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Ansiolticos
Adalberto Tripicchio MD PhD

Vou destacar apenas um esboo dos aspectos clnicos e da base biolgica da ansiedade, e no
artigo seguinte, da insnia, de modo a fornecer a base para a compreenso das aes das
drogas ansiolticas e hipno-indutoras. O leitor psi deve buscar livros-texto de referncia para
maiores detalhes acerca dos critrios diagnsticos existentes para os vrios transtornos
especficos de ansiedade e do sono, porque neste, e no prximo, artigos enfatizo apenas os
princpios e conceitos gerais acerca da emoo ansiedade e do fenmeno sono.
Minha dscusso sobre a ansiedade e os tratamentos hipnticos tentar desenvolver os
conceitos psicofarmacolgicos que formam a base para a compreenso de como funcionam
tais tratamentos. Assim, descrevo a farmacologia do neurnio que tem como neurotransmissor
o GABA (cido gama-aminobutrico) e os receptores de GABA ligados aos receptores de
benzodiazepnicos.
Tambm vou utilizar como base os princpios farmacolgicos sobre os neurnios e receptores
de serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). No entanto, no fornecerei critrios pragmticos
acerca do uso de ansiolticos e hipnticos na prtica clnica. Portanto, posso omitir importantes
detalhes, fatos ou excees, de modo a enfatizar os princpios farmacolgicos gerais dos
tratamentos da ansiedade e da insnia.
Descrio Clnica da Ansiedade Generalizada
A ansiedade uma emoo normal em circunstncias de ameaa e considerada parte de
mecanismo evolutivo automtico de sobrevivncia denominado reao de "ataque e/ou
defesa". Embora possa ser normal (ou at uma adaptao) ficar ansioso quando um tigre-de dentes-de-sabre (ou seu equivalente nos dias atuais) est atacando, existem muitas circunstncias nas quais a presena de ansiedade m adaptao e constitui um transtorno
psiquitrico. A idia de ansiedade como transtorno psiquitrico, no entanto, tem sofrido
considerveis mudanas nos ltimos anos.
O conceito original na dcada de 1960 separava, de modo geral, ansiedade e seus tratamentos
medicamentosos da depresso e seus tratamentos farmacolgicos. Este conceito teve o efeito
de colocar juntas todas as formas de ansiedade, sendo til do ponto de vista clnico, pois tinhase demonstrado que os recm-descobertos benzodiazepnicos reduziam a ansiedade de
maneira geral e global.
Os diagnsticos de neurose de ansiedade e transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foram
provavelmente aplicados de maneira excessivamente ampla, tendo existido prescrio
exagerada de benzodiazepnicos naquela poca. Estes fatos originaram crticas acerca de uma
"sociedade supermedicada", pois o diazepam (Valium) e o alprazolam (Frontal, Xanax)
tornaram-se algumas das drogas mais prescritas no mundo. Em parte devido a isso e em parte
porque diferentes tipos de estados de ansiedade comearam a ser reconhecidos como
diferencialmente responsivos a vrios medicamentos ansiolticos, o conceito de TAG comeou
a ser fragmentado.
Como discutiremos com maiores detalhes, o transtorno do pnico diferenciou-se do TAG e, em
seguida, a fobia social foi diferenciada do transtorno do pnico. Alm disso, o transtorno
obsessivo-compulsivo e o transtorno de estresse ps-traumtico foram bem diferenciados do
transtorno de ansiedade generalizada. Outrossim, a ansiedade de curta durao devida a
fatores estressantes reconhecveis, que desaparece em poucos meses, reconhecida
atualmente como transtorno de ajustamento que, por sua vez, auto-limitado e, portanto,
tambm destacado do TAG; este ltimo concebido como condio crnica. Todos estes
desenvolvimentos contriburam, em ltima anlise, para a fragmentao do TAG em um

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diagnstico residual (isto , a ansiedade incapacitante que no causada por nenhuma das
outras sndromes de transtornos de ansiedade conhecidos).
A utilidade desta categoria residual de TAG permanece em intenso debate na comunidade
psiquitrica internacional, havendo diferentes vises em diferentes partes do mundo. Alguns
trabalhos esto atualmente esclarecendo que indivduos portadores de TAG com freqncia
apresentam, simultaneamente, um segundo transtorno psiquitrico (co-morbidade),
particularmente depresso ou outro transtorno de ansiedade.
Outros trabalhos esto tentando esclarecer os limites entre ansiedade e depresso, com os
"divisores" defendendo distines mais ntidas e os "agrupadores" defendendo a existncia de
categoria intermediria entre ansiedade e depresso, denominada depresso-ansiosa mista
(DAM). Outro conceito o de que a DAM deve ser definida como subsindrmica (ou seja, com
a presena de sintomas de ansiedade e depresso, porm sem a intensidade suficiente para
se enquadr-Ia nos critrios diagnsticos formais de transtorno depressivo maior ou TAG
totalmente desenvolvidos).
A maioria dos conceitos de ansiedade a define em um nico ponto no tempo, como entidade
nica ou como entidade combinada com depresso. Cada vez mais os transtornos de
ansiedade esto sendo definidos de acordo com sua evoluo no tempo, havendo grande
variedade de desfechos a longo prazo. Deste modo, uma idia a de que alguns pacientes
com ansiedade subsindrmica apresentam condio crnica que nunca atinge o limiar das
atuais definies de transtorno mental.
O mais provvel, entretanto, que a ansiedade crnica no seja condio estvel. Assim, a
ansiedade subsindrmica pode alternar-se com estados de relativa normalidade ou com
episdios de TAG totalmente desenvolvidos. Os ltimos pacientes seguem curso semelhante
quele sobre os transtornos depressivos, lembrando a sndrome de "depresso dupla".
Portanto, a ansiedade subsindrmica que se alterna com episdios de TAG pode ser
considerada uma sndrome de "ansiedade dupla".
A ansiedade subsindrmica no s pode descompensar em TAG, mas tambm o TAG pode
descompensar em transtorno do pnico. A DAM subsindrmica tambm pode ser preditora de
descompensao em sndrome totalmente desenvolvida de ansiedade ou depresso, quando o
paciente sofre a ao de fatores estressantes.
Base Biolgica da Ansiedade
Trs sistemas de neurotransmissores esto implicados na base biolgica da ansiedade: o
complexo receptor benzodiazepnico-GABA, o sistema locus ceruleus-noradrenalina e a
serotonina. Estes sistemas de neurotransmissores podem ser os mediadores da ansiedade
"normal" e tambm da ansiedade patolgica. A base biolgica da ansiedade ser discutida aqui
de maneira geral. Em seguida discuto as bases biolgicas da ansiedade com referncias aos
transtornos especficos como o transtorno do pnico, o transtorno obsessivo-compulsivo e as
fobias.
Neurnios GABArgicos
A compreenso das aes das drogas ansiolticas demanda conhecimento farmacolgico
prvio da neurotransmisso GABArgica. Os neurnios GABArgicos usam GABA como
neurotransmissor. O GABA sintetizado a partir do aminocido precursor glutamato atravs da
enzima descarboxilase do cido glutmico (Glu-AD). O glutamato derivado dos suprimentos
intraneuronais de aminocidos. Trata-se de aminocido no-essencial, sendo o aminocido
livre mais abundante no sistema nervoso central (SNC). O glutamato tambm participa de
mltiplas funes metablicas e pode ser sintetizado a partir de numerosos precursores.
O neurnio GABArgico possui transportador pr-sinptico (bomba de recaptura) semelhante
queles j descritos para NA, dopamina (DA) e 5-HT (serotonina) no. Este transportador

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interrompe a ao do GABA presente na fenda sinptica, removendo-o dali para ser
rearmazenado ou destrudo pela enzima GABA T (GABA transaminase).
Os receptores de GABA tambm regulam a neurotransmisso GABArgica. Existem dois
subtipos conhecidos de receptores de GABA: receptores de GABA A e receptores de GABA B.
Os receptores de GABA A so os porteiros do canal de cloro. Os receptores de GABA A so
alostericamente modulados por vasta gama de receptores vizinhos. Dentre estes inclui-se o
bem conhecido receptor de benzodiazepnico. A importncia neurobiolgica fundamental do
receptor de GABA A ressaltada por observaes de que existem ainda mais stios receptores
no mesmo local ou prximos a este complexo.
A incluem-se os stios receptores para a droga convulsivante picrotoxina, para os
anticonvulsivantes barbitricos e talvez at para o lcool. Poderia este complexo de receptores
ser responsvel pela mediao de to vasta gama de atividades do SNC como convulses,
efeitos anticonvulsivantes de medicamentos e as aes comportamentais do lcool, assim
como os conhecidos efeitos ansiolticos, hipnticos e relaxantes musculares dos
benzodiazepnicos?
Deste modo, parece haver muitas localizaes, receptores e pontos de modulao neste
importante complexo receptor de GABA A: o prprio GABA (como porteiro do canal de cloro) e
os benzodiazepnicos, os convulsivantes, os anticonvulsivantes e o lcool (como moduladores
alostricos); todas estas substncias so capazes de manifestar suas aes neurolgicas e
comportamentais especficas, presumivelmente por meio de diferentes aes em vasta gama
de receptores diferentes e especficos dispostos neste complexo.
Muitas oportunidades teraputicas excitantes esto surgindo medida que a farmacologia do
complexo receptor de GABA A est se tomando mais conhecida. Cada receptor de GABA A
parece ser composto de vrias subunidades moleculares que funcionam juntas. Existem muitas
formas diferentes de cada subunidade (isoformas moleculares), de modo que uma
multiplicidade de combinaes de vrias verses de cada uma dessas subunidades pode ser
montada em diferentes neurnios em diferentes partes do crebro. Ainda no sabemos com
clareza como esta heterogeneidade afeta a funo, mas provvel que existam diferenas
funcionais em algumas das isoformas moleculares.
A combinao de uma subunidade alfa e uma beta do receptor de GABA A parece ser
adequada para criar o stio de ligao do prprio GABA. No entanto, uma terceira subunidade
gama parece ser necessria para juntar as partes alfa e beta do stio GABA, de modo a criar o
stio de ligao dos benzodiazepnicos. Vrias destas subunidades combinadas esto
arranjadas concentricamente e, portanto, criam um canal no meio: o canal de cloro. As ligaes
de GABA e benzodiazepnicos ao canal de cloro so capazes de modul-Io.
Esta discusso da configurao molecular do complexo receptor de GABA A est muito
simplificada. Os avanos na neurocincia molecular esto constantemente reconfigurando e
rearranjando as peas do quebra-cabeas, medida que so feitas novas descobertas. O
conceito a se apreender aqui o de que molculas e partes de molculas cooperam para
controlar a neurotransmisso ao nvel deste canal inico controlado por ligante.
O segundo subtipo de receptor de GABA denominado receptor de GABA B. Este receptor no
modulado alostericamente pelos benzodiazepnicos, mas se liga seletivamente ao relaxante
muscular baclofen. Seu papel fisiolgico ainda no bem conhecido, mas parece no estar
intimamente ligado aos transtornos de ansiedade nem aos ansiolticos.
Receptores de benzodiazepnicos
A descoberta de receptores para as poderosas drogas ansiolticas e hipnticas da classe dos
benzodiazepnicos trouxe explicao para a maneira atravs da qual estes agentes funcionam.
Est claro que os benzodiazepnicos se ligam aos seus receptores, e a conseqncia disso a
amplificao das aes do rpido neurotransmissor inibitrio GABA agindo sobre os receptores
de GABA A.

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Existem mltiplas formas moleculares de receptores de benzodiazepnicos, havendo constante
debate acerca de como as diferenas na composio (em aminocidos) destes receptores
podem acarretar diferenas farmacolgicas na sua capacidade de ligao e atividade funcional.
Podem existir pelo menos cinco subtipos do receptor de benzodiazepnico, incluindo trs com
perfis farmacolgicos distintos. Por exemplo, os receptores de benzodiazepnicos-1 (s vezes
denominados mega-1) so preferencialmente abundantes no cerebelo e contm stios de
reconhecimento com alta afinidade pelos benzodiazepnicos e tambm por agentes com
diferentes estruturas qumicas.
As aes hipnticas e ansiolticas parecem ser mediadas principalmente pelo receptor de
benzodiazepnico do subtipo 1. Os receptores de benzodiazepnicos-2 (mega-2), por outro
lado, esto localizados predominantemente na medula espinhal e no estriado. Estes receptores
podem estar envolvidos na mediao das aes relaxantes musculares dos benzodiazepnicos.
Finalmente, o receptor de benzodiazepnico-3, tambm conhecido como receptor perifrico
(localizado fora do SNC), abundante no rim. Seu papel nas aes ansiolticas permanece
incerto.
Assim, considera-se que as aes dos receptores de benzodiazepnicos so a base para
virtualmente todos os efeitos farmacolgicos dos benzodiazepnicos, tanto os desejveis
quanto os indesejveis. Isto inclui as aes teraputicas desejveis dos benzodiazepnicos
como ansiolticos, hipnticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Inclui igualmente
seus efeitos colaterais indesejveis como agentes amnsicos e como agentes que causam
adaptaes no receptor benzodiazepnico quando administrados cronicamente; tais adaptaes
seriam o fator desencadeante da dependncia e da sndrome de abstinncia produzidas por
estes agentes.
Alguns dos principais benzodiazepnicos ansiolticos
Alprazolam (Frontal, Xanax); Clonazepam (Rivotril); Diazepam (Valium); Clordiazepxido
(Librium, Psicosedin); Lorazepam (Lorax); Oxazepam (Notaral, Serax); Prazepam (Centrex);
Clorazepato (Tranxilene); Temazepam (Levanxol, Restoril); Cloxazolam (Olcadil); Quazepam
(Doral); Flumazenil (Lanexat); Mitrazepam; Lormetazolam; Loprazolam; Clobazam (Frisium,
Urbanil); Brotizolam.
Como eles agem em receptores que existem naturalmente no crebro, surgiram especulaes
de que o crebro poderia fabricar seus prprios benzodiazepnicos, ou "Valium endgeno". No
entanto, a identificao do ligante de ocorrncia natural para o receptor de benzodiazepnico
ainda est incompleta. Portanto, acredita-se que a modulao do complexo GABA-receptor de
benzodiazepnico forme a base para a explicao das aes farmacolgicas das drogas
ansiolticas e tambm para a explicao da mediao da prpria emoo ansiedade. Tem-se
especulado, por exemplo, que aes reduzidas do GABA e dos supostos benzodiazepnicos
endgenos neste complexo receptor podem estar associadas ansiedade, independentemente
do fato de esta emoo ser normal ou patolgica.
Interaes alostricas positivas entre receptores de GABA A e receptores de benzodiazepnicos. Tecnicamente falando, os benzodiazepnicos so moduladores alostricos
positivos da neurotransmisso inibitria rpida pelo GABA nos receptores de GABA A. O
neurotransmissor inibitrio GABA o porteiro que interage seletivamente com seu receptor de
GABA A, o stio receptor primrio deste complexo receptor de GABA - receptor de
benzodiazepnico - canal de cloro. Assim, este complexo exemplo da superfamlia de
receptores conhecida como complexos receptores controlados por ligantes. No caso do
complexo receptor de GABA - receptor de benzodiazepnico, esta superfamlia em particular
age controlando o canal de cloro, mediando assim a neurotransmisso rpida.
Os receptores de GABA A esto dispostos em colunas helicoidais em torno do canal de cloro,
ele prprio uma coluna de colunas. Aps a ocupao do stio receptor de GABA A pelas
molculas de GABA, as colunas do receptor de GABA A interagem com o canal de cloro,
abrindo-o um pouco. Isso resulta rapidamente em maior condutncia de cloro para o interior do
neurnio (ou seja, neurotransmisso rpida), que inibe os disparos deste neurnio.

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Nas proximidades do stio receptor de GABA est no somente o canal de cloro, mas tambm
o stio de ligao do receptor de benzodiazepnico. Originariamente, pensava-se que o stio de
ligao do receptor de benzodiazepnico estivesse localizado em molcula de protena
receptora inteiramente diferente daquela que representa o receptor de GABA A. Entretanto,
aceita-se hoje que o stio de ligao do receptor de benzodiazepnico esteja na mesma
molcula protica, apenas em localizao diferente.
Os stios de ligao do receptor de benzodiazepnico tambm afetam a condutncia do cloro
atravs do canal de cloro. No entanto, o stio de ligao do receptor de benzodiazepnico no
executa esta tarefa atravs de modulao direta do canal de cloro, mas por modulao
alostrica do stio de ligao do receptor de GABA A, o qual, por sua vez, modula o canal de
cloro.
Assim, quando o benzodiazepnico se liga a seu stio receptor, vizinho ao stio de ligao do
receptor de GABA A, nada acontece se o GABA no se liga tambm ao seu stio receptor. Por
outro lado, quando o GABA est ligado ao seu stio receptor de GABA A, e existe ligao
simultnea do benzodiazepnico ao seu stio de ligao (outro stio "alostrico"), isto produz
grande amplificao na capacidade do GABA de aumentar a condutncia do cloro atravs do
canal.
Por que isto necessrio? que o GABA trabalhando por si prprio capaz de aumentar a
condutncia do cloro atravs do canal apenas at certo ponto. Os benzodiazepnicos no so
capazes de aumentar de forma alguma a condutncia quando esto trabalhando sozinhos.
Entretanto, a modulao alostrica o mecanismo de maximizao da condutncia do cloro
alm daquela conseguida com o GABA isolado. Assim, o GABA pode aumentar a condutncia
do cloro atravs do canal muito mais intensamente quando o stio de ligao do receptor de
benzodiazepnico o est auxiliando alostericamente do que quando ele (GABA) est
modulando sozinho o canal de cloro.
Em outras palavras, os benzodiazepnicos modulam alostericamente a neurotransmisso
GABArgica, por potencializar a capacidade do GABA de aumentar a condutncia do cloro
atravs de seu canal. Ou seja, GABA mais benzodiazepnicos, ou 1 + 0 = 2, no 2. Este
mecanismo expande enormemente a capacidade do neurnio de regular sua neurotransmisso
inibitria com ligantes qumicos.
Agonistas inversos, agonistas parciais e antagonistas nos receptores de benzodiazepnicos
Para um grau ainda maior de controle regulatrio da neurotransmisso GABArgica, o conceito
de modulao alostrica pode ser combinado com o conceito de agonistas inversos. J
abordamos os agonistas inversos anteriormente. Assim, ocorre modulao alostrica positiva
dos benzodiazepnicos sobre os receptores de GABA A porque os benzodiazepnicos so
agonistas totais no stio do benzodiazepnico. Entretanto, pode ocorrer modulao alostrica
negativa quando o agonista inverso se liga ao stio do benzodiazepnico. Ao invs de aumentar
a condutncia do cloro provocada pelo GABA, o agonista inverso diminui esta condutncia.
Isto pode traduzir-se em oposio entre as aes comportamentais desencadeadas pelos
agonistas e pelos agonistas inversos. Por exemplo, agonistas benzodiazepnicos totais
reduzem a ansiedade, por aumentarem a condutncia do cloro. No entanto, o agonista
benzodiazepnico inverso causa ansiedade, e o faz por diminuir a condutncia do cloro. Os
agonistas benzodiazepnicos inversos no apenas seriam ansiognicos (capazes de produzir
ansiedade) como tambm seriam pr-convulsivantes (capazes de aumentar a probabilidade de
ocorrncia de convulses), estimulantes (ao oposta de sedao) e pr-mnsicos
(promoo da memria, o oposto da amnsia. Estas aes promnsicas tm sido consideradas
como possvel estratgia teraputica para transtornos da memria como a doena de
Alzheimer. Entretanto, estes agentes so potencialmente perigosos, pois promoveriam
simultaneamente ansiedade e convulses. Na verdade, testes clnicos iniciais em humanos
com agonistas benzodiazepnicos inversos produziram algumas reaes de ansiedade intensa.

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Conseqentemente, as propriedades farmacolgicas dos agonistas e agonistas inversos
revelam que podem existir bvias e dramticas distines clnicas e comportamentais ao longo
do espectro de agonistas - antagonistas - agonistas inversos que podem ser explicadas pelos
princpios da modulao alostrica de receptores.
Um intermedirio no espectro dos agonistas o agonista parcial. Os agonistas parciais
apresentam a possibilidade terica de separar os efeitos desejveis (isto , ansiolticos) dos
efeitos indesejveis (ou seja, sedao diurna, ataxia, distrbios de memria, dependncia e
sndrome de abstinncia). Ou seja, os agonistas totais teoricamente exercem todo o conjunto
de aes dos benzodiazepnicos, enquanto o agonista parcial separaria aquelas aes para as
quais consideramos ser necessria apenas a ao agonista parcial (p. ex.: efeitos ansiolticos)
daquelas que acreditamos necessitar da ao agonista total (p. ex.: sedao e dependncia).
Vrios agonistas parciais do receptor de benzodiazepnico tm sido sintetizados e testados. Os
resultados at hoje tm sido desanimadores, pois o agonismo parcial muito forte impede a
distino de tais agentes dos agonistas totais j no mercado, e o agonismo parcial muito fraco
est associado a eficcia clnica muito pequena sobre a ansiedade. No entanto, esta idia de
agonista parcial conceitualmente atraente, com base na promessa de tais agentes a partir de
testes pr-clnicos e consideraes tericas.
As manipulaes farmacolgicas de benzodiazepnicos avanaram at o desenvolvimento do
antagonista, flumazenil (Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon), capaz de bloquear as aes
dos benzodiazepnicos, revertendo seus efeitos (p.ex., aps anestesia ou aps overdose).
Curiosamente, conforme seria previsvel a partir da farmacologia do espectro dos agonistas, o
antagonista benzodiazepnico flumazenil tambm capaz de reverter as aes dos agonistas
inversos. Isto refora os princpios farmacolgicos que mostra como as drogas podem influenciar o sistema neurotransmissor de maneira muito ampla. O espectro de agentes (drogas)
capaz de atuar desde o agonista total at o antagonista neutro, passando pelo agonista parcial.
Por outro lado, este mesmo espectro de agentes ainda pode atuar desde o antagonista neutro
at o agonista inverso total, passando pelo agonista inverso parcial.
Locus ceruleus e noradrenalina
Um segundo substrato biolgico para a ansiedade o neurnio noradrenrgico, que apresenta
seu corpo celular na rea do tronco cerebral conhecida como locus ceruleus. Em animais
experimentais, a estimulao eltrica do locus ceruleus, tornando-o hiperativo, cria estado
anlogo ansiedade. Deste modo, acredita-se que os estados de ansiedade sejam
decorrentes da hiperatividade dos neurnios noradrenrgicos. De fato, exemplos de sintomas
de ansiedade consistentes com hiperatividade adrenrgica incluem taquicardia, tremores e
sudorese.
Os corpos celulares dos neurnios noradrenrgicos do locus ceruleus e tambm seus terminais
nervosos pr-sinpticos por todo o crebro so povoados por receptores alfa 2 adrenrgicos.
Quando localizados no corpo celular do neurnio noradrenrgico, funcionam como autoreceptores somatodendrticos. Esta situao anloga quela da serotonina.
Quando os receptores alfa 2 adrenrgicos esto localizados no terminal nervoso pr-sinptico,
agem como auto-receptores terminais.
Como os receptores alfa 2 terminais e somatodendrticos so receptores de feedback negativo,
eles atuam como freios para o fluxo de noradrenalina que sai destes neurnios. Quando
ocupados pela noradrenalina, interrompem a liberao deste neurotransmissor. Por outro lado,
o bloqueio dos auto-receptores alfa 2 somatodendrticos ou dos auto-receptores alfa 2
terminais tem efeito semelhante ao de corte do cabo do freio, promovendo assim a liberao de
noradrenalina.

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A hiperatividade dos neurnios noradrenrgicos do locus ceruleus est associada ansiedade.
Portanto, quando os bloqueadores alfa 2 so administrados, cria-se em humanos e em animais
experimentais o estado de ansiedade e medo, pois surge um estado fisiolgico anlogo
estimulao do locus ceruleus.
No de se surpreender que a administrao do agonista alfa 2 leve ocupao dos
receptores alfa 2, exatamente como se a prpria noradrenalina estivesse atuando ali, sendo
capaz de reduzir a ansiedade. De fato, o agonista alfa 2 clonidina apresenta algumas aes
ansiolticas conhecidas em pacientes com ansiedade. A clonidina especialmente til no
bloqueio dos aspectos noradrenrgicos da ansiedade (p. ex.: taquicardia, pupilas dilatadas,
sudorese e tremores). No entanto, ela menos poderosa no bloqueio dos aspectos subjetivos
e emocionais da ansiedade. Estas mesmas propriedades de bloqueio adrenrgico da clonidina
tm sido aplicadas com sucesso na reduo dos sintomas adrenrgicos provocados pela
desintoxicao de pacientes intoxicados com lcool, barbitricos, heroina ou
benzodiazepnicos.
A hiperatividade dos neurnios noradrenrgicos cria o excesso de noradrenalina ps-sinptica
nos receptores noradrenrgicos, particularmente nos receptores beta. De modo consistente
com a hiptese de excesso de noradrenalina na ansiedade, possvel reduzir os sintomas de
ansiedade, em alguns casos, por meio do bloqueio dos receptores beta-adrenrgicos com
drogas betabloqueadoras. Isto pode ser especialmente til em alguns casos de fobia social.
Tratamentos Farmacolgicos da Ansiedade
Tratamentos Farmacolgicos Iniciais
Barbitricos. Os primeiros tratamentos da ansiedade generalizada foram os sedativos
barbitricos. Estes agentes tinham pouca ao ansioltica especfica: meramente reduziam a
ansiedade em proporo direta sua capacidade de sedar. Devido aos srios problemas de
dependncia e sndrome de abstinncia e falta de perfil de segurana favorvel,
especialmente quando associados a outras drogas ou em overdose, os barbitricos perderam
sua indicao na ansiedade logo aps a descoberta dos benzodiazepnicos, agentes
ansiolticos muito mais seletivos e menos perigosos.
Meprobamato. Meprobamato (Equanil, Lepenil, Miltown nos USA) e tibamato (no mais
disponvel nos USA) so membros da classe qumica denominada propanediis e so
farmacologicamente muito semelhantes aos barbitricos. No foi demonstrada nenhuma
vantagem do meprobamato sobre os barbitricos, e, embora popular durante a dcada de 1950
como agente ansioltico nos USA e no Brasil, caiu em desuso, sendo raramente prescrito
devido sua probabilidade de causar sintomas de dependncia e abstinncia, semelhantes
aos que ocorrem com os barbitricos e muito mais graves do que os produzidos pelos ben zodiazepnicos.
Benzodiazepnicos Primeiros dias. Estes agentes revolucionaram o tratamento da ansiedade
quando foram introduzidos, na dcada de 1960. Os agentes anteriores tratavam a ansiedade
essencialmente substituindo-a pela sedao. Assim, as drogas mais antigas agiam usando a
sedao para mascarar de maneira crua a ansiedade. Quando os benzodiazepnicos foram
introduzidos, no entanto, aes ansiolticas verdadeiramente seletivas foram observadas pela
primeira vez, pois a reduo dos sintomas de ansiedade no estava associada ao simples
mascaramento pela sedao. verdade que alguns benzodiazepnicos so mais sedativos do
que outros. Todavia, os benzodiazepnicos sedativos so usados para promover e induzir sono
como hipno-indutores, e no para ser empregados como ansiolticos. Os benzodiazepnicos
usados como ansiolticos so verdadeiramente seletivos para a ansiedade, ou seja, eles
produzem efeitos ansiolticos por outros meios, diferentes da sedao.
Os benzodiazepnicos tambm apresentam outras propriedades, incluindo anticonvulsivantes e
relaxantes musculares; alguns desses agentes so empregados tambm para esses usos
clnicos. Desta forma, os benzodiazepnicos como grupo apresentam quatro aes teraputicas
principais, no apenas ansiolticas, mas tambm anticonvulsivantes, relaxantes musculares e

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hipno-indutores. Dos mais de 12 agentes introduzidos na prtica clnica ao longo dos anos,
alguns so utilizados predominantemente em uma dessas quatro aes, em detrimento das
outras. Freqentemente, isto parece ser mais deciso de marketing do que cientfica. Contudo,
todos os agentes compartilham essas quatro propriedades farmacolgicas at certo ponto.
As observaes originais dos efeitos ansiolticos em seres humanos produziram grande
excitao, porque estava claro que os benzodiazepnicos eram muito mais eficazes e seguros
do que os barbitricos que eles substituam. Aps a introduo na prtica clnica, os
benzodiazepnicos foram considerados drogas verdadeiramente inovadoras, pois aliviavam a
ansiedade em grau nunca visto anteriormente, e faziam isso sem os perigos - alguns letais dos barbitricos de ao curta que at ento eram utilizados para o tratamento da ansiedade.
Isto levou ao uso disseminado dos benzodiazepnicos, uma vez que sua utilidade clnica
poderosa para uma gama cada vez maior de aplicaes estava associada ao perfil de
segurana no observado anteriormente com os agentes predecessores aos quais os
benzodiazepnicos vieram substituir.
Uso dos benzodiazepnicos no TAG. O uso dos benzodiazepnicos no transtorno da
ansiedade generalizada tambm envolve a necessidade de se conhecer como equilibrar de
maneira racional os riscos e benefcios destes agentes, comparando esta frmula a outras
intervenes teraputicas disponveis. Assim, o estilo de uso indiscriminado e de longa durao
em voga na dcada de 1970 no melhor do que o mito irracional de "se evitarem os
benzodiazepnicos como uma forma de herona" em voga na dcada de 1980.
Para condies relacionadas ansiedade e de curta durao, tais como transtorno de
ajustamento com incio aps evento de vida estressante, os benzodiazepnicos podem
proporcionar alvio rpido com pouco risco de dependncia (ou sndrome de abstinncia) se o
uso for limitado a algumas semanas ou meses. Para condies com durao provvel maior do
que seis meses, tais como o transtorno de ansiedade generalizada ou o transtorno do pnico,
os riscos de dependncia ou sndrome de abstinncia devem ser ponderados com os riscos do
transtorno subjacente, levando-se em considerao as outras opes de tratamento.
Para o transtorno de ansiedade generalizada, a doena subjacente crnica por definio. A
observao longitudinal do TAG sugere que realmente esta condio no trivial. Ou seja, os
pacientes com TAG na prtica psiquitrica parecem apresentar quase o mesmo grau de
disfuno ocupacional e social que os pacientes com depresso. A incapacidade provocada
pela depresso comparvel incapacidade fsica e social associada doena coronariana
avanada. O TAG tambm est associado a freqentes tentativas de suicdio.
Em termos de efetividade do tratamento, muitos pacientes com TAG "respondem" aos
tratamentos com ansiolticos melhorando apenas at pouco abaixo do limiar para os critrios
diagnsticos de TAG, recidivando para a sndrome completa em alguns meses (ou seja, a
"sndrome da ansiedade dupla"). Deste modo, o sucesso do tratamento do TAG ao longo do
tempo pode no restaurar completamente as funes sociais e ocupacionais, especialmente
nos pacientes com sndrome de ansiedade dupla que cresce e decresce, isto , crescendo de
ansiedade subsindrmica (distimia ansiosa) para TAG completo e decrescendo de novo apenas
at ansiedade subsindrmica, mas sem atingir remisso total.
Quando se define a recuperao do transtorno depressivo maior ou do TAG como sendo a
reduo para apenas um ou dois sintomas com sensao subjetiva de retorno vida normal, o
transtorno depressivo maior apresenta taxa de 80% de recuperao em dois anos, enquanto
que o TAG apresenta chance de apenas 20% de recuperao. Assim, os pacientes com TAG
podem apresentar no somente o estado crnico de doena sintomtica, mas tambm a
evoluo em crescendo-decrescendo pouco acima e pouco abaixo do limiar diagnstico
durante longos perodos, apesar dos atuais regimes de tratamento. Outros estudos ainda
sugerem que o TAG de longa durao pode ser preditor de transtorno do pnico.
Embora os estudos envolvendo tratamento de curta durao com medicamentos ansiolticos
mostrem que os sintomas podem ser reduzidos a curto prazo, pouco se sabe acerca da
possibilidade de o tratamento crnico ser capaz de alterar a histria natural do TAG, isto , no

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se sabe se o tratamento crnico do TAG seria capaz de mant-Io no nvel dos sintomas
subsindrmicos, evitando a progresso para episdios de TAG sindrmico total, depresso
maior ou transtorno do pnico. Muito pouco se sabe tambm acerca do uso de psicoterapias
especficas para o TAG em termos de resultados ou comparabilidade aos tratamentos com
medicamentos ansiolticos, especialmente em termos de alterao dos resultados a longo
prazo.
Devemos ter sempre em mente estas consideraes quando nos deparamos com o tratamento
de pacientes com TAG. A estabilizao a curto prazo dos sintomas e o emprego dos
benzodiazepnicos conforme o necessrio para surtos repentinos de sintomas geralmente se
justificam. Por outro lado, o tratamento a longo prazo deve primeiramente levar em
considerao outras intervenes, antes de o uso crnico de benzodiazepnicos ser indicado
de maneira geral. Assim, alteraes no estilo de vida podem ser o ponto fundamental do
tratamento crnico desta patologia, incluindo tcnicas de reduo do estresse, exerccios, dieta
saudvel, situao de trabalho apropriada e conduo adequada das relaes interpessoais.
Outros agentes, como os agonistas parciais 5-HT1A, podem apresentar perfil
de uso prolongado mais seguro quando eficazes e bem tolerados. A depresso deve ser
reconhecida e tratada apropriadamente quando estiver associada ao TAG. Se todas estas
intervenes falharem, poder-se- ento justificar o uso prolongado dos benzodiazepnicos
nesta condio.
Agonistas parciais dos receptores de benzodiazepnicos. Todos os benzodiazepnicos
disponveis no mercado so essencialmente agonistas totais no complexo GABAreceptor de
benzodiazepnico. Em teoria, possvel melhorar as aes de agonistas totais se o agonista
parcial de parcialidade tima puder ser identificado. Modelos animais predizem que o agonista
parcial ainda seria ansioltico, mas apresentaria menos sedao e menos propenso a
dependncia e sndrome de abstinncia. Tentativas de identificar o agonista parcial para uso
em humanos ainda esto em andamento, usando-se agentes do tipo benzodiazepnico ou
outras estruturas qumicas diferentes dos benzodiazepnicos. Alguns dos agonistas parciais
testados no TAG at hoje tm sido excessivamente parciais e insuficientemente robustos como
ansiolticos para serem eficazes e comercializados como tal.

Agonistas Parciais 5-HT1A

Buspirona (Buspar)
Uma classe de agentes ansiolticos mais recente do que os benzodiazepnicos a dos
agonistas parciais 5-HT1A. O primeiro agente introduzido na prtica clnica foi a buspirona.
Esta foi tambm o primeiro membro da classe qumica azapirona introduzido na prtica clnica
e em ensaios clnicos. A buspirona encontra-se disponvel em muitos pases e vrios com postos quimicamente relacionados a ela esto em testes ao redor do mundo (gepirona,
tandospirona e ipsapirona). Mais recentemente, agentes experimentais que no compartilham a
estrutura da azapirona comearam a ser testados, dentre eles: flesinoxan e CP93-393.
A buspirona o prottipo dos ansiolticos da classe 5-HT1A. Atualmente comercializada no
mundo todo para o TAG, embora vrios estudos sugiram tambm eficcia no transtorno
depressivo maior, ou na DAM (depresso-ansiosa mista). Em comparao com os
benzodiazepnicos, suas desvantagens so o atraso no incio da ao, semelhante ao retardo
para o incio do efeito teraputico dos antidepressivos. Isto deu origem crena de que os
agonistas 5-HT1A exercem seus efeitos teraputicos em virtude de eventos adaptativos dos
neurnios e receptores, e no apenas pela simples ocupao aguda dos receptores 5-HT1A
pela droga, conforme foi extensivamente discutido anteriormente. Desta forma, o presumido
mecanismo de ao dos agonistas parciais 5HT1A parece ser anlogo ao dos antidepressivos
(que tambm presumimos agirem por adaptaes nos receptores) e diferente do mecanismo de
ao dos ansiolticos benzodiazepnicos (que agem agudamente atravs da ocupao dos
receptores de benzodiazepnicos).

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Muitos dos agonistas parciais 5-HT1A em testes clnicos para o TAG e transtorno depressivo
maior so administrados usando-se modernas tecnologias de controle de liberao da droga,
de maneira que a tolerabilidade seja aumentada e a freqncia de tomada das doses possa ser
diminuda. Os efeitos colaterais associados a nveis sangneos mximos e esquema
posolgico de trs doses por dia so desvantagens da buspirona comercializada atualmente.
Alm disso, doses mais altas em formulaes farmacuticas de liberao controlada podem
proporcionar maior eficcia.
As vantagens dos agonistas parciais 5-HT1A sobre os agentes benzodiazepnicos incluem
ausncia de interaes medicamentosas com lcool, benzodiazepnicos e hipno-indutores, bem
como ausncia de dependncia ou sndrome de abstinncia.
Tratamentos Adjuvantes
Numerosos procedimentos adjuvantes encontram-se disponveis no tratamento do transtorno
de ansiedade generalizada. Considera-se que estes no apenas sejam agentes de segunda
linha com eficcia inferior, mas tambm que funcionem essencialmente pela produo de
sedao, no tendo efeito ansioltico especfico. Incluem anti-histamnicos sedativos,
bloqueadores beta-adrenrgicos e clonidina (Atensina). Os betabloqueadores podem
apresentar alguma eficcia na fobia social, e o agonista alfa 2 clonidina pode tambm ser til
na ansiedade associada a estados hiperadrenrgicos.
Perspectivas a Longo Prazo
1. Antagonistas da colecistoquinina (CCK) encontram-se em testes clnicos para transtorno
de ansiedade, especialmente transtorno do pnico.
2. O fator de liberao da corticotrofma (CRF) um neuropeptdio que pode mediar alguns
comportamentos ansiosos em animais experimentais. Isto tem dado origem proposio de
que os antagonistas do CRF possam ser ansiolticos. Numerosos antagonistas do CRF esto
sendo desenvolvidos e testados para a ansiedade, e ainda se encontram nos estgios iniciais
de desenvolvimento.
3. Os esterides neuroativos so molculas baseadas em estrutura qumica esteride que
interagem com o complexo GABA-receptor de benzodiazepnico. Como alguns destes agentes
so de ocorrncia natural, espera-se que anlogos possam ser ansiolticos efetivos, com aes
talvez mais "naturais" do que aquelas anunciadas pelos ansiolticos benzodiazepnicos. Tais
agentes esto em fase inicial de desenvolvimento.
4. Da mesma forma que mecanismos mltiplos esto sendo almejados para os novos
antidepressivos, isto est ocorrendo com certos novos candidatos a ansiolticos. Por exemplo,
alguns agentes combinam propriedades de agonismo parcial 5-HT1A com propriedades de
antagonismo 5-HT2, na esperana de que isso produza ansioltico mais poderoso e de ao
talvez mais rpida do que a dos agonistas parciais 5-HT1A. Outras combinaes de receptores
de 5-HT esto sendo almejadas com uma polifarmcia intramolecular, e numerosos destes
agentes encontram-se em fase inicial de desenvolvimento.
5. Considerando-se o TAG como crnico e que muitas vezes pode persistir por toda a vida do
indivduo, uma abordagem para o tratamento combinar benzodiazepnicos atuais ou
buspirona com psicoterapias. A esperana de que a psicoterapia seja sinrgica com a
medicao, acarretando auto-sustentao do paciente aps a suspenso da medicao e
permitindo buscar-se estratgia parcimoniosa de "poupar os medicamentos" por toda a vida do
paciente ou durante o tratamento crnico do TAG.