Aging

Stem
Cells:
Transcriptome
Meets Epigenome Meets Methylome
Texto principal
Los aumentos en la auto-renovacin, la especificacin de linaje mal regulada, y la acumulacin de
dao en el ADN y las mutaciones son todas caractersticas de clulas madre hematopoyticas
(HSC) el envejecimiento (revisado en Behrens et al. 2014 ).
Estas alteraciones asociadas con la edad conducen a aumentos en el nmero de HSC, deficiencias
en linfopoiesis y las funciones inmunes, y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades
mieloproliferativas y leucemia.
. Perfiles de expresin gnica ha sido fundamental para mejorar nuestra comprensin de HSC
envejecimiento senescentes y los factores moleculares que aceleran este proceso, y en esta
edicin de Cell Stem Cell , Goodell et al aplicar los ltimos avances en las tecnologas "micas"
para abordar esta cuestin.
El estudio realizado por Sun et al. en comparacin con las propiedades genmicas de las CMH
jvenes y viejos analizando de forma coordinada los cambios globales en el transcriptoma,
modificaciones de las histonas y la metilacin del ADN ( Sun et al., 2014 ). Los anlisis anteriores
revelaron que la composicin clonal en los cambios de la piscina HSC durante el envejecimiento, lo
que se refleja por una disminucin en HSCs linfoides sesgada y un aumento de HSCs mieloides
sesgada ( Wang et al. 2012 ). Para asegurar que estas alteraciones no se confunden sus anlisis,
Sun et al. centrado en una poblacin altamente purificada que consiste en Hoechst parte de
poblacin (SP) -KLS (c-kit+ , el linaje - , Sca1 + ) y CD150 + HSC. Sobre la base de estos anlisis, los
autores informan algunas observaciones notables que influirn en nuestra comprensin de HSC
envejecimiento y las investigaciones futuras en el campo.En particular, los autores describen una
relacin significativa entre los cambios del envejecimiento asociado a la deposicin de las marcas
de histona activadoras (e inactivar) con cambios en la metilacin del ADN, as como cambios en la
expresin de ARN (codificacin y no codificante) en las CMH de alta pureza. No se observaron
asociaciones significativas en mltiples capas, lo que demuestra que los cambios en el epigenoma

tienen un fuerte impacto en los cambios del envejecimiento asociada en la expresin gnica a nivel
de HSC.
En ltima instancia, los enfoques tales como lo que se llev a cabo en el presente estudio ser til
para delinear los genes y las vas especficas que se ven afectados por las alteraciones inducidas
por el envejecimiento en el epigenoma y los consiguientes cambios en la expresin gnica
. El estudio actual por Goodell y sus colegas incluye algunas conclusiones muy interesantes sobre
genes candidatos que pueden contribuir a fenotipos de envejecimiento.
Pathway anlisis revel que un alto porcentaje (19%) de envejecimiento asociado cambios en la
expresin gnica en las HSC altamente purificados refleje disminucin de factor de crecimiento
transformante beta-1 (TGF-beta-1) de sealizacin-un factor esencial para la hematopoyesis y la
funcin de la clula endotelial en desarrollo de embriones de ratn, que no se ha informado
previamente a estar involucrados en HSC envejecimiento. Adems, los autores mostraron que los
genes que codifican protenas ribosomales son upregulated durante el envejecimiento. Esta clase
de protenas no se ha asociado con el envejecimiento de los mamferos hasta ahora, pero la
regulacin por disminucin de genes ribosomales se ha demostrado que conduce a aumentos en el
tiempo de vida de la levadura y los gusanos. Estudios recientes sobre fibroblastos humanos indican
que la senescencia oncogn inducida conduce a un cambio en el metabolismo de las clulas
senescentes que muestran un aumento en el gasto de energa, y el aumento de la secrecin de
protenas y la sntesis se encontr que eran la causa de este interruptor metablico ( Drr et al.
2013 ). Si los cambios similares se producen en el envejecimiento de las clulas in vivo an no se
ha delineado.Es tentador especular que los cambios epigenticos que aumentan la biognesis
ribosomal en el envejecimiento de las clulas madre pueden contribuir a los interruptores
metablicos que recuerdan a los cambios que se dan a conocer en las clulas senescentes.
La disminucin de la capacidad funcional de las HSC durante el envejecimiento puede implicar
tanto a factores de clulas madre-intrnsecos y -extrinsic (Behrens et al., 2014 , Song et al.,
2012 ). Por lo tanto, ser de inters para delinear el futuro cules de estos procesos est
relacionado con alteraciones epigenticas en el envejecimiento de las clulas madre ( Figura

1 ). Es de destacar, tambin se demostr que las clulas madre de msculo en reposo a exhibir
cambios epigenticos importantes durante el envejecimiento en ratones (Liu et al. 2013 ). Desde el
envejecimiento asociado alteraciones en el nicho de clulas madre y el medio ambiente sistmica
son los principales determinantes de la disminucin funcional de las clulas madre de msculo
durante el envejecimiento ( Chakkalakal et al. 2012 ), es concebible que los procesos de las clulas
madre-extrnsecos contribuyen a los cambios epigenmicos que se observan en el envejecimiento
de las clulas madre de msculo.
Del mismo modo, ahora ser del mayor inters para definir los procesos de clulas troncalesintrnseca que causan alteraciones epigenmicos durante el envejecimiento. Nuevas evidencias
sugieren que la proliferacin de clulas madre puede ser un importante contribuyente. Estrs
proliferacin induce cambios en la metilacin del ADN y defectos en la funcin HSC en
experimentos de trasplante de serie ( Beerman et al. 2013 ). Es concebible que los procesos tanto
de clulas madre-intrnsecos y -extrinsic contribuyen a las alteraciones de proliferacin
dependiente en el epigenoma de envejecimiento clulas madre. A lo largo de estas lneas, se ha
demostrado que las alteraciones de envejecimiento inducida en el nicho de clulas madre y en el
medio ambiente de plomo sistmica a defectos en la capacidad de las clulas madre para
mantener un estado de reposo, no proliferantes, lo que resulta en la funcin de clulas madre
alterada (Song et al ., 2012 , Chakkalakal et al., 2012 ).
El estudio realizado por Sun et al. apoya firmemente nuevas pruebas de que el estado epigentico
desregulado representa uno de los impulsores de alteraciones relacionadas con el envejecimiento
en la funcionalidad de las clulas madre. El estudio demuestra que las alteraciones en tanto la
metilacin del ADN y las histonas modificaciones influyen en los cambios en la expresin de genes
que estn asociados con el aumento de la auto-renovacin y diferenciacin mieloide-sesgada de
HSCs envejecimiento. Queda por determinar si la poblacin HSC altamente purificada que fue
investigado en este estudio representa una poblacin homognea de clulas madre o puede incluir,
de hecho, una composicin de subpoblaciones distintas epigenetically positiva y / o negativamente
seleccionado durante el envejecimiento. Es tentador especular que la acumulacin de cambios
epigenticos en la piscina de las clulas madre de envejecimiento contribuye a la seleccin de las

clulas madre preleucmica portadoras de mutaciones en los reguladores epigenoma. Estudios

recientes han identificado los aumentos en la frecuencia de las mutaciones en reguladores
genticos del epigenoma en el envejecimiento de HSCs humanas ( Busque et al. 2012 ). Ahora hay
que investigar si el envejecimiento asociado a alteraciones en el epigenoma aumentan la presin
selectiva de dichas mutaciones en la piscina de HSC envejecidas. La estrecha correlacin de
mutaciones en reguladores epigenticos con el desarrollo de la leucemia ( Welch et al. 2012 )
aumenta la necesidad de definir los mecanismos para la seleccin clonal, as como respuestas de
control que impiden la expansin clonal de clulas con un epigenoma alterado.