Anomalas cromosmicas

Es importante que tengamos un balance correcto del material cromosmico, ya

que, los genes (instrucciones de las clulas de nuestro cuerpo) se encuentran
en los cromosomas. Algunos cambios en el nmero, tamao o en la estructura
de nuestros cromosomas pueden significar un cambio en la cantidad o en la
ubicacin de la informacin gentica que puede dar lugar a dificultades en el
aprendizaje, retraso en el desarrollo y problemas de salud en el nio.
Las anomalas cromosmicas pueden ser heredadas de los padres y,
comnmente, ocurren durante la formacin del vulo o el esperma o durante el
periodo de concepcin, sin que se pueda hacer nada para evitarlas.
Qu son las "anomalas cromosmicas estructurales"?
Las anomalas cromosmicas estructurales se producen cuando hay un cambio
en la estructura o en los componentes de un cromosoma. Comnmente, el
nmero total de cromosomas es normal (46 por clula). Las anomalas
cromosmicas estructurales se presentan cuando se pierde parte de un
cromosoma, cuando hay material cromosmico adicional, o cuando dos partes
se han intercambiado de lugar. En ltima instancia, estos cambios conducen al
exceso o a la carencia de material gentico, lo que provoca anomalas
congnitas, o defectos de nacimiento.

Cada cromosoma tiene muchos segmentos, que generalmente se dividen en un

"brazo corto" y un "brazo largo". El brazo corto, que es la mitad superior del
cromosoma, se conoce como "brazo p". El brazo largo, que es la mitad inferior
del cromosoma, es el "brazo q". El centrmero es la parte central de un
cromosoma que aparece "apretada" entre los brazos p y q.
1. DELECCION
Una deleccn, en gentica, es un tipo especial de anomala estructural
cromosmica que consiste en la prdida de un fragmento de ADN de un
cromosoma. Esta prdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones
estn incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El
portador de una delecin es monosmico respecto a la informacin gentica
del segmento correspondiente del homlogo normal, por eso en ocasiones las
deleciones son denominadas monosomas parciales.
El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosmica y
prdida del segmento acntrico. En ciertos casos, las deleciones son el
resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos o

cromtidas hermanas mal alineadas. Tambin se pueden producir en la

descendencia por segregacin anormal de una translocacin o una inversin
equilibradas de los progenitores.

Tipos de deleciones:
Las deleciones pueden ocurrir en cualquier parte del cromosoma. Segn donde
tenga lugar la prdida del material gentico se pueden clasificar en:
-

Delecin proximal: El segmento de ADN ausente se encuentra cerca del

centrmero.
Delecin distal: La prdida del material gentico tiene lugar cerca de los
telmeros.

Segn el nmero de puntos de rotura en el cromosoma:

-

Delecin terminal: Se produce solo una rotura en el cromosoma y todo el

material gentico se pierde desde la misma.
Delecin intersticial: Hay dos puntos de rotura en el brazo del
cromosoma. El material gentico entre los mismo est ausente y las
partes restantes del cromosoma se fusionan provocando un
acortamiento del brazo, pero con el mismo principio y fin.

Algunas deleciones son tan pequeas que no pueden ser apreciadas al

microscopio ptico y son denominadas microdeleciones.
Incidencia
Las deleciones autosmicas citogenticamente visibles tienen una incidencia
de aproximadamente 1/7.000 nacidos vivos. Las deleciones submicroscpicas
ms pequeas detectadas mediante anlisis con micromatrices son mucho
ms frecuentes, si bien an no se ha determinado el significado clnico de estas
microdeleciones.1
Deteccin
Para detectar una delecin demasiado pequea como para ser detectada en
extensiones metafsicas se suelen utilizar las tcnicas de bandeo de alta
resolucin o la tcnica FISH. Para ser detectada por bandeo de alta resolucin
la delecin ha de ser de al menos varios millones de pares de bases. En
cambio, la tcnica FISH y las tcnicas de micromatrices pueden detectar
deleciones cariotpicamente indetectables o deleciones dudosas con
consecuencias fenotpicas utilizando para ello sondas especficas de la regin
de inters.1
Consecuencias

Como consecuencia clnica se refleja la haploinsuficiencia, es decir, la

incapacidad de la copia nica del material gentico para llevar a cabo las
funciones que normalmente efectan las dos copias. Las consecuencias
parecen depender del tamao del segmento delecionado y del nmero y
funciones de los genes que contiene la delecin de material gentico puede
afectar desde un solo nucletido (delecin puntual) a grandes regiones visibles
citogenticamente.
La delecin de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o
una anomala. Entre stas destacan las siguientes:
-

Sndrome del maullido del gato (delecin del brazo corto del cromosoma
5)
Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15)
Sndrome de Angelman (delecin de una regin del cromosoma 15)
Sndrome delecin 22q13 (delecin del extremo distal del brazo largo del
cromosoma 22)

SNDROME DEL MAULLIDO (CRI-DU-CHAT) (5p-)

El curioso y felino nombre de este sndrome congnito, cri du chat en su
descripcin original, fue idea de uno de los fundadores de la moderna
citogentica: el que fuera jefe de la Unidad de Citogentica del Hospital
Peditrico Necker de Pars, Jrme Lejeune (1927-1994). En una breve
comunicacin leda ante la Academia de Ciencias de Pars en 1963, el grupo
francs encabezado por Lejeune present los tres primeros casos conocidos de
lactantes con una anomala cromosmica por supresin o eliminacin parcial
del brazo corto del cromosoma 5, cuyo llanto recordaba a quien lo oa el
inconfundible maullido de un gato.
Incidencia: 1/50.000 nacimientos vivos.
Caractersticas clnicas:
1)
2)
3)
4)
5)

Llanto infantil que recuerda a un gato

Crecimiento deficiente
Microcefalia
Rasgos faciales peculiares
Retraso mental profundo

Etiologa:
1. Mutacin de novo (85-90%) Una mutacin de novo es una mutacin que
aparece por primera vez en una familia. Ni los padres ni los abuelos presentan
esta alteracin gentica. Es el resultado de una mutacin nueva en una clula
germinal de los padres (vulo o espermatozoide) o en el zigoto
2. Descendiente de un portador de translocacin (10-15%)

 SNDROME DE WOLF-HIRSCHORN (4p-)

Incidencia: 1/50.000 nacimientos vivos.
Caractersticas clnicas:
1)
2)
3)
4)
5)

Microcefalia
Asimetra craneal
Rasgos faciales peculiares
Enfermedad cardiaca congnita
Retraso mental

Etiologa:
1) Mutacin de novo (85-90%)
2) Descendiente de un portador de translocacin (10-15%)
Sndromes de microdelecin:
SNDROME VELOCARDIOFACIAL,
(del22q11.2)

SNDROME

CATCH22/DIGEORGE

Incidencia: entre 1/10.000 y 1/20.000 nacimientos vivos.

Caractersticas clnicas:
1)
2)
3)
4)

Velo: fisura palatina submucosa o abierta

Cardio: defecto cardiaco conotruncal
Facial: rasgos faciales peculiares
Problemas de aprendizaje o enfermedad psiquitrica

Etiologa: delecin 22q11.2 en el 75-90% de los casos.

SNDROME DE PRADER-WILLI (del15q11-q13)
Incidencia: 1/15.000 nacimientos vivos.
Caractersticas clnicas:
1)
2)
3)
4)
5)
6)

Hipotona, alimentacin pobre y falta de desarrollo en la infancia

Obesidad en la infancia temprana
Hiperfagia
Rasgos faciales singulares
Hipogonadismo
Retraso mental o problemas de comportamiento

Etiologa:
1) Microdelecin de 15q11-q13 paterno (~75% de los casos)
2) Disoma uniparental materna (20-25% de los casos)
3) Ambos cromosomas 15 son de origen materno.

2. DUPLICACIONES
Consisten en la presencia de una copia extra de un segmento de un
cromosoma. Las duplicaciones son conocidas en ocasiones como trisomas
parciales. Puede ocurrir que una persona posea dos copias extra de un
fragmento de un cromosoma y entonces se dice que su genoma posee una
triplicacin o una tetrasoma parcial. Algunas duplicaciones son tan pequeas
que no pueden ser detectadas por el microoscopio ptico y entonces son
llamadas microduplicaciones. El sndrome de X frgil es debido a una
duplicacin parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X.
3. INVERSION
En Gentica, una inversin cromosmica es un cambio estructural por el cual
un segmento cromosmico cambia de sentido dentro del propio cromosoma
y, por lo tanto, la ordenacin de loci en l contenidos con relacin a una
secuencia considerada como tpica (ordenacin estndar). Teniendo en cuenta
que el ADN est constituido por dos cadenas antiparalelas 53, es necesario
que tras el primer giro de 180 que produce la inversin, haya una rotacin de
otros 180 en sentido perpendicular a la primera, para que se restablezca la
polaridad de ambas cadenas. Una inversin no implica perdida de informacin
gentica sino simplemente una reordenacin lineal de la secuencia de genes.
Una inversin requiere dos roturas y la posterior reinsercin del segmento
invertido. Formando un lazo cromosmico antes de la rotura, los nuevos
extremos pegajosos creados se aproximan y se renen. El segmento
invertido puede ser corto o muy largo y puede incluir o no al centrmero. Si el
centrmero est incluido en el segmento invertido, entonces la inversin se
denomina pericntrica. Si el centrmero no forma parte del segmento
cromosmico reordenado, la inversin se denomina paracntrica. Aunque en la
inversin paracentrica la secuencia de genes se ha invertido, la proporcin de
las longitudes de los brazos a partir del centrmero no cambia. Por el contrario,
algunas inversiones pericntricas dan lugar a cromosomas con brazos de
longitudes diferentes respecto del cromosoma sin inversin, cambiando por
ello la proporcin de los brazos. El cambio en la longitud de los brazos se puede
detectar a veces en la metafase de las divisiones mitticas y meiticas.
Aunque puede aparecer que las inversiones tiene un impacto mnimo sobre los
individuos que las llevan, sus consecuencias son de gran inters para los
genticos. Los organismos heterocigotos para inversiones pueden dar lugar a
gametos aberrantes con un impacto importante en su descendencia. Las
inversiones tambin pueden dar lugar a efectos de posicin y jugar un papel
importante en el proceso evolutivo.
Consecuencia de las inversiones en la formacin de los gametos

Si solo uno de los miembros de un par de cromosomas homlogos tiene un

segmento invertido, en la meiosis no es posible una sinapsis lineal normal. Los
individuos con un cromosoma invertido y con el homlogo no invertido se
denominan heterocigotos para una inversin. El apareamiento en la meiosis
entre tales cromosomas puede realizarse solo si se forma un lazo de inversin.
En otros casos, si no se forma el lazo, los homlogos se observan en sinapsis
pero no en la zona de la inversin, en donde permanecen separados. Si el
heterocigoto para la inversin no hay entrecruzamiento dentro del segmento
invertido, los homlogos segregaran y darn lugar a dos cromatidas normales y
dos invertidas, que se distribuirn en los gametos y la inversin pasara a la
mitad de los descendientes. Si hay entrecruzamiento dentro del lazo de
inversin, se producirn cromatidas anormales. Como en cualquier ttrada en
la meiosis, un entrecruzamiento entre cromatidas no hermanas produce dos
cromatidas paternas y dos cromatidas recombinantes. Como se muestra, una
cromtida recombinante es dicntrica (con dos centrmeros) y la otra es
acntrica (carece de centrmero). Ambas tienen tambin duplicaciones y
deleciones de segmentos de cromosomas. En la anafase, una cromtida
acntrica se mueve aleatoriamente hacia uno u otro polo, o puede perderse,
mientras que una cromtida dicntrica es atrada hacia los dos polos. Este
movimiento polarizado da lugar a un puente dicntrico (o puente anafsico).
Una cromtida dicntrica normalmente se romper en algn punto, por lo que
en la divisin reduccional parte de la cromtida ira a un gameto y parte a otro
gameto. Como consecuencia de un entrecruzamiento entre una cromtida con
una inversin pericntrica y su homloga no invertida, se produce un
desequilibrio cromosmico similar. Las cromatidas recombinantes directamente
implicadas en el intercambio tienen duplicaciones y deleciones. Sin embargo,
no se producen cromatidas acntricas o dicnticas.
Efecto de posicin
Otra consecuencia de las inversiones es la nueva posicin relativa de unos
genes respecto de otros y, especialmente, respecto de regiones del cromosoma
que no tiene genes, como la centromrica. Si la expresin del gen est alterada
como consecuencia de su reubicacin, se puede producir un cambio en el
fenotipo.
4. TRANSLOCACIONES
En Gentica, una translocacin cromosmica es el desplazamiento de un
segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma. El intercambio de
segmento entre dos cromosomas no homlogos es una translocacin recproca.
El modo ms fcil para que ocurra esto es que los brazos de dos cromosomas
no homlogos se aproximen de tal manera que se facilite el intercambio. Si el
intercambio incluye segmentos cromosmicos internos, se necesitan cuatro
roturas, dos en cada cromosoma. Las consecuencias genticas de las

traslocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida

o ganancia de informacin gentica; solo hay una reordenacin del material
gentico. La presencia de una traslocacin no afecta directamente a la
viabilidad de los individuos que la llevan. Al igual que la inversin, una
traslocacin puede producir un efecto de posicin, debido a que puede re
ubicar ciertos genes en relacin con otros. Este intercambio puede dar lugar a
nuevas relaciones de ligamiento que se pueden detectar experimentalmente.
Los homlogos heterocigotos para una traslocacin reciproca presentan
sinapsis complejas en la meiosis. El emparejamiento da lugar a una
configuracin en cruz. Como con las inversiones, en la meiosis tambin se
producen gametos genticamente desequilibrados como consecuencia de este
alineamiento no usual. En el caso de las traslocaciones, los gametos aberrantes
no son necesariamente la consecuencia del entrecruzamiento. Cuando se
incorporan en los gametos, los productos meiticos resultantes son
genticamente desequilibrados. Si participan en la fecundacin, dan lugar muy
a menudo a letalidad. Solo el 50% de los descendientes de padres
heterocigticos para una traslocacin reciproca sobrevivir. Esta situacin
(semiesterilidad) tiene gran impacto en la eficacia reproductora de los
organismos, jugando as un papel en la evolucin. En la especie humana, tal
situacin desequilibrada da lugar a monosomas o trisomas parciales,
produciendo una serie de efectos de nacimiento.
Tipos de Translocaciones
Translocacin equilibrada: se produce cuando una regin cromosmica cambia
de posicin en el genoma, pero el nmero de copias de dicha regin se
mantiene. Las personas que tienen este tipo de translocaciones pueden o no
estar afectadas (como en el caso de la leucemia mieloide crnica)
Translocacin desequilibrada: en este caso s se produce un cambio en el
nmero de copias. Por ejemplo, las dos copias del cromosoma 4 se mantienen
intactas pero adems encontramos un fragmento del cromosoma 4 en el
cromosoma 14. En estos casos s suele haber enfermedad.
Traslocaciones en la especie humana: el sndrome de Down familiar
Cruce entre dos parentales (uno normal y otro portador de la traslocacin) y su
descendencia. Se observa cmo aquellos individuos que tienen la traslocacin
equilibrada sern normales y portarn la enfermedad, y aquellos que tengan
gametos desequilibrados o aberrantes s desarrollarn la enfermedad. Los
puntos de color indican los resultados que se obtendran si se hiciera un FISH
en interfase empleando dos sondas fluorescentes distintas, una para el
extremo del brazo q de cada par de cromosomas.
Las personas con translocaciones equilibradas no tienen repercusiones
mdicas aunque algunas pueden tener problemas reproductivos, como

fertilidad reducida. La importancia de ser portador de una translocacin

equilibrada es que, aunque la persona es sana, los ovocitos o espermatozoides,
pueden tener un desequilibrio cromosmico y como consecuencia, el embrin o
embarazo resultante, heredarn este desequilibrio. La presencia de una
translocacin desequilibrada puede provocar que el embrin no se implante,
que el embarazo se pierda, o el nacimiento de un nio con problemas fsicos
y/o mentales. Las personas con una translocacin pueden, por tanto,
experimentar abortos mltiples o tener nios con sndromes letales.
LA LEUCEMIA PROMIELOCTICA AGUDA
tambin conocida como leucemia mieloide-3 (o M3 de la clasificacin FAB), se
caracteriza por un predominio de promielocitos malignos que muestran una
translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17,
t(15;17)(q22;q11.2-q12). Como consecuencia de esta translocacin se produce
una fusin del gen situado en el locus 15q22 (que recibe el nombre de gen PML
- iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el cido retinoico
(RARa), este ltimo localizado en 17q12-21. De esta manera, se forma un gen
hbrido PML-RARa, que est presente en la mayora de los casos de leucemia
promieloctica aguda y su recproco, RARa-PML que se presenta en el 60% de
los casos #intro.
La expresin del gen PML-RARa produce una protena que contiene los
dominios de dimerizacin y de unin al DNA del gen PML nativo, y los dominios
de unin al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta protena muestra
un efecto dramtico sobre la arquitectura nuclear del promielocito,
produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son
componentes estructurales criticos, haciendo que la maduracin del
promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir
la cadena de diferenciacin mieloide. Adems, la desorganizacin de los
cuerpos nucleares juega un papel fundamental en la patogenesis de la
leucemia promielocitica aguda al inhibir la apoptosis celular. La presencia de
receptores al cido a-trans-retinoico en las protenas hbridas explica que este
frmaco, administrado terapeticamente, induzca el paso de promielocito a
mielocito, ocasionando un gran nmero de remisiones.
Uno de los ms importantes avances en el conocimiento de la patognesis y
del tratamiento de la leucemia promieloctica aguda ha sido el aclarar la
paradoja aparente de que la destruccin del RARa provocada por la
translocacin APL-RARa bloquea la diferenciacin del promielocito, mientras
que la administracin de un ligando a dicho RARa (cido retinoico en forma de
cido t-retinoico o tretinona) permite la diferenciacin de las clulas
leucmicas.

El receptor al cido retinoico posee varias regiones funcionales que regulan la

unin al DNA, la interaccin con varios co-activadores y co-represores y los
receptores para varios ligandos, entre ellos el cido retinoico. El llamado
complejo de represin trancripcional modifica la cromatina en las clulas
normales impidiendo la transcripcin, pero son suficientes concentraciones
fisiolgicas de cido retinoico para desplazar dicho complejo.(*) En el caso de
la APL, los promielocitos leucmicos muestran una mayor cantidad de complejo
de represin, debido a la expresin del receptor procedente de la translocacin.
Por lo tanto, son necesarias concentraciones farmacolgicas de cido retinoico
para permitir la activacin de la transcripcin (*)
Este mecanismo tambin explica la resistencia al cido t-retinoico de la
leucemia promieloctica producida por la translocacin t(11;17)(q23;q12-21)
entre el RARa y el gen PLZF. En este caso, la protena quimrica contiene en el
dominio correspondiente al PLZF un lugar de unin para un complejo de
represin adicional. La unin del cido retinoico al receptor RARa-PLZF produce,
como antes, el desplazamiento del complejo de represin unido a la parte RARa
pero se sigue manteniendo el segundo complejo en la parte PLZF. La
tricostatina A, un inhibidor de la HDAC (histona desacetilasa) restaura la
actividad transcripcional inducida por el cido retinoico (*)
La leucemia promieloctica aguda fu identificada en 1957 por Hillestad y
descrita con ms detalle en 1958. Sin embargo, slo a partir de 1970 se
descubrieron los orgenes genticos de la enfermedad. En 1990-91 los dos
genes implicados en la translocacin fueron clonados.
La APL constituye aproximadamente el 5-10% de todos los casos de leucemia
mieloide, aumentando este porcentaje en los pases mediterrneos (15%) y en
America Latina (30%). Esta leucemia se diagnostica sobre todo entre los 15 y
60 aos y afecta por igual a hombres y mujeres.
CARACTERISTICAS MORFOLGICAS E INMUNOLGICAS
Se conocen dos variantes morfolgicas de la leucemia promieloctica aguda, la
APL hipergranular (*) que representa la mayor parte de los casos y la variante
microgranular denominada M3v que supone el 15-20% de los casos (*) La
forma clsica se caracteriza por la presencia de promielocitos patolgicos con
abundante coloracin azurfila. Los ncleos tienen una forma irregular,
presentando escotaduras o lobulaciones (*). Es caracterstica la presencia de
abundantes cuerpos de Auer formando astillas apiladas. En muchas ocasiones,
la simple observacin de los mismos con el microscopio ptico es suficiente
para el diagnstico. La variante microgranular presenta las mismas
caractersticas de la forma de los ncleos pero los grnulos son muy pequeos
y no se pueden siempre ver con el microscopio ptico. Esta variante suele
presentarse acompaada de hiperleucocitosis.

Ambos tipos de APL son fuertemente positivas a las tinciones con

myeloperoxidasa, negro de Sudn y cloroacetato-esterasa. Se han desarrollado
anticuerpos monoclonales que se fijan especficamente al receptor APL-RARa,
que se utilizan para el diagnstico
Desde el punto de vista inmunofenotpico los promielocitos en la APL muestran
las caractersticas siguientes:
Tincin positiva para los antgenos mieloides CD13 y CD33
Tincin negativa para los antgenos CD34, CD7, CD11b y CD14
Ocasionalmente positividad para el marcador CD2 asociado a clulas T (ms
frecuente en la variante M3v) en algunos pacientes se ha detectado la
expresin del CD-56 (molcula de adhesin neural-celular)
CARACTERSTICAS CLNICAS
Una de las principales caractersticas clnicas en el 80% de los pacientes es la
presencia de un sndrome hemorrgico grave. A pesar de los avances el
tratamiento de los desrdenes de la coagulacin, las hemorragias cerebrales
letales siguen siendo la causa de la mayor mortalidad durante la fase de
induccin. Aunque inicialmente este sndrome se defina como una coagulacin
intravascular diseminada, los hallazgos de laboratorio (aumento de los
productos de degradacin de la fibrina y fibringeno, reduccin en el nmero
de plaquetas y niveles del inhibidor a2 de la plasmina) apuntan a un proceso
fibrinoltico-proteoltico alterado. El reciente hallazgo de que los promielocitos
en la APL expresan anexina II (un receptor de membrana para el plasmingeno
y para el t-PA) lo que se traduce en una activacin del plasmingeno a
plasmina, confirma una fibrinolisis anormal con la correspondiente ditesis
hemorrgica.
Otras caractersticas clnicas son la fiebre (15-30% de los casos) y con menor
frecuencia, leucocitosis.Tambin son frecuentes los sntomas asociados a
anemia y trombocitopenia (*)
DIAGNOSTICO
Adems de la morfologa convencional, se dispone de varias tcnicas para
confirmar la sospecha de una leucemia promieloctica aguda. El mtodo ms
rpido para la deteccin de una leucemia promieloctica aguda RARa-PLM
positiva es un ensayo de inmunofluorescencia utilizando anticuerpos
monoclonales en el que se observa formaciones microparticuladas nucleares
caractersticas (*)
La tcnica de RT-PCR (reaccin de la polimerasa en cadena con transcriptasa
reversa) es esencial para documentar la presencia de genes de fusin PLM-

RARa y tratar a los pacientes con los regmenes menos intensos a base de
cido t-retinoico y antraciclinas. Tambin es importante para detectar la
mnima enfermedad residual. Otros mtodos para la confirmacin de una APL
son el anlisis citogentico, la hibridacin fluorescente in situ y la hibridacin
de Southern.
TRATAMIENTO
Se han llevado a cabo en los ltimos aos varios estudios multicntricos
utilizando varias combinaciones de cido trans-retinoico y quimioterapia, y
trixido de arsnico. Los resultados de estos estudios indican que el uso
concomitante de cido trans-retinoico (*) e idarrubicina es superior al uso
secuencial, tanto en lo que se refiere a los efectos antileucmicos como a un
mejor control del sndrome de diferenciacin de la APL (tambin llamado
sndrome RA-APL - cido retinoico-leucemia promieloctica aguda- o sndrome
del cido retinoico o sndrome de diferenciacin en la APL) Monografa del
sndrome del cido retinoico caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso,
infiltrados pulmonares y efusiones pericardacas o pleurales con o sin
leucocitosis. Este sndrome puede ser fatal.

Varios investigadores han demostrado que la probabilidad de una recada

despus de la remisin de una leucemia promieloctica aguda est
directamente relacionada con el nmero de clulas residuales que contengan
el gen translocado APL-RARa. Utilizando la tcnica RT-PCR que permite detectar
una clula leucmica entre 10.000 clulas normales, se ha demostrado que un
estado APL-RARa negativo, est asociado a una mayor supervivencia y una
mayor probabilidad de cura total. Estas observaciones han llevado al concepto
de remisin molecular (es decir negatividad en el test con RT-PCR para el ALPRARa) y de recada molecular (momento en el que el test se hace positivo, sin
evidencia hematolgica de enfermedad). Estudios realizados en varios pases
han puesto de manifiesto las ventajas de iniciar un tratamiento tan pronto se
detecta una recada molecular, no solo por el mayor porcentaje de
supervivencias en comparacin con un tratamiento iniciado al observarse una
recada clnica, sino tambin por el hecho de que los pacientes tratados muy
precozmente muestran una menor incidencia de fatalidades asociadas a
problemas hemorrgicos.

En caso de recada despus de un tratamiento con cido retinoico, los

pacientes pueden ser tratados con un nuevo ciclo de este frmaco con
bastante probabilidades de xito. Sin embargo, dado que las remisiones no son
permanentes, se requiere un intenso tratamiento de consolidacin. Estos
tratamientos suelen consistir en pequeas dosis de citarabina, interfern o

combinaciones de quimioterpicos (etoposide + mitoxantrona + citarabina; 6tioguanina + citarabina + daunorrubicina + prednisona; 6-mercaptopurina +
vincristina + metotrexato + prednisona; daunorrubicina + vincristina +
citarabina + prednisona, etc.)

La administracin i.v. de trixido de arsnico en dosis de 0.15 mg/kg/da tanto

durante la fase de induccin como durante la fase de consolidacin en
leucemias promielocticas agudas refractarias al tratamiento estndar o en
recadas de la APL ocasiona resultados bastante satisfactorios: en los estudios
realizados, el 87% de los pacientes tratados con el trixido de arsnico
alcanzaron la remisin completa #intro. Los estimados de supervivencia de
Kaplan-Meier a los 18 meses fueron del 66% globalmente y del 56% para la
supervivencia sin recadas.

Cuando estos tratamientos fracasan despus de > remisiones, la fase de

consolidacin suele consistir en un transplante de mdula sea alognica o
autloga. Aunque bastante frecuentes, los trasplantes de mdula presentan los
problemas de la alta toxicidad de la supresin medular y la poca disponibilidad
de donantes adecuados.

En la actualidad se estn realizando estudios clnicos con una nueva

formulacin del cido trans-retinoico encapsulado en liposomas para su
administracion i.v. y con el gemtuzumab ozamicina (*), un anticuerpo
monoclonal anti CD33, que despus de fijarse al receptor para CD33 es
internalizado en la clula leucmica, liberndose un derivado del antibiotico
caliqueamicina que es txico para la clula. Tambin se encuentra en fase
clnica un nuevo retinoide snttico (CD437) que sera activo en las leucemias
resistentes al cido trans-retinoico (*)

La biblia de la Hematologa
REFERENCIAS

Greer, J: Wintrone's Clinical Hematology. 2 Vols Lippincot, (2004) 1600 pginas

Bibliografa[editar]
Robert L., Nussbaum; Roderick R. McInnes; Huntington F. Willard (2008).
Captulo 5: Principios de citogentica clnica. Thompson & Thompson.
Gentica en Medicina (7 edicin
Brown, T.A.(2008) Genomas. 3. edicin. Editorial Mdica Panamericana.