Metabolismo do heme - Rui Fontes

Metabolismo do heme
1. As hemoprotenas so constitudas por uma ou mais cadeias aminoacdicas (a apo-protena) e por um ou
mais grupos prostticos designados por heme. O heme uma porfirina que contm Fe2+. So exemplos de
hemoprotenas, a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos da cadeia respiratria, os citocromos P450, a
catlase, as peroxdases e a pirrlase do triptofano.
2. O heme pode ser descrito como sendo formado por protoporfirina III, um composto corado e fluorescente
que contm pontes metenilo (no metileno como nos porfirinognios precursores que so incolores e no
fluorescentes) unindo 4 anis pirrlicos (4C,1N), e Fe2+. Os anis pirrlicos das porfirinas (e
porfirinognios) so, tradicionalmente, numerados de I a IV e cada um deles tem ligadas duas cadeias
laterais. As cadeias laterais da protoporfirina III podem ser descritas pela seguinte sequncia: metil, vinil,
metil, vinil, metil, propinico, propinico, metil.
3. O heme sintetizado na maioria das clulas do organismo, nomeadamente nas clulas da medula ssea
precursoras dos eritrcitos e nos hepatcitos. No processo de sntese do heme o primeiro passo catalisado
pela sntase do cido -aminolevulnico (ALA) (ver Equao 1). O grupo prosttico da sntase do ALA o
piridoxal-fosfato. Na reao ocorre transferncia do resduo de succinato do succinil-CoA para a glicina e
uma descarboxilao: a sntese do heme pode, assim, ser considerado um processo cataplertico e o heme
um derivado da glicina. A atividade da sntase do cido -aminolevulnico o passo limitante da velocidade
da via metablica e o produto final da via (o heme) inibe a sntese desta enzima.
Equao 1

succinil-CoA + glicina ALA + CoA + CO2

4. Na via metablica de sntese do heme duas molculas de ALA originam, por ao cataltica da desidrtase
do ALA (ver Equao 2), o porfobilinognio que contm um anel pirrol com duas cadeias laterais distintas
(cidos actico e propinico).
Equao 2

2 ALA 2 H2O + porfobilinognio

5. Por ao sequencial de duas enzimas (a sntase do uroporfirinognio I e a cosntase do uroporfirinognio III)

forma-se o uroporfirinognio III que contm 4 anis pirrlicos ligados por pontes metileno (ver Equao
3). Nestas reaes perdem-se, como amnio, 4 dos 8 tomos de azoto que provinham da glicina. No
uroporfirinognio III as cadeias laterais dos anis pirrol so os cidos actico e propinico e ocorrem por
esta ordem: actico, propinico, actico, propinico, actico, propinico, propinico, actico. Ao contrrio
do que acontece no uroporfirinognio I (um ismero que no , normalmente, intermedirio neste processo)
as cadeias laterais do anel pirrol IV do uroporfirinognio III esto invertidas.
Equao 3

4 porfobilinognio uroporfirinognio III + 4 NH4+

6. Sucessivamente forma-se o coproporfirinognio III (descarboxlase do uroporfirinognio III que catalisa a

descarboxilao das quatro cadeias laterais acetato a metilo; ver Equao 4), o protoporfirinognio III
(oxdase do coproporfirinognio III que catalisa a descarboxilao e oxidao dos propionatos dos anis I e
II a vinilos; ver Equao 5), a protoporfirina III (oxdase do protoporfirinognio III que catalisa a oxidao
das pontes metileno a metenilo; ver Equao 6) e finalmente o heme, pela incorporao de Fe2+ na
protoporfirina III (sntase do heme; ver Equao 7).
Equao 4
Equao 5
Equao 6
Equao 7

uroporfirinognio III coproporfirinognio III + 4 CO2

coproporfirinognio III + O2 protoporfirinognio III + 2 CO2 + 2 H2O
protoporfirinognio III + 3O2 protoporfirina III + 3 H2O2
protoporfirina III + Fe2+ heme

7. Algumas enzimas da via metablica da sntese do heme so citoslicas (desidrtase do ALA, sntase do
uroporfirinognio I, cosntase do uroporfirinognio III e descarboxlase do uroporfirinognio;
correspondentes s equaes 2-4). Contudo, a primeira enzima da via metablica (sntase do ALA; ver
Equao 1) e as ltimas 3 (oxdase do coproporfirinognio, oxdase do protoporfirinognio III e sntase do

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heme; ver equaes 5-7) so mitocndricas. Significa isto que existem na membrana interna da mitocndria
transportadores para o ALA (que sai) e para o coproporfirinognio (que entra).
8. O catabolismo do heme tem lugar principalmente em clulas macrofgicas do bao, fgado e medula ssea
e inicia-se com a ao cataltica do sistema microssomtico oxignase do heme; este sistema catalisa a
rotura entre os anis pirrlicos I e II do heme formando-se biliverdina (ver Equao 8). A biliverdina , por
sua vez, reduzida a bilirrubina; esta reao dependente do NADPH e catalisada pela redtase da
biliverdina (ver Equao 9). A bilirrubina formada nesta fase do processo diz-se no conjugada,
lipossolvel e viaja no plasma ligada albumina. A albumina no atravessa a membrana glomerular renal
e, por este motivo, a bilirrubina no conjugada no passa para a urina.
Equao 8
Equao 9

heme + 3 O2 + 3 NADPH biliverdina + CO + 3 NADP+ + 3 H2O + Fe3+

biliverdina + NADPH bilirrubina + NADP+

9. A bilirrubina no conjugada entra para os hepatcitos por difuso facilitada e reage com o cido
glicurnico numa reao catalisada pela transfrase do cido glicurnico (ver Equao 10). Nesta reao o
dador do cido glicurnico bilirrubina o UDP de cido glicurnico e forma-se diglicuronil-bilirrubina,
tambm designada de bilirrubina conjugada. A bilirrubina conjugada hidrossolvel sendo excretada para
a rvore biliar por mecanismos de transporte ativo. No lmen do intestino, a bilirrubina conjugada sofre a
ao de bactrias dando origem ao urobilinognio que pode ser reabsorvido e de novo excretado na bile
(ciclo entero-heptico do urobilinognio). O urobilinognio pode, em contacto com oxignio, ser oxidado
a urobilina (ou ao composto similar estercobilina) que tem cor castanha corando as fezes e sendo tambm
parcialmente responsvel pela cor normal da urina.
Equao 10

2 UDP-glicurnico + bilirrubina 2 UDP + diglicuronil-bilirrubina

10. A ictercia um sinal clnico que consiste na colorao amarelada da pele, mucosas e esclertica do olho
causada por aumento da bilirrubina. Pode ser causada por (1) aumento da sua sntese (ou seja, aumento do
catabolismo do heme como acontece, por exemplo, na ictercia fisiolgica do recm nascido), (2)
diminuio da velocidade de conjugao ou (3) alteraes no processo de excreo de origem mecnica
extra-heptica (como, por exemplo, uma obstruo no canal coldoco por clculos ou neoplasias) ou por
leso das clulas hepticas com edema concomitante e consequente obstruo intra-heptica da rvore
biliar (como, por exemplo, na hepatite vrica). Nos dois primeiros casos a bilirrubina no conjugada (tambm
designada por bilirrubina indireta) aumenta no plasma. No terceiro caso sobretudo a bilirrubina
conjugada (tambm designada por bilirrubina direta) que aumenta no plasma. Porque a bilirrubina
conjugada no se liga albumina filtrada no glomrulo renal e aparece na urina, corando-a de cor de
vinho do Porto. A incapacidade de excretar bilirrubina na bile implica a no formao de urobilina e,
consequentemente, nos casos em que h obstruo mecnica completa as fezes tm cor clara.
11. As expresses bilirrubina direta e bilirrubina indireta tm a sua gnese nos mtodos que, classicamente,
so usados em Qumica Clnica para o doseamento da bilirrubina srica [1]. Estes mtodos baseiam-se na
formao de um composto corado quando um determinado reagente reage com a bilirrubina. Quando a
reao feita na presena de substncias que promovem a dissociao da bilirrubina no conjugada da
albumina a que estava ligada, toda a bilirrubina srica contribui para a formao do composto corado e,
consequentemente, a absorvncia mediada corresponde bilirrubina total. Na ausncia de adio ao meio
reativo das substncias que promovem a referida dissociao, a bilirrubina que permanece ligada albumina
no reage e no contribui para a absorvncia medida; nestas condies, a absorvncia registada uma
medida da bilirrubina conjugada. Porque o valor obtido resulta da medio direta de uma absorvncia
chama-se a esta medida bilirrubina direta. O valor que resulta do clculo da diferena entre a bilirrubina
total e a bilirrubina direta designa-se de bilirrubina indireta. Do exposto se conclui que o valor da
bilirrubina indireta corresponde bilirrubina que estava no soro original ligado albumina, ou seja,
corresponde bilirrubina no conjugada.
1. Calbreath, D. F. (1992) Clinical Chemistry. A Fundamental Textbook., 1st edn, W. B. Saunders Company., Philadelphia

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