do
espinho. Essa quantidade de receptores tambm varia de acordo com os parmetros pr-sinpticos que controlam a eficincia da
liberao de glutamato tais como o tamanho da zona ativa e a disponibilidade de vesculas. O volume do espinho e a sensibilidade pssinptica aumentam aps LTP. O contrrio ocorre aps LTD (Modificado de Holtmaat e Svoboda, 2009).
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traram que alteraes nas protenas G esto envolvidas em muitas doenas como o Parkinson, onde se
encontram alteraes na protena G dos receptores
de adenosina A2 e dopamina D2; o hipogonadismo
hipogonadotrpico, com polimorfismos do receptor do
hormnio liberador de gonadotrofina, vasopressina 2,
dopamina D3 e receptor liberador do hormnio
luteinizante; esquizofrenia e psicoses, com mutaes
na protena G dos receptores metabotrpicos de
glutamato 2 (mGLUR2) e de serotonina (5HT2a)105,
alm de muitas outras que so mostradas na Tabela 1.
Tabela 1
Relao entre doenas e funo da protena G (Modificada de Nurnberg et al., 1999).
Doena
Funo da protena G
Diminuio
Deficincia de glicocorticide
congnita
Diminuio
Doena de Hirschsprung
Diminuio
Sndrome McCune-Albright
Aumento
Aumento
Aumento
Aumento
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Concluses
Este texto procurou revisar os principais mecanismos moleculares envolvidos na transmisso sinptica, desde a biossntese dos neurotransmissores e a
degradao ou recaptao dos mesmos na fenda sinptica, at os mecanismos moleculares que levam a
liberao dos neurotransmissores (a importncia de
haver uma concentrao adequada de ons Na+, K++,
Cl- e Ca++), a composio da densidade ps-sinptica
e dos espinhos dendrticos, assim como os mecanismos de transduo do sinal que geram uma resposta
na clula ps-sinptica. importante mencionar que
alteraes em muitos desses processos esto relacionados a doenas neurodegenerativas e afetivas, ou
seja, as pesquisas nessas reas, tanto experimentais
quanto clnicas, so fundamentais para a compreenso desses mecanismos em condies fisiolgicas e
patolgicas.
ABSTRACT
In the nervous system, the synapse is the structure that allows a neuron pass an electrical or chemical
signal to another neuron or another cell (muscle or glandular). The word synapse comes from "synaptein"
that Sir Charles Scott Sherrington and his colleagues minted from the Greek "syn" (together) and "haptein"
(buckling). Most part of the synaptic transmission is performed through chemical synapses. Chemical
synapses have a slower response than the electric ones; they have the advantage of amplifying the
signal generated through a cascade of second messengers. Chemical synapses can be excitatory or
inhibitory and are characterized by a presynaptic terminal (where there are vesicles that contain the
neurotransmitters) in contact with a postsynaptic terminal (where there are the ionotropic and metabotropic
receptors) separated by the synaptic cleft. Synapses can occur on axons (axo-axonal), on dendrites (axodendritic), on soma (axo-somatic) and on dendritic spines. Dendritic spines are small profusions with
the function of synaptic compartmentalization. There is much information about classic neurotransmitters,
such as acetylcholine, glutamate, GABA, glycine, dopamine, norepinephrine, and serotonin, but the study
of new neurotransmitter (i. e., ATP, nitric oxide, endocannabinoids, and neuropeptides) has advanced
enormously. This review is a collection summary of key information from the recent literature describing
the molecular and functional aspects of the cycle of synaptic vesicle, the composition of postsynaptic
density, dendritic spines, and signal transduction.
Key words: Synaptic Transmission. Synaptic Proteins. Receptors, Neurotransmitter.
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