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Distrofias musculares de Duchenne y Becker

Fenotipo
En los varones, la distrofia muscular de Duchenne (DMD) empieza con una debilidad
muscular a nivel de la cintura plvica y msculos flexores del cuello, progresando hacia la
cintura escapular, los msculos distales de las piernas y el tronco. Aunque a veces se
manifiesta en el perodo neonatal, suele aparecer en los varones entre los 3 y los 5 aos con
anomalas de la deambulacin. Hacia los 5 aos la mayora de pacientes utilizan la
maniobra de Gowers y tienen pseudohipertrofia de las pantorrillas (engrosamiento debido a
sustitucin de msculo por tejido adiposo y conectivo). Hacia los 12 aos, la mayora
necesitan de una silla de ruedas y desarrollan contracturas y escoliosis. La edad media de
fallecimiento es de 18 aos, siendo la insuficiencia respiratoria su principal causa de
muerte. Cerca del 95% de afectados tienen algn defecto cardaco (miocardiopata dilatada
o anormalidades electrocardiogrficas). En casi el 50% se desarrolla una insuficiencia
cardaca. En raras ocasiones la primera queja es el fallo cardaco. Son raras las
complicaciones derivadas de afectacin en msculos lisos (dilatacin gstrica, leo y
parlisis vesical).a1
Los pacientes con DMD tienen un C.I. promedio alrededor de una desviacin estndar por
debajo de la media, y casi un tercio presentan algn grado de retraso mental.a1
En las mujeres, la edad de inicio y gravedad de la enfermedad dependen del grado de
asimetra de la desactivacin del cromosoma X. Si est presente el cromosoma X portador
del alelo mutante DMD en la mayora de las clulas, la mujer desarrolla signos de
enfermedad. Si predomina la actividad del X portador del alelo DMD normal, la mujer
presenta escasos sntomas o ninguno. La mayora de portadoras tiene anomalas cardacas
(miocardiopata dilatada, dilatacin del ventrculo izquierdo y anormalidades
electrocardiogrficas).a1

En cuanto a
la
distrofia
muscular de
Becker, sus alelos
dan lugar a
una manifestacin
clnica
mucho ms leve.
Se establece el diagnstico de BMD si los pacientes todava pueden caminar a los 16 aos
de edad. Hay una variabilidad significativa en la progresin de la enfermedad y algunos
pacientes mantienen la capacidad para caminar durante muchos aos.a1

Incidencia
No existen grandes diferencias en las tasas de DMD entre distintos pases o grupos tnicos.
En trminos geogrficos, y a modo de ejemplo, en los Estados Unidos la incidencia de la
DMD es de 3 por cada 10.000 habitantes y la de la DMB, de 3 a 6 casos por cada 100.000
personas. En Canad, la frecuencia de DMD en la poblacin es de 2,92 por 10.000
personas, mientras que en Italia la DMD presenta una incidencia de 2,17 por cada 10.000
personas y la DMB, de 3,2 por cada 100.000 habitantes. a2, a3, a4

Gentica
a) Caractersticas del gen
La distrofia muscular de Duchenne es una miopata progresiva ligada al cromosoma X que
est causada por mutaciones en el gen DMD. El gen de la distrofina humana se localiza en
el brazo corto del cromosoma X en la banda Xp21.2 y tiene por caracterstica ms
remarcable el ser el ms grande conocido en los humanos, con un tamao estimado en 2,4
millones de pares de bases. Esta extraordinaria longitud representa el 1,5% del cromosoma
X y equivale a cerca de una milsima parte del total del genoma humano. Contiene 79
exones que producen un transcrito de mRNA de aproximadamente 14kb. Por causa del gran
tamao de este gen, la transcripcin de una molcula de mRNA puede llevar nada menos

que 24 horas. El mRNA se traduce a una protena madura que tiene 3.687 aminocidos y un
peso molecular de 427kDa (distrofina).a1, a5, a6

El gen de la distrofina est activo no solo en las clulas musculares. Este gen posee por lo
menos ocho promotores, que estn regulados en forma diferente.a7
Promotor muscular : origina a la protena de 427kd, activo en las clulas miognicas
y gla
Promotor neuronal : introduce un cambio en el primer exn
Promotor linfoblstico : se sita en el exn nmero uno
Promotor cerebeloso : situado en el primer y segundo exn, se expresa en las clulas
de Purkinje
Promotor retiniano : situado en el intrn nmero 29
Promotor cerebrorrenal: situado en el intrn 44
Promotor del nervio perifrico: situado entre los intrones 55-56
Promotor distal: situados en los exones 62 y 63
b) Tipos de mutaciones
Las mutaciones en el gen DMD que causan la distrofia muscular de Duchenne comprende
grandes deleciones (del 60 al 65%), grandes duplicaciones (del 5 al 10%) y pequeas
deleciones, inserciones y cambios de nucletidos (del 25 al 30%). La mayora de las
grandes deleciones se producen en uno o dos puntos calientes. Los cambios de nucletidos
ocurren a lo largo de todo el gen, pero sobretodo en los dinucletidos CpG. Las mutaciones
de novo se producen con frecuencia anloga durante la ovognesis y la espermatognesis.
La mayora de las deleciones surgen durante la ovognesis, mientras que la mayora de los
cambios de nucletidos de novo surgen durante la espermatognesis.a1

c) Heterogeneidad allica
Se ha observado que los pacientes con DMD y DMB tienen alteraciones cuantitativas y
cualitativas de la distrofina. En las DM graves no existe distrofina, mientras que en las ms
benignas como la DMB, la distrofina se encuentra disminuida o tiene un tamao alterado.
La diferente expresin fenotpica de las mutaciones que afectan a un mismo gen se debe a
las caractersticas de la mutacin y a su localiczacin en el gen.
El factor decisivo en la gravedad de la delecin parece ser su efecto sobre el marco de
lectura. Las mutaciones que respetan el marco de lectura pueden originar una protena
alterada ms corta pero parcialmente funcional mientras que las mutaciones que rompen el
marco e lectura imposibilitan la sntesis de la protena. Parece que las deleciones que
rompen el marco de lectura producen alteraciones importantes de la cantidad de distrofina
sintetizada como sucede en la DMD, mientras que en la DMB se mantendra el marco a
pesar de las deleciones en cuadro, producindose una distrofina con cierta capacidad
funcional.a7

Efecto pleiotrpico
La distrofina, que en condiciones normales yace a lo largo de la membrana plasmtica
(sarcolema) de las clulas musculares est ausente en estos pacientes, en consecuencia se
genera una debilidad muscular progresiva, la cual est presente en las caderas, los muslos y
la espalda, causando dificultades en la marcha y los paso. Se observa lordosis lumbar y
pantorrillas agrandadas pero dbiles (seudohipertrofia). El nio afectado realiza una serie
caracterstica de maniobras para levantarse cuando est arrodillado. a8
Los pacientes fallecen debido a insuficiencia respiratoria o bien a consecuencia de la
afectacin del miocardio a insuficiencia cardaca.a1
Tambin se observa afectacin cerebral; en promedio, los nios muestran disminucin
ligera del cociente intelectual de aproximadamente 20 puntos, pudiendo relacionarse con la
carencia de distrofinaa1. Adicionalmente se encontr en un estudio que durante el desarrollo
neuronal, la distrofina se expresa en el tubo neural y las reas seleccionadas de los
neuroejes embrionarios y postnatales, pudiendo regular aspectos distintos de la
neurognesis, la migracin neuronal y la diferenciacin celular.a9
Este diverso efecto pleiotrpico en distintos rganos se puede asociar a una alteracin en la
actividad normal de los promotores antes mencionados.
Cabe recalcar que en algunos pacientes afectados de DMD y con retraso mental, se ha
estudiado la expresin cerebral de las isoformas de distrofina, las mutaciones gnicas y su
posible participacin en el desarrollo mental, constatndose que no existe relacin entre el
promotor cerebral y el desarrollo mental normal, al igual que no se aprecia una regin del
gen de la distrofina que est ligado al desarrollo mental normal. Para una misma alteracin
gentica, se observa una heterogeneidad fenotpica de la afectacin mental y existe una
asociacin entre las deleciones que implica al exn 52 (Dp140) y el retraso mental, as
como las alteraciones que afectan a la Dp17.a7

Diagnstico
El diagnstico y deteccin de portadoras y sobretodo de recin nacidos se ha perfeccionado
en gran medida con los mtodos moleculares. Toda mujer pariente de un enfermo de
distrofia muscular debe hacerse una prueba de creatnfosfoquinasa srica como primer paso
y, si es posible, el ADN de una muestra de su sangre ser examinado por improntas de
Southern (usando 8 sondas por la longitud del gen) o amplificado por PCR, al menos en 9
regiones del gen. En el 60-70% de las familias en las que la mutacin se debe a una
delecin o una duplicacin, la presencia o la ausencia del defecto se puede determinar
mediante el estudio del DNA fetal con PCR multi multiplexada simple o cuantitativa. En
otras familias, las mutaciones puntuales se pueden identificar mediante la secuenciacin de
la regin codificante y de los lmites intrn-exn. En las familias en las que el anlisis
directo permite la identificacin de una mutacin, los marcadores genticamente
relacionados establecen diagnstico prenatal con una precisin del 95%.a1, a5

Conclusiones
1. El gen de la distrofina es por lejos el gen ms grando conocido en el hombre.
2. El gen de la distrofina se encuentra activo en varios tipos celulares diferentes a las
clulas musculares.
3. Las deleciones son el tipo de mutacin ms frecuente en la DMD.
4. Las deleciones en el marco de lectura son las que determinan el desarrollo de DMD
o DMB, dependiendo del grado de delecin.
5. Actualmente se utiliza el mtodo de PCR multiplex en el diagnstico prenatal como
alternativa ms econmica y rpida.

Referencias bibliogrficas

a1. Nussbaum R, McInnes R, Willard H. Thompson & Thompson Gentica en medicina. 7


edicin. Barcelona: Elsevier; 2008.
a2. Williams WR, Thompson MW, Morton NE. Complex segregation analysis and
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a3. Nigro G, Comi LI, Limongelli FM, Giugliano MA, Politano L, Petretta V, et al.
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Deletion pattern in the dystrophin gene in Turks and a comparison with Europeans and
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a5. Solari JA. Gentica humana: Fundamentos y aplicaciones en medicina. 4 edicin.
Buenos Aires: Mdica Panamericana; 2012.
a6. Jorde L, Carey J, Bamshad M. Gentica mdica. 4 edicin. Barcelona: Elsevier; 2009.
a7. Buitrago ?
a8. Passarge E. Gentica: Texto y Atlas. 2
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a9. Mehler M. Brain dystrophin, neurogenetics and mental retardation. Brain Research
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