MM

10.07.2015

Introduccin a la
farmacocintica
Michael Meyer

M. Meyer

Farmacocintica

ndice
Introduccin
relevancia de farmacocintica
Aspectos bsicos de farmacocintica
parmetros farmacocinticos, modelos compartimentales, modelos
estadsticos, dosis nicos y mltiples
Biodisponibilidad
anlisis, base fsico-qumica
Procesos de ADME
absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Farmacocintica
Definicin
descripcin de los procesos a los que un frmaco es sometido a
travs de su paso por el cuerpo
liberacin
absorcin
distribucin
metabolismo
excrecin

Objetivo
seleccin de la dosis optima para la terapia

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica II
Objetivos
caracterizacin de propiedades ADME de un frmaco o
un metabolito en funcin de tiempo
determinacin del rgimen teraputico optimo
tipo y frecuencia de la administracin, dosis

concentracin teraputica del frmaco en el lugar de accin

comparacin de formulaciones diferentes del mismo frmaco
interacciones de frmacos (interacciones farmacocinticos)

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Aspectos bsicos de
farmacocintica

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica lineal y no lineal

Farmacocintica lineal
relacin lineal entre dosis y concentracin en el plasma sanguneo
dentro de un intervalo fijo siempre el mismo porcentaje de un
frmaco est eliminado
Farmacocintica no lineal
no relacin lineal entre dosis y concentracin en el plasma
sanguneo
factores de no linealidad: saturacin enzimtica, mecanismos
activos de eliminacin,

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

rea bajo la curva de niveles plasmticos

rea bajo la curva de niveles plasmticos
(area under the curve AUC)
administracin extravasal

8
6
4

Plasmakonzentration(mg/ml)

6
4

AUC

AUC

Plasmakonzentration(mg/ml)

10

10

administracin intravenoso

20

40

60

80

100

20

Zeit (h)
tiempo
(h)

40

60

80

100

tiempo
(h)
Zeit (h)

AUC C (t )dt
0

M. Meyer

Farmacocintica

rea bajo la curva II

Normalmente se usa la regla de trapecio para calcular el valor de la
integral definida (integracin numrica).
Integracin
Numerischenumrica
Integration

( - )

( - )

Plasmakonzentration (mg/ml)

10

time (h)

10

Zeit (h)

concentracin plasmtica
c0, c1, , c10 en el momento
t = 0,1, 2, , 10 h
M. Meyer

Farmacocintica

si es preciso extrapolacin t
Farmacocintica

MM

10.07.2015

Aclaramiento
Muchos frmacos son eliminados por un proceso del primer orden,
i. e. la eliminacin es proporcional a la cantidad del frmaco en el
plasma.
Aclaramiento (Clearance CL)
volumen del plasma depurado del frmaco por unidad de tiempo
el aclaramiento es constante y independiente de la concentracin
si el proceso es lineal.
relacin entre aclaramiento, dosis intravenosa y rea bajo la curva

CL
M. Meyer

Div
AUC

Farmacocintica

Volumen de distribucin
El volumen de distribucin Vd es la cantidad del frmaco en el
organismo dividida por su concentracin en el plasma

Vd

X
C

volumen aparente de disolucin necesario para obtener la

concentracin plasmtica observada.

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Semivida
Espacio de tiempo para eliminar la mitad de un frmaco (muchas
veces la fase terminal de la eliminacin)
Ejemplo
la semivida t1/2 de un frmaco es 2 horas
Qu porcentaje del frmaco se elimina en 4 horas?
2 h: 50% eliminado, 50% queda
4 h: 50 + 25% = 75% eliminado, 25% queda.
Relacin con variables primarias

t1/ 2 0.693
M. Meyer

Vd
CL
Farmacocintica

Modelos compartimentales
Cintica lineal para un bolo intravenoso
bolo iv

ke

Compartimento 1

Ecuacin diferencial de primer orden

c concentracin plasmtica
ke constante de eliminacin
t tiempo

concentracin plasmatica

10

dc
ke c
dt

c c0 e ket

c (mg/ml

Integracin

20

40

60

80

100

tiempo (h)

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Modelos compartimentales II
Semivida y cintica de primer orden
concentracin plasmatica

10

c c0 e ket
c (mg/ml

ln c ln c0 ket ln e

ln c ln c0 ket
c0
ln c0 ket1/ 2
2
ln c0 ln 2 ln c0 ket1/ 2

ln

20

40

60

80

100

tiempo (h)

representacin semilogarthmica

ordenada al origen

ln c0

ke

-1

t1/ 2 ln 2 / ke

pendiente de la recta
0

ln c (mg/ml)

ln 2 ket1/ 2

-2

t1/ 2 0.693 / ke

20

40

60

80

100

tiempo (h)

M. Meyer

Farmacocintica

Modelos compartimentales II
Cintica de orden cero
cambio constante e independiente de la concentracin

dc
ke
dt
integracin

c c0 k e t

disminucin lineal de la concentracin

Ejemplo
la eliminacin de etanol es aproximadamente un proceso de orden
cero por la capacidad limitada de alcohol deshidrogenasa
(cantidad eliminada 0.1 g h-1 kg-1 peso corporal)
eliminaciones de orden primero son mas relevantes
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Modelos compartimentales III

Modelo monocompartimental para la administracin intravenosa y
eliminacin mltiple

ke1

bolo iv

ke2

compartimento 1
ke3

eliminacin via
metabolismo, orina,
bilis,

Modelo monocompartimental para la administracin extravasal

dosis

M. Meyer

ka

compartimento 1

ke

Farmacocintica

Modelos compartimentales IV
Modelo bicompartimental para un bolo iv

bolo iv

ke
compartimento 1
k12

k21

compartimento 2

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

MM

10.07.2015

Administracin extravasal
Absorcin e eliminacin de primer orden
ka

funcin
de Bateman
Bateman-Funktion

eliminacin
Eliminierung
40
30
20

Plasmakonzentration (ng/ml)

-10
-20
-30

20

40

60

80

-40

Plasmakonzentration (ng/ml)

10

absorcin
Resorption

Plasmakonzentration (ng/ml)

ke

compartimento 1

10

dosis

100

20

40

60

80

100

20

40

60

80

100

Zeit (h)

Zeit (h)

Zeit (h)

tiempo(h)

tiempo(h)

tiempo (h)

funcin de Bateman

c c0 e ket e kat

D ka
V k a ke

c0 f
M. Meyer

c c0 e ket

c c0 e k at

f biodisponibilidad, D dosis
V volumen de distribucin
k constantes de velocidad
Farmacocintica

Administracin extravasal II
Influencia de parmetros individuales en concentracin plasmtica
Bateman-Funktion
funcin
de Bateman

8
6
4

Plasmakonzentration (ng/ml)

8
6
4
0

Plasmakonzentration (ng/ml)

10

10

funcin
de Bateman
Bateman-Funktion

20

40

60

80

100

20

40

60

80

100

Zeit (h)

tiempo (h)

Zeit (h)

tiempo (h)

c0 = 40 ng/ml,
ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1

c0=20 ng/ml,
ka = 0.1 h-1, ke = 0.05 h-1

funcin
de Bateman
Bateman-Funktion

20
15
5

10

Plasmakonzentration (ng/ml)

8
6
4
0

Plasmakonzentration (ng/ml)

25

10

Bateman-Funktion
funcin
de Bateman

20

40

60

80

100

20

Zeit (h)

c0=40 ng/ml
ka=0.1 h-1, ke=0.1 h-1
M. Meyer

Farmacocintica

40

60

80

100

Zeit (h)

tiempo(h)

tiempo(h)

c0 = 40 ng/ml
ka= 0.1 h-1, ke= 0.01 h-1
Farmacocintica

MM

10.07.2015

Administracin extravasal III

Efectos de los cambios de parmetros individuales en la
concentracin plasmtica
concentracin plasmtica mxima cmax crece caso de que
c0 crece (i.e. dosis D o biodisponibilidad f crece)
ke desciende o ka crece
tiempo tmax sube en caso de que ka baja
concentracin plasmtica c = 0 en caso de que ka ke

AUCiv = AUCev en caso de que biodisponibilidad f = 1

M. Meyer

Farmacocintica

Cintica de las dosis mltiples

Cintica de bolo iv multiple
concentracin del frmaco oscila entre mnimo y mximo
acumulacin a un estado de equilibrio
Ejemplo
mltiple iv dosis cada12 horas, semivida t1/2 = 6h, concentracin
inicial 100 ng/ml
iv-administracin
multiple
Mehrfachdosierung

150
100

Plasmakonzentration (ng/ml)

80
60

50

40

Plasmakonzentration (ng/ml)

100

200

iv-administracin
unica
Einfachdosierung

10

12

Zeit (h) (h)

tiempo

M. Meyer

Farmacocintica

10

20

30

40

50

60

Zeit (h)
tiempo
(h)

Farmacocintica

10

MM

10.07.2015

Cintica de las dosis mltiples II

Parmetros farmacocinticos de dosis multiples

intervalo de dosificacin

AUC,ee

rea bajo la curva en intervalo en estado equilibrio estacionario

cmin,ee, cmax,ee

concentracin mnima y mxima en estado equilibrio estacionario

ctrough

concentracin al fin de un intervalo de dosificacin

inmediatamente antes de la dosis siguiente

cav,ee

concentracin media cav,ee = AUC,ee /

TCave

intervalo de tiempo con concentraciones excedentes cav,ee

PTF%

fluctuacin entre la concentracin mnima y mxima

PTF% = 100 (cmax,ee - cmin,ee) / cav,ee

ndice de acumulacin estimado de dosis nica

M. Meyer

Farmacocintica

Excrecin urinaria
Excrecin urinaria despus de un bolo intravenoso
bolo iv

ke
compartimento 1

ecuacin diferencial de primer orden

u cantidad de frmaco en orina
x cantidad de frmaco en plasma
ke constante de eliminacin
t tiempo

du
ke x
dt

integracin

ut u 1 e ke t
M. Meyer

Farmacocintica

cantidad del frmaco excretada en orina

hasta el tiempo t
Farmacocintica

11

MM

10.07.2015

Excrecin urinaria II
Excrecin urinaria despus de un bolo intravenoso
curva Kumulative
acumulativaUrinausscheidung
de excrecin urinaria

Ut mg

10

la cantidad del frmaco en el

organismo es la diferencia entre la
dosis iv y la cantidad en orina si la
excrecin urinaria es el mecanismo
nico de excrecin

10

Zeit(h)

tiempo (h)

ut u 1 e k e t
M. Meyer

Farmacocintica

Excrecin urinaria III

Parmetros farmacocinticos de excrecin urinaria
Ut1,t2

cantidad de frmaco en in orina en el intervalo de tiempo t1 a t2

cur

concentracin urinaria

Vur

volumen de orina

fe

fraccin de dosis de frmaco en orina

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

12

MM

10.07.2015

Momentos estadsticos

M. Meyer

Farmacocintica

Momentos de la curva de niveles plasmticos

Administracin intravenosa

AUC

AUMC

Se estima el tiempo medio de residencia de un frmaco con el cociente del

momento de orden uno (AUMC) y el momento del orden cero (AUC) de las
curvas de niveles plasmaticos
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

13

MM

10.07.2015

Tiempo medio de residencia

Tiempo media de una molcula de frmaco en el organismo
(mean residence time MRT).

AUMC tC (t )dt
0

AUMC
MRT
AUC

AUC C (t )dt
0

bolo intravenoso

t1/ 2 0.693 MRTiv

Michael Meyer

Farmacocintica

Tiempo medio de residencia II

Clculo numrico

MRT

AUMC
AUC

AUC c(t ) dt

AUMC tc (t )dt

- )

=
M. Meyer

Farmacocintica

- )

=
Farmacocintica

14

MM

10.07.2015

Tiempo medio de absorcin

Tiempo medio de residencia y absorcin
tiempo medio de absorcin (mean absorption time MAT)
MAT = MRTniv - MRTiv
diferencia entre los tiempos medios de residencia despus de una
administracin de una solucin intravenosa y extravasal (no intravenosa)

tiempo medio de disolucin (mean dissolution time MDT)

MDT = MATcomp. MATsol.
diferencia entre los tiempos medios de absorcin de un frmaco en
comprimido y en una solucin
M. Meyer

Farmacocintica

Biodisponibilidad y bioequivalencia

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

15

MM

10.07.2015

Biodisponibilidad
La biodisponibilidad absoluta F es el porcentaje de la dosis que
alcanza la circulacin sistemica.

Div AUCniv
100
Dniv AUCiv

D = dosis
(n)iv = (no)intravenoso p. ej. oral

Se usa la biodisponibilidad relativa para comparar administraciones

cualquieras
La biodisponibilidad no es una caracterstica del frmaco sino de la
aplicacin y de la forma galnica

M. Meyer

Farmacocintica

Biodisponibilidad II
Factores de influencia
factores fsico-qumicos
solubilidad, pK, lipophilo, permeabilidad, polimorfismo
factores farmacuticas
tamao de las partculas, solubilizante, densidad del comprimido
mtodo de administracin
factores locales
ingestin de alimentos, vmito, enfermedades de vaciado gstrico
metabolismo de primer paso
metabolismo de frmacos administrados por va oral en el hgado antes de
alcanzar la circulacin general

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

16

MM

10.07.2015

Regala de Lipinski para biodisponibilidad oral

(regla de 5)
Absorcin oral es improbable si dos o mas de los consideraciones
siguientes son violadas
descriptor

problema posible

PM 500

difusin lenta

logP < 5

demasiada lipofilia

donadores por enlaces de hidrgeno 5 demasiadas enlaces

con membranas
acceptores por enlaces de hidrgeno 10

C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Reviews 46, 3-26 (2001).
M. Meyer

Farmacocintica

Coeficiente de reparto octanol-agua

cociente entre las concentraciones de una
sustancia en n-octanol y agua

octanol
COct

Pow = cOct / caq

log Pow = log (cOct/caq)

acetamida
metanol
cido frmico
M. Meyer

Farmacocintica

log Pow
-1.155
-0.824
-0.413

ter etlico
p-dichlorobenceno
hexametilbenceno

agua
Caq

log Pow
0.833
3.370
6.410

Farmacocintica

17

MM

10.07.2015

Coeficiente de reparto octanol-agua II

Modelo de regresin lineal para la calculacin de log P derivado
de un conjunto de entrenamiento
log POW = ni ai
ni numero de tomos de tipo i
ai contribucin de cada tomo de tipo i a log POW

tipo de tomo
contr. ai
C1 aliftico
0.1441
C8 aromtico
0.08452
H1 H enlazado con C 0.1230
.

tipo de tomo
O2 alcohol
H2 alcohol

contr. ai
-0.2893
-0.2677

S. A. Wildman, G. M. Crippen, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 868 (1999).

Regla de Lipinski
Ejemplo
paracetamol
N-(4-hidroxifenil)acetamida

tomos donantes
tomos aceptores
peso molecular
log P (XlogP3)

M. Meyer

Farmacocintica

2
3
151.1
0.5

Farmacocintica

18

MM

10.07.2015

Bioequivalencia
Objetivo
demostracin de la equivalencia de dos preparaciones de un frmaco
basarse en la similaridad de parmetros farmacocinticos

Ejemplo
genrico frente a formulacin original
modificacin de excipientes

Parmetros
AUC, en adicin concentracin plasmtica mxima y tiempo en
el que se ha conseguido la concentracin plasmtica mxima
Anlisis
anlisis estadstica usando intervalos de confidencia

M. Meyer

Farmacocintica

Diseo de ensayos

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

19

MM

10.07.2015

Diseos de ensayos farmacocinticos

Participantes de los estudios
frecuentemente sanos voluntarios masculinos
voluntarios de la poblacin objetivo

Ejemplos para la coleccin de plasma (t1/2 3-4 h despus de una

dosis intravenosa)
administracin intravenosa
(antes de la dosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 h
administracin subcutnea
(antes de la dosis), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48 h

Ejemplo de la coleccin de orina

(antes de la dosis), 0 - 4, 4 - 8 h, 8 12 h, 12 - 24 h

Diseos de ensayos de bioequivalencia

Diseo de ensayos
ensayo cruzado y aleatarizado
secuencia
1
2

periodo 1
problema
referencia

blanqueo

periodo 2
referencia
problema

como alternativa ensayo paralelo para frmacos con semivida larga

por lo menos 12 voluntarios (edad > 18 aos, valores de laboratorio y estado
de salud normal, preferentemente no fumadores, no alcohol/drogas)
ingestin de lquidos y alimentos estandardizados
muchas veces dosis nica suficiente
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

20

MM

10.07.2015

ADME

M. Meyer

Farmacocintica

Liberacin
Factores fisicoqumicos
polimorfismo (diferentes formas cristalinas)
solubilidad
valor pH local
tamao del particulo

Factores farmacotcnicos
factores dependientes de la formulacin, p. ej. excipientes

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

21

MM

10.07.2015

Absorcin
Aplicacin de frmacos
tpica
efecto local, en el caso ideal no absorcin

circulacin sistmica
Seleccin de la aplicacin
tiempo del inicio de accin del medicamento, duracin de la accin,
lugar de accin, va disponible, estado de salud

Via de administracin
piel / mucosa p. ej. oral, nasal, pulmonar, rectal, percutanea
inyeccin p. ej. intravenosa, subcutnea, intramuscular
Michael Meyer

Farmacocintica

Absorcin II
Mecanismo
difusin pasiva, transporte activo (afluencia)
paracelular entre las clulas
transcelular a travs las clulas

Influencia del pH
frmacos con sustituyentes cidos o bsicos se ionizan parcialmente
(dependiente del pKa- y pH del medio).
la parte ionizada es menos lipfila y tiene menos habilidad de cruzar las
membranas biolgicas

Farmacocintica

22

MM

10.07.2015

Distribucin
Agua corporal total
agua corporal
masculino:
aprox. 60% del peso corporal, aprox. 40 L
femenino:
aprox. 50% del peso corporal, aprox. 30 L
distribucin
aprox. 30-40% agua intracelular
aprox. 20%
agua extracelular
aprox. 15%
agua intersticial (15 L)
aprox. 5%
plasma agua (3 L)

M. Meyer

Farmacocintica

Distribucin II
frmaco unido
a proteinas
plasmaticas

frmaco
libre

frmaco unido
a proteinas del
tejido

Protenas plasmticas
albuminas (60%), globulinas, glicoproteina cida

Consecuencias
las fracciones unidas del frmaco no pueden interactuar con la diana
las fracciones unidas del frmaco no son metabolizadas o eliminadas
posibilidad de interacciones con otros frmacos
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

23

MM

10.07.2015

Distribucin III
Fraccin unida y libre de un frmaco
[W] + [P]
K=
f =

[WP]
W [P]

[
]
[ ]

[WP]

f =1f =1

]
[ ]
[

fraccin unida

]
[ ]

[ ]

fraccin libre

fl aumenta si la constante de afinidad K disminuye y la

concentracin de protena [P] disminuye.

M. Meyer

Farmacocintica

Distribucin IV
Barrera hematoenceflica
tareas
- medio estable
- transporte de nutrientes
y residuos
- proteccin del cerebro

mecanismos
conexin
estrecha

efluencia
metabolismo

difusin paracelular impedido por conexiones estrechas,

metabolismo enzimtico, efluencia activa
sustancias con una pequea superficie polar tienen la habilidad
para difundirse a travs de las clulas
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

24

MM

10.07.2015

Distribucin V
Barrera placentaria
tarea
transporte de nutrientes y eliminacin de residuos, suministro con oxigeno,
por lo dems barrera de transporte, produccin de hormonas

mecanismos
difusin transcelular, transporte activo, endocytosis, metabolismo
posiblemente xenobiticos puedan superar la barrera placentaria
tratamiento indirecto del feto por tratamiento de la madre

factores importantes
gradiente de concentraciones, unin con protenas, peso molecular,
lipophilia

M. Meyer

Farmacocintica

Distribucin VI
Ciclo enteroheptico
circulacin de frmacos (metabolisados) entre hgado y intestino
con re-absorcin despus de excrecin por bilis

hgado / bilis

p. o.

intestino

circulacin sistmica

vena porta

consecuencias
fluctuaciones de concentraciones plasmticas, mayor tiempo de
residencia, niveles plasmticos inesperados por trago de
comprimidos sublinguales
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

25

MM

10.07.2015

Eliminacin
Procesos
metabolismo modificacin bioqumica
excrecin eliminacin del frmaco o su metabolito del organismo
Vas de excrecin
renal - excrecin por rin a la orina
va principal para PM < 300
biliar via bilis / intestino (re-absorcin posible)
va principal para PM > 500
pulmonar anestsicos
lctea leche materna pH = 6.6, sangre pH 7.4 => distribucin del frmaco
depende de su pKa
sudor, saliva
M. Meyer

Farmacocintica

Metabolismo
Relevancia
reduccin del nivel plasmtico, formacin de metabolitos con
perfilo diferente de eficacia y toxicologia, activacin de profrmacos
especialmente en hgado y mucosa intestinal, tambin en los pulmones
y la sangre
efecto de primer paso despus de administracin oral
metabolismo del frmaco en hgado o intestino
reduccin de la disponibilidad en la circulacin global

Reacciones metablicas
fase I modificacin p. ej. oxidacin, reduccin, hidrolsis
fase II conjugacin p. ej. glucuronidacin, sulfonacin, acetilacin
M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

26

MM

10.07.2015

Metabolismo II
Ejemplos de reacciones metablicas
modificacin
oxidacin de compuestos aromticos y alifticos

reduccin de aldehdos / cetonas

hidrlisis de steres y amidas

M. Meyer

Farmacocintica

Metabolismo III
Ejemplos de enzimas catalizando modificaciones
oxidorreductasas
citochromos P450 (CYP)
flavina monooxigenasa (FMO)
monoaminooxidasa (MAO)
ciclooxygenasa (COX)
alcohol deshidrogenasa (ADH)
aldehdo deshidrogenasa (ALDH)

hidrolasas
esterasas
amidasas

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

27

MM

10.07.2015

Metabolismo IV
Citocroma P450 (CYP)
monooxygenasa que cataliza la reaccin general
R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+
distribucin
60 citocromas P450 diferentes, especialmente en el hgado
relevancia
participan en el metabolismo de muchos frmacos
CYP3A4 ( 50%), CYP2D6 ( 30%), CYP2C9 y CYP2C19 ( 10%)
consecuencias
frmacos pueden ser sustratos, inhibidores o inductores
posibilidad de interacciones entre frmacos
variabilidad del metabolismo causado por variabilidad gentica de
citocromas (p. ej. CYP2D6,CYP2C19)
M. Meyer

Farmacocintica

Metabolismo V
Ejemplos de reacciones metablicas
reacciones de conjugacin
glucuronidacin catalizado por glucuroniltransferasas

transferencia de grupo sulfurado por sulfotransferasas

R O SO3-

acetilacin por N-acetiltransferasas

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

28

MM

10.07.2015

Literatura
J. Domnech Berrospe, J. Martnez Lanao, C. Peraire Guitart (eds.),
Tratado general de Biofarmacia y Farmacocintica, Editorial
Sintesis, Madrid 2013.
Vol. I: LADME, Ananlisis farmacocintico. Biodisponibilidad, y
bioequivalencia
Vol. II: Vias de administracin de frmacos: aspectos
biofarmacuticos. Farmacocintica no lineal y clnica.

M. Meyer

Farmacocintica

Farmacocintica

29