GENOMANUCLEAR

GENOMA:conjuntocompletodelosgenesdeunorganismo.

Todaclulaenelcuerpotieneensuncleounacopiadelgenomahumano,queposee
alrededorde25,000genes(3000millonesdeparesdebases).

Elgenomaseconstituyede46cromosomasdispuestosen23pares;22deauosomas
y1pardecromosomassexuales
Los miembrosdeunpar decromosomas (cromosomashomlogos),poseenlosmismosgenesyenla
mismasecuencia.Sinembargo enun locusespecfico, puedenexistirformasidnticasoligeramente
diferentesdeunmismogen,denominadastelos.
ANATOMADELGENOMA

Estructuradel
DA/A'
Lasbasessondedostipos:purinas(adeninayguanina)ypirimidinas(timinaycitosina).
A
EL DMA es un macromolcula de cido nucleico polimerizadoconstituido porconstituidospor:una
base,un grupofosfatoyun azcar,ysepolimerizanencadenaslargas depolinudotidosdebidoalos
enlaces5'3'defosfodister,queseformanentrelasunidadesadyacentesdedesoxirribosa.

Laconfiguracindedoblehlicesecomponededoscadenasdepolinucletidosque
siguendireccionesopuestasysemantienenunidasporenlacesdehidrgeno
existentesentrelosparesdebases(AT;CG)

Estructuradeloscromosomas
El genomahumanosedispone enel ncleoenformadecromatinaquesedistribuyehomogneamente, pero
cuandolaclulaestaendivisinlacromatinasecondensaenformacromosomas.
CROMATINA:
Existen5tiposdehistonafundamentalesparaelempaquetamientodecromatina.

Doscopiasdelashistonasnucleares(H2A,H2B,H3,H4)formanunoctmero.
alrededordelcualseenrollaunsegmentodedoblehlice(140paresdebases),dando
alrededordedosvueltas,

Trasuncortosegmento"espaciador"(20y60paresdebases),seformaelsiguiente
complejoDNAoctmero(nucleosoma)

LaquintahistonaH1,seenlazaenelDNA,enlareginespadadora,

Ademsdelostiposprincipalesdehistonas,existenhistonasespecializadasquepueden
sustituiraH3yH2A,dandolugaracaractersticasespecficas;Aestoscambiosseles
llama,
modificacionespostrasladonales.

Ademslashebrasdenucieosomasestnempaquetadasenunaestructura
cromatnicahelicoidalsaldara,denominadasolenoide(visibleenelmicroscopio
electrnico),unafibrade30nmdedimetro.'
A su vezlossolenoidesseagrupan enformade
buclesodominios
y seacoplan aintervalosde100kb
(1kb=1000paresdebases),conprotenasnohistonas,queformanlamatriznuclear.

Tiposdecromatina:
Heterocromatina: presente cuando algunas regiones de cromosomas o cromosomas completos,
permanecen condensadosentodoel ciclocelular.Selocaliza cercadelcentrmeroodeltelmerodel
cromosoma, y en el cromosomaY.Eucromatina:enellase encuentra lamayor partedelosgenes
activos.Presentedespusdelamitosis,en donderegiones largasdecadacromosoma se"dispersan0

enelncleodelaclulahija.Selocalizaenlapartedistaldelosbrazosdeloscromosomas

ORGANIZACINDELGENOMABsicamentesedivideen:
SecuenciasdeDNAdecopianica
SecuenciasdeDNArepetitivostasasuvezsesubdividenensecuencias
agrupadasyensecuenciasdispersasenelgenoma

SECUENCIAS
DE
DNADECOPIANICA:
Constituyeel60%
delgenoma.
SeencuentraencortostramosentremezcladoconDNArepetitivo.
Incluyensecuenciasreguladoras,promotores,silenciadores,etc.Ejemplo:cajasTATA,CCAATT,yGC.
SECUENCIADEDNAREPETITIVO
Secuencias
agrupadas
Constituyen1015%delgenoma
Formanconjuntosdevariasrepeticionescortas,organizadasentndemSeencuentran
alrededordelcentrmerooeneltelmeroLassecuenciasagrupadassesubdividenen:
Macrosatlitesosatlites: secuencias muylargas(cientosdekilobases) deDNAentndem.Ejemplo:
DNAalfaoalfoidedeloscentrmerosdeloscromosomas.
Minisattites:secuenciasde1kbpa15kbp.Ejemplos:VNTRs(variablenumbertndemrepeat=nmero
variablede repeticinen tndem),utilizadoenmedicinaforenseyaquesonnicosencadapersona,y
se consideran la huella gentica; y el
DNA telomrico
(TTAGGG,
secuencia comn en genoma
humano).
Microsatlites: secuencias cortas,de 4bpomenos. Notienenfuncionesconocidas,peropuedehaber
expansinmicrosatlitedetri,tetraopolinucletidosyocasionarenfermedades.Ejemplos,expansin
detrinudetidos.SndromedeXfrgil(CCG)n

;EnfermedaddeHungtington(CAG)n

.
Secuenciasdispersas
SINES (short interpersed nuclear element)
Longitud: 300 paresdebases.
13%del genomahumano,
Familiademayorimportancia:
familia
Alij
;
predominanen
bandas R
(tienenunaconsiderableriqueza
enGC)
LINES (Long nter per sed nuclear element)
Longitud: 10, 000 pares de bases.^
Lafamilia demayor
importancia es la familia
UNES1 L^. Se localiza preferentemente en las
bandas G
de los
cromosomas(contenidodeGCmenorqueSINES).
Secuenciasagrupadasodispersas:
Familiadegenes.'gruposdegenesconsecuenciashomologas,principalmenteen
exones.Ysesubdividenen:
Familiasdegenesaltamente homlogas.Son lasfamiliasclsicasytienenalto gradodeconservacin
enlasecuencia.Ejemplo:familiadelashemoglobinas
Familias de genes con baja homologa, pero con dominios conservadas. Los dominiosson regiones
especficas de un gen, generalmente asociado a una funcin especfica. Solamente unaparte dela
secuencias,losdominios,sonigualesentrelosmiembrosdeestetipodefamilias.Ejemplo:genesPAX
ygenesHOX

Familiade genes conmotivosconservados.Losmotivossonsecuenciasdeaminocidos,enestasfamilias

solo esa secuencia esta conservadaentrelos miembros. Ejemplo:genesdelacaja DEAD, conservan
(AspGluAlaAsp).
SUPERFAMILIADEGENES:Relacionadosenfuncinyenlaestructurageneraldesusdominios;muybaja
homologa.Ejemplo:superfamiliadeinmunoglobulinas
PSEUDOGENES:copiasnofuncionalesdeungen,puedesertodoosolounaparte,delasecuenciasoriginal.
Seformanpormutacionesenelgenoriginal,songenesinactivos

Genticamitocondrial


Caractersticas
DNAcirculardedoblecadena
CadenaH=ricaenguaninas
CadenaL=ricaencitosinas
Tieneunapartedondesuestructuraesdetriplecadena>segmentocorto
delacadenaHdenominadoDNA7STiene1517paresdebasesConstade
37genes
28pertenecenalacadenaH
9alacadenaL

24genescodificanparaunRNAmaduro:
22molculasdetRNAmitocondrial
8molculasdetRNAtienenanticodonesquereconocenfamilias
de4codonesquesolodifierenenlatercerabase>bamboleode
latercerabase.
14reconocenparesdecodonesquesonidnticosenlas
posicionesdelasdosprimerasbases
2molculasderRNAmitodcondrial

rRNA
23S

rRNA
16S
13genecodificanpolipptidos.

Especificaunaporcinpequeadelasfuncionesmitocondriales:
7subunidadesdeNADdeshidrogenasa
13polipptidos
1subunidaddelcomplejoIII:
citocromob
3subunidadesdel
citocromocoxidasa
2subunidadesdel
citocromocsintasa

Esdeherenciamaterna.
Elcdigogenticomitocondrialcontiene:
60codonesmitocondrialesensentido
4

codonesdedetencin

Codificanargininaene)cdigonuclear
o UGAcodificatriptfanoenvezdeservircomocodndedetencin
o AUAespecificaMetioninaenvezdeIsoleucina
o Carecedentrones

93%desuDNApresentasecuenciascodificantes.

LanicareginquecarecedeDMAcodificanteesla
regindedesplazamientodeasa(Dloop)
oAqusegeneralacadenatriple
oLarepllcacindelascadenasesunidireccional.Se
inicia
con
laHydespus
con
laL
LacadenaHtieneunsitiodeorigenespecfico.Sesintetizateniendocomo
plantillaalacadenaLdesplazandolacadenaHantigua
LacadenaLsereplicaendireccinopuestaalaHylaempleacomo
plantilla.

ElasaDtienepromotoresparalascadenasLyH.
LatranscripcindelDNAseiniciaapartirdelospromotoresenlaregin

delasaDycontinaendireccionesopuestas.

ResumendeReplicacin.
Queslareplicacin?
LareplicacindelDNAeselprocesomedianteelcuallasmolculasdeDNAsedividenlongitudinalmente,de
modoquecadamitadseconservaparaservirdemoldeenlaformacindeunanuevacadena
SegnexperimentosrealizadosporMesselsonyStahlconE.Colienmediodenitrgenoculhiptesis
eslaqueseaplica?
Semiconservativa:CadanuevamolculadeDNAestformadaporunacadenavieja
y
unarecinsintetizada
Principalescaractersticasdelareplicacin?
*Semiconservativa
*Bidireccional
*Inicionicoenprocariotas(OriC)
y
mltipleeneucariotas
*Sellevaacaboenprocariotasenelcitoplasma
y
eneucariotasenncleo
y
mitocondrias
'*Essemidiscontinuaporquelascadenassonantiparalelaspresentaunahebradirectora
conductoraoprincipal
y
unahebraretrasadaoretardada.
Culessonlasfasesdelareplicador?
Iniciacin:
Reconocimientodelorigenporuncomplejodeprotenas.(Secomienzana
separarlascadenasparaquecomienceelproceso)
Elongacin:
Realizadaporuncomplejodeprotenas.Elreplicosomaesuncomplejodeprotenasasociadoala
estructuraparticularqueasumeelDNAenlahorquilladereplicacin.Amedidaqueelreplicosomasemueve
porelDNA,lascadenas
progenitorassedesenrollan
y
lascadenashijassonsintetizadas
Terminacin,
loscromosomasduplicadosdebensepararseunodelotro,locualrequierelamanipulacindela
estructuracomplejadelDNA
Principalenzimadelareplicacin?
DNApolimerasasfunciones:

*sntesisdelascadenasDNA
* Acoplannuclesidostrifosfatoalacadenade
DNAenformacin
*Catalizan la formacin de .enlaces fosfodiester entre
nucletidos
*
AadengrupofosfatoalOHlibreenposicin3
*
Utilizandesoxirribonucletidostrifosfato(dNTP)
queademsaportanenerganecesariaparala
reaccinydesprendenpirofosfatoinorgnico
*LapolimerasadeDNArequiereuncebador(primeroiniciador)en
elextremo3OH'apartirdelcualiniciarsuextensinyestasedetendrsi
seinsertaunabaseincorrecta

PrincipalesDNApolimerasasenprocarotas?
DNApolI:Revisindelalecturaycorreccindeerrores
DNApolII:Indispensableparaelreiniciodeunahorquilladereplicacincuandosuprogreso
establoqueadopordaoenelDNA.
DNApolIII:ReplicasaencargadadelasntesisdenovodecadenasnuevasdeDNA

Otrasprotenasqueparticipanenlareplicacin?
Topoisomerasas
(DNAgirasaytopoisomerasaI)
Helicasas

ProtenasSSBoProtenasdeUninalacadenaIndividual.

DesenrollanelDNA

SeparanlasdoshebrasdelDNA,paraquecadaunaactedemolde
Seunenalascadenassencillas,estabilizndolasmientrasduralareplicacin.
Primasas(ARNpolimerasasdependientesSintetizanelARNcebador(primer)usando
deDNA)
comomoldeunahebradeDNA
Nucleasas(Exonucleasas)

Romperunadelashlices,dandolugar
aunorigendereplicacin(creandoun
DNAprimer)

EscindenlosRNAcebadores
ReparanlesionesdelDNA
UnenfragmentosdeDNAadyacentes
medianteenlacesfosfodister
Queeslahorquilladereplicacin?
Eslazonadeinterseccindelasregionesnoreplicadasyrecinsintetizadas.

Procesodereplieaeiondeprocariotas:SeestudiaenE.Coli
Iniciacin:
*E.Coli
poseeunnicoorigendereplicacindenominado
OrC

*Launindeunaprotenaconunasecuenciaespecficaalrededordel
origenhacequeelDNAsedesnaturaliceysedesenrolle
*Estoproduceuncomplejodeprecebadoquefacilitaelposterior
desenrollado
Elongacin:*LahelicasadeDNAfijalacadenaretrasadaydesenrollalahlicede
DNA
*LaprimasaseunealahelicasaparaformarelprimosomaquesintetizauncebadordeRNA
*Laprotenadeunindelacadenasencilla(ssB)estabilizaelDNAenlacadenaretrasada
*LapolimerasaIIIdeDNAsefijaalacadenadirectoraysintetizaDNA
*Unaprotenadefijacincondeslizamiento(PCNA)controladomantienelapolimerasade
DNA.
*LatopoisomerasadeDNAliberaelenrolladohelicaleimpidequeseenrede
*LacadenadeDNAsealargaporlaaccindelapolimerasaIIIdeDNA.
Seprecisanotrasenzimasparalacadenaretrasada
*LaspolIdeDNAretiralasecuenciadelcebadordeRNAycompletalacadenadeDNAenel
espacioquequeda
*LaligasadDNAunelosfragmentos

Terminacin:*Lareplicacinsecompletacuandolosreplisomas,queseestablecen

alrededordelcromosomacircularensentidosopuestosseencuentranen
medio

Puntoclavereplicacindeeucariotas.
*LosiniciosenlosdistintosorgenesestnseparadosespacialytemporalmentedurantelafaseS,inicindosea
lavezgruposdehasta100orgenes.
*E1genomasereplicaunasotevesysecreequelacromatinaquedamarcadadespusdelareplicacin,
posiblementeporlametilacinddDNAparaevitarqueserepliqueunavezms.
*Loscomponentesdelahorquilladereplicacinsonprincipalmentelapolimerasaasintetizalacadena
retrasadaypolimerasaSsintetizalacadenadirectora
"Traselpasodelahorquilladereplicacin,laestructuradelacromatinasemodificaporlaunindenuevas
histonas.Secreequelapresenciadeprotenashistonasenloscromosomasdeeucariotascontribuyea
disminuirlavelocidaddelareplicacinyacortarlosfragmentosdeOkazaki.

LaTranscripcin
EselprocesomedianteelcualserealizaunacopiadelacadenadeADNparaoriginarunacadenadeARN.
ElSistemaoperadorrepresorinductorActacomouninterruptor.Enausenciadelinductor,elrepresorseune
aloperadorformandounbloqueo.Posteriormenteunirsealinductor,elrepresorseseparadeloperador,
permitiendoentonceslatrascripcin,ddRHA
LosribosomasvanasintetizarlospolipptidosdelRNAmconelqueseencuentrenasociados
transitoriamente.ElRNAr,serenuevamslentoqueelRNAm.
ElRNApolimerasaIIeslaenzimaresponsabledelasntesisdeRNAutilizandomoldesde
DNA.Tambinesllamadaholoenzima^tienevariasfuncionescomo:
1.
Launinalmolde.
2.
LainiciacindelacadenadeRNA.
3.
Laelongacindelacadena.
4.
Laterminacindelacadena.
LasntesisdeRNAseiniciaporlogeneral,nicamenteenlossitiosespecficosdelmoldedeDNA,aeste
sitioselellamacadenaconsentidosetranscribeylacadenaantisentidonolohace.Laenzimaforma
complejosmuyfuertesconlospromotoresyportanteprotegealossegmentosdeADNalosqueseune
deladigestinporDNasaI.Inmediatamenteadjuntoalsitiodeiniciodelatranscripcinestaelpromotor
elcualcontienemuchosgenesdelacajaTATAqueactancomositiosdeligandoparaexpresar
constitutivamenteelfactordetranscripcinTFIID.Launindeestefactoralpromotorjuegaunpapel
crticoenelensambledelcomplejotranscripcional,conteniendounavariedaddeotrosfactoresde
transcripcinexpresadosconstitutivamente(TFIIA,B,EyF)tantocomolaARNpolporsisola.
LainiciacindelascadenassedadebidoaquelaunindelaRNApoldesenrollaaladoblehliceseparandolas
cadenas.SinembargolaeficienciadelpromotortiendeadisminuirconformeaumentaelnmerodeG.Cenla
caja.
Lospotenciadoressonnecesariosparalaactividadpromotores.SonpuntosdeentradaalADNparalaARN
polimerasaIIytambinsonreconocidosporfactoresdetranscripcin,queestimulanlaunindeARN
polimerasaalpromotor.
Unaveziniciadalatranscripcinydesechadalasubunidad,s,lafuerteuninentreelncleodelaenzima
yelADNestabilizaelcomplejoenzimaADNARN.
Posteriormentesiguelafasedeelongacindelascadenas.LadireccindelaelongacindeARN,esen
direccin
S'>3',
Eldplexdebeenrollarsepordetrsydesenrollarsepordelante.AslaRNApolisigueel
sentidodedesenrolladoyelRNAseenrollaalrededordeldplexconloquenoseproducesuperenrollamiento.
Lastopoisomerasasalivianlastensionesysedaentoncesunaregininfraenrolladapordetrsyotra
sobreenrolladapordelante.ElADNdedoblecadenasereconstituyepordetrsdeella.Hayunmomentoenel
queseformaunhbridodeADN:ARN.
Finalmente sigue la etapa de terminacin delacadena, sta sedadebidoaqueElADN contienesitios

especficosenloscualesse detienelatranscripcin. Sedandostiposdeterminacin)directaomediada

porprotenas.
1. LaterminacindirectasecuenciaspalindrmicasquecuandoelARNsetranscribe
seenrollanenformadehorquillaypierdeestabilidadconloquelacadenase
disocia.Vieneunaregindepoli(U)quepareceactuarcomosealparaquese
sueltelapolimerasadeARNyterminelatranscripcin.
2.

Laterminacinmediadaporprotena*necesitadelaprotenarho,notienenla
cadenadepoli(U),necesitaATP.rhoseuneaunsitioespecficodelARN(rut),
hastaencuentraalaARNpolydesenrollaelsegmentobicatenarioRNADNA
formado.Seleaadeuncasquetede7'metilguanosina,llamadoCAP.Medianteuna
guanidiltransferasa,
gorrademetilguanosina.Seleaadeunacolade
poli(A)mediante
la
poladenilatopolimerasa,conATPyunaendonucleasa.

CENTRMERO
Si queremos observar a ios cromosomas como organefos funcionales debemos tener encuentatres partes
importantesquelosconstituyen:

Centrmero.
Telmero.
Orgenesdereplicacin.

Loscromosomasnormalesslotienenuncentrmeroqueseobservaalmicroscopiocomolaconstriccin
primarialareginenlaqueseunenlascromtideshermanas.
Elcentrmeroesesencia!paralasegregacindecromosomasdurantelamitosisymeiosis.
Losfragmentoscromosmicosquecarecendeuncentrmero(fragmentosacntricos)noseunenalhuso
mitticoytampocoseincluyenenlosncleosdecualquieradelasclulashijas.
Laestructuracentromricaestaconstituidapordoselementosimportantes:

DNAcentromrico.
Protenascentromricas.

DNACENTROMRICO
TalvezsecuenciasespecficasdeDNAdictaminanlaestructurayfuncindeloscentrmeros.
Eneucariotassimples,las secuencias queespecifican lafuncin delcentrmero son muycortas.Porejemplo,
enla levadura
Saccharomycescerevisiae
el elemento centrmerotienealrededorde125pbqueno serepiten
yseconservaentrelosdiferentescromosomas.
Sinembargo,elADNcentromricoenmetazoospuedeconstardemegabases.
QutipodeDNAconstituyealcentrmero???
Lo primero a recordar es que con frecuencia se reconoce DNA humano no codificante muy repetido en
disposiciones (o bloques) de repeticiones en tndem de una secuencia que puede ser simple (1 a 10
nucletidos) o compleja en grado moderado (decenas a cientos de nucletidos). Pueden observarse
configuracionesindividualesenunoscuantossitioscromosmicosdiferentesoenmuchosdeellos.
Segnseaeltamaodelaconfiguracinpuedendefinirsetres
subclasesmayores:

Clase

DNAsatlite

DNAminisatlite
(amenudoestructuras
dentrodeloslmites
deO.120kb)
Familiatelomrica.

Tamaodela
unidadde
repeticin
(pb)

Enlasiguientetabla>estees
el
DNA
importanteenelcentrmero

964

Familiahipervariable.

DNA microsatiite (es decir

repeticiones
de secuencia
simple, RSS) (estructuras tpicas
<100pb)

Principal(es)localizacin(es)cromosmica(s);
estadotranscripcional

Enlostelmerosocercadeellosdetodoslos
cromosomas;lainmensamayoranotranscribe

Todoslostelmeros.

964

Todosloscromosomas,confrecuencia
telmeroscercanos.

12

Esparcidoenlatotalidaddeloscromosomas;
algunasconfiguracionespequeasde
secuenciamuysimple.

El DNAsatliteesinactivo desdeel puntode vistatranscripcional, aligualquelainmensa

mayoradel DNAminisatlite,peroenelDNAmicrosatiiteunporcentajeconsiderable (aunque muypequeo)
selocalizaenDNAcodificante.
DNAalfodeosatlite

El DNA centromrico de cromosomas humanos consiste en buena medida de varias familias de DNA
satlite.Deellas solosesabe que elDNAsatlitease encuentra entodosloscromosomas ysedisponeen
conjuntosde repeticionesentndemde unidadeselementales de171 pb|quenosontodasiguales(hay
numerosas variantes). El componente mejor definido en cada unidad es la secuencia de 17nucletidos
llamada"cajadeCENPB",queseuneespecficamentealaprotenacentromricaCENPB

PROTENASCENTROMRICAS
En la regin centromrica el ADN est asociado con protenas especficas.
Estas protenas han podido estudiarse gracias al descubrimiento de
anticuerpos contra ellas en pacientes afectados por la forma "CREST"
(calcinosis, fenmeno de Raynaud, disfagia esofgica, esclerodactilia y
telangiectasia)delaesclerodermia.
CENPA.
CENPB.>noesencialparaelcentrmero.
CENPC
CENPG.
CENPH.
CENPI.
CENPU.>noesencialparaelcentrmero.

PrimerasprotenasestudiadasenpacientesCREST

Existenmltiplesprotenasparalaformacindelcentrmero,lasdosmsimportantesyquesesintetizande
maneraconstitutivasonlaCENPAylaCENPC.
CENPA,EsunavariantedelahistonaH3,selocalizaenelplatointernodelcinetocoroyesindispensablepara
lavidayaquepermiteelensambledetodaslasotrasprotenasdelcomplejocentrmerocinetocoro
(especialmentedirigelauninconCENPC).
CENPC:Protenaindispensableparamantenerlaintegridaddeloscinetocorosactivosenlosprocesosde
divisincelular,tambinselocalizaenelplatointernodelcinetocoro.
COMPLEJOCENTRMEROCINETOCORO
Estecomplejosehaanalizadoysehandefinidoperfectamente5dominiosestructuralesdiferentes:
1.
2.
3.
4.
5.

Heterocromatinacentromrica.
Platointerno
Interzona
Platoexterno(conclulasquedespolimerizanmicrotbulos).
Coronafibrosa

Encadaunodeestosdominiosestructuralesexistenprotenasquecumplendiversasfunciones

SEGREGACIN
Durantela divisinnuclear, lasfibras delhusosealinean enparaleloconel eje celular.Estasfibras
delhusosonpolmerosdeunaprotenallamadatubulna;seextienden desdelospolosdelaclula
hastaloscromosomas situadosenelecuadordelaclula.Cadacentrmeroacta comounpunto al
cual se une un complejo multiproteico denominado cinetocoro. El cinetocoro sirve como sitiode
unin delos microtbulos delasfibrasdelhuso.Losmicrotbulosdeunpolo(cuyonmerovariade
uno
a
muchos) se unena uncinetocoroyunnmerosimilar deellosse unedesde elotro poloal
cinetocorodelacromtida(mitosis)o delcromosoma homlogo(meiosis).Estas fibrastirandelos
cromosomas hacia los polos, donde forman los ncleos hijos. A pesar de que las fibras del huso
parecencuerdas, noactancomotales; latubulina sedespolimerizaenloscinetocos,acortandoel
microtbuloyejerciendoporlotanto unafuerza tractora.Mstarde, lasunidadesquesegreganson
separadas por un motor molecular de protenas que acta en otro conjunto de microtbulos no
conectadosconelcinetocoro,peroquetambinseextiendedepoloapolo.
"E!aparatodelyelcomplejoformadoperloscinetocorosyloscentrmerossandeterminantesdelafidelidad
deladivisinnuclear",
IMPORTANCIACLNICA
Lasalteracionesdelaestructuradelaheterocromatina(condensada)enloscentrmeros
humanosseobservanenalmenosdossndromesgenticosrecesivos.
ElsndromedeRobertssecaracterizaporretrasodelcrecimiento,defectosenlas
extremidadesyanomalascraneofaciales.
Durante la metafase las clulas muestran dispersin y repulsin de la (Peri) heterocromatina
centromrica, en particular sobre los cromosomas 1, 9 y 16, dando lugar a un aumento en el
nmerodecromosomasretrasadosyrezagados.Eldefectogenticosubyacentesedesconoce.

LospacientesconelsndromedeICF(inmunodeficiencia,inestabilidaddelcentrmeroyanomalasfaciales)
porlogeneralsucumbenanteenfermedadesinfecciosasgravesenetapastempranasdelavida.
EstesndromesedaacausademutacionesenambosalelosenelgenDNMT3BquecodificaparaunaADN
metiltransferasa(DNA(citosina5)metiltransferasa3beta).
ElADNsatlitedelaregincentromricaestaaltamentemetiladoencondicionesnormales,sinla
metiltransferasaelADNenelsxICFtiendearesultarenladescondensacindelaheterocromatinaenlos
cromosomas1,9y16.

TRADUCCINOSNTESISDEPROTENAS

RESUMEN
EselprocesodesntesisdeprotenasguiadoporRNAmyocurreenelribosoma
Recordarnoslasmodificacionespostranscripcionalesdecorteyempalmeyadicindecasquetemetiladoen
extremo5*ycoladepoliAenextremo3'(activacin)paraseguirconelproceso.
GENERALIDADES

ElRNAraprovenientedelatrascripcincontieneloscodones(tripletesdenucletidos)queactan
conlos
anticodonesdelosaminoacilRNAt(RNAcona.a).

LosaminoacilRNAtsonlosqueentranalribosomadepositandosuaminocido(a.a)

ElRNAmestasociadoalasubunidadpequea40s{o30sbacterias)queeslaquesedesliza.'

Cadasubunidad(40s60so3Osy5Osenbacterias)tieneRNAryprotenasr.

laTraduccinocurrepor
iniciacin,elongacin}'terminacin.

Elribosomatienedossitiosactivosqueabarcanambasunidades
ribosmicas:
SitiosAyP(ademsdeunsitiodesalidaencasodelasbacterias;elE)

Latasadeerroresmuybajacomoparaincidirenelfenotipodelaclula.

Laenerganecesariaprovienedelahidrlisisdel
ATP.

PROCESO

Iniciacin
Reaccionesqueprecedenalaformacindelenlacepeptdicoentrelosdosprimerosa.adela
protenaEselpasomslentoyportantodeterminalavelocidaddetraduccin.
>
LasubunidadpequeaseunealRNAmenextremo5'ydespusalasubunidadgrande=complejode
inicio.
> Lasntesiscomienzasiempreconela.a
metionina
(quetambinsepuedeutilizardurantelaelongacin
perodeformaformilada)quecorrespondealtripleteAUGseabrevia:fMetRNAt
> Una.aestransportadoalribosomaporunaminoacilRNAt,estedebeinteractuarconelRNAtque
transportala.aprevioparaquesepuedaagregaralacadenaprotenicanaciente.
>
ElaminoacilRNAtseunealsitioAdondeelsitioestexponiendoelsiguientecodn.
> Elcodnquerepresentaalltimoa.aagregadoestenelsitioPqueesocupadoporelpeptidilRNAt(esel
RNAtqueportalacadenareciente).
> Losfactoresdeiniciacinsoniasprotenas:e(eucariontes)Fquesoioseencuentranensubunidades
pequeas,sufuncinesestabilizaralassubunidadesparaelposteriorensambleribosomal,entotalson
12
directaoindirectamentenecesarios,perolosmsimportantesson:
eEF2eIF3seunenalasubunidad40syfacilitanlos
siguientespasos~e!F2tclaveenlaunindelMetRNAt~
eDF4AeIF4BeIF4lr

seunenalRNAmparalocalizaralAUG~
elFleEFlAseunenalcomplejosubunidadribosmicaRNAm.~
elFSBpromuevelaunindelasubunidad60salcomplejo.
elFlfacilitaladisociacindelribosoma80sinactivoen40sy60s.
Diferenciasconlainiciacinenbacterias:
Lassubunidadespequeasseunendirectamenteconelsitiodeiniciacin.

SusfactoresdeiniciacinseescribensoloIFysoloparticipanIF1,IF2eIF3

TambinutilizantripletesdeiniciacinGUGoUUGademsdeAUG
Utilizanunasecuenciaconunfragmentodepolipurinaenelextremo3'llamadaShineDelgarno
Elongacin
Desdelasntesisdelprimerenlacepeptdicohastalaadicindelltimoa.a.yeselpasomsrpidoenla
traduccin.
>

ConelaminoacilRNAtensitioAyelpeptidilRNAtensitioPelenlacepeptdicosevaaformar;lacadena
polipeptdicaenformacinestransferidadelsitioPala.adelsitioA,deformaqueelpeptidilRNAtqueda
desacilado(sincadenadea.a)ysedisponeasalirdelribosoma.
>
LaenzimaaminoacilRNAtsintetasaeslaresponsabledelenlaceentrelosRNAtespecficosylosaa.
> Laactividadpeptidiltranferasaeslaquecatalizalaformacindelenlace,esunafuncindellasubunidad
ribosomalgrande.
>Losfactoresdeelongacinson
~HomlogoalEFTudebacterias
~elFresponsabledeacarrearelamonoacilRNAtalribosoma
~HomlogodelEFTsdebacterias
eEF2seunealribosomaparapromoverlatranslocacinyesliberadodespusdelmovimiento
del
ribosoma.
> Elribosomadesplazauntripletealolargodelmensajero(translocacin),estoparatransferirelRNAt
desaciladofueradelsitioP(alcitosol)ydesplazaalnuevopeptidilRNAtdelsitioAalP.
> ElsiguientecodnquesertraducidoestyaenelsitioAlistoparaqueentreunnuevoaminoacilRNAty
serepitaelciclo.
Diferenciasconlainiciacinen
bacterias:

Usanelfactordeelongacin
EFTu,EFTsHaysitioEparala
salidadelRNAtdesaciladoEFG
equivaleaeEF2
Terminacin
SonlospasosparaliberarlacadenapolipeptdicacompletayelribosomasedisociedelRNAm.
U

LoscodonesdeterminacinsonUAA(ocre),UAG(mbar)yUGA(palo)

>
iz.r3
>
Elfindelatraduccinimplicodosetapas:
ep"

Reaccindeterminacin:
liberacindelacadenaprotenicadelltimoRNAt.

Reaccindeposterminaci*:
liberacindelRNAtyRNAmyladisociacindelribosoma.
> Loscodonesdeterminacinsonreconocidosporlosfactoresdeliberacin.
fcRF

Diferenciasconlaterminacilaterminacinenbacterias:

Tienenfactoresdeliberacin
RF1yRF2
Las modificaciones postraduccionales sonlasmodificacionesenzimticasantesodespusdel plegamientoy

posterior conformacintridimensional, que consisten eneliminarunoo msa.adelextremoaminoterminal

paraaadiracetilo,fosfato,metilo,carboxilouotrosgruposenciertosresiduosaminocidos.

TELOMERASA
ComplejoenzimticoespecializadoformadoporRNAyprotenas,

Accin:Reconocer,sintetizarymantenerloselementosquesoncaractersticosdelos
telmerosdeloscromosomaseucariotas.

Noseexpresaenlamayoradelasclulassomticasadultas.Seexpresaactivamenteen
clulashemtopoyticas,germinalesyendometrialesvademsdequeseexpresaencasiel
90%delasclulastumorales.

Lalongituddelostelmerosvadisminuyendoconcadaprocesodereplicacin,porloquea
determinadalongitud,lasclulasquenoexpresantelomerasapresentanarrestodel
crecimientoyfinalmentesenescenciacelular.

Encambiolasclulasqueexpresantelomerasamantienenlalongituddesustelmeroslo
quelesotorgaunapropiedadinmortal.Estorequieredelainteraccinentreloselementos
deregulacindelciclocelular,alelosoncognicosylatelomerasa.

Secomponeprincipalmentededmerosdedostiposdesubunidade:

SubunidadTERosubunidadARN.Poseelacadenadenucletidosqueactacomo
templete(molde)paralaagregacindelasecuenciaderepeticintelomrica.Se
creefungeademscomoestructuraparalaunindeotrasprotenasyfactores
mismosqueayudanadefinirloslmitesdelasecuenciaquesehabrderepetir.La
regintempleteylacajaH/ACAalpareceractancomositiodeuninconla
subunidadTERT.

SubunidadTERT.PoseeactividadTranscriptasareversaeslasubunidadactiva.
PoseesitiocatalticosimilaralatrascriptasareversadelVIH1,mismoqueposee
formatridimensionaldemano.Catalizalaagregacindelosnucletidosalextremo
deltelmero,segnelmoldedelasecuenciaderepeticin.
Ademsdediversosfactoresproteicosrelacionados:
Protenaasociadaatelomerasa(TEP1):propiedadesdeuningenerales,no
pareceserindispensableenlaaccindelatelomerasa.
Molculaschaperonasp23yHsp90:necesariasparalaaccindetelomerasa,
funcinanincierta.
^^
Ribonucleoprotenasnucleolarespequeas(SnoRNP):acumulacinde
subunidadesTERTqueprecedealensamblajedelatelomerasa.Interaccin
telmerotelomerasa.
ProtenaKtralparticiparenelprocesodereparacindedaodelADNse
sugieresupapelenlacomunicacinentreeltelmeroylasvasde
senescenciacelular.Identificacindetelmeroscortos.

Se diceque la funcin delatelomerasa y suactivacin dependede lainteraccinentre stay elementos

como: factores de regulacin del ciclo celular y de reparacin del dao celular, factores proteicos
asociadosatelomerasayeltelmeromismo.
Para el inicio de su accin, la telomerasa supera la defensa del extremo del telmero, una estructura
llamada "lazoT", posteriormente la telomerasa se ensambla haciendo coincidir el templete de la
subunidad TER a la secuencia de repeticin del telmero, y posteriormentetomandoeste comomolde
para agregar los nucletidos al extremo del telmero, esto mediante la accin de la subunidad TERT
(vanseimgenesdelasiguientepginaparamejorvisualizadn).
LaregulacindelpromotordelasubunidadTERTsellevaacabomediante:
Activacin?unindecMycalaprotenaMaxquellevaalatranscripcindelgende

lasubunidadTERT.
Inhibicin:unindeMad1alaprotenaMax,inhibetranscripcindelgendela
subunidadTERT.
SinsubunidadTERTnohayensamblajedelatelomerasa.
Adems
launindeestefactordetranscripcinreclutahistonadesacetilasas(promueven
estadoinactivoheterocromatina)ydisminuyeprotenaSpl(activaatelomerasa).

Los ciclosde puentefusinrupturase dan cuando los mecanismode reparacin delADNseactivandeforma

inapropiada, dandolugaralafragmentacin deloscromosomas,mismos queson replicados,posteriormente
lascromtidashermanasse fusionan,dandolugar acromosomas dicntricos.Cadaunodeloscentrmeros se
separa por la accin de los husos mitticos lo que ocasiona la rupturadeloscromosomasmismos queson
nuevamente replicados yquese unen entresicompletando elciclo(vase
imagenparamejor visuatizadn).
Estopromuevelaaparicinyperpetuacindemutacionesylaposibilidaddeactivacindelatelomerasa.

Dominancia.
Conceptos.

Alelos.
variantesalternativasdeungen.
Heterocigotos:
personaqueposeeunparealelosdiferentesenunlocus
codificadoporelDNA.

Dominanciaeslainteraccinentrelosalelosdeunnicoenunheterocigoto.
Hay que notar que dominancia y recesividad no son propiedades intrnsecas de los genes o alelos; estos
trminosdescribenlarelacinentrelasdiferentescombinacionesdealelosycaractersticas(fenotipo).
Existenvariostiposdedominancia.Dominancia
completa.
Se describela dominanciaengeneral,cuandounalelocompletamente dominanteseexpresacontansolouna
copia,sobre elotro alelo(recesivo),estoenun heterocigoto.PORQUEPASA?Porquelosalelosdominantes
muestranunincrementodelatranscripcinylosrecesivosundecrementoenesta..
Cuando hablamos de herencia dominante, nos referimos a que se va a expresar solamente el cromosoma
portadordelalelomutante,yelotrocromosomapresentaelalelonormal.
Seexplicalosmecanismosdelasmutaciones,queseheredandeformadominante,enprimerlugartenemos:
1
.Haploinsuficiencia:
Unadosisdelalelodetipomutantenoessuficienteparaalcanzarnivelesnormalesdefuncionamiento.
Ejemplo.Senecesitan16unidadesdeproductognicoparaconseguirunfuncionamientonormal.
Ejemplodeenfermedad:sndromedeDiGeorge.
2.Dominantenegativa.
Lasmutacionesdarnorigenapolipptidosquevanactuar comosaboteadores(esdecirpolipptidosquevan
alterarelfuncionamientodelaprotenas)yseunenalospolipptidosnormalesyasdistorsionarlafuncin
delaprotenahomodmerica.
Ejemplodeenfermedad:Osteognesisimperfecta.
Dominanciaincompleta.
Este trmino se utiliza para describir aquellos casos en que los heterocigotos muestran un fenotipo
intermedioentredoshomocigotos.
Estaformaintermediadelacaracterstica,sedaporqueningunodelosalelosescompletamentedominante.
Ejemplo:Acondroplasia.
Codominancia.
Cuando laaccin delosdos alelospresentesenelheterocigotosemanifiestasimultneamentesedice que
existecodominancia.

Losalelosquesemanifiestansimultneamenteenelheterocigotorecibenelnombredecodominantes.
GenesresponsablesdelasespecificidadesantignicasAyBdelsistemaABOdelosgrupossanguneos.
DLaspersonasheterocigticasconsangredel tipo ABpresentansimultneamentelos antgenosAyB,
demaneraqueambosalelosseestnexpresandoenelheterocigoto.
Penetrancia
Serefiereaquealgunostrastornosno seexpresanenabsolutoenunindividuoapesardequeestepresenteel
mismogenotipoquedalugaralaenfermedadenotrosmiembrosdelafamilia.
Cuando lafrecuenciadeexpresindeunfenotipoesinferiora100%(es decircuandoalgunosdelosindividuos
conelgenotipoapropiadonomuestran enabsolutoelfenotipo correspondiente)sedicequeelgenmuestra
penetrancia
reducida.
ConceptodetodoonadaOo100.
Entrminosestadsticosrepresentaelporcentajeenquelosindividuossusceptiblesmuestranelcarcter.
Porquunorganismotieneungenotipoparticularynoexpresaelcorrespondientefenotipo?
Losefectosdelenvejecimiento.
Lainfluenciadelambiente.
Lainfluenciadeotrosgenesqueinteraccionan.

Herenciaautosmcadominante.
La palabra "autosmico" significa que el gen causante de la enfermedad se localiza en el autosoma (un
autosoma es cualquiera de los 22 cromosomas primeros, que no son del sexo) o sea: las enfermedades
hereditariasqueguardanrelacinconautosomas,afectanconigualesprobabilidadesavaronesyahembras.
1 .Elfenotipoaparece generalmenteentodas lasgeneraciones,unodelosprogenitoresdecadauno delos
individuosafectadostambinpresentanafectacin.
2.Tieneigualnumerodeprobabilidadesdeafectaravaronesqueahembras
3.Unasolacopiadefectuosadelgendelaenfermedadyaessuficienteparacausareldesorden.
4.Cualquieraqueno lleveunacopia suficientemente anmaladel gencausantedelaenfermedad,yportanto
nohayasidoafectado,nopodrtransmitirlaasushijos,aunqueunodesuspadresslahubierapadecido.
5,Cualquiera que lleve una copia de un gen defectuoso para la enfermedad dominantepuedetransmitirel
desordenasudescendenciaconunaprobabilidadtericadel50porcientoparacadahijo,siemprequeel otro
padrenoposeaunacopiadefectuosadeesemismogendominante.
6.Como excepciones, poco corrientes, a estas reglas descritas en los cinco puntos anteriores, habra de
tenerse en cuentas la nuevas mutaciones dentrodeunasaga familiar,yel aparente saltodela enfermedad
entregeneracionesdebidoaqueelnmero derepeticionesdel DNA puedecrecerodecrecerencadanueva
concepcin:Esdecir,enelpasodepadreahijo,unpolimorfismopudieraconvertirseenmutacin,yviceversa

RECESIVIDAD
Se definecomo recesivo unfenotipoexpresadosloporhomocigotos(o heterocigotoscompuestos)yno por
losheterocigotos.
EnlorelativoalosrasgosligadosaX,sololoexpresadoporloshemicigotosdelsexomasculino.
Lamayoradelostrastornosrecesivos sedebeamutaciones que reducenoeliminan lafuncin delproducto
del gen (enzima):
mutaciones con prdida de funcin),
Losindividuosheterocigotos noexpresanalteracin
debido a que el producto del alelo normal (no mutante) es suficiente y les permite mantener un
funcionamiento adecuado. Se dice que esta produccin es de alrededor del 50% de la produccin de un
homocigotonormal.
EnfermedadAutosmicaRecesiva

Afectansolamenteahomocigotos,quepresentandosalelosmutantes.

Loshomocigotosdebenhaberheredadounaleomutantedecadaunodesusprogenitores.

Elprobandoes
el
nicofamiliarafectadaEncasodemsafectadosstosperteneceranal
grupodehermanosdelprobando.

Nosevenafectadosotrossegmentosdelafamilia,niexisteantecedentefamiliardela
enfermedad.
Lospacientesnacendepadressanos(portadores/heterocigotos).

Portadores*
Laprobabilidaddeserportadorsedeterminaenrelacinallazofamiliarcon
elprobando.Enlospadresestaprobabilidadesde100%(recurdesequeserequierenal
menosdosheterocigotosoportadores).Laprobabbilidadaumentamientrasmscercano
seesalprobando.Semodificaunavezqueserealizaelanlisisgenticoysedeterminala
verdaderanaturalezadelainformacingentica.

Puedesuponerselapredisposicinaciertasenfermedadessegnlapertenenciadelsujetoadeterminada
tnia,enlacualyasehanidentificadoestosvalores.

Ejemplosdeenfermedadesautosmicasrecesivas;Hemocromatosis,enfermedaddeTay
Sachs,DrepanocitosisyFibrosisQustica.

Consanguinidad.
Aumentalaprobabilidaddequelosprogenitoresseanportadoresdeun
alelomutantesilosprogenitoresestnrelacionadosgenticamenteentres.Pudieron
heredarelalelomutantedeunantepasadocomn.

Laconsanguinidadentrepadresesunaevidenciaslidaperonodefinitivadelaherencia
autosmicarecesiva.Explicasolounpequeoporcentajedelasenfermedadesrecesivas.
Ensumayorastasseexplicanporelemparejamientoalazardesujetosportadores.A
menudoseobservaenpoblacionesdondeeltrastornotienealtaprevalencia.

Endogama.
Laprobabbilidaddequeunindividuoheredeelmismogenofuncionales
proporcionalalgradoderelacinentrepadresconsanguneos(esmayorsilarelacines
padrehijo).
Heterocigotocompuesto.
Afectadoheterocigotocondosmutacionesdiferentes.

EXPRESIVIDADVARIABLE

Expresividad es una medida para describir la variacin de la expresin fenotpica, es decir, el grado
(intensidad)enelcualunalelodeterminadoseexpresaenelfenotipo.
Estodebidoalavariacinenelrestodelgenomaoafactoresambientales.
Ejemplos de ello son el SndromedeMarfaryla NeurofibromatosiSi enstaltimalapresentacinclnica
puede variar desde "manchas caf con leche" hasta la aparicin deneurofbromas. Lapresentacinpuede
variarnotablementeentrecadapacienteconlamismaenfermedad.
Laspersonasconbajaexpresividadsonerrneamentediagnosticadas.

Quesonlostelmeros?
Extremoso"tapas"deloscromosomashumanosquesecomponenderepeticionesen

tndemdeunasecuenciade6paresdebases(pb),TTAGGG
"Secomponedeentre3y20kilobases{Kb)desecuenciasTTAGGGtndemrepetido,(T2AG3)
n,
queseha
demostradoqueesevolutivamenteconservadosentrelasespeciesdevertebrados
Culeslafuncineslostelmeros?
Lostelmerossonnecesariaspara!areplicacincompletadelcromosomayproporcionan
estabilidadcromosmicamediantelaproteccindelosextremosdelcromosomadela
degradacin.

<
CualquierotroextremodelDNAseconvierteenblancodelossistemasdereparacin.Lasclulas
tienenquesercapacesdedistinguireltelmero
Durantecadadivisindeclulassomticasnormales,lostelmerosseacortanenalrededorde
50200pb.
Comoresultado,elacortamientodeltelmerossirvecomoun"relojmittico"ysecreeque
controlanelenvejecimientocelularysenescencia.
Lasclulasqueproliferandeformaactiva,comolalneagerminal,embrionariasoclulasmadre,
tiendenamantenerlalongituddelassecuenciastelomricas

ClasificacindeLasenfermedadesgeneticas

Casitodas lasenfermedades sonelresultadodeunaaccincombinada delosgenesyelambiente,pero

el papel relativodesempeado por elcomponente genticopuede ser mayor omenor. Deacuerdoal
gradodeintervencingenticaquehayencadaunadeellasseclasificanen:
Cromosmicas:

El defecto se debe al error en la secuencia gentica adems deun exceso o undefecto delosgenes
contenidosencromosomasenterosofragmentoscromosmicos.Ej.SndromedeDown.
Las alteraciones cromosmicas a su vez se dividen en: Numricas (polipleudas, aneploudas) y
Estructurales(Delecin, Microdelecin, Traslocacin,Insercin,Duplicacin,Inversin,Isocromosomas,
Cromosomasenanillo).
Tieneunafrecuenciade 7/1000 NVyproducenalrededor delamitaddelosabortosespontneosenel
primertrimestre.
Monogncas:
Estn causados por genes mutantes individuales. La mutacin puede onoestaremparejada,esdecir
quesepresenta enamboscromosomashomlogoso enunosolo.Ej.Fibrosis qustica
(CFTR),
sndrome
deMarfan
(FBN1),
anemiadeclulasfalciformes
(HBB).
Estas enfermedades pueden seguir un patrn de herencia mendeliana o bien tener un patrn de
herencianotradicionalcomo:

Expansinderepeticionesinestables

Trastornosenelgenomamitocondrial

Trastornosqueimitanlaherenciamendeliana

 Anticipacin

Sufrecuenciaesde1/500NVysepresentanenun2%delapoblacingeneralelegidaalazar.
HerenciaMultifactorial:
Es responsable de la mayor parte de las enfermedades, todas las cuales poseen una contribucin
gentica.Este tipo deenfermedades nosigue ningunodelospatronescaractersticos que seobservan
enlosdefectosmonognicos.Ej.Diabetesehipertensin.
Tieneunaprevalenciadel5%enpoblacinpeditricay60%enla.poblacingeneral.

Alteracionescromosmcasestructurales

Seproducencomoconsecuenciaderoturascromosmicasseguidasdereconstitucionesenunacombinacin
anmalaysuincidencia:1/375RNV.
Etiologa:

Espontnea(muypocofrecuente).
Inducida(agentesexternos,virus,productosqumicosyradiacin).
Segregacinanormaldeunatranslocacinounainversinequilibradas.
Seclasificanen:
Equilibradas:
sisemantieneelcomplementocromosmiconormal.
Desequilibradas:
Sihayprdidaogananciadematerialgentico.Tambinse
clasificanen:
Establessiconservanloselementosestructuralesnormales(uncentrmerofuncionalydostelmeros)e
inestablesinolosconservan.
REORDENAMIENTOSDESEQUILIBRADOS:
Deleciones:
Implicanlaprdidadeunsegmentodeuncromosomaqueoriginaundesequilibrio,porloqueun
portadordeunadelecinesmonosmico(porquesoloconservaunacopiadelDNA)paralainformacingnica
delsegmentocorrespondientedelhomlogonormal.Sufrecuenciaesde1/7000RNV.
Lossujetosquetienendelecionesensugenotipopresentananomalasfenotpicas.Unimportantetipo
presentacambiossubmicroscpicosentelmerosdesujetosconretrasomental.Eldiagnsticoserealizapor
bandeodealtaresolucin,FISHytcnicasmicromatrices.
Lasdelecionesseclasificanenterminaleseintersticialesdependiendodelsitiodelcromosomaenelquese
originalarotura.

Duranteelentrecruzamientodecromosomaspuedesucederqueestosnosealineenbienentoncesunodelos
cromosomas(azul)pierdeunsegmento(delecin)mientrasqueelotro(gris)ganaunsegmento(duplicacin)
estosedenominaentrecruzamientodesigual.

Duplicaciones;
Aligualquelasdelecionespuedenserdebidasaunentrecruzamientodesigual
biendeberseaunasegregacinanormalenlameiosisenunportadordeuna
translocacinounainversin.
Dadoquepuedentenerelmismoorigenqueunadelecin,lasduplicacionestambinpuedenpresentaranomalas
fenotpicas.Ej.SndromedePallisterKillian(duplicacindetodoopartedelcromosoma12p).
Cromosomasenanillo:
Seformancuandouncromosomasufredosroturasylosextremosrotosseunenentres.Sehandescritopara

todosloscromosomashumanos.Sicontienenelcentrmeropuedensermitticamenteestables,aunquepueden
presentardificultadesparasepararsedurantelaanafase.

Isocromosomas:
Esuncromosomaenelquesehaperdidounbrazo(gris)yelotro(azul)sehaduplicadodeformaespectacular,
porloquelapersonacon46cromosomastienenunasolacopiadelmaterialgenticodeunbrazo(MP)ytres
copiasdelotrobrazo(TP).
Sehandescritodosmecanismosdeproduccin,a)errordedivisindelcentrmeroenlameiosisII,b)
intercambioenunbrazodeuncromosomaysuhomlogoenlaporcinproximaldelbrazoadyacenteal
centrmero.Elmscomnesel
i(Xq),
sehffndescritoentumoresslidosyhematolgicosmalignos.
Cromosomas
dicntricoS:

Seoriginancuandodossegmentoscromosmicos(decromosomasdiferentesodedoscromtidasdeunsolo
cromosoma)cadaunoconsucentrmero,sefusionanextremoconextremoypierdensussegmentos
acntricos.
Puedensermitticamenteestables.
Losmscomunessonlosrelacionadosconloscromosomassexualesyconlos
cromosomas
acrocntricos.
REORDENAMIENTOSEQULIBRADOS:
Inversiones:
Seoriginancuandouncromosomasufredosroturasyvuelveareconstituirseconelsegmento
entrelasdosroturasinvertido.
Sedividenenparacntricas(noincluyenalcentrmero)ypericntricas(incluyenalcentrmero).Se
diagnosticanporBandasoFISH
Lainversinobservadaconmayorfrecuenciaencromosomashumanosespericntricaenelcromosoma
9.
Translocaciones
;Consistenenunintercambiodesegmentosentredoscromosomas,generalmente
nohomlogos.

Seclasificanen:
1.Recprocas
cuandohayroturadecromosomasnohomlogosconintercambiodelossegmentos
desprendidos.Engeneralsolohay2cromosomasimplicados.
Cuandoloscromosomasdeunportadorde
unatranslocacinrecprocaequilibradase
apareanenmeiosis,seformauncuatrivalente

Loimportanteesquesololaalternaesviable.

2.Robertsonianas.
Implicandoscromosomasacrocntricosquesefusionancercadesusregiones
centromricasypierdenlosbrazoscortos.Elcariotipadoresuttantetiene45cromosomas.Laprdidade
estosbrazoscortosnosueleserperjudicial.Puedensermonocntricasopseudodicntricas.Lasdosms
frecuentesson13ql4qy14q21q.
Engenerallasalteracionesestructuralesnumricasnotienenefectosfenotpicos
porqueestpresentetodoelmaterialcromosmicoaunqueorganizadodeforma
diferente.Aunqueexistenreordenamientosqueaunqueparezcanequilibrados
citogenticameneseencuentrandesequilibradosanivelmolecular.

Inserciones:
Esuntipodetranslocacinnorecprocaqueocurrecuandoun
segmentodesprendidodeuncromosomaseinsertaenotrocromosomaensu
orientacinusualoinvertido
ANOMALASCROMOSOMICAS
Puedensernumricas(60%)oestructurales
(40%)Lasanomalasnumricassedividenen:
1.
Poliploidas=triploidaytetraploida
2.

Aneuploidas=monosomasytrisomas

Laalteracinmsfrecuenteeslaaneuploida
Nmeroanormaldecromosomas(debidoauncromosomaextraoausente)quesiempreseasociaa
unadeficienciaeneldesarrollofsico,mentalo
ambos.Suconsecuenciafenotpicadependede:

Lanaturalezaespecficadelaalteracin
Eldesequilibrioresultantedelaspartesimplicadasdelgenoma
Losgenesespecficoscontenidosoafectadosporla

alteracin
Porloquelaprediccindelaevolucinesunretoparaelconsejogentico.
Lasalteracionesnumricassepuedendarenpadresconcariotiponormalyaquepuedenpresentarsecomo
erroresenelmomentodelafecundacinocomounaalteracinespontneaduranteanafasedelameiosiso
mitosiscelulardandolugaraalteraciones:
a)
Constitutivas=cuandotodaslasclulasestnafectadas
b)

Mosaicismo=cuandoexistenclulasafectadasynormales

Anafase
Etapaenqueloscentrmeroscomienzanasepararse,lascromtideshermanasseseparanyvanhacialos
polos,seformaelhusomitticoyelmovimientosedirigeporlosporcinetocoros.
*Esimportantetenerencuentalossiguientestrminos

Haploide:23cromosomas(n)presenteenlosgametos

Diploide:46cromosomas(2n)presenteenclulassomticasnormales

Eupioide:mltiploexactode23(n)comoenlatriploidia(3n)ytetraploidia(4n)

Heteroploide:conjuntocromosmicoqueNOtiene46cromosomas

Aneuploide:cualquierotronmeroquenoseamltiplode23(n)
PoLIPLOIDA
Presenciadeunoomsjuegoscompletosdecromosomas(n)
Laalteracinquesepresentaconmsfrecuenciaeslatriploida(3n)yaquelatetraploida(4n)esincompatible
conlavida.
Triploida
Elorigendeljuegoextradecromosomaspuedeserpaterno(sedenomina"DIANDRIC")omaterno("DIGYNIC")
Anteriormentesepensabaquelaalteracineraresultadodedispermia(fecundacindeunvulopordos
espermatozoides).Sinembargo,estudiosrecientesdemuestranquedel8090%delasalteracionesson
consecuenciadeunerrorenlameiosismaterna(conmayorfrecuencialameiosisI)Serelacionaconbaja
sobrevidaenrecinnacidosdebidoasufenotipo:
OrigenMATERNO=abortoespontneoprecoz
Retardoseveroenelcrecimiento,asimetra,debilidadmarcadaentraxyextremidades,con
relativamacrocefalia,sindactiliadelSery4todedo,hipoplasiasuprarrenalyplacenta
extremadamentepequea
OrigenPATERNO=molahidatiformeparcialporsobreexpresindelgenoma'
Menorretardoenelcrecimiento,simetra,sindebilidaddeltraxnimacrocefalia;placenta
anormalmentegrande.
Tetraploida
Presenciadedosjuegoscompletosdecromosomasextrasdandouncariotipo92,XXXXo92,XXYY

Elerrorpuedeserposterioralafecundacindandocomoresultadolaanomalaenelparsexual,opuedeser
cuandounvuloesfecundadoportresespermasdandocomoresultadomolahidatiformaparcial
Estaalteracinesmenosfrecuentedebidoaquelosnacidosvivospresentanmltiplesalteracionesque
comprometenlasfuncionesbsicasymuerendurantelosprimerosmesesdevida.
ANEUPLOIDIA
Eslaanomalacromosmicamsfrecuenteeimportanteyaquesepresentaen5%delasgestaciones,en35%
delosabortosespontneosy0.3%delosnacidosvivos.Estaalteracindalugara:
a)
Monosomas=cuandohayunasolacopiadelcromosomaenlugardelparnormal
b)
Trisomas=cuandohaytrescopiasdeuncromosomaenlugardelparnormal
Lamayoradelospacientesaneuploidespresentanunatrisomiaencualquierpartedeigenoma,perolacopia
detodouncromosomanoescompatibleconlavida.
Lastrisomas13,18y21sonviablesdebidoaqueestoscromosomassonacrocntentricosytienenmenos
genesensuinterior.
Lamonosomadetodouncromosomacasisiempreesletalylanicaexcepcineslamonosomadel
cromosomaxquecausaelsndromedeTurner.
Porquocurre?
Laaneuploidaesconsecuenciadela
nodisyuncin
durantelaanafasedelameiosisomitosiscelular
Erroresdelaanafase:

Malaalineacindeloscromosomasenelhuso

Falladelasprotenasdelhusoencargadasdellevaraloscromosomashomlogosalospolos
opuestos

Separacinprematuradelascromtideshermanas(origendelamayoradeloscasos)
Nodisyuncin
SeparacinnobalanceadadeloscromosomasocromtidesdurantelameiosisIoII(mayorfrecuenciaenMI)
Fallaenlaseparacindedoscromtideshermanasdurantelamitosis(migranalamismaclula)Latendencia
deunparcromosmicoalanodisyuncinsehaasociadoconalteracionesenlafrecuenciaolugarde
recombinacionesenlameiosisI,unparcromosmicoconrecombinacionesescasasomuycercanasal
centrmerootelmero,esmssusceptiblequeunparconunnmeroydistribucinderecombinacin
comnCromosomaparental=norecombinante,igualaldelpadreolamadre
Meiosis
Normalmentecadapadredaunacopiadecadacromosoma,cuandonohayseparacinenanafaseIoII,los
gametospuedencontenerdoscopiasdeestecromosomaonocontenerninguna.Alfecundarelgameto
alteradoconungametohaploide,elcigototendr3copias(trisomia)ounacopia(monosomia)deun
cromosoma,enlugardelasdoscopiasnormales.
LanodisyuncindurantelameiosisI=heterocigotos
meiosisII=homocigotos
Lamayorpartedelasaneuploidassondeorigenmaternoysuincidenciaincrementadrsticamenteconla
edad,nosesabeporquperosepiensaqueseaconsecuenciadeldescontrolhormonal.Loserroresdeorigen
paternoinvolucranalparsexualysonresponsablesdelamitaddeloscasosdesndromedeKlinefelter
(47,XXY)ymayorproporcindesndromedeTurner(45,X)
Tambinsehanencontradotasasincrementadasdeaneuploidiaenportadoresdeunaalteracinestructural
equilibradacomolastranslocacionesrobertsonianas,mutacionesengenesqueafectanlareparacindelDNA
ypersonasconmosaicismodeunatrisomia.
Sndromedelsperhombre(47,XYY)
Congranfrecuenciaestaalteracincromosmicanocausacaractersticasfsicasinusualesoproblemas
mdicos.Losjvenesyadultosquelopadecensonregularmentealgunoscentmetrosmsaltosquesus
padresyhermanos,peroenmuypocoscasossehareportadoacnsevero.
Mitos
Lanodisyuncinmitticaesresultadodeunadivisinerrneadespusdeunafecundacinnormalcon
gananciaoprdidadeuncromosomadurantelaembriognesisygeneralmenteresultaenmosaicismo:
Poblacionesdeclulasgenticamentedistintasenelmismoindividuo
%clulasnormalesy%clulasafectadas

Eltiempoenqueocurrelanodisyuncindeterminaelnmerodeclulasaneuploidesyclulasnormales,as
comoeltipoycantidaddetejidosafectadosporquelacantidaddeclulasafectadassecorrelacionaconla
gravedaddelasmanifestacionesclnicas=silaalteracinocurreenlasdivisionestempranas,casitodaslas
clulasestarnafectadasyporlotantohabrmsalteracionesestructuralesyfuncionales.
RESCATEOETRISOMIA:ladivisinerrneadespusdeunafecundacincontrisomia,enlacualsepierdeuno
delostreshomlogosdacomoresultado"disomauniparental"silasdoscopiasquequedansondelmismo
padre
Msdelamitaddeloscasosdemosaicismoportrisomia21hanmostradoserresultadodelaprdidadela
copiaextraenelpar21enlassubsecuentesdivisionesmitticas,despusdelafecundacintrismica.Y5%de
loscasossinmosaicismohandemostradoserresultadodeunanodisyuncinmitticaenlaembriognesis
temprana.
Enocasioneselmosaicismosoloafectaalaplacenta,loqueseconocecomomosaicismoconfinadoala
placentayexplicaporqualgunosproductoslleganatrminoyotrosno.

SNDROMEDEDOWN
INTRODUCCIN
ElsndromedeDownfuelaprimeraalteracincromosmicaquesedefiniclnicamente
En1866LangdonDownobservcaractersticasnotablesasociadasconlaenfermedad
FenotipcaractersticoEdadmaternaavanzadaDistribucinpeculiarenlasfamilias
En1959sedescubrilaTrisoma21(47,XX,+21)alobservarseuncromosomaacrocntricoextra
Estaalteracineslamsfrecuenteyaquesepresentaen1/800nacidosvivosyrepresentadel2025%delos
embrionesafectados.Sinembargo,el50%delasanomalaspuedendetectarsemedianteeldiagnstico
prenatal;siendolaprimeracausadeabortoespontneoobajasobrevidaalnacerlacardiopatacongnita,

TRISOMA21
Elcromosoma21esuncromosomaacrocntricoyeselmschicodetodosloscromosomasautosmicos.
Comprendealrededorde11.5%delgenomahapioide,subrazolargomide33.7pMbycontiene225genes.La
Trisoma21puedetenerunorigennumrico(95%deloscasos)oestructural.
Numrico
Sisedaenlameiosis,resultarunaalteracinconstitutiva
90%ocurrendurantelameiosisIdelamadrey10%durantelameiosisIIdelpadre
Elriesgodenodisyuncinenlameiosisaumentaconlaedaddelamadre(>30aos)
Sisedaenlamitosisdalugaralmosaicismo
2%esresultadodeunerrorenlamitosistemprana
Sielerrorsedaenlamitosistardaelmosaicismoesmenoryelfenotipomenosgrave

Estructural

Resultadodeunatranslocacinrobertsonianaounatraslocacin21q:21q
TRANSLOCACIN
ROBERTSONIANA
Sepresentaenel4%deloscasoscomotranslocacin21qbrazolargodeotrocromosomaacrocntrico
Estatranslocacinsustituyeaunodeloscromosomasacrocntricosnormalesyalcontrariodelasalteraciones
numricas,notienenrelacinconlaedadmaterna.
Latrisomasepresentaenlosgeneslocalizadosenlapartetricopiadadelcromosoma21Hay
riesgorelativamenteelevadoderecurrenciaenlasfamiliasenlasqueunprogenitoresportador(madre)
PORTADOR:tiene45cromosomasporqueelcromosomatranslocadosustituyeauno14yuno21
Esteportadorpuedeformar6tiposdegametos,deloscualesslo3soncompatiblesconlavida:
1.
Normal=conlosdoscromosomasacrocntricos
2.
Equilibrado=cromosomatranslocadoconlosbrazoslargosdecadacromosoma
3.
Desequilibrado=tienelaTrisomaporquecontieneuncromosomatranslocadoyunonormal
Elgametodesequilibrado(21translocado+normal)puededarorigenaunnioconsndromedeDownpor
translocacin
Los3gametosseproducenigualenteora(riesgo1/3),peroenrealidadlosdesequilibradossolosonel10%
TRANSLOCACIN21q;21q
Seobservaenunapequeaproporcindepacientesysetratadeuncromosomacondosbrazoslargosdel
cromosoma21,quesecreequeseoriginamscomounisocromosomaquecomounatranslocacin.
Debidoaquesepresentadespusdelaformacindelcigoto,tieneriesgoderecidivabajo.
Enestecasosedebedeidentificarculdelosprogenitoresesportadoryaquetodossusgametospueden
contenerlatranslocacin21q;21qytendrnunadosisdobledelaalteracin,porloquetodossushijossern
afectados;obien,puedenotenermaterialgenticoensusgametosytodossusproductossernabortados.

REGINCRTICA
Trisomaparcialendondesetriplicaslounapartedelbrazolargodelcromosoma,quesehaobservado,esla
responsabledelascaractersticasfenotpicasdelsndromedeDomwn
Apesardequeelcromosoma21tienemenosgenesqueelresto,tieneunpatrncaractersticodebandasy
casitodoslosgenesconunafuncinconocidaseencuentranensubrazolargo,quetiene:

225genes

127sonconocidosdeloscuales98sonpredictivosy59sonpsudogenes

Elretrasomental,cardiopatacongnita,faciescaracterstica,anormalidadesenlasmanosyloscambios
dermatolgicosaparecencuandosecopialabanda21q22,esespeciallasubbanda21q22.1yprobablemente
lacopiadelasubbanda21q22.2tambintengaquever.
Laestaturabaja,hiperlaxituddearticulaciones,hipotonayretrasomental,masotrasanomalasmenoresse
mapearonenlaregin
D12S55.
Otrasseisanormalidadesfacialesydermatolgicassemapearonenel
intervalo
D21S55MX1
localizadoenlabanda21q22.3.
Porlotanto,slounoscuantosgenessonresponsablesdelfenotipoynoimportasisecopiatodoelbrazolargo
osoloestasbandas,conqueestpresenteunacopiaextradelaregin21q22sepresentarelfenotipo
caracterstico.

EDADMATERNA
Debidoaqueelriesgoaumentaconlaedadmaternadebemostomarencuenta:
Elmodelodel"vuloenvejecido"
Mayoredad=mayorprobabilidaddeerrorenladisyuncindeloscromosomas,entyaqueel
nmeroylugarderecombinacionesesunfactordeterminanteenlacorrectadisyunciny
estosvulosyanosoncapacesdesuperarlasusceptibilidadalerror,probablementedebido
alcambiohormonal
Queelriesgocomienzaaaumentarcuandolamadretienealrededorde30aosyalcazalaporcin
mxima(1/25nacidosvivos)enedadesmsavanzadas
Aunquelasmadresmsjvenespresentanunriesgomuyinferior,latasadenacimientosestan
elevadaquelamitaddelasmadrescuyoshijossufrensndromedeDowntienenmenosde35aos

Recurrencia
Elriesgogeneraldetenerotrohijoconalgunaalteracinnumricaesaproximadamentedel1%
Silamadretiene<30aoslaprobabilidaddetenerotrohijoconsndromedeDownesde1.4%
Sitienemsde30aos,elriesgovadeacuerdoasuedad(seutilizanlastablasderiesgocalculado)La
recurrenciaaumentaenmadresjvenes,talvezporpresenciademosaicismoenlalneagerminaldeunode
losprogenitores.YsienlosantecedentesheredofamiliaresnohayunhijoconsndromedeDownprevio,no
afectaelriesgoderecurrencia

FENOTIPO
ElsndromedeDownsecaracterizaalnacimientooalospocosmesesdevidaporsufenotipofacial,cuyos
rasgoscaractersticosson:

Puentenasalplano

Orejasdeimplantacinbaja

ManchasdeBrushfieldalrededordeliris

Bocaabiertaylenguaprotruyente
Sinembargo, lacaractersticadetectada al momentodelnacimiento eslahipotonayelmayorproblemaa
lolargodelavidadeestospacienteseselretrasomental.
Lascausasdemuertemsfrecuentessonlapresenciadeinfeccionesporafeccindelsistemainmuneyla
cardiopatacongnitaduranteeldesarrollofetaloalospocosmesesdevida.Sinembargo,laspersonasque
presentanmosaicismotienenmayorriesgodemorirprontoporlasmltiplesalteracionesquepresentan.
Lasalteracionesmsfrecuentessepresentanenlatabla1,peroesimportanterecordarquenotodaslas
manifestacionesclnicassepresentanalmismotiemponientodoslospacientesdelamismamanera.

RETRASOMENTAL
Elretrasomentalnoesaparentealmomentodelnacimiento,perosediagnosticaduranteelprimeraode
vidaysedesarrollahastalos10aosaproximadamente.Apartirdeesemomentosecreaunamesetaenel
desarrollointelectualdelospacientesyalrededordelos30aoscomienzaadisminuirprogresivamente.
Algunospuedencontinuarconelproceso5aosms,peroengeneralsealcanzaunCoeficienteIntelectual
mximode60,siendoelintervalode3060.
Existencasosdepacientesquepuedenestudiarytenerlogrosimportantes.Adems,sehaobservadoquelos
nios criados en casa tienen una disminucin progresiva tanto del coeficiente intelectual como del
coeficientesocialpornointeractuarconotrosnios.
TONOMUSCULAR
Lahipotonaeslaprimeracaractersticadetectadaenrecinnacidosysedebealafallaeneldesarrollo
muscularymotorquecondicionanuntonomusculardbil.
Estacaractersticaesfactordemalpronsticosiseasociaconcardiopatacongnita,peroseencuentraen
todosloscasosynormalmentedisminuyeconformelaedadavanza.
Elreflejopatelardeestospacientessemanifiestadeformamenosenrgicayseobservafuerzadisminuidaen
el"apretndemanos"queseagravaconformeavanzalaedad.
Esimportantetomarencuentalarelacintonofuerzaqueexisteenelmsculo.
Tabla1.Manifestacionesclnicasmsfrecuentes

Caracterstica

Frecuencia%

Fisuraspalpebralesoblicuas

82%

Pliegueenlabasedelcuello

81%

Paladarangosto

76%

Baquocefalia

75%

Hiperflexibilidad

73%

Puentenasalplano

68%

Espacioentrelosprimerosdedos(pie)

68%

Manosanchasycortas

64%

Cuellocorto

61%

Dentaduraanormal

61%

Pliegueepicantico

59%

Clinodactilia

58%

Bocaabierta

58%

Curvaturadelquintodedo

57%

ManchasdeBrushfield

56%

Lenguaarrugada

55%

Plieguepalmartransverso

53%

Odoconpliegue

50%

Lenguaprotruyente

47%

ALTERACIONESSISTMICAS
Cardiovasculares

Lapresenciadecardiopatacongnitaesindicadordemalpronsticoyaquesepresentaen
45%delosabortosespontneosyenel1662%delospacientesconsndromedeDown,
siendolacomunicacininterventricuiar,laalteracinmsfrecuente.
Pulmonares
Serelacionaconhipertensinpulmonartempranaygravecuandoademsexistedesarrollo
anormaldelparnquimayvasculaturapulmonar,enalgunoscasossehaobservado
hipoplasiapulmonarasociada.

Gastrointestinales
Sepresentanconmenor,siendolaestenosisoatresiaduodenallamsfrecuente(2.5%de
loscasos)seguidadeanoimperforado(1%)yotrasalteracionescomofstula
traqueoesofgica,atresiaesofgicayenfermedaddeHirshprung,
Endocrinas
Afeccindelcrecimientolongitudinal(quedacomoresultadoestaturabaja
Disfuncintiroidea(observadaconmayorfrecuenciaenrecinnacidos)
Infertilidadmasculina(lasmujeresporlogeneralsonfrtiles)
Hematolgicas
Sepresentamacrocitosisconelevacindel1114%delVMC
LaactividadATPasadisminuyeaproximadamentedel6070%
Hayunaumentodel1644%decidoricoensangre(hiperuricemia)comoresultadodela
sobreproduccindepurinasyaumentodelaactividaddelaenzima
Aumentalaactividaddeenzimasqueensumayoranosoncodificadasporelcromosoma21

SISTEMAINMUNE
Lasalteracionesdeestesistemasonimportantesporquelaprimeracausademuerteenpacientescon
sndromedeOowneslapresenciadeinfeccionesyelriesgomuyelevadodedesarrollarleucemia.
SehaobservadoqueexisteunaumentodeIgGsricaensujetosmayores,aunqueenrecinnacidosse
encuentranormaloinclusodisminuida.
LoslinfocitosTcooperadorestambinseencuentrandisminuidosyloslinfocitosTsupresoresaumentados
debidoaqueeltimoesincapazdedesarrollarclulasmadurasyfuncionalesporquesufrealteraciones
anatmicasyfuncionales:

Deplecinlinfoidemarcada

Cortezaydemarcacincorticomedulardelgadas

CospsculosdeHassa!aumentadosdetamao

NiveleselevadosdeIFNDyTNFaquecondicionansobreexpresindeMHCI,CD18eICAM1
Invitro,larespuestaaantgenosdeestafilococoyestreptococoesnormal.Sinembargosehaobservado
respuestareducidaatoxoidetetnicoyvirusdelainfluenza.

Trisoma18
Otronombre:SxdeEdwardsoSndromeE
%deTrisomacompleta:80%"nodisyuncinmeitica"%demosaicismo:10%%de
traslocacin:10%
Genmutado

*duplicacindedoszonas,18q1221y18q23fenotipotpicodeSndromedeEdwards

Sexo+afectado:Femenino4:1
Frecuencia1/80000
FactoresdeRiesgo:Edadmaternaavanzada>35aos
Fenotipo:
*Bajopesoalnacer
Microdolicocefaliaconoccipucioprominente
HipotrofiaGeneralizada
Micrognatia
Esternncorto
Defectosoculares
Pabellonesauricularesdeimplantacinbaja"faunescos"
Manoenpuocerradoconcabalgamientodelosdedos
Excesodearcosenlospulpejos
Uashipoplsicas
Pieenbastnoalpinista"prominenciadelcalcneo"
Pielmarmorataconhirsutismo
Varnconcriptorquidia
Mujerconhipertrofiadelcltorisehipoplasiadelabiosmayores

alformaciones:Persistenciadelconducto,Comunicacinnterventricular,IntraauricularfC:Aplasiadel
cuerpocalloso,Hidrocefalia,EspinabfidaRenal:Rionenherradura,MegaureterG.I._:Pncreasectpico,
DivertculodeMeckel
Dx:
AlfafetoproteinasueromaternoMSAFP(1422SDG)CUANDOHAYALTA
SOSPECHA
Amniocentesis
Ecografafetal
CariotipobandaGTG"CONFIRMATORIO"
Pronstico
40%sobreviveal1ermes
5%alao
1%superalos10aos
Mortalidad:
MalformacinSNC
CARDIOPATACONGENITA
INSUFICIENCIARESPIRATORIA

SNDROMEDEPATAU
Estaalteracinesconsecuenciadelatrisomadelcromosoma13,cuyoorigenpuedeser:

80%=nodisyuncindurantelameiosisImaterna

20%=translocacinequilibrada
Suincidenciaesdealrededorde1/15000o1/20000nacidosvivosydebidoaquelasmanifestacionesclnicas
sonmuygravesalrededordel50%muerenduranteelprimermesdevida.

Elriesgodepresentarestaalteracinaumentaconformeavanzalaedadmaterna

Elriesgoderecurrencaesbajo(alrededordel2%)

Estaalteracincursacon:

Retrasodelcrecimiento

Retrasomentalgrave
Debidoasubajaincidencia,noeslacausaprincipalderetrasomental
Malformacionesdelsistemanerviosocentral
Arrinencefaliayholoprocencefalia

FENOTIPO
Lospacientespresentancomoalteracionescaractersticas:labioleporino,paladarhendido,anomalas
oculares,polidactilia,puoscerradosypiesenmecedora.
Otrasalteracionesquesepresentanseresumenenlasiguientetabla:

Craneales

Faciales

Extremidades

Orgnicas

Anencefalia
Holoprosencefalia
MicrocefaliaSuturas
abiertas

Frenteinclinada
Ausenciadeojos
Microftalmia
Colobomadeliris

PolidactiliapostaxialPliegue
palmartransversoPuos
cerradosPiesen"mecedora"

Malforacionescardiacas
UrogenitalesCriptorquidia
terobicorne

Orejasmalformadas
Labioleporino

Ronespoliqusticos

Eldiagnsticoseconfirmamediantelarealizacindeuncariotipoyelpronsticoesmalodebidoaque
lasmanifestacionesclnicassonmuygraves.

NEUROFIBROMATOSISTIPO1(enfermedaddevonRecklinghausen)A
f\
Definicin:
Enfermedad autosmica dominante causada por una mutacin en
NF1
(gen neurofibromina) y cuyas
manifestaciones se presentan con ms frecuencia en piel, esqueleto y sistema nervioso. Se caracteriza por
tenerpenetranciacompletaperocongranexpresividadvariable.
Incidencia

Es un trastorno muy comn entre los A.D a razn de 1/3500 individuos. Su tasa de mutacin de las ms
elevadasenlosgeneshumanos(1mutacin/10000N.V).
Aproximadamenteel50%correspondeamutacionesdenovo.

Table1.Summary
ofMolecularGeneticTestinq
UsedinNeurofibromatosis1

Etiologa
El
NF1
esungende350kby60exonesqueresideenelcromosoma17qll.2.Sufuncinescodificarparauna
protenallamada
neurofibromina,protenaqueseexpresaentodoslostejidos(cerebro,MEySNP)cuyasfuncionesson:

Regulaprocesosintracelulares:
^ActivacindeGTPasaRas(supresoradetumores)

Reguladeformanegativalafuncindelaoncoprotenap21Ras
Cuadroclnico
Lasmanifestacionessonmuyvariablesyestnpresentesenel40%de los casosalnacimientoyenel 60%alos
2 aos de vida. Debido a la gran expresividad variable no se ha podido correlacionar el genotipo con el
fenotipo.
Manifestacionescutneas:
>

Manchascafconleche(mculasdecolorpardoclarolocalizadassobrelostroncosdelos
nervios).Conformeelniocreceaumentandenmeroytamao

>

Eflidesinguinalesyaxilares(signodeCrowe)

Manifestacionesoculares:
>
>

NodulosdeLish(hamartomas):manchaselevadaspigmentadaseneliris.Noafectanla
visin
Gliomaspticos:aparecenenlainfanciaypuedenprovocaragrandamientodelojoy
ceguera

Neurofibromas(tumores que afectantroncosnerviososdepielyderganosinternos.Porlogeneral,aparecen

despusdelapubertadypuedenserdeformantes)
Cutneos:ppulasendermisblandasofirmes
Subcutneos:nodulosfirmesdispuestosalolargodeltrayectonervioso
Plexiformes(menosfeysepuedenpresentardesdeelnacimiento)

Otros:
Estenosisdevasospulmonares,renales,cerebralesehipertensinsoncomunes.
Complicaciones:

Hidrocefalia.

Dificultaddeaprendizaje.

Retrasoenelhabla(50%)

Tumoresmalignos

TumoresdelSNC(6%)

Convulsiones

Alteracionesseas

Hipertensin
Displasiasvasculares
Criterio

Criteriosdiagnsticos:
En1987,el
NationalInstitusofHealht
(NIH)convinieroncriteriosdiagnsticosparalaNF1

>
>
>
>

Anlisismolecular:pocorutinario
Rx
TAC
RMN

Seguimientodelpaciente:
oExamenfsicoanual(oftalmolgico)
oEvaluacindeldesarrollodelainfancia
oMedidadelapresinarterialdemaneraperidica

oNeurofibromaspuedenserextirpadosporQx(desfiguranolocalizacin
inconveniente).Puedehaberrecurrencia.
oGliomasrespondenaquimioterapiayaradiaciones.oApoyopsicolgico
Riesgodeherencia
IndividuosconNFltienenunriesgode50%detenerhijoafectado,aunquelascaractersticasdeafeccin
varan.

NeurofibromatosistipoII(NF2)
osIntroduccin
Sinonimia:Neurofibromatosisacsticabilateral,Neurofibromatosiscentral,oaDefinicin
Enfermedadautosmicadominante.CaracterizadaporschwannomasbilateralesdelVIIIpar,gliomas
(tpicamenteependimomasdelamdulaespinal).
Lesionesnoneoplsicas:Schwannosis,Meningoangiomatosis,Hamartomaglial.Puedeserdiagnosticada
encontrandolamutacinenelgen
NF2oa
basedecriterios.
osEpidemiologa1casoentre400000a50000
personas.
Existeunagranprevalenciademosaicismoaunquenoexistenenlaactualidadestudiosepidemiolgicos
seriossobreestepunto
osEtiologaElgen
NF2
seencuentraenelcromosoma22ql2.
Suproductoeslaprotenamerlinaquepresentaunagransimilitudestructuralconlasprotenasde
citoesqueleto;aunnoseconocelafuncindedichaprotena.
Lasmutacionesde estegen cuando sonsinsentido muestranelfenotipoms gravequelasmutacionesde
sentidoerrneo.
Lamutacinmscomnesladelecindelpromotordelgen
NF2
oaCaractersticas
clnicas
Sepresentanpreferentementeschwannomas,ependimomasymeningiomas.Preferentemente
delVIIIparcraneal.
Losneurofibromassonraros.
LosschwannomasdelVIIIparsepresentancon:

Perdidadelaaudicin.

Tinitus.

Mareo.
Del2030%delosindividuosafectadospresentansntomasdemeningiomasintracraneales(cefalalgia),
tumoresespinales(dolor,debilidadmuscular,parestesias)ytumorescutneos.Undatoparadeterminaruna
enfermedadmultitumoralagresivaesquesupresentacinnoiniciecontumoresdelVIIIpar,pudiendoser
tumoresdelapielounapresentacinocular.
Lapresentacinenlosadultossolodel1530%presentanschwannomasdelVIIIpar,sueleaparecercomo
mononeuropatia,especialmentedelnerviofacialprovocandounaparlisisparecidaaunaparlisisdeBell.
CuandoafectaelIIparcranealsepierdelavistaenaproximadamenteunao.
SepuedenpresentarcomomeningiomasdelIIparohamartomasretianos,causandoopacidades
lenticularesenlavisin.
Lostumoresdeapielnosepresentanenunmayornmerode10generalmentepresentando3tiposbsicos:
Tumortipoplaca,quepresentaunahiperpigmentacineinclusivecrecimiento
exageradodevellosobrelaplaca.
Tumoresqueasemejanunlesindetiponodularprincipalmentesobreeltrayectode
losgrandesnerviosperifricos.

Ocasionalmentesepresentanneurofibromascutneos.
GS
Diagnstico

Historiaclnica.
Examenfsicogeneralydefondodeojo.
Resonanciamagnticacraneoespinal.
Anlisismolecular.

G8Consejogentico.
Alserunaenfermedadautosmicadominantesepuedetenerelriesgodequeseheredeel
gendel50%porcadaembarazo.
Encasodequedequeexistanantecedentesdelaenfermedadseiniciaraelmonitoreopor
mediodeaudiometrasperidicasyestudiosdeimagenapartirdelos10aos.
Debidoaqueesmseficazlacirugamientraslostumoresintracranealesnosuperenlos6mm
dedimetro.
GS
ManejodelpacienteconNF2

Extirpacinquirrgicadelostumoressintomticosintracranealesyespinales.
LostumoresdelVIIIparsonlosmsdifcilesdeoperarseobservanbuenosresultadosconjuntandola
microcirugajuntoconlaradioterapia.
La radioterapia tiene como rango efectivo las tumoraciones menores de 3cmde dimetrocuandoson
intracraneales.
G8Pronstico
Malacalidaddevidaycortaesperanzadevida.Entremstempranosepresentenlostumoressintomticos
masjovenmuereelpaciente.
Genafectado=4p16.3

Acondroplasia

Tieneunhotspotdondesellevaacabo98%delamutaciones.
LamayoradelasmutacionesestnenElreceptorFactordecrecimientoFibroblstico

Lafrecuenciadeestaenfermedad1/26000
Factoresderiesgo:EdadpaternaAvanzada
Herencia:
1padreacondroplsico:50%dequesuhijotengalaenfermedad
Ambospadresacondroplsicos:75%dequesuhijotengalaenfermedad
Fenotipo:
t
5.
H(131cm)M(129cm)
fYVicrmelo

Frenteprominente
Hipoplasiafacialmedia
Puentenasaldeprimidc)

Hiperlordosis
Manocorta
Hipotona

Desarrollomotorlento.
Rx:

Agujeromagnocorto
Braquidactilia
Vrtebrascuboides,pedculocortoanivellumbar
Alasiliacasyagujerociticoestrecho
Hidrocefalia
Compresinmedular
Infeccionesdeodo
Genuvaru

Sx.DeMarfan
Introduccin/caracterizado pordesordenesen eltejido conectivo,conunagranvariabilidadclnica. Afeccin
ocular,esqueltica, y cardiovascular.Prevalencia1en5000.Defectopresenteenlaglucoprotenaextracelular
fibrilina1(GenFBN1/cromosoma15q21.1),Principalcomponente
delasmicrofibrillasdelamatrizextracelular.
i
Autosmico dominante/75% Padres afectados/25% Mutacin
de
novo/Protena fibrilar 1
/FSA/l./Probabilidaddequeloshijosestnafectados siunpadreestaafectadoesdel 50%/Niosconmutacin
denovo,
el hermano tienemenosdel 50%depadecerlaenfermedad./Mosaicismoesraro,peroexiste./Sihay
antecedentesfamiliares,sedebehacerpruebaprenatal.
Fibrilina1/ Rodea a las microfibrillas, las cuales son elsticas. Es capaz de asociarse consigo misma y con
elastina, fibrilina o colgeno, para su depsito. Forma estructuras entrecruzadas de mayor resistencia. En
Marfanhayformacinanormaldelas fibraselsticas.Lasmicrofibrillassonabundantesen aorta,ligamentosy
cristalino.
Las mutaciones afectan la sntesis, el procesamiento, la secrecin, la polimerizacin y la estabilidad de la
fibrilina1./Patognesis dominantenegativa, esdecir la produccindela fibrilinamuanteinhibelaformacin
de las microfibrillas normales por la fibrilina1 normal; o estimula la protelisis de las ya existentes. /
Haploinsuficiencia es un factor importante, ya que la mitad de la cantidad normal de fibrilina1 normales
insuficienteparaunaaccinfisiolgica./La microfibrilina1 interactayreducela concentracinylaactividad
delosfactoresdecrecimientoTGF(3.
Clnica/ OFTALMOLOGA/Ectopialentis(posicininadecuadadelcristalino).Haciaafuerayhacia arriba.(60%)
/Miopa es la afeccin mascomnmenteobservada(60%lapresentan)./Incrementoenlalongitudaxialdel
globo ocular/Incremento en el riesgo de dao retiniano, glaucoma, y desarrollo de cataratas(edad
temprana)./Hipoplasiadeiris./Hipoplasiadelmsculociliar.
/OSEO/ Extremidades tienen longitud desproporcionada, de acuerdo a la talla del dorso. /Laxitud de
articulaciones./ Pectus excavatum o pectus carinatum./Escoliosis (leve, severa y progresiva)/ Piel planopor
rotacinmedialdela extremidad(erosindelacetbulos/Deformidadesespinales/Escoliosis,cifosis,rotacino
deslizamientodevertebras/Excesivamentealto/Alargamientodelosdedos,lasmanosylasextremidades.
/CARDIOVASCULAR/Dilatacin y rompimientodela aorta.(Adventicia)/Predisposicinadaoyrupturadela
aorta./Prolapso delavlvulamitral (flcida)con regurgitacin(Dilatacin delosanillos)./Alargamientodelas
cuerdastendinosas./Prolapsodelavlvulatricspide./Alargamientodelaarteriapulmonar(proximal)
Dignstico/ Esencialmente clnico./Basado en la historia familiar./Observacin de las manifestaciones
orgnicas.

Los 4criteriosmayorespara eldiagnstico incluyen:/Dilatacinodiseccinde laaorta/Lente ectpico./Ectasia

dural(agrandamientodeladuramadre)/4de8afectacionesesquelticas.
Control/Controlintegralde:genetista,cardilogo,oftalmlogoy
ortopedista./Medicamentosquereducenelestrshemodinmico./Profilaxispara
infecciones(endocarditisj/Supervisinanual

Criteriosmayores(4oms)
Criteriosmenores(Imayoro2omsmenores)

Pechoenquillaoexcavado(grave)

Pechoenquillaoexcavado(leve)

SignodeWalkerMurdoch

Paladararqueadoydientessuperpuestos

Escoliosis

Hipoplasiamalar,dolicocefalia,enoftalmosyretrognatia.

Pieplano

Fisurapalpebralinclinadahaciaabajo

EctopialentisPaladarestrecho

Corneaplana
Incrementodelejeaxialdelgloboocular
Irishipoplsicoohipolasiadelmsculociliar(decrecelamiosis)

Dilataciny/odiseccindelaaorta

Prolapsodelamitral,injurgitacin,calcificacinmitral(<40aos),dilatacinodidecciondelaaorta(<50aos)

Ectasiadural

Pneumotraxespontneo
Burbujasapicales
Herniasrecurrentes,estrasatrficas.

Criterios clnicos/ Signo de Steinberg.(Pulgar) Consiste en que se toque coneldedo

pulgar, cruzando la palma, el extremo de el lado contrario de la palma. /Signo de
WalkerMurdoch.(Mueca) Seexploraal sobreponerlosdedospulgarymeiquepor
la parte dorsal de la mueca. Se superponen./Cabezacon dolicocefalia(alargadade
adelantehaciaatrs)./Arcossupraorbitariosprominentes.
EXAMENES/Inmunohistoquimicay anlisisdela protenas/Sebusca lafibrilina1expresadaenlosfibroblastos
cultivados delapiel. Requierede expertospara laspruebas.//Anlisisdesecuencia/Deteccindelamutacin.
//Anlisis de la delecin / Si la secuenciacin es negativa //Enfermedad severa se asocia a Deleciones,
insercionesoerroresenelsplicing.
DX PRENATAL/ Gentica molecular/ Amniocentesis de los 15 a los 18 semanas de gestacin. /Ultrasonido
Antesdeltercertrimestre,paraobservarlasmanifestaciones.
CARACTERSTICASDELGEN/Gen
FBN1
tienemasde600kbycuentacon65exones.//200mutacionesque
causanMarfan//Daoenel2535exnseasociaamanifestacionesagudas.//Haymutacionesenelcodnde
terminacin.

OsteognesisImperfecta
Conjunto trastornos hereditarios que predisponena la fracturadehuesosinclusocon traumatismosleves,y
deformidadesesquelticas.
Colgeno:
Protenaesencial enlaconformacinde los tejidosconjuntivos. Seconformadetrescadenasproa,
lascuales sern especficassegneltipodecolgeno.Haymsde19tiposdecolgeno,perohay4principales.
La colgeno tipo t es protena estructural de hueso y tejidos fibrosos, es un heterodmero formado por 2
cadenas proal (codificadas por el gen
COL1A1,
cromosoma 17) y una cadena proa2 (codificada por el gen
COL1A2
delcromosoma7).
OsteognesisImperfectatipoI(Leve)

HerenciaAutosmicaDominante.
Defecto:Mutacionesquedanlugaralaaparicindecodonesdeterminacin
prematuraenunalelo
COL1A1,
queproducemRNAinestableprocedentedeeste
alelo.
LaprdidadelamitaddelmRNAseacompaadelaproduccindesoloel50%dela
cantidadnormaldemolculasdeprocolgenotipoI(proal).
Lasmolculasproalquesisonsintetizadas,sonnormales.
Estodalugaramenornmerodemolculasdecolgenoparalaformacindehueso.

Cuadroclnico:

Mltiplesfracturascontraumatismos leves(ej.Cambiode paal),principalmentealiniciode

la bipedestacin y continua hasta el inicio de la pubertad. Nuevamente se elevaalcomienzodela
menopausia y en los hombres en la 6ta dcada. Los principales huesos afectados son lascostillas,
huesoslargosdeextremidades y huesos pequeosdemanos ypies.Deformacionesde lasvrtebras
queadoptanaspectode"bacalao",queconllevareduccindetallaenedadavanzada.
Tratamiento correctivo inmediato, en su mayora muestran adecuada Cicatrizacin con un
mnimodedeformidades.
Esclerticasazules,seatribuyeaadelgazamientodelascapazdecolgenodela
esclerticaporloquesetraslucidalacoroides.Estnpresentesdesdeelnacimiento.
Hipoacusia,porafectacindelacadenadehueseados,presenteenel50%delas
familiasconOsteognesis.Sepresentaenedadestempranas,puedesertratadapor
mediodetrasplantesoauxiliaresauditivos.

Otros:anormalidadesdelasvlvulascardacasydelosgrandesvasos(raro).

Diagnstico: Ultrasonido, para deteccin de deformidades en el hueso femoral. Cultivo de fibroblastos

drmicos,dondesemuestraproduccinreducidadeprocolgenotipoI,restodelostiposdecolgeno tienen
nivelesnormales.
Pronstko: Nosealteralaesperanzade vida. Funcin reproductivaconservada.Tallaligeramenteinferiorala
tallapromediocorrespondienteaedad.

FIBROSISQUISTICA
EsuntrastornogenticoautonmicorecesivoMasfrec.En
niosderazablancaIncidencia
1/
2,500recinnacidosvivos
Conunafrecuenciadelestadodeportadordeaprox.1porcada25personasenpoblacingeneral
SuFenotipoesmuyvariadoperoconmayorfrecuencialosrganosmasafectadossonpncreasensu
porsionexocrinaypulmn,suDiagnosticodellevaacavoporlaidentificacindelaafeccindeestos
rganosylapresenciadeClyNaaumentadoensecreciones,susignocaractersticoesconcentraciones
aumentadasdeNayClenSudorfsudorsalado)menosdel2%estanoestapresente

Laexpresindeestaenfermedadvarasegn:

Laintensidaddelasmutacionesdegen
CFTR

Modificadoresgenticos
losfactoresambientales

Lagamadeestasexpresionesseextiendedesdelamuerteprematuraenlainfanciacomoconsecuencia
delaprogresindela
enfermedadpulmonarobstructivaconbronquiectasias,
hastala
insuficiencia
pancretica,
masunagradualprogresindelaenfermedadpulmonarobstructivadurantela
adolescencia,ycadavezmsfrecuentealahospitalizacinporenfermedadpulmonarenlaadultez
temprana,alasinusitisylabronquitisrecurrentesoinfertilidadmasculinaenlaedadadulta.
Mortalidad
Lamedianadesupervivenciaglobalesde36,5aos(95%intervalodeconfianza,33.740.0aos)
Porgneroconunamayorsupervivenciamediaenlosvaronesqueenmujeres
Laenfermedadpulmonar
siguesiendolacausaprincipaldemorbilidadymortalidadenlaFQ

Laenfermedadheptica
esla
segunda
causademortalidadenlaFQ(1,7%delasdefunciones)
Enlaactualidad,lasupervivenciamediapromedioenmujeresembarazadasesdeaproximadamente37
aos.

Lafibrosisqustica(FQ)afectaalosepiteliosen diversosrganosqueresultaenunaenfermedadcomplejay
multisistmicaqueincluye:

Pncreasexocrino
Vasrespiratorias

Intestino
Tractogenitalmasculino
Elsistemahepatobiliar,
GlndulasexocrinassudorparasPncreas
Fisiopatotoga
dela
FQ
LaFQsedebealaalteracindeltrasportedelquidosyelectrolitosatravsdelamembranaapicaldealgunos
endotelios.
Enel
Pncreas
sualteracinlosllevaaunainsuficienciapancreticaexocrinaqueescausadapor
espesamientodelassecrecionesdentrodelosconductospancreticosyenltimainstancia,lafibrosis
intersticialestaAlteracinprovocaunSxdeALTERACIONESDIGESTIVASpordeficienciadeenzimas
pancreticas
LagranmayoradelaspersonasconFQsoninsuficientespancreticos
EnpacientesconFibrosisQusticaconsuficienciapancretica
esdel1015%estomejorpronosticoyuncurso
clnicomsleveconunamayorsupervivenciamedia(esdecir,56aos)queconFQIP
Heterogeneidadclnica:
sedebe,enparte,alaheterogeneidadallica.Lasmanifestacionesclnicas
son:
laesteatorrea

faltadecrecimientoenrelacinconmalabsorcindenutrientes

laanemiahemoltica
lacoagulacindefectuosa,osarpullidosenlapielrelacionadoconlasdeficienciasdevitaminas
solublesengrasayzinc.

LaPancreatitisagudarecurrenteolacrnicapuedeserunamanifestacindelaFQ,yesmuchomscomn
entreaquellosconsuficienciapancretica(10%deprevalencia)queaquellosconinsuficienciapancretica
(0,5%deprevalencia]
Lasalteracionesen PulmnSedebealaproduccinde secrecinespesa,porende,propensina infecciones
recurrentes evolucin a EPOC, bronquiectasias y muerte por las mismas infecciones o por insuficiencia
respiratoria.
Lasprimerasmanifestacionesson:

latoscrnica

expectoracinintermitente
disneadeesfuerzo.

LaEnfermedadpulmonarenetapaterminalsecaracterizaporgrandesdaosen
lasvasrespiratorias(quistes/abscesos]ylafibrosisdelparnquimapulmonarqueacompaajuntoalasvas
respiratorias.
Otrasalteraciones
Gastrointestinales:
Obstruccinposnatal.Elleomeconialseproduceenel15%20%delosrecinnacidos
condiagnsticodeFQ

Laenfermedadheptica
conelevacindelaconcentracinsricadelasenzimasdelhgadoenniosenedad
escolar,confrecuenciaprogresaacirrosisbiliarenadolescentesyadultos.
Seafectangenitales:
HombresEnelmasdel95%seafectasufertilidadpordestruccintotaloparcialdelosconductosdeferentes
yepiddimoconintegridadtesticular
Mujeresseafectalevementesufertilidad

GenyprotenasCFTR
Gen
CFTR:
Selocalizaenelcromosoma7q31
Ocupaaprox.:190kbdeDNA
Laregincodificantecon27Exones
Codificaunaprotenaintegraldemembrana

ProtenaCFTR:
Esun
canaldecloro
ymuestra5dominios:
2Dominiosdemembrana2Dominiosdeuninanucletido1Dominiodereguladorconmltiplessitios
defosforilacin.
Fia.20114:
cr

MutacinenelpptidoCFTR
Laprimeramutacinidentificadaes:
laDELECIONdeunRECIDUOFENILALANINAenlaposicin508(AF508)
Eseldefectomasfrecuente70%detodoslosalelosdeFQ
Solohayotras7mutacionesconunafrecuenciasuperioral0.5%
Elrestodelasmutacionesdetodoslostipossonmuyinfrecuentes.
Sehandetectado
6mecanismo
generalesdedisfuncinproteica:
Clase1
Estamutacionessonlasqueseacompaandeundefectoenlaproduccindelaprotenapor:
CodonesdeinterrupcinprematuroMutacionesque
generanRNAinestable
Clase2
Estasmutacionessonelresultadodeunprocesamientoalteradodeprotenasaconsecuenciadesu
plegamientoanmalo
Protenademembranaglucosilada
ElmutanteAF508esunejemplotpicodeestaclase,nopresentaelplegamientosuficienteparapodersalir
delRE
Clase3
DLafuncinesencialdelosdominiosdeuninanucletidosydeldominioreguladorsevenafectadospor
mutacionespropiciandoFQ.
Clase4
DEstamutacindeclase4selocalizanenlosdominiosdemembrana
Dandolugardebidoalalocalizacin,aalteracionesenlaconduccindecloro
Clase5
Lasmutacionesdeestaclasereduceelnumerodetrascripciones.
Clase6
Lasprotenasmutantesdeestaclasesonsintetizadasnormalmente,peromuestraninestabilidadenla
superficiecelular
f
LasmutacionesdelgendelaFQsedebeaunaheterogeneidadclnicadebidaa:Heterogeneidadllica
EfectodeotroslocimodificadoresEfectode
factoresnogenticos

Sehandadodosprincipiosgenerales:
GenotipoCFTResunelementopredictivodelafuncinpancreticaexocrina
ElgenotipoCFTResunmalpredictordelagravedaddelaenfermedadpulmonar

Portanto,hayunaescasareaccingenotipofenotipoenloquerefierealaenfermedadpulmonar.,."

AlelosquepermitenlasntesisdelaprotenaCFTRparcialmentefuncional>Argll7His

Las
mutacionescausan enfermedadesatravsde4posiblesefectosdistintossobre lafuncin delasprotenas
,lomsfrecuenteeslaperdidadefuncindelaproffena.No obstantemuchostrastornosrelevantessedan
por ganancia de una funcin, adquisicisin de una nueva propiedad y expresindeungenen unmomento
inadecuado(expresiheterocronica),enunlugarinadecuado(expresinectpica)oenambos.
Laanemiafalciformeesunejemplodeunanueva propiedad,causadaporuncambioenlasecuenciadeaa.,
mu/raramenteseproduceunamutacinqintroduceunanuevapropiedaddeimportanciapatolgica.
Masdel5%delapoblacinmundialesportadoradegenesdetrastornosdelaHbclnicamenteimportantes.
EstructuradelaHb:
HbA (normal)tieneaglobina(141aa) ybglobina(146aa),ambasse parecen mucho.Laglobinatienereas
sensibles enlas qsiseproducen mutacionesse afecta la funcin yreasno sensiblesen laqlavariacinse
tolerams.
Existenotros5tiposdeHbnormales.Losgenesdelascadenasaestncercanosen unaordenacinentndem
enelcromosoma16ylosdelascadeasbenelcromosoma11.
Laexpresin delgende la bglobinasoloestcontroladaparcialmenteporelpromotorypor2potenciadores
deRNAadyacents,laexistenciadeLCR(locus control regin)esnecesariopara laexpresindetodoslosgenes
delabglobinaenelcromosoma11,
Dosisgnica(4genesdeaglobinay2 debglobina),mutacionesenelgende bglobinacausanenfermedades
debido a q una sola mutacin afecta el 50% de las cadenas b, no tienenconsecuenciasprenatalesporqla
gglobinaes lasmasimportanteantesdel nacimientounamutacindelaa afectasoloel 25%delas cadenasa,
perocausanenfermedadesgravesenlavidafetalyposnatal.
La mayora de las variantes de la Hb se producen como resultado de mutaciones puntuales, las vanantes
estructuralesdelaHbpuedenclasificarseen3dependiendodelfenotipoclnico:
1.

Causananemiahemoltica:yaqeltetrmerodelaHbesinestable,no
obstantelaHbS
(cadenab:GluGVaDvla
HbCcadenab:Glu6Lys,tiendea
pristalizarseesunahemolisisleveacomparacindelaanterior)noson
inestables,sinoqconfierenalasglobinasunaestructurargida.
2. AlteracioneseneltrasportedeO2,oalaformacindemetaglobina(no
'puedepresentarunaoxigenacinreversible)

3. Variantesdebidasa mutacionesenla regincodificanteq causantalasemiaporqreducenlacantidad

del polipeptido de la globina, causan gran inestabilidad,mayor q las q causan las anemias
hemolticas.

AnemiaFalciformeoDrepanocitemia
Enfermedaddeherenciaautosmicarecesiva,porunamutacinqueoriginaunahemoglobinaanormal(HbS).
Estpresenteen formahomocigticaoheterocigticaconotros alelosanormalesdellocusde lacadenabeta
globina.
La Hemoglobinopata SS (HbSS) y Hemoglobinopata SC (HbSC)son formas clnicas y genticas delaAnemia
Falciforme.Hay uncambiodeaminocidoenlaposicin6debetaglobinanormal,cidoglutmicoporvalina

(cambio en el codn GAC quepasa aGTG).Disminuyela solubilidaddelaprotena, lahemoglobinaSforma

polmerosproduciendounglbulorojoenformadehoz,enlugardelahemoglobinaAnormal
GENTICADELAHEMOGLOBINAS
El componenteproteicode la hemoglobinaestaformadopor4 subunidades,2cadenasalfay2cadenasbeta
deltipodelasglobinas.
Elgenparalabetaglobinaestalocalizadosobre
e\11p15.5y
tiene475variantesalelicos
Genesinvolucradoseneltransportedel02.Otrosmiembrosde
lafamiliason:a,g,d,e,z.
Sonregularesysepresentanenuntiempoespecficoduranteeldesarrollodelavidadelserhumano.
HAPLOTIPOSDELAHEMOGLOBINAS.
Diferentes combinaciones de sitios polimrficos a lo largo de una regin cromosmica. se han
encontrado6principalesyvarios menores, con lamutacinbetaS.Hapermitidodilucidarmosaicos
culturales y tnicos de ciertas poblacionesy aclararlaheterogeneidadclnicade anemiabenignao
severa.
HERENCIADELAHEMOGLOBINAS

UnapersonaconHbSShaheredadounaleloSdecadaunodesuspadres.
UnapersonaconHbSChaheredadodeunodesuspadresunaleloSydeotrounaleloC.

UnaleloAyotroS,sonportadoressanosde(HbAS),esdecirtienenunrasgofalciforme.

UnaleloAyotroC,sonportadoressanosde(HbAC),conrasgodelahemoglobinaC.

Sonasintomticos,perotienenunaprobabilidadde50% detrasmitira sus hijoscadauno desus

alelosparaestegen.
Silos2progenitoressonportadoresdelaHbS,encadagestacinhay:
un25%dequeelnioseanormal
un50%dequeseaportadordeHbS"rasgofalciforme"

un25%deprobabilidaddequeelniotengaenfermedadfalciformeporHbS.

DISTRIBUCINGEOGRFICADELAHbS
Razanegrasonportadorasdela(HbS)ensuformahomocigota.
EnAmricasedaenlosEstadosyenelCaribe,AmricaCentralydelSur(Brasil)
RASGOFALCIFORME.
Los heterocigotos presentan una anemia leve y presentan la misma eficacia biolgicaqueloshomocigotos
normales.Eficaciamayorqueloshomocigotosnormalesenresistenciaalpaludismo,siendouncasoqueilustra
laeficaciabiolgicayelambiente,siendouncasodeloquesellamapolimorfismocompensado.
FISIOPATOLOGIA.

LadesoxigenacinproduceunasalidadeK,locualaumentaladensidady
latendenciaapolimerizarseyelgrupohemotiendealiberarse.

Gruposhemolibressealojanenlamembranadeloshemates,loque
promuevelaformacindeespeciesreactivasde02

Seincrementalahemolisisydesciendeelvalordelahemoglobinayel
hematocritoalamitaddelvalornormal

Lamenorsolubilidadformaunaredgelatinosadepolmerosfibrosos
llamadostautoides


Lahemoglobinasepolimerizaformandoagregadosenformadecadenaqueendureceny
deformanelhemate

Eritrocitosrgidosenformadehoz,queatraviesanvasosfinoscondificultad
onolasatraviesanenabsoluto.

SNTOMAS.

Losglbulosrojoscambiansuformaaladeunahozcuandohanliberadoeloxigeno.

Losglbulosrojosduran120das,losfalciformesslounos10a20das.

Losglbulos falciformes formantaponesenlosvasossanguneos pequeos,coninterrupcindela

circulacindelasangrequepuededaarlosrganosdecualquierpartedelcuerpo.

Manifestacionesclnicas.

(9.
,

Anemia
Crisisaplsica
Dactilitis
Episodioocrisisdolorosa
Infeccionesgraves(conriesgodepadecersepsis,meningitisyneumonas)
Crisisdesecuestroesplnico.(impidendestruirlasbacterias)
EVC.
Complicacionespulmonares.
Infartosseos(huesoslargosyvrtebras).
Complicacionesvisuales,cardiaca,derion,delhgadoyvasbiliares
Ictericia
Crecimientoypubertadtardos.

Tratamiento.

No existe un tratamiento quepueda normalizartotalmente elfuncionamientode

losglbulosrojos.

Existe laposibilidaddeuntransplantedeMO,utilizandofragmentosdonados,pero
conunriesgoelevado.
Recomiendanelconsumodecidoflicoparalaanemia.
Nutricinadecuada
Unabuenahigiene
Elreposoencama
Prevencindeotrastensiones.

Visitar peridicamente al mdico, para identificar desde el principio cualquier

alteracin.

Terapia gnica, que permitir encontrar soluciones a un gran nmero de

enfermedadesgenticas.

Algo interesante es que en lugar deconstituirse enunaenfermedad,es msuna

adaptacinambiente,yaqueconstituyeenunadefensacontraelpaludismo.

El tratamiento bsico en las crisis de dolor consiste en: medicinas yfluidospara

reducireldoloryprevenirlascomplicaciones.

Lastransfusionesdesangreseutilizanparacorregirlaanemia
Tratarlainflamacindelbazoenlosniosantesdequela afeccinpongaenpeligro
lavida.
PrevenirataquesEVC.

Enlosniospequeos seles administrapenicilinaporvo 2veces pordadesdeque

tienenaproximadamente2mesesdeedadysecontinahasta

los
5
aosdeedadjporlomenos.
Eltratamientoanticancerosollamado"hidroxiurea"2vecesaldareducala
frecuenciadelascrisisdedolorydelsndrometorcicoagudoenesos
pacientes.
*

<&>
actafundamentalmenteproduciendohemoglobinafetal.

*Lospacientesquelotomannecesitanmenostransfusionesdesangre.

Pareceraquelahemoglobinafetalprevienequesetransformenfalciformes.

,0Losquecontienenhemoglobinafetaltiendenasobrevivirmstiempoenlacorrientesangunea.
PREVENCIN.

Existen pruebas sanguneas para identificar a las parejas en riesgo de tener hijos afectados, y la
biopsiacorialdespusdelasnuevesemanasdegestacinestableceeldiagnsticoprenatal.

GeneralidadesdeEnfermedadesLigadasalX
LamayoradelasenfermedadesligadasalsexosonligadasalX,yaquelasmutacionesqueafectanal
cromosomaYcausainfertilidad
LosvaronesconaleloimitantesonHemidgotosmientrasquelasmujerespuedenserHomocigotas
(paraelalelonaturaloelmuante)y
Iteteroclgota.
LainactivacindelcromosomaXesunprocesofisiolgicoypermitequelasmujerestengan2
poblacionescelularesendondepuedeestaractivounouotrocromosomaX.Laseleccindelcromosoma
Xquesenactivaraesaleatoriaysemantieneencadalinaje,sinembargotambinpuedeocurrirla
inactivacinnoaleatoriaestodacomoresultadoanomalascitogeneticascomoporejemplola
TranslocacinXjautosomalocualcausaunamutacinypuedeinactivarlacopianormallocualhaceque
sepropicielaexpresinenunamujerdeunrasgoligadoalX.LaherenciapuedeserRecesiva,o
Dominante
HerenciaRecesivaLigadaalX
Seexpresafenotpicamenteentodoslosvarones,yenmujeressoloenelcasodequeseanhomodgotas
(raras,suelentenerpadresconsanguneos).Loshijosdelosvaronesafectadosnotienenlaenfermedady
todaslashijassonportadoras.Losfenotiposposiblesson:


Enelcasodelaherenciadeunamujerportadorayunhombresanolasposibilidadesson:

%HijasNormales

KHijasportadoras

>4hijosnormales

Vi
hijosafectados
LasmujeresHeterocigotastambinpuedenpresentarlaenfermedad,perolapresenciaonodelas
manifestacionesestdeterminadaporlainactivacindelX.
EJEMPLOSDEENFERMEDADESRECESIVASUGADASALX

HerenciaDominanteLigadaalX
Elfenotipoesdominantesiseexpresaenlosheterocigotos.Sediferenciadelaautosmicadominantepor
inexistenciadelatransmisinentrevarones.Enunrbolgenealgicosevenafectadastodaslashijasy
ningnhijo.

DO

Elpatrndeherenciaenlasmujeres:

El50%desushijospuedenheredarelrasgoindependientementedelsexo

Laexpresinesmsleveenlasmujeres
Unejemplodeenfermedadesel
RaquitismohipofosfatmicoligadoalX.
HaytrastornosdominantesligadosalXconletalidadmasculinacomoeselcasodelSndromedeRett

Hemofilia
Enfermedad gentica recesiva relacionada con el cromosoma X: consiste en la dificultad de la
sangrepara
coagularseadecuadamente.
Se caracteriza por la aparicin de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia parcial de una
protenacoagulantedenominadaglobulinaantihemoflica(factordecoagulacin).
La agregacin plaquetaria no est alterada en los hemoflicos (el
tiempo de sangrado de Ivy es normal).
Tambin es patognomnico el hemartrosis (sangrado interno de las articulaciones), pues en ellas no se
encuentrafactor
tisular,
quees eldesencadenantedelavaextrnsecadelacoagulacin,lanicaquefunciona
enhemoflicos.

Hay tres variedades de hemofilia: la

hemofilia A, cuando hay un dficit del factor VIII de coagulacin, la
hemofiliaB.
cuandohayundficitdelfactorIXdecoagulacin,ylaC,queeseldficitdelfactorXI.
Diagnstico
El diagnsticodeltipode hemofiliaysunivelde gravedad sehacemediantelahistoriaclnicayunanlisisde
sangreparalamedicin, enellaboratorio, atravsdepruebasespeciales decoagulacin,delosgradosdelos
diferentes factores. El objetivo es establecer la severidad de la enfermedad y decidir el tratamiento ms
adecuadoaseguir.
Sntomas
La caracterstica principal de la HemofiliaAyBes la hemartrosisyelsangradoprolongadoespontneo.Las
hemorragias ms graves son las que se producenenarticulaciones, cerebro,ojo,lengua,garganta,rones,
hemorragiasdigestivas,genitales,etc.
Lamanifestacin clnica msfrecuente enloshemoflicoseslahemartrosis,sangradointraarticularqueafecta
especialmente a las articulaciones de un solo eje como la rodilla, el codo o el tobillo. Si se produce una
hemartrosis enrepetidas ocasionesen una articulacin, seoriginauna deformidadyatrofiamuscularllamada
Artropatahemoflica.
Causas
ElsexofemeninoestdeterminadopordoscromosomasX yelsexomasculino tieneuncromosomaXyunY.El
cromosomaX contienemuchosgenesquesoncomunesaambossexos,como los genesparala produccindel

factorVIIIyelfactorIX,relacionadosconlacoagulacinsangunea.
Lamujertienedoscopias deesosgenesespecficosmientrasquelosvaronesslouno.Sielvarnheredaun
cromosomaconun gendaadodelfactorVIII,eselnicogenquerecibeynotieneinformacinderespaldoy
nopodrproduciresefactordecoagulacin.

Esta anomala hereditaria se manifiesta en las mujeres, pero en muy bajo porcentaje, ya que las mujeres
normalmente son portadoras del gen, pero igualmente estn expuestas a sus consecuencias, ya que para
manifestarlaenfermedadnecesitarandoscopiasdefectuosas,cosamuypocoprobable.
Tratamiento
No hay en la actualidad ningntratamientocurativodisponible y lonicoque sepuede haceres corregirla
tendencia hemorrgicaadministrandoporva intravenosaelfactor decoagulacinquefalta,elfactorVIIIoel
IX.
El tratamiento sustitutivo supuso un avance importantsimo tanto para la calidad de vida como para la
supervivencia delospacientes.La obtencindefactoresde coagulacinapartirdeplasmahumanodiolugar,
en muchas ocasiones, a la transmisin devirus,sobre todo el
VIH (SIDA)en los aos 80,loquesignificun
graveretrocesoenlavidadeloshemoflicos.
A mediados de esa misma dcada se introdujeron los primeros mtodos de inactivacin viral en los
concentradosliofilizados,transformndolosenproductosmuchomsseguros.
Actualmente,losconcentradoslioflizadosdedobleinactivacinviralconstituyenderivadosdelplasmams
segurosyseestnevaluandoeintroduciendoconstantementetecnologadepuntaenestosproductosque
permitaninactivarnuevosvirusyotrosagentesinfecciosos,comolospriones,quepodranrepresentar

unaamenazaparalosqueutilizanproductosderivadosdelplasmahumano.
En los ltimos aos, el desarrollo de la ingeniera gentica ha hecho posible iniciar una nueva era en el
tratamiento delaenfermedad. Desdehaceunospocosaos,sehandesarrolladopreparadosmspurosde los
factoresdecoagulacin, sin necesidad deplasma humano.Elfactor VIIIrecombinante,elms masificado,se
produceapartir declulascultivadasenlaboratorio. LaFederacinMundialdeHemofiliarecomiendael uso
deproductosrecombinantes, yaquegarantizanunamayorseguridadconlamismaeficaciaquelosproductos
plasmticos.
Existen enormes expectativas de tratamiento mediante terapia gnica, que consiste en la introduccin de
genes en clulas determinadas del paciente que sean capaces de combinarse con el material gentico
existente,aportandolainformacinquefaltaparafabricarlaprotenadeficitariacausantedelaenfermedad.
El objetivo de la fisioterapia en el tratamiento de la hemofilia, como profilaxis, es aconsejar y programar
actividades fsicas y deportes con riesgos mnimos, que prevengan la aparicin de lesiones msculo
esquelticasconsecutivasaunadeficientecondicinfsica.
Por otra parte, respecto al tratamiento de lesiones, la fisioterapia colabora en la resolucin del episodio
hemorrgico, actasobrelainflamacin,disminuyeeldoloryrecuperalafuncinperdida,procurandoevitaro
disminuirlassecuelas.
Pronstico
Hoy en da la supervivencia de un hemoflico es alta, gracias al suministro por va intravenosa del factor
antihemoflico.Laspersonasquepadecenesta enfermedad puedenllevarunavidacompletamentenormalcon
untratamientoadecuado.
Directricesdeactuacinconpacienteshemofflicos

Nuncasuministrar
cidoacetilsaliclico
aunpacienteconhemofilia.
Esttotalmentecontraindicadalainyeccinintramuscular.
Coberturahemostticaconfactor.

Herencia
Las
hemofilia Ayla
hemofiliaBson deherenciagonosmica (sexual,ligadaal cromosomaX);elgenalterado
enlahemofiliaAselocalizaenellocus
Xq2S,y
eldelahemofiliaB,
enXqll.l
#27.2.
Aspues,tieneunaprevalenciamuchomayorenlosvarones,dondeactacomo
carcterholndrico:

Conunpadrehemoflicoymadresananoportadora:el100%desushijassern
portadorassanas(heredanelalelomutadodelpadre),yel100%deloshijos
sernsanosnoportadores(notienendequinrecibirelXmutado).
Conunpadrehemoflicoymadresanaportadora(heterocigota):el50%delas
hijassernportadorassanasyel50%delashijassernhemoflicas(fallecenya
quelasmujeresnopuedentenerhemofilia).Encuantoaloshijosvarones,el
50%sernhemoflicos(puesrecibenunnicoXmaterno,queenestecasoesel
mutado)yel50%sernsanosnoportadores(hanrecibidoelXsindefecto).
Conunpadresano*ymadreportadorasana:el50%delashijassernsanasno
portadoras,yel50%sernsanasportadoras.Encuantoaloshijosvarones,al
igualqueenelcasoanterior,el50%sernhemoflicosyel50%sernsanosno
portadores.

LahemofiliaCesdeherenciaautosmicarecesiva,conigualfrecuenciaenambossexos.
*Ntesequenocabelaposibilidaddeunvarnportador
La hemofilia es una afeccin que padecen casi exclusivamentelosvarones, ycasitodosloshemoflicosson
hijosdemadressanas, portadorasdelgen,esdecir queensusantepasadosexistialgnhemoflico,peroen
casi un tercio de los pacientes haocurridosinquehayaunhistorialfamiliar. En estos casos, la hemofiliaes
producidaporunamutacinenelgendelamadreodelnio.
La enfermedad ha sido especialmente estudiada porqueafecta agran partedelas familiasrealeseuropeas,
por lo menos aquellas cuyos miembros descienden de la reina Victoria de Inglaterra quien transmiti la
hemofiliaauno desushijos (quefallecidehemorragiainternatras unacada)yaalmenosadosdesushijas
quefueronlasqueextendieronlaenfermedadporlasfamiliasrealeseuropeas.Noseconocancasosde
hemofiliaentre losantepasadosde lareinaVictoriay estoera normal, sesuponequelaenfermedadapareci
pormutacindeunodelosalelesnormalesdesta.
Asesoramiento
gentico
Enlas familiasenlasquealgnmiembro seencuentreafectadoesimportantedetectarlasmujeresconriesgo
de ser portadoras y realizarelasesoramiento gentico. Loidealesrealizaresteasesoramiento antes deque
cualquiermujerconriesgodelafamiliaseplanteetenerdescendencia.
El asesoramiento debe considerar dos aspectos: los datos que indican la gravedad de las manifestaciones
hemorrgicasyelconocimientodequelasmujeresdeunafamiliaconpacienteshemoflicosson portadorasde
laenfermedad.
Lafamilia debeconocer lasimplicaciones delaenfermedad,cmose hereda,laprobabilidaddeque vuelvaa
sucedery lasalternativasqueexisten.El asesoramientogentico debeserunprocesoeducativoeinformativo,
perodeningnmodoimpositivo.

DISTROFIAMUSCULARDEBECKER
Defectosenladistrofina
Carecedetratamiento

Asociaaundeterioroclnicoimparable
Enfermedadligadaacromosomax
Caracterizacindesuprotenadistrofina
Mutacinenelgendeladistrofinaperoenlosalelos
BDM
msleve
Tardeinicio.Lospacientestodavapuedencaminaralos16aosdeedad
Presenciadelafuerzaconservadadelmm.Flexordelcuello
Vidamediade20a40aos
Expresanalgodedistrofinaaunqueamenudoestaprotenaestaalteradayaparececon
nivelesbajos
BMD
sepuededemostrargeneralmentemediantelatcnicadenmunotransferenciawestern
einmunoflorecencia
Lospacientes
DMD
muestranconlasdostcnicasunaausenciacompletadedistrofinao
cantidadmuyescasa
DMD
enfermedadgenticamortal
Lacapacidadreproductivadelosvaronescon
BDM
eselevada,unaelevadaproporcinde
casosesheredadaylaproporcindemutacionesnuevasesescasa10%
Elcomplejodeladistrofinarealizavariasfuncionesimportantes
Esencialparaelmantenimientodelaintegridaddelamembranamuscularmediantelaunin
delaactinadelcitoesqueletoalamatrizextracelular
Colocacindelasprotenasenelcomplejodemaneraquepuedanactuarcorrectamente
Tratamiento

Principios

Noexisteuntratamientocurativo
Lentificarlaprogresindelaenfermedad,conservarlamovilidad,preveniry
corregirlacontracturasylaescoliosis
Controlarelpesoyoptimizarlasfuncionescardiacasypulmonares

Elevadafrecuenciasdemutacionesnuevas
Heterogeneidadalelica
Portadorasmanifiestanciertosgrados
Variabilidadfenotpica

Caractersticasfenotpicasprincipales

Edaddeinicioinfancia

Debilidadmuscular

Hipertrofiadelaspantorrillas

Ligerodficitintelectual

Valoreselevadosdecreatincinasasrica

DISTROFIAMUSCULARDEDUCHENNEoDISTROFIAMUSCULARPROGRESIVA(DMD)
Etiologaeincidenciadelaenfermedad
EnfermedadhereditariaconunpatrntiporecesivoligadoalcromosomaX
Esladistrofiamuscularmscomn.
Esunamiopatadeorigengenticoqueproducedestruccindemsculoestriado.
Afectaatodaslasrazas.
Elgen
DMD,
quecodificaladistrofina,seencuentraXp21.2GuillaumeBenjamnAmand
Duchenne
1en3500neonatosvaronesvivos
Gentica
Trastornoregresivo,ligadoX
TercerapartedeloscasossonmutacionesnuevasDosterceras
parteslamadreesportadora

Elgen
DMD
codificaladistrofina,protenaintracelularMsculoliso,
esquelticoycardiacoNeuronascerebrales
Patognesis
Protenasasociadasalsarcolema,alqueconfierenestabilidad
Mutacionesenelgen
DMD
comprendengrandesdeleciones6065%
Duplicaciones510%
Pequeasdeleciones,insercionesycambiosdenucleotidos2530%
Elgen
DMD
ysuproducto2300kbmayortamaodetodalaespecieesungenmuycomplejocon79exones7
promotoresconespecificidadtisularyempalmediferencial
LoscambiosdenucleotidosocurrenaloladodeltodoelgenperosobretodoenlosdinucleotidosCpG
Novoseproduceenovognesisyespermatognesis

Fenotipoehistorianatural

Varones
Miopataprogresivaqueproducedegeneracinydebilidadmuscular,comienzaporlosmm.
Delacinturaplvicayflexoresdelcuello,progresahacialacinturaescapular,mm.Distalesde
laspiernasyeltronco
Suelepresentarseentrelosvaronesde35aosconanomalasdeladeambulacin
5aosmaniobradeGOWERSytieneseudohipertrofiadelaspantorrillas
12aoslimitadoalacilladeruedas
Comienzanadesarrollarcontracturasyescoliosis
Muereporalteracionespulmonaresycardiacas
Fallecimientopromedio18aos
95%compromisocardiaco
84
%
afectacincardiacaalaautopsia
50%insuficienciacardiaca
Dilatacingstrica,leoyparlisisvesical
1Desviacinestndarpordebajodelamediaycasiunterciopresentaungradoderetraso
mental
Mujeres
Lamayoradelasmujeresportadorastienenanomalascardiacas,comocardiomiopatadilatada,
dilatacindelventrculoizquierdoyalteracionesenECG
70%muestranconcentracionesdecreatinaquinasaligeramenteelevadas19%delasmujeres
adultasportadorasmuestraunaciertadebilidadmuscular8%miocardiopatiagravey
discapacidadmuscularproximalintensa

CONTROLYTRATAMIENTO

HistoriafamiliaryenelanlisisdelADN

Biopsiamuscular

CuantificacindelaCPK(fosfocreatinakinasa)

Inmunoreacctividadaladistrofina

Noexisteuntratamientocurativo
Lentificarlaprogresindelaenfermedad,conservarlamovilidad,preveniry
corregirlacontracturasylaescoliosis

Controlarelpesoyoptimizarlasfuncionescardiacasypulmonares

Glucocorticoides

Trasferenciagnica

Ayudapsicolgica
Siunamadreesportadoracadahijovarnpresentaun50%deriesgodetener
atrofiamusculardeDuchenneycadahijapresentaun50%deriesgodeheredar
lamutacin
DMD

SxdecromosomaXfragil

Esunadelasenfermedadescausadasporexpansinderepeticionesinestables,formadaspor3omsnucletidos.A
medidaquelosgenessusceptiblessetransmitendegeneracinengeneracinelnmeroderepeticionesaumenta
masalldelrangopolimorfodemodoque
alteranlaexpresinyfuncindelgen.
Unaexplicacinbioqumicaeselerrorenlareplicacinllamado"Emparejamientoincorrectocondeslizamiento"

SNDROMEDECROMOSOMAXFRGIL
Eslasegundacausaderetrasomentalenvarones,seheredaenformadetrastornoligadoalX.Tiene
Penetranciaenmujeresdel5060%.Ysufrecuenciaesdel/4milRNV.
Elmarcadorcitogenticoseencuentraenfte|27.3)dondelacromatinanosecondensaadecuadamenteen
lamitosis.
NormalXFrageX

Sedebelaexpansindeltriplete
CGG
lonormalsonmenosde60repeticiones,ycada9o10repeticiones
deCGGhayunAGG.Estosellevaacaboenlaregin5'notraducidadelprimerexndelF/VJRJl(fragileX
mentalretardation1).

Qupasacuandohaymsde200copias?
Ocurreunametilacinexcesivadecitosinasdelpromotorde
FMR1,
estointerfiereconlarepcacino
condensacindelacromatina.Estoimpidelafuncinnormaldelpromotorbloqueandolatraduccin.El
genafectadoesel
FMRP
(FrageXMentalRetardationProtein)unaprotenadependientedeRNAque
apareceenpolirribosomasparasuprimirlatraduccindeprotenasapartirdesusobjetivosdeRNA
implicadosenlaestructuradecitoesqueleto,transmisinsinptcaymaduracinneurona!(locual
explicaelretrasomentalyalteracionesdelaprendizaje.
Esmsabundanteenlasneuronas,donderegulalatraduccindeprotenasnecesariasparalaformacin
desinapsisyselocalizaenlasespeinasdendrrticas.EnelcerebrodepersonasconXfrgilseveun
incrementodeladensidaddeespinasdendrrticasinmadurasyexcesivamentelargas.


Manifestacionesclnicas
Loshombrestienenunretrasomentalmoderadoylasmujeresslolopresentanlevemente.Tienen
muchasalteracionesdelcomportamientocomohiperactividad,palmean,semuerden,rabietas,
mantienenpococontactoocularyautismo.Losniosnopresentaninicialmentemuchas
caractersticas

fenotpicasmsquemacrocefalia,alllegaralapubertadpresentancaraalargada,mandbulayfrente
prominente,orejasgrandesymacroorquidia.

ParadiagnsticopuedenusarsePCRqueslodetectaelestadonormalaldepremutacin,SouthernBlotque
puededetectartodoslosrangosderepeticiones,FISHyanlisisdesecuencia.
Elmanejosehaceconintervencintempranadeldesarrollo,medianteeducacinespecialymanejo
farmacolgicoparalosproblemasdecomportamiento.
Consejogentico:LasmadresconestadopremutacintienenmsposibilidadesdetenerdescendenciaconSx.
deXfrgiloSxdetemblorataxiaasociadoaXfrgil.

DistrofiaMiotnica
Haydostiposdedistraasmiotnica(DM1yDM2/PROMM).DeltipoI(DMl)esladistrofia
muscularmscomneneladulto.Fuedescritoen19O9porSteinert,quienconsiderqueerauna
variantedemiotonacongnitaenelmismoaoporBattenyGibb,quienloreconocicomouna
entidadclnicanica.

A
D
DMlsecaracterizaporunpatrndeherenciaautosmicodominanteconunaltonivelde
penetranciajatopografaespecialdelaatrofiamuscular,miotonaasociada,ylaocurrenciade
cambiosdistrficosenlostejidosnomusculares(loscristalinosdelosojos,testculosyotras
glndulasendocrinas,lapiel,elesfago,elcorazn,y,enalgunoscasos,elcerebro).Ciertos
msculos,elmsculoelevadordelprpado,lacara,masetero,esternocleidomastoideo,yel
antebrazo,lamanoylosmsculospretibiales,sonconstantementeinvolucradosenelproceso
distrfico.
Apesardeciertavariabilidadclnicadeladistrofiamiotnica,elgendefectuosoenelprimertipoha
sidolamismaencadapoblacinquesehaestudiado.Enestelocusdelcromosoma19qenque
existeundefectomolecularespecfico,unasecuenciadetrinucletidosinestables(CTG)enelgen
DMPKqueesmslargoenlosindividuosafectadosqueenlossujetossanosoloshermanosno
afectados.Mientrasquelosindividuossanostendrde5a3OrepeticionesCTC,lospacientescon
distrofiamiotnicatienende5Oa2.OOO.Secuenciasmslargasseasocianconenfermedadms
grave,yaumentadetamaoatravsdegeneracionessucesivasconduciraunaocurrencia
(anticipacin).EsdegranintersqueestossegmentosCTGrepetidosnocodificanparaunaprotena
(esdecir,sonintrnicas),muydiferentedecondicionescomolaenfermedaddeHuntingtonenel
queloscdigosdeexpansindetripletesdesecuenciasdeaminocidosenunaprotena.
Cuantomsraroyeltipomslevedistrofiamiotnica2(DM2)escausadaporunarepeticin
tripleexpansinenelgenenelcromosoma3CNBP.
Unelementocriticoenlapatognesisdeestaenfermedadenlosdostiposesla
acumulacinintranucleardelaampliacindesecuenciasdeARN,lascualesperturbanla
regulacindelsplicingalternativodelmRNAyperturbanlaexpresindemuchosgenes,
loquelosmltiplessistemasafectadosclnicamente.
CaractersticasclnicasdelaDMl
Enlamayoradeloscasosdedistrofiamiotnica,ladebilidadyatrofiamuscularnoson
evidenteshastalavidaadultatemprana,peroquepuedenpresentarenlainfancia,porlo
generalcondebilidadfacialyptosis.Adems,unaneonatalsevera(congnita)formadela
enfermedadesbienconocidaysedescribeporseparadomsadelante.
Enlaformaadultacomnaprincipiosdelaenfermedad,lospequeosmsculosdelasmanos
juntoconlosmsculosextensoresdelantebrazosonamenudolosprimerosseatrofian.En
otroscasos,laptosisdelosprpadosyladelgadezyladesidiadelosmsculosfacialespueden
serlosprimerossignos,anterioresalaparticipacindeotrosmuscularpormuchosaos.La
atrofiadelosmsculosmaseterosllevaalestrechamientodelamitadinferiordelacarayla
mandbulaes
delgado y mal colocado de manera que los dientes no ocluyen adecuadamente. Esto,juntocon laptosis,
calvicie frontalyfrentearrugada, imparteunafisonomadistintivaque,unavezvisto,se puedereconocer de
un vistazo ("cara de hacha").El esternocleidomastoideosson casi siempredelgados y dbiles,yseasocian

conunaexageradacurvaturahaciaadelantedelcuello("cuellodecisne").
Farngeosylarngeosresultadosdebilidaddeunavozmontona,nasal.Elmsculodelteropuedenser
debilitadas,interfiriendoenelpartonormal,yesamenudoelesfagodilatadodebidoalaprdidadelas
fibrasmuscularesenelestriado,ascomopartesdelmsculoliso.Megacolonseproduceenalgunos
pacientes.
Debilidaddiafragmticaylahipoventilacinalveolar,dandolugarabronquitiscrnicaylasbronquiectasias,
soncaractersticascomunesafines,ascomoanomalascardacas,siendoestosltimosmsamenudoun
resultadodeunaenfermedaddelaparatodelaconduccin,dandolugarabradicardiayunintervaloPR
prolongado.
Elprolapsovalvularmitralyladisfuncindelventrculoizquierdo(miocardiopata)sonlasanomalasmenos
frecuentes.
La enfermedad progresa lentamente, con la participacin progresiva de los msculos proximales de las
extremidadesylosmsculosdeltronco.

Lacuartacaractersticaimportantedelaenfermedadeselcambioenlostejidosnomuscularesdistrficos.El
mscomndeellosesopacidadeslenticulares,alrealizarunexamenconlmparadehendiduraenel9Opor
cientodelospacientes.Microscpicamente,elmaterialcristalino(probablementeloslpidosyelcolesterol,
quecausanlairidiscencia)seencuentraenlasvacuolasylagunasentrelasfibrasdelcristalino.Enpacientesde
edadavanzada,unacatarataestrelladaslentamenteseformaenlacortezaposteriordelcristalino.
LevesamoderadosgradosderetrasomentalsoncomunesenlaDMl,yelpesodelcerebroenvariosde
nuestrospacientesfuede2OOgmenosqueenlasnormales
de
lamismaedad.Altimahoradelavidaadulta,
algunospacientessevuelvensospechosas,argumentativo,yolvidadizo.Enalgunasfamilias,unaneuropata
sensoriomotorahereditariapuedeseraadidoalaenfermedadmuscular.Otrasanomalasnoespecificas,
comohiperostosisdeloshuesosfrontalesylacalcificacindelosgangliosbsales,yaseanfcilmente
discernidosporlaTC,parecesermscomnenpacientescondistrofiamiotnicadeloquesonenpersonas
sanas.
Laalopeciafrontalprogresiva,comenzandoaunaedadtemprana,esunrasgocaractersticodeloshombresy
lasmujeresconestaenfermedad.Atrofiatesticularcondeficienciaandrognica,lareduccindelalibidoola
impotenciaylaesterilidadsonmsfrecuenteslasmanifestacionesenhombres.

DistrofiaMiotnicaCongnita
Harper(1975)hipotonaprofundaydiplejafacialalnacersonlascaractersticasclnicasms

importantes;miotona,brillaporsuausencia.Cadadelosprpados,ellabiosuperiordetiendasdecampaay
lamandbulaabiertaimpartenunaspectocaracterstico,quepermiteelreconocimientoinmediatodela
enfermedadenelrecinnacidoyelnio.Ladificultaddesuccinyladeglucin,laaspiracinbronquialy
respiratoriasestnpresentesenmayoromenorgrado,lostrastornosdeestosltimossonresponsablesdeun
grupopreviamentedesconocidodelamortalidadneonatal.
Enneonatossupervivientes,retrasomotoryeldesarrollodelhabla,dificultadparatragar,delevea
moderadamentegraveretrasomental.

Unavezquesealcanzalaadolescencia,laenfermedadsigueelmismocursoquelaformamstarde.
Miopatamiotnicaproximal(PROMM,DM2)
Bajoestenombre,Ricberysuscolegas(1994,1995)describiunamiopatacaracterizaporherencia
autosmicadominante,debilidadmuscularproximal,lamiotonaylascataratas.Eliniciofueentre2Oy4O
aosdeedad,consntomasintermitentesmiotnia
de
lasmanosylosmsculosproximalesdelapierna,

seguidodeunleve,debilidadlentamenteprogresivadelosmsculosdelasextremidadesproximalsinatrofia
significativa.EncontrasteconDMl,cataratassedesarrollaronenlamitaddesuspacientes.Elinicioenla
infancia,ptosis,debilidaddelacara,lamandbulaylosmsculosdistalesdelmiembro,yalteracionesmentales
fueronlosgrandes***ausentes.
Eldefectoenelgenparaestaenfermedadsehalocalizadoenelgenenelcromosoma3qCNBPdondehayuna
expansindeunCCTGrepite.AligualquelaCTGseexpandienladistrofiamiotnica,laexpansinenCCTG
PROMMseasociaconlaacumulacinintranucleardelaampliacindelatranscripcindelARNyaligualquela
CTGserepitedeladistrofiamiotnica,lossegmentosCCTGnocodificanparaunaprotena.

SndromedeBeckwithWiedemann

Improntagenmica:

Procesonormaloriginadoporcambiosen lacromatina comomodificacincovalente delDNA,metilacin de

citocina para formar 5 metilcitocina; modificacin o sustitucin de tipos especficos de histonas en la
cromatina.
Sucede en las clulas germinales. Influye en la expresin de 1 gen pero en su secuenciaprimariadeDNA.
Marca ciertos genes comoprocedentesdel padreodelamadre.Controlalaexpresingnicadela reginque
presentalaimpronta.
Centrosde impronta:elementosdelDNAqueinician la modificacin epigenticaenlacromatina; estn enel
interior de las regiones de impronta, controlan la conversin, en las clulas germinales para que puedan
heredarsecorrectamentelasregionesdeimpronta.
Caractersticadelosgenesimprintados:eneltejidorelevantesoloseexpresa1alelo,elmaternoopaterno.
SndromedeBeckwithWiedemann
Comn en todas las etnias, suele ser espordico, tambin puede heredarse como rasgo autosmico
dominante.Afecta1decada13,700nacidosvivos.
Por desequilibrio en la expresin del imprinting gnico en la regin p!5 del cromosoma 11. Esta regin
comprendelosgenes:

Transcritosperonotraducidos:H19,
KCNQOT1

Codificanprotenas:
o
CDKN1C:quecodificasupresordelciclocelular,inhibidordelacinasadependientedeciclinale
que acta en el control de ciclo c, tambin es un supresor tumoral; tambin evita que el
desarrollodelfetoseademasiado.
o
IGF2: Codifica Factordecrecimientoparecido alainsulina 2queesesencialencrecimientoy
desarrolloantesdelnacimiento,promueveproliferacincelular;esmuyactivo endesarrollo
fetal,masqueenadulto

Normalmenteelimprintingylaexpresindeesosgenessedansoloen elalelomaternoIGF2yKCNQOT1quesu
transcripcin suprimela transcripcindelacopiapaternadeCDKN1C;osolo enelalelopaternoCDKN1CyH19
yquesutranscripcinsuprimelatranscripcindelacopiamaternadeIGF2.
Eldesequilibrioenlaexpresindelimprintingoriginaelsndromeypuedeocurrirpor:Prdidade
expresindelalelomaternoCDKN1Cenlamayoradecasos

Pordisomauniparentalpaternaen1020%deloscasosenlasquehay2genesactivosde

copiapaternayhayunaprdidadeexpresindelCDKN1Cmaternoeincrementodela
expresindeIGF2.Afectasoloalgunasclulas:Mosaicismo
Pormutacinenalelomaterno
de
CDKN1Cen510%decasosespordicosyen40%delos
casosautosmicosdominantes.

En general se observa en 60% casos hipometiladn del KCNQOT1 materno y en 27% de los casos=
hpermetilacinde genmaterno H19= exceso deexpresindeIGF2.Loquedacomoresultadounaexpresin
inadecuadadeIGF2de los alelasprovenientesdelos2progenitoresyentonceshayuncrecimiento excesivo.Y
laprdidadeexpresindecopiamaternadeCDKN1Celiminalimitacinalcrecimientofetal.
CLNICA

Crecimientoexcesivopreyposnatal
50%
prematuros,grandesparasuedadgestacional
Placentasgrandes,complicanconpolihidramnios
Complicaciones

Onfalocele

Macroglosia

Hipoglttemianeonatal

Cardiomiopata

50%
sufremalformacionesrenales,Ca2+urinarioelevado,nefrocalsinosisyUtiasis
Otros

Defectosenparedabdominal^herniaumbilical,distaisdelosrectos

Visceromegalia='suprarrenales,hgado,bazo,pncreas,rion

Hemihiperplasia

Tienenriesgoaumentadodedesarrollartumoresembrionarios

TumordeWillims

Hepatoblastoma

Riesgoglobal7.5%,disminuyedeformaacentuadaapartirdelos8aos

CONTROLYTRATAMIENTO
Tratamientosintomtico

Reaparacindelonfalcele

Controldehipoglucemia

Requieretcnicasespecialesparalaalimentacindebidoalamacroglosia

Intervencinqxenlongituddepiernas,malformacionesrenales,defectos
abdominales

Hipercalciuria:tratamientoparadisminuirexcresindecalcio
Cribadoperidicoparadescartarpresenciadetumoresembrionarios

Ecografaabdominal:cada3mesesdurantelosprimeros8aos

Medicindealfafetoprotena