Manuscrito aceptado

combinacin de granulocito Colony-Stimulating Factor y la eritropoyetina

mejora los resultados de pacientes con cirrosis descompensada
Chandan Kumar, Lovkesh Kedarisetty Anand, Ankit Bhardwaj, Ajeet Singh,
Guresh Bhadoria Kumar, Ashish Kumar Vyas, Paul David, Nirupama Trehanpati,
Archana Rastogi, Chhagan Bihari, Rakhi Maiwall, Hitendra Kumar Garg,
Chitranshu Vashishtha, Manoj Kumar, Vikram Bhatia, Shiv Kumar Sarin
PII: S0016-5085(15)00304-2 DOI: 10.1053/j.gastro.2015.02.054 Referencia:
59658 YGAST
aparezca en: gastroenterologa aceptado Fecha: 28 de febrero de 2015
Por favor cite este artculo como: Kedarisetty CK, Anand L, A, como Bhadoria
Bhardwaj, Kumar G, Vyas AK, David P Trehanpati Rastogi, N, A, C, R Maiwall
Bihari, Garg HK, Vashishtha C, Kumar M, Bhatia V, sarn SK, combinacin de
granulocito Colony-Stimulating Factor y la eritropoyetina mejora los resultados
de pacientes con cirrosis descompensada, Gastroenterologa (2015), doi:
10.1053/j.gastro.2015.02.054.
Este es un archivo PDF de un manuscrito indito que ha sido aceptado para su
publicacin. Como un servicio a nuestros clientes estamos ofreciendo esta
primera versin del manuscrito. El manuscrito ser sometido copyediting,
composicin tipogrfica, y el examen de la prueba resultante antes de que sea
publicado en su forma final. Por favor tenga en cuenta que durante el proceso
de produccin, los errores pueden ser descubiertos que pudiera afectar el
contenido, y todos los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen.
Todos los estudios publicados en Gastroenterology estn embargados hasta las
3PM Hora del da se publican como pruebas corregidas en lnea. Estudios no
pueden ser publicitados como los manuscritos aceptados o pruebas sin
corregir.

Combinacin de granulocito Colony-Stimulating Factor y la eritropoyetina

mejora los resultados de pacientes con cirrosis descompensada

1 Chandan Kumar Anand Lovkesh Kedarisetty 1 , 2 , 2 , Bhardwaj Ankit Ajeet

Singh Bhadoria ,
2 Guresh Kumar 2 , Ashish Kumar Vyas 2 , Paul David Nirupama Trehanpati 2 , 3
,
3 , Archana Rastogi Chhagan Bihari Rakhi Maiwall 1 , 1 , 1 , Hitendra Kumar
Garg Chitranshu Vashishtha , Manoj
, Shiv Kumar Sarin 1 1 1 , Vikram Kumar Bhatia
1 Servicios de Hepatologa 2 , bioestadstica y 3 de investigacin clnica y
patologa, instituto de
ciencias heptica y biliar, Nueva Delhi, India
ttulo corto: FEC-G+ DPO mejorar la supervivencia en la cirrosis
conceder apoyo: Ninguna
correspondencia a:
Dr. Shiv Kumar Sarin, MD, MS, FNA, FNASc
Profesor y Jefe del Departamento de Hepatologa, Instituto de Ciencias Biliar y
del hgado (ILBS)
070 -110 de Nueva Delhi, India e-mail:Shivsarin@gmail.com
n de tel.: +91 (011) 46300000, Fax: +91 (011) 26123504
Financiera: Los medicamentos genricos G-CSF, RPD y los placebos fueron
proporcionados por el Dr.
Reddys' Labs, en Hyderabad. No ofrecan ninguna asistencia financiera de
cualquier tipo.
Los posibles conflictos de intereses: Ninguno
Agradecimientos: Quisiramos agradecer a nuestro personal Anila ms y ms
Madhu para la
compilacin de datos.
Autor: Contribuciones CKK y SKS realiz el estudio el concepto y diseo,
adquisicin de datos

realizado por CKK Y LA; anlisis estadstico realizado por ASB; la redaccin del
manuscrito realizado por CKK; revisin crtica del manuscrito realizado para
contenido intelectual importante realizado por SKS;
apoyo administrativo y tcnico por SKS.

Resumen:
Antecedentes &Objetivos: Los pacientes con cirrosis descompensada han
reducido significativamente la supervivencia
sin trasplante heptico. El factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) ha demostrado aumentar la supervivencia en pacientes con agudo sobre
insuficiencia heptica crnica (ACLF) y eritropoyetina promueve regeneracin
heptica en estudios en animales. Se realiz un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo para determinar si la co-administracin de estos
factores de crecimiento mejor
los resultados de los pacientes con cirrosis avanzada. Mtodos: En un estudio
prospectivo de 571
pacientes con cirrosis descompensada atendidos en el Instituto de Ciencias
heptica y biliar, Nueva Delhi (desde mayo de 2011 hasta junio de 2012)
fueron asignados al azar a grupos
subcutnea dado G-CSF (5g/kg/da) durante 5 das y luego cada tercer da (12
en total), junto con dosis
subcutneas darbopoietin (40 mcg/semana) durante 4 semanas (PIB group,
n=29), o slo los placebos
(grupo control, n= 26). Todos los pacientes tambin recibieron tratamiento
mdico estndar y fueron seguidos durante 12 meses. La histologa fue

realizada en las biopsias hepticas. El punto final primario fue la supervivencia

a los 12
meses. Resultados: Las caractersticas basales de los pacientes fueron
comparables; la ingesta de alcohol fue la
etiologa ms frecuente de la cirrosis. Una mayor proporcin de pacientes en el
grupo de
controles del PIB sobrevivi hasta los 12 meses (68,6% vs 26,9%; P= .003). A
los 12 meses, el CTP, se
redujeron en 48,6% en el grupo del PIB y el 39,1% en el grupo de control,
desde el valor basal (P= .001); el
MELD se redujeron en 40,4% y 33%, respectivamente (P=.03). La necesidad de
grandes paracentesis
fue significativamente menor en el grupo del PIB, en comparacin con los
controles (P<0,05). Una
proporcin menor de pacientes en el PIB grupo desarroll el shock sptico
(6,9%) en comparacin con los controles
(38,5%; P= .005) durante el seguimiento. No se observaron efectos adversos
importantes en ninguno de los grupos.
Conclusiones: En un ensayo aleatorio de centro nico, una proporcin
significativamente mayor de pacientes
con cirrosis descompensada dada una combinacin de G-CSF y darbopoietin
sobrevivi durante 12
meses de los pacientes que recibieron slo placebo. La terapia de combinacin
redujo tambin el hgado
las puntuaciones de gravedad y sepsis en mayor medida que el placebo.
Clinical trials.gov no: NCT01384565

Keywords: DPO; la regeneracin heptica, ensayo clnico, enfermedad heptica

crnica

INTRODUCCIN
La mayora de los pacientes remitidos a un centro especializado de hepatologa
sufren descompensaciones de la etapa final de la enfermedad heptica crnica.
Cirrosis descompensada es definida por la presencia de ascitis,
1 hemorragia variceal, encefalopata y/ o ictericia . Slo se recomienda el
tratamiento de eleccin
es el trasplante heptico. Una gran proporcin de los pacientes cirrticos
sucumbir mientras espera en la lista de trasplante. Por lo tanto, existe una gran
necesidad insatisfecha para estudiar nuevas modalidades de tratamiento, que
se ha centrado principalmente en la regeneracin heptica.
Durante la ltima dcada, la importancia de la clula madre de mdula sea
(BMSC) activacin en la enfermedad heptica se ha convertido en evidente.
CD34+ y CD133+ clulas parecen ser upregulated siguiente
2,3 heptico o reseccin de hgado enfermo . BMSC tienden a diferenciarse en
los hepatocitos como las clulas en
4 in vitro e in vivo.
Un posible enfoque para mejorar el prendimiento BMSC al hgado daado
podra ser su movilizacin mediante administracin de citoquinas. G-CSF es
una protena de 175 aminocidos producida por tecnologa de ADN
recombinante. El G-CSF es la citoquina ms potentes actualmente disponibles
para la movilizacin de clulas madre hematopoyticas de la mdula sea.
Tambin es ampliamente utilizado para
5,6 estimular y ampliar las clulas de la mdula sea en ex vivo de la cultura .
La aparicin de
clulas CD34+ durante la administracin in vivo de G-CSF sigue un curso
distinto, con un mximo de
8 7 nivel de clulas CD34+ ocurridos el da 5 despus de la administracin
diaria . Gaia et al. recientemente en un

ensayo prospectivo de fase II mostr varios cursos de G-CSF en los cirrticos

descompensados fue
9 asociado BMSC movilizacin. Spahr et al. han reportado que el G-CSF
moviliza
las clulas CD34+, aumenta el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) e
induce la proliferacin de clulas progenitoras hepticas dentro de los 7 das de
administracin en pacientes con esteatohepatitis alcohlica. Sin embargo,
cuando se utiliza el G-CSF para movilizar las clulas madre de la mdula sea,
que posteriormente fueron tomadas de la mdula sea, concentrado y luego se
inyectan en la arteria heptica, no encontraron
10 Reduccin del MELD score .

ACLF es una entidad distinta de la cirrosis descompensada de hgado. Se

caracteriza por disfuncin heptica progresiva despus de un grave insulto a
un subyacente diagnosticadas o no diagnosticadas
11 enfermedad heptica crnica, culminando en un fallo multiorgnico y se
asocia con una alta mortalidad a corto plazo
12 13 . Garg et al, por primera vez en un ensayo controlado aleatorio (ECA),
han demostrado que el uso de
3

de G-CSF en pacientes con ACLF estuvo asociada significativamente con una

mejor supervivencia de 69,6% en comparacin con el 29% en el grupo placebo,
junto con el reclutamiento de un mayor nmero de clulas CD34+ el
14 de histologa. Duan y cols. han demostrado que el G-CSF mejora la
supervivencia en pacientes con hepatitis B
relacionadas ACLF por el aumento de los neutrfilos y, lo que es ms
importante, los recuentos de clulas CD34+ en la circulacin perifrica. Sin

embargo, existe informacin limitada sobre el uso de factores de crecimiento

en pacientes con
cirrosis descompensada, un grupo distinto de ACLF.

La eritropoyetina (EPO), una citoquina pleiotropic conocido por su papel en la

estimulacin de la
eritropoyesis 15 , ha surgido como un potente agente protector clnicas en una
amplia variedad de
16 tejidos . Utilizamos darbopoietin alfa (DPO) debido a una mejor
biodisponibilidad, la facilidad de administracin
como una sola inyeccin semanal y la mayor potencia de la eritropoyetina
humana recombinante
17 (rhEPO) 18 . Greif et al. mostraron resultados similares con la inyeccin
intraperitoneal de rhEPO (4 U/kg)
19 a 30 minutos antes de la reseccin. Ben Ari et al. recientemente mostr un
beneficio para la supervivencia de rhEPO en un
ratn modelo de fallo heptico fulminante (FHF) inducida por D-galactosamina/
lipopolisacrido. Basndose en estos datos alentadores, hay un potencial para
el uso de la eritropoyetina para estimular la regeneracin heptica y mejorar
las funciones hepticas. EPO es a menudo usada para prevenir o tratar la
anemia en los pacientes sometidos a terapia con interfern y ribavirina para el
tratamiento de la hepatitis C crnica y se ha encontrado para ser eficaz y
seguro.

Presumimos que el uso de dos factores de crecimiento (G-CSF y DPO), con

diferentes mecanismos de accin y las clulas diana, conduzca a una mayor
regeneracin heptica y una
mejora en la supervivencia en pacientes con enfermedad heptica
descompensada.

Pacientes y mtodos:
Pacientes de cirrosis heptica descompensada ingresados en la Unidad de
Hepatologa, ILBS desde mayo de 2011 hasta junio de 2012 se proyect

consecutivamente y aquellos que cumplan los criterios fueron matriculados en

relacin 1:1 en el ensayo doble ciego controlado con placebo ensayo clnico.
Los pacientes con edad < 18 aos y > 65 aos, prueba de la hepatitis
alcohlica o alcoholismo activo con el
pasado mes 1 admisin, sospecha de hepatitis autoinmune (ANA/ ASMA
positivo en titulos 1:80 y/o IgG 1,5 veces el lmite superior de la
normalidad), el carcinoma hepatocelular (CHC), cualquier foco de
4

sepsis probada por cultivo positividad o presencia de peritonitis bacteriana

espontnea (PBE), disfuncin orgnica mltiple, grado 3 o 4 de la encefalopata
heptica (segn criterios de West Haven), seropositividad para VIH, embarazo,
hipertensin no controlada, enfermedad de la arteria coronaria, previsto para el
trasplante de hgado, y a los que se niegan a participar en el estudio fueron
excluidos. Los pacientes que fueron tratados adecuadamente para la infeccin
y se convirti en cultura se proyectaron tambin negativa y si renen los
requisitos establecidos, fueron enrolados en el estudio. Despus de la
matrcula, los pacientes se sometieron a base de trabajo etiolgico de cirrosis
(si no conocido previamente), el clculo de las puntuaciones de gravedad:
Nio- Turcotte Pugh score (CTP), modelo para la etapa final de la enfermedad
heptica (MELD) y MELD Na puntuaciones y en la medida de lo posible, una
biopsia heptica transyugular basal (TJLB) y el gradiente de presin venosa
heptica (GPVH) fue hecho. Casi todos los pacientes se recomienda el
trasplante de hgado debido a la descompensacin heptica. La no
disponibilidad de los donantes o de otras cuestiones sociales fueron la principal
causa de su incapacidad para conseguir el trasplante heptico y optando por
un factor de crecimiento protocolo.
Este centro nico protocolo de estudio conforme a la Declaracin de Helsinki y
fue aprobado por el Comit de tica Institucional (archivo de aprobacin no: F.
8(10)05-06/AC/ILBS/1355). El estudio sigui la consorte de directrices para los
ensayos controlados aleatorios y fue registrada en la

ClinicalTrials.gov con pleno acceso de protocolo (identificador: NCT01384565).

Un
consentimiento informado por escrito fue tomada de cada paciente en el
momento de la matrcula. Todos los autores tuvieron acceso a los
datos del estudio y haba examinado y aprobado el manuscrito final.
Aleatorizacin y grupos de estudio: la
aleatorizacin de los pacientes se hizo dentro de una semana a partir de la
admisin en el hospital despus de que cumpla todos los criterios de inclusin
y exclusin. El bloque la aleatorizacin fue hecho con un tamao de bloque de
10. Un estadstico independiente utilizando la tabla de nmeros aleatorios
generada por computadora hizo la generacin de secuencia.
El ocultamiento de la asignacin se realiz mediante sobres opacos numerados
secuencialmente.
Inscripcin de participantes, evaluar la elegibilidad y obtener consentimiento
fue llevada a cabo por uno de los dos autores (CKK o SKS). La aleatorizacin y
la administracin de la droga fue hecho por otro co-autor (AB). Tanto en el
estudio, los investigadores y los pacientes fueron cegados al
tratamiento en estudio a travs de frascos idnticos codificados como
A&B en los dos grupos, respectivamente.
Terapia mdica estndar compuesto de albmina, diurticos, rehabilitacin
nutricional, beta-bloqueantes y el tratamiento se basa en la etiologa como
antivirales para la hepatitis B,
5 se mantuvieron en

ambos grupos. Los pacientes con enfermedad heptica alcohlica fueron

abstinentes de alcohol a lo largo del estudio en ambos grupos. Estos pacientes
haban recibido asesoramiento psicosocial peridicos en
visitas de seguimiento.

Los pacientes en el PIB (G-CSF y DPO protocolo) grupo recibi el G-CSF en dosis
de 5 g/kg s/c en los das 1, 2, 3, 4, 5 y luego cada 3 das hasta el da 28 (de un
total de 12 dosis), junto con la DPO 40 mcg/semana s/c durante 4 semanas
(total 4 dosis). Los pacientes en el grupo control recibieron placebos en la
misma
forma.
Visitas de seguimiento el
seguimiento fue hecho en el da 2, da 4, y en los meses 1,3,6,9 y 12. Durante
cada visita de seguimiento, examen clnico detallado, conteos sanguneos
completos, pruebas de funcin renal y heptica fueron realizadas.
La alfa-fetoprotena (AFP) fue medido en condiciones basales y en un mes. La
ecografa abdominal fue utilizado para evaluar el desarrollo de HCC en
intervalos de 3 a 6 meses durante todo el estudio. La gravedad de la
enfermedad heptica se calcularon puntajes en cada seguimiento. Cualquiera
de los acontecimientos adversos fueron registrados
durante todo el perodo.
Evaluacin de la regeneracin heptica
fijado en formol, incluidas en parafina secciones de tejido de la biopsia
obtenida de TJLB, fueron cortados a 34m de espesor y fueron tomadas en poli-L-lisina diapositivas. Estos eran deparaffinized mediante
calentamiento y xileno. La inmunohistoqumica (IHC) fue realizado en cuatro
secciones (de cada biopsia) mediante el uso de anticuerpos monoclonales de
conejo para marcadores de clulas madre hematopoyticas es CD34+,
CD133+y marcador de proliferacin: Ki 67. Actualmente, hay una gran
variedad de marcadores de clulas progenitoras humanas. Estas clulas
expresan marcadores biliar (como de tipo biliar CKs, marcador celular oval 6,
CK7 y CK19) y marcadores hematopoyticos (como el receptor para el factor de
clulas madre [c-kit], CD34+). La expresin de CD133+ se encuentra
generalmente en
clulas progenitoras 20 no comprometidos . La tincin IHQ se realiz por la
enzima peroxidasa etiquetados estreptavidina-biotina
(LSAB) Mtodo de deteccin con polmero-HRP kit (Biogenex, San Ramn, EUA)
con diaminobenzidine (DAB) como cromgeno y Meyer hematoxilina de
contrastar. Ambos patlogos desconocan el protocolo de tratamiento. Se
estudiaron las biopsias pareadas para el cambio en los marcadores de IHC. Un

mnimo de cinco campos a 20 aumentos fue observada por CD34+, CD133+ y

el Ki 67. Las clulas CD34+ fueron expresados como porcentaje promedio
calculado en los cinco

campos 6, CD 133+ clulas se expresa en forma de grados: Grado 1: < 10,

grado 2: Grado 3: 10-30, 31-70, Grado 4: > 70 y el Ki 67 se expresaron como
promedio detectado en los cinco
campos.
Las medidas de resultado primarias y secundarias
el resultado primario fue la supervivencia global a los 12 meses. El evento fue
calculado a partir del da de la asignacin aleatoria en el estudio. Los
resultados secundarios fueron: (i) la supervivencia a los 6 meses; (ii) la
reduccin de la gravedad de la enfermedad heptica puntajes; (iii) reduccin
en la necesidad de paracentesis de gran volumen (LVP); (iv) desarrollo de
nueva aparicin de complicaciones tales como la lesin renal aguda, sepsis y
sangrado variceal; (v) el cambio en los niveles de AFP en un mes; (vi) mejora
hemodinmica en un mes; (vii) evidencia histolgica de regeneracin heptica
y (viii) seguridad de tratamiento. Los pacientes perdidos durante el
seguimiento o que se retiraron del estudio fueron censuradas durante los
21 Anlisis de supervivencia. Shock sptico fue definida de acuerdo con sepsis
Definicin Internacional y clasificadas como
cultivo positivo o negativo de la cultura basada en la sangre, la orina, el miniBAL (bronco-alveolar) de lquido en
pacientes con ventilacin mecnica, lquido asctico u otros sitios.
La seguridad de la terapia
a los pacientes se les preguntaba por los efectos adversos, tales como dolor
abdominal, vmitos, trastornos del comportamiento, diarrea, ictericia, dolores
en las articulaciones o erupciones en el cuerpo al equipo de tratamiento. Se
explic que la fiebre y bodyaches podra desarrollarse como parte de los

sntomas comunes despus de las inyecciones; pero su registro y en caso de

que estos sntomas se vuelven preocupantes, al informe del hospital. Tambin
se les aconseja sobre el uso apropiado de los analgsicos y antipirticos. Los
pacientes mantiene un
registro completo de todos los sntomas y los cuidados de enfermera y el
personal clnico supervisado cuidadosamente.
Anlisis estadstico
El punto final primario fue a ver la mejora en la supervivencia en el grupo de
tratamiento comparado con el grupo placebo. Suponiendo que la tasa de
supervivencia sera de alrededor de un 69% en el grupo de tratamiento y
13 de 29% en el grupo placebo , con =5% (dos caras) y poder de 80% , que
necesitbamos para inscribir a un total
de 52 casos en el juicio (p. ej. 26 en cada brazo) basado en la prueba de logrank. Es posible matricularse de 55 pacientes consecutivos, el cumplimiento de
los criterios de inclusin y exclusin entre mayo de 2011 hasta el
7 de junio de

2012 (29 en el PIB y 26 en el grupo control). El desequilibrio en la asignacin

de pacientes es debido a la
aleatoriedad de bloque con un tamao de bloque toma como 10 y definido
perodo de matrcula.
Estadstica descriptiva se expresan como mediana (rango intercuartil) o el
nmero (%). La comparacin de las variables continuas se realiz mediante el
test de Wilcoxon rank-sum test y las variables categricas se compararon
mediante la prueba exacta de Fisher o ji-cuadrada de Pearson. La probabilidad
acumulada de supervivencia fue determinada por el grfico de Kaplan-Meier y
Cox Mantel comparados por el test de log-rank. Se calcul el cambio en CTP; y
MELD MELD score-na en la lnea de base para cada seguimiento
cambio. Cambiar Delta se calcul como [(seguimiento da menos puntuacin
la calificacin base)/ %

(calificacin base) x 100]. Este cambio delta se compar entre los dos grupos
de tratamiento en diferentes intervalos de tiempo mediante la prueba ANOVA
de medidas repetidas, seguida por la comparacin post hoc por mtodo de
LSD. Sin embargo, la significacin estadstica para puntos finales secundarios
se deben interpretar con cautela, desde una perspectiva de falsos positivos
que no se hicieron ajustes por la multiplicidad. El propsito de este estudio fue
comparar desde una perspectiva de dos caras. Todas las pruebas estadsticas
se realizaron mediante el programa SPSS para Windows, versin 15 (SPSS Inc.,
Chicago, IL).

Resultados
Un total de 750 pacientes con cirrosis descompensada fueron proyectadas
durante el periodo de matrcula entre mayo de 2011 y junio de 2012 (Figura 1)
y seguidos durante 12 meses. Despus de una cuidadosa evaluacin, 55
pacientes cumplieron los criterios de inclusin y exclusin y fueron
aleatorizados; 29 pacientes fueron asignados al grupo de PIB y 26 pacientes
del grupo de control. Los dos grupos de estudio fueron bien comparado con
respecto a las caractersticas demogrficas, datos clnicos y de laboratorio y
puntuaciones de actividad (Tabla 1).
Veintisis pacientes (14 en el PIB y 12 en el grupo control) fueron intervenidos
TJLB basal y el GPVH.
No hubo sesgo en la seleccin de pacientes en la cohorte TJLB como las
caractersticas basales de TJLB y no TJLB pacientes eran comparables
suplementaria (tabla 1). Siete pacientes (5 en el
PIB y 2 en el grupo control) consigui repetir TJLB GPVH y hecho en un mes.
La etiologa de la cirrosis fue similar entre los dos grupos (P= 0,38) y que
estaba dominada
por el abuso crnico de alcohol suplementaria (figura 1). El modo predominante
de
8

descompensacin heptica ascitis fue tanto en los grupos de pacientes y fue

similar (P=0,18).
Suplementaria (figura 2)

Resultado primario:
El resultado primario del estudio era determinar si el uso de factores de
crecimiento condujo a una mejora en la supervivencia global a los 12 meses.
La diferencia fue evidente desde 1 mes en adelante y se mantuvo as durante
todo el periodo de seguimiento. Mediante log-rank (Cox) prueba de Mantel, la
probabilidad acumulada de supervivencia a los 12 meses fue del 68,6% (
8,7%) en el grupo del PIB y 26,9% ( 8,7%) en el
grupo control (P= 0,003) (Figura 2).

Resultados secundarios:
La supervivencia global a los 6 meses,
uno de los importantes puntos finales secundarios del estudio fue la
supervivencia a los 6 meses con el uso de factores de crecimiento. La
probabilidad acumulada de supervivencia a los 6 meses fue del 82,7% (
7,2%) en el
grupo del PIB y el 57,7% ( 9,7%) que en el grupo control (P= 0,03).
La gravedad de la enfermedad heptica puntuaciones
basales de la CTP, MELD y MELD Na las puntuaciones fueron similares en
ambos grupos, como se muestra en la Tabla 1. CTP basal, MELD y MELD Na
puntuaciones fueron predictivos de mortalidad en el
grupo control (P< 0,05), pero no en el PIB grupo (P> 0,05) en el anlisis de
subgrupos, como se muestra en el
cuadro complementario 2. En el anlisis multivariado con ajuste para las
puntuaciones de gravedad del hgado, encontramos
que hubo en general del 77%, 73% y 72% de reduccin en la mortalidad por
grupo de PIB en comparacin con el grupo control cuando est ajustado para
CTP basal, MELD y MELD Na puntuaciones respectivamente como se muestra

en el cuadro complementario 3. Significan una reduccin en las puntuaciones

de gravedad se
cambio = %[ cambiar en cada consulta de seguimiento desde el valor basal
en ambos grupos el % calculado como
CTP en un 12 % (seguimiento da menos puntuacin la calificacin base)/
(calificacin base) x 100].
Total % meses de seguimiento fue de 48.6% en el PIB de grupo y un 39,1%
en el grupo control (P= 0,001). El
MELD score en 12 meses fue de 40,4% en el grupo del PIB y el 33% en el grupo
control (P=0,03). Por
9

CTP, en % mediante test de ANOVA de medidas repetidas, descubrimos que

la comparacin de
diferentes puntos en el tiempo entre los dos grupos mostraron una reduccin
progresiva de la CTP, con
una combinacin de factores de crecimiento, lo cual fue estadsticamente
significativo (P<0,001) (Figura 3A).
Resultados similares fueron vistos en referencia a MELD score (P< 0,001)
(Figura 3B) y MELD score Na (P<
0,001). Esta reduccin slo se observ en pacientes vivos en el seguimiento.
Necesidad de paracentesis de gran volumen
la necesidad de LVP en referencia fue de 96,6% y 100% en el PIB y el grupo
control respectivamente (P=
0,53); en 1 mes, 41,4% y 76,9% (P= 0,008); a los 3 meses, 22,2% y 52,6% (P=
0,04) y a los

6 meses, y ninguno en el grupo del PIB y el 20% en el grupo de control

necesarios LVP (P= 0,05). No hubo
ninguna diferencia visto a los 9 y 12 meses en ambos grupos. Suplementaria
(figura 3)

cambios en los niveles de alfa-fetoprotena

AFP es un importante marcador tumoral para la deteccin precoz del CHC. Sin
embargo, tambin es igualmente un importante marcador de la regeneracin
heptica. Por lo tanto, la AFP se mide en la lnea de base y en un mes.
Los niveles de AFP basales fueron similares en ambos grupos (Tabla 1). Al 1
mes, nivel de AFP fue significativamente mayor en el grupo del PIB en
comparacin con el grupo control (6,6 3,6 ng/ml y 4,7 2,7
ng/ml, p= 0.018). Este fue sugestiva de aumento de la regeneracin heptica
con el uso de
factores de crecimiento. En 1 mes, la mediana de AST y ALT fueron 61 (37 - 78)
y 36 (21 - 48) IU/L en el PIB y el grupo 53 (41 - 83) y 30 (21- 49) IU/L en el
grupo control, respectivamente. Mediante anlisis de regresin, no hubo
interaccin entre AST o ALT y AFP en un mes tras la
finalizacin del protocolo de tratamiento, por lo tanto, descartar la falsa
positividad.
Estudios hemodinmicos
en los siete pacientes con niveles basales y repita el GPVH, la lnea de base
media ( desviacin estndar) del GPVH valores de PIB y de los grupos de
control fueron 19,73,5 mm Hg y 19,83,1 mm Hg respectivamente. Repita el
GPVH fue de 179,8 mm Hg y 162,8 mm Hg respectivamente. El cambio
en el GPVH en la lnea de base para un mes no fue estadsticamente diferente
entre los dos grupos (P=
0,19). Esto fue observado, probablemente debido a la insuficiente potencia
para detectar un efecto entre los
tratamientos con slo 7 pacientes.
10

la histologa heptica y la inmunohistoqumica

las clulas CD34+ aument de 37% a 53% en el PIB Total % grupo y siete
pacientes (5 en el PIB grupo y 2 en el grupo control) haba sufrido TJLB basales
y repetir. Los patlogos desconocan el tratamiento dado a la paciente antes de
la notificacin de los resultados. En las biopsias pareadas, de
32,5% a 37,5% en el grupo control (P= 0,19). La figura 4 muestra el aumento
en la proporcin de
clulas CD34+ y CD133+ clulas sugestivas de grupo en el PIB aument en
regeneracin heptica.
No se observ significacin estadstica, probablemente debido a la insuficiente
potencia para detectar un efecto entre los
tratamientos con slo 7 pacientes. Tabla suplementaria (4)

nueva aparicin de complicaciones

sangrado variceal fue visto en 3 (10.3%) en el PIB y el grupo 5 (19,2%) en el
grupo control (P= 0,43);
peritonitis bacteriana espontnea en 2 (6,9%) y 2 (7.7%) (p=0,65); lesin renal
aguda en forma de sndrome hepatorrenal en 3(10,3%) y 3 (11,5%) (p=0,44).
Tres pacientes en el PIB grupo
desarroll el estrangulamiento de hernia umbilical y se someti a una ciruga
de emergencia, pero sucumbi a la enfermedad. Un paciente en el PIB fue de
grupo han detectado a un pequeo HCC en los 12 meses de seguimiento. Sin
embargo, este paciente era un caso de hepatitis B crnica cirrosis heptica
relacionada sobre
terapia anti-viral. Tabla suplementaria (5)
Sepsis: En los 12 meses de seguimiento, 12 pacientes con cirrosis
descompensada desarrollaron
sepsis y presentados con hipotensin y shock. Es importante sealar que slo 2
pacientes (6,9%) sucumbi ante el shock sptico en el PIB en comparacin con
el grupo de 10 pacientes (38,5%) en

el grupo control, la diferencia fue estadsticamente significativa (P=0,005)

(Figura 5). Tres pacientes en
el grupo control creci Enterococcus faecium; Klebsiella pneumoniae,
Staphylococcus aureus en hemocultivos y un paciente en el grupo B creci en
mini maltophila sternotrophomonas BAL.
Las muestras de los pacientes restantes fueron la cultura negativa.
Hubo un total de 28 defunciones en el conjunto de la cohorte. Las etiologas
fueron el shock sptico en 2 (6,9%) y 10 (38,5%) en el PIB y el grupo control
respectivamente, incontrolado de vrices purga con shock en 1 (3,4%) y 3
(11,5%), complicaciones postoperatorias tras la reparacin de la hernia
umbilical de emergencia en 3 (10.3%) y 1 (3.8%), sndrome hepatorrenal
progresan a necrosis tubular aguda en
11

terapia de reemplazo renal en 3 (10.3%) y 3 (11,5%) pacientes

respectivamente. En los dos
casos restantes, la causa de la muerte no pudo ser comprobada debido a la
inaccesibilidad a la informacin.

La seguridad de la terapia
9 G-CSF es conocido por causar leucocitosis . Como se muestra en el cuadro
complementario 4, hubo
leucocitosis reactiva en respuesta a G-CSF en el da 2, da 4 y en un mes.
Mediante
ANOVA de medidas repetidas, se encontr que los recuentos de leucocitos
totales (TLC) Las puntuaciones entre los dos
grupos fueron estadsticamente significativas en diferentes puntos del tiempo
(P<0,001). El malestar fue visto como

sntoma predominante en el 37% de los pacientes seguidos por el malestar

generalizado en el 23% de los pacientes despus de la inyeccin de G-CSF
suplementaria (Fig. 4A y 4B). Dolor corporal fue el sntoma predominante
% observado en 45% de los pacientes seguidos por mialgia en el 30% de los
pacientes y sntomas como de gripe en 29
pacientes despus de la inyeccin de la DPO. Ninguno de los pacientes
mostraron alguna evidencia de la vena portal o
trombosis venosa profunda en una estrecha vigilancia con ultrasonido Doppler.
Un paciente present dolor torcico no cardiaco.
No hubo diferencia estadstica en la sintomatologa comunicados en los dos
grupos. Aunque ninguno de los pacientes que recibieron ambos medicamentos
en el mismo da, resulta difcil determinar el
evento adverso para el mismo medicamento. Todos los pacientes toleraron bien
el tratamiento y no se
observ la interrupcin del tratamiento.

Discusin
El nico tratamiento comprobado con beneficios de supervivencia en los
pacientes cirrticos descompensados es el trasplante heptico.
Lamentablemente, muchos pacientes sucumben a la enfermedad en la lista de
espera para un trasplante o no disponer de donantes vivos. Mediante el
tratamiento de la etiologa de la cirrosis, por ejemplo, medicamentos
antivirales para tratar la hepatitis B o hepatitis C crnica y la abstinencia de
alcohol en la hepatopata alcohlica, la progresin de la enfermedad puede
retrasarse hasta cierto punto. Sin embargo, no
invertir significativamente el proceso de cirrosis avanzada.
En este nuevo estudio, una combinacin de dos factores de crecimiento, G-CSF
y DPO dirigidas a diferentes linajes celulares en la mdula sea, con distintas
citocinas y quimiocinas Cascades, demostr que su uso fue capaz de lograr una
mejora en la supervivencia en estos pacientes que idealmente requiere
12

trasplantes de hgado. Las puntuaciones de gravedad heptica basal no fueron

predictivos de la mortalidad en el grupo del PIB a diferencia del grupo control,
probablemente debido a la alteracin de la historia natural de la cirrosis en
estos pacientes. Lo que es ms importante, se observ una reduccin
progresiva en las puntuaciones de gravedad sobre la utilizacin de factores de
crecimiento que explican la mejora de la supervivencia. La necesidad de LVP
tambin haba
reducido significativamente en el grupo del PIB.
Fue interesante observar un aumento en los niveles de AFP en un mes en la
extremidad de intervencin.
Esto podra ser indicativo de inicio de regeneracin heptica. En un paper
seminal por Eleftheriou et
al 22 en una fecha tan temprana como 1975 y posteriormente la pertinencia en
los niveles de alfa-fetoprotena en modelos el
23 de regeneracin heptica se ha reportado . Uno sera, por supuesto,
necesita ser cauteloso de la
iniciacin de la displasia, seguido por el carcinoma hepatocelular si los niveles
de AFP siguen aumentando
significativamente.
Uno de nuestros estudios secundarios importantes puntos finales fue la
induccin de la regeneracin heptica por el uso de factores de crecimiento. La
mdula sea y el hgado comparten una relacin de desarrollo evolutivamente
conservado y son como dos caras de la misma moneda. De hecho, es bien
conocido de la hematopoyesis,
24 se producen en el hgado fetal . La mdula sea acta como un depsito de
varias poblaciones de clulas madre,
incluidas las clulas madre hematopoyticas (HSCs), las clulas madre
mesenquimales (MSCs) y
25 de las clulas progenitoras endoteliales (EPC), que se movilizaron en la
circulacin perifrica despus de la lesin.
La administracin sistmica de G-CSF se ha demostrado para movilizar las
HSCs, EPCs y mdula sea

26,27 derivados MSCs . Asimismo, se ha demostrado que la EPO movilizar EPCs

y potenciar su
funcin regenerativa en 28 vivo a travs de la PI3K-Akt . Los pacientes que se
sometieron a repetir la biopsia heptica
en el PIB grupo mostraron una mayor densidad de CD34+, CD133+, Ki 67
celdas en un mes comparado con el grupo control, reiterando el concepto de
diafona entre el hgado y la mdula sea para
aumentar la regeneracin heptica.
Las infecciones bacterianas son mucho ms comunes en los pacientes con
cirrosis que en la
poblacin general 29 30 . Arvaniti et al. mostraron que la mortalidad
acumulativa debido a una infeccin en
la cirrosis descompensada fue 43.5% vs 13.5% con ninguna infeccin. Esta
etapa clasificados como "crticamente enfermo cirrtico" pone de relieve el
papel de la infeccin como un actor importante en la bajada de la cirrosis
descompensada. En el presente estudio, los pacientes tratados con factores de
crecimiento tuvieron una
incidencia significativamente menor de shock sptico en comparacin con
placebo (6,9% vs 38,5%, P=0,005)
durante un seguimiento de 12 meses. Esta es una observacin importante en
apoyo de la utilizacin de
13

factores de crecimiento, que por modulacin de las series mieloides en la

mdula sea son capaces de reducir la incidencia de sepsis. Recientemente
hemos demostrado que en ACLF, G-CSF recluta clulas dendrticas al hgado, lo
cual, a su vez, reducir el CD8+Tcells intrahepticos y clulas Th17
31 con la reduccin de la produccin de IFN- intrahepticos restaurando as el
desequilibrio inmunitario .

La seguridad de la terapia de combinacin tambin fue establecido en los

cirrticos descompensados. No
es necesaria ninguna interrupcin del tratamiento.
Las fortalezas de este estudio son que era un ECA doble ciego demostrar un
beneficio de supervivencia y clnico mediante el uso de factores de crecimiento
en los cirrticos descompensados. Bien podra ser apreciado que, dado que el
estudio fue invasivo, como lo requiere el GPVH TJLB y medicin en dos
ocasiones y de monitoreo continuo, para contratar este muchos pacientes y
con un seguimiento completo fue una gran responsabilidad clnica. El resultado
del estudio fue muy gratificante como los resultados indican firmemente que
probablemente esta basado en el protocolo de tratamiento puede modular el
curso clnico en una proporcin de bien seleccionados pacientes cirrticos
descompensados.
Las posibles limitaciones del estudio fueron un pequeo nmero de repeticin
TJLBs en un mes debido a la renuencia de los pacientes a someterse a repetir
el procedimiento. Es improbable que tales preocupaciones psicolgicas podran
superarse fcilmente durante el proceso de consentimiento hasta datos slidos
sobre terapia regenerativa est disponible en el campo. En segundo lugar,
tambin habra sido ms interesante el estudio de la
32 funcin de la mdula sea como fuente para el reclutamiento de clulas
madre hematopoyticas y macrfagos .
Sin embargo, es preciso evaluar si una biopsia de mdula sea se puede hacer
en estos pacientes. Adems, habra sido ms educativa para estimar CD34+,
CD133+ de clulas en sangre venosa heptica y perifrica y correlacionar
estos con IHQ en la biopsia del hgado o
parmetros clnicos.
Este es el primer estudio controlado aleatorizado doble ciego (NCT01384565)
mostrando el
beneficio clnico y una mejora en la supervivencia global, mediante una
combinacin de G-CSF y eritropoyetina en pacientes con enfermedad heptica
descompensada. Este es tambin el primer estudio humano con eritropoyetina
en la cirrosis heptica descompensada demostrando su potencial en la
regeneracin heptica. Los resultados del presente estudio tendra que ser
confirmado en mayor cohorte de pacientes con
enfermedad heptica descompensada.
14

leyendas de figuras:
Figura 1: diseo del estudio (cribado, la aleatorizacin y seguimiento de
sujetos)
Figura 2: la curva de Kaplan-Meier muestra la supervivencia global a los 12
meses en el grupo del PIB
en comparacin con el grupo control
cambio Delta (%) fue calculada como [(seguimiento % Figura 3: Cambio en las
puntuaciones de gravedad del hgado.
da menos puntuacin la calificacin base)/ (calificacin base) x 100]
cambio en CTP, en la lnea de base para cada seguimiento. Hubo reduccin
en CTP % 3A:
puntuaciones en el grupo del PIB comparado con el grupo control, con
significacin estadstica.
en cambio el MELD en la lnea de base para cada seguimiento. Hubo
reduccin en % 3B: el
MELD en PIB grupo comparado con el grupo control con significacin
estadstica.
2 Figura 4: Por debajo de 200 x de ampliacin en un rea de 1,3 mm (5
campos), hubo un aumento de la densidad
de CD 34+ tincin de parnquima lobulillar (flecha negra) y CD 133+ en
ductules tincin
(flecha negra) en las biopsias hepticas emparejados en el grupo del PIB.
Figura 5: La curva de Kaplan-Meier muestra probabilidad acumulada de shock
sptico fue

significativamente menor en el grupo del PIB comparado con el grupo control.

15

Referencias
1. D'Amico G, G, Pagliaro Garcia-Tsao L. historia natural e indicadores
pronsticos de
supervivencia en la cirrosis: una revisin sistemtica de 118 estudios. J Hepatol
2006; 44: 217-231
2. De Silvestro G, M, Donadel Vicarioto C et al. Movilizacin de
clulas progenitoras hematopoyticas de sangre perifrica tras ciruga de
reseccin heptica. Hepatogastroenterology 2004
;51(57):805-10
3. Lorenzini S, un Catani Isidori, L et al. Movilizacin y recoleccin de clulas
madre en pacientes
con cirrosis heptica. Alimento Pharmacol Ther. 2008; 27(10):932-9
4. Vassilopoulos G, Wang PR, Russell DW. La mdula sea trasplantada
regenera el hgado por
fusin celular. Naturaleza 2003; 422: 901-904
5. Pitchford SC, aulaga RC, Jones CP et al. Movilizacin del diferencial de
subconjuntos de
clulas progenitoras de la mdula sea. Cell Stem Cell 2009; 4 (1): 62 - 72

6. R Maiwall, Kumar A, el sarn SK. Durante la regeneracin heptica agudo

sobre insuficiencia heptica crnica
con factores de crecimiento: in vivo o ex vivo indulgencia de mdula sea?
Gastroenterology
2013; 145 (4): 901- 4
7. th Hoffmann R. Hematologa. Principios bsicos y prctica 5 Edition. Elsevier
2009 8. Gaia, Olivero, Smedile A et al. Varios cursos de G-CSF en pacientes con
cirrosis descompensada: constante movilizacin de clulas inmaduras expresan
marcadores de hepatocitos y evaluacin clnica exploratoria. Int Hepatol 2013;
7(4): 10751083
9. Spahr L, Lambert J F, Brandt L R et al. El factor estimulante de colonias de
granulocitos induce la
proliferacin de progenitores heptica en la esteatohepatitis alcohlica: un
ensayo aleatorizado.
Hepatology 2008; 48(1): 221-9
10. Spahr L, S, Terraz Chalandon S et al. Autlogo
trasplante de clulas mononucleares de la mdula sea en pacientes con
enfermedad heptica alcohlica descompensada: un ensayo controlado
aleatorizado. PLoS One 2013; 8(1): E53719. doi:
10.1371/journal.telefona.0053719. Epub
2013 Jan 14
16

11. El sarn SK, Kumar A, Almeida J et al. Aguda, insuficiencia heptica crnica
(ACLF):

Recomendaciones de Consenso de la Asociacin del Pacfico Asitico para el

Estudio del Hgado (APASL).
Hepatol 2009 Int 3:269-282
12. Moreau, Jalan R R, Gins P et al. Agudo sobre insuficiencia heptica crnica
es un sndrome diferente
que se desarrolla en pacientes con descompensacin aguda de la cirrosis.
Gastroenterology 2013;
144: 1426 - 1437
13. Garg V, Garg HK, Khan a et al. El factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF)
terapia moviliza CD34 de las clulas y mejora la supervivencia en pacientes
con insuficiencia
heptica crnica en aguda. Gastroenterology 2012; 142(3):505-512
14. Duan XZ, Liu FF, Tong JJ et al. Tratamiento con factor estimulante de
colonias de granulocitos mejora la
supervivencia en los pacientes con hepatitis B aguda asociada con insuficiencia
heptica crnica. World J
Gastroenterol 2013; 19: 1104-1110
15. Fischer JW. Los avances en el desarrollo histrico de la eritropoyetina. Exp
Biol y Med
2010; 235: 1398-1411
16. Lewis LD. Estudios clnicos y preclnicos: una vista previa de las posibles
aplicaciones futuras de
eritropoyetina agentes. Semin Hematol 2004; 41: 17-25
17. JC Egrie, Browne JK. Desarrollo y caracterizacin de
protenas estimulantes de la eritropoyesis (NESP). Br J Cancer 2001; 84: 3-10
18. Greif F, Ben Ari Z, Taya R et al. Doble efecto de EPO en la proteccin y la
regeneracin heptica
despus de hepatectoma subtotal en ratas. Trasplante de Hgado 2010, 16 (5):
631-8

19. Ben Ari Zilbermints z, V, Pappo O et al. Erythropoetin aumenta la

supervivencia y atena el
fallo heptico fulminante inducida por D-galactosamina/ lipopolisacrido en
ratones.
Trasplante 2011, 92(1):18-24
20. Spee B, G, BA Schotanus Carpino et al. Caracterizacin del
nicho de clulas hepticas progenitoras en enfermedades hepticas:
participacin potencial de sealizacin Notch y Wnt. Gut
2010;59:247-257
21. Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. 2001/SCCM ESICM/ACCP/ATS/SIS
Definiciones Sepsis Conferencia Internacional. Crit Care Med 2003; 31: 12501256
17

22. N Eleftheriou Heathcote, Thomas H, J et al. Procedimiento: los niveles de

alfafetoprotena en suero
enfermedad heptica: En relacin con la regeneracin hepatocelular y el
desarrollo de hepatocarcinoma.
Gut 1975; 16 (10): 835
23. Fausto N. ARN mensajero en la regeneracin de hgado: implicaciones para
la comprensin del
crecimiento regulado. Mol Cell Biochem 1984; 59 (1-2): 131-147
24. Martin MA, Bhatia M. Anlisis del hgado fetal humano
microambiente hematopoytico. Clulas madre Dev 2005; 14 (5): 493 - 504
25. Chen y, Xiang LX, Shao JZ et al. Contratacin endgena de

las clulas madre mesenquimales de mdula sea hacia el hgado lesionado.

Mol Cell J Med 2010; 14(6B): 1494-1508
26. Liu F, Pan X, Chen G et al. Las clulas madre hematopoyticas movilizadas
por el
factor estimulante de colonias de granulocitos, en parte, contribuir a la
regeneracin del injerto heptico parcial despus de un
trasplante ortotpico de hgado. Hgado Transpl.2006;12(7):1129-1137
27. Takamiya Okigaki M, M, Jin D et al. El factor estimulante de colonias de
granulocitos-movilizado
circulante + c-Kit + /Flk-1 de las clulas progenitoras de regenerar el endotelio
y inhibir la
hiperplasia neointimal tras la lesin vascular. Arterioscler Thromb Vasca Biol.
2006; 26(4):751-757
28. Okigaki Urao N, M, Yamada H et al. Eritropoyetina progenitoras endoteliales
movilizadas de
mejorar reendothelialization a travs de Akt-activacin de la xido ntrico
sintasa endotelial y
prevenir la hiperplasia neointimal. Circ Res. 2006;98(11):1405-1413
29. Bruns T, Zimmermann HW, Stallmach A. Factores de riesgo y los resultados
de las
infecciones bacterianas en la cirrosis. World J Gastroenterol 2014; 20 (10):
2542-2554
30. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G et al. Infecciones en pacientes con cirrosis
aumentar la
mortalidad cuatro veces y deberan utilizarse para determinar el pronstico.
Gastroenterology 2010;
139: 1246 - 1256
31. Un Trehanpati Khanam, N, Garg V et al. Frecuencias alteradas de clulas
dendrticas y IFN-
secretora de clulas T con el factor estimulante de colonias de granulocitos
(GCSF) terapia en agudo sobreinsuficiencia heptica crnica. Hgado Int 2014; 34 (4): 505-513

32. Thomas J, el Papa C, Wojtacha Det al. Macrfago murino terapia para la
Fibrosis heptica
recluta clulas efectoras Host mejora la fibrosis, regeneracin y funcin.
Hepatology
2011; 53: 2003-2015

18

Tabla 1: caractersticas basales de los pacientes en los dos grupos (expresado

en la mediana y el
rango intercuartil IQR)
Parmetro PIB grupo (n=29) grupo control (n=26) valor p
sexo masculino, n (%) 28 (97%), 25 (96%) 0,71
edad (aos) 44 (32-61) 46 (27-60) 0.82
ictericia, n (%) a 23 (79%), 19 (73%) 0,89
ascitis moderada a severa, n (%) 26 (89.7%), 23 (88,5%) 0,88
encefalopata heptica, n (%) 2 (6,9%) (grado 2) 0 (0%)
, sangrado variceal 0,17 N (%) 8 (27,6%), 5 (19,2%) 0,54 Hemoglobina (g/dl)
9.1 (7.3-13.7) 8.5 (6.8-12) 0,26
3
( plaquetas10
3
/mm ) 99 (36-172) 107 (35-187) de sodio (0.18 meq/dL) 133 (121-143) 130
(120-136) 0.19 T. Bilirrubina (mg/dL) 4.8( 1.2-14.4) 5.5 (0.6-21.3) 0.94
La albmina (gm/dL) 2.6. (1.8-3.6) 2.9 (1.7-3.7) 0,74 de varices grado 2 (0-3) 2
(0-3) 0.19 el

GPVH en mm Hg (N=26) 16 (11-25)( N=14) 15 (10-30) (N=12),

ferritina (0,22 mg/dl) 350 (47-1830) 426 (26-1790) 0,83
alfa-fetoprotena (ng/ml) 5.8 (3.2 - 8.7) 4.3 (2.8 - 6.3) 0.14
26 ( 100%) 0,53 )% Necesidad de paracentesis de gran volumen, n(%) 28 (96,6
CTP score 11 (9-13) 11 (7-13) 0.63 MELD score 22 (11-38) 20 (10-30) 0.25
MELD score Na 24 (10-39) 25 (10-35) 0.93
* los resultados continuos se compararon mediante la prueba de la suma de
rangos de Wilcoxon y los resultados categricos se compararon mediante
prueba exacta de Fisher o ji-cuadrada de Pearson tests.

Cuadro complementario 1: Las caractersticas basales de los pacientes y no

TJLB TJLB
Parmetro TJLB cohorte cohorte cohorte no TJLB valor P
(n=26) (n=29),
sexo masculino, n (%) 25 (96,2%), 28 (96,6%) 0,74
ascitis moderada a severa, n (%) 24 (92,3%), 25 (86,2%) 0,67
encefalopata heptica, n (%) 5 (19,2%), 4 (13,8%) 0,72
Hemoglobina (g/dl) de 9,3 1,5 9,2 1,5 0,81
109,7 39,7 94,1 35,3 0,13 plaqueta (
3
10
3
/mm ) de
urea (mg/dl) 33,4 22,5 32,1 26,8 0,85 de

creatinina (mg/dl) de 0,74 0,3 0,79 0,3 0,54

sodio (meq/dL) 131,4 4,6 131,2 5,9 0,92
T. Bilirrubina (mg/dL) de 6,8 4,9 4,7 2,7 0,05
albmina (gm/dL) de 2,8 0,4 2,7 0,6 0,3
INR 2,5 2,1 2,1 0,6 0,58
alfa-fetoprotena (ng/ml) de 5,8 3,4 7,2 7,3 0,41
Necesidad de gran volumen 25 (96,2%), 27 (93,1%) 0,96
paracentesis, n(%)

CTP score de 10,9 1,5 10,6 1,5 0,36

MELD score de 21,8 6,3 19,6 5,1 0,17
MELD score Na 25,5 5,7 24,1 5,2 0,34

suplementario mesa 2: las puntuaciones de gravedad heptica basal y la

prediccin de mortalidad en cada grupo de tratamiento del

hgado Tratamiento gravedad hazard ratio superior valor de p menor

puntuacin del grupo lmite lmite previsto de CTP PIB 1,42 2,53 0,80 0,23 2,05
3,44 1,22 0,01 Placebo MELD baseline PIB 1,14 1,35 0,97 0,12 1,13 1,25 1,02
0,02 Placebo Meld Na baseline PIB 1,17 1,37 1,00 0,06 1,17 1,33 1,04 0,01
Placebo

Tabla 3: Impacto complementario del grupo de tratamiento en los resultados

cuando se ajusta por el score de gravedad heptica basal

valor P H

Grupo de Tratamiento 0.00

MELD basal del

grupo de Tratamiento 0.01 0.00

0.00 previsto MELDNa

grupo de Tratamiento 0.00

0.00 referencia CTP

95,0% CI Superior Inferior

0,27 0,12 0,61
1,13 1,04 1,24

0,28 0,13 0,64

1,17 1,06 1,29

0,23 0,10 0,54

1,78 1,22 2,58

suplementario mesa 4: marcadores de inmunohistoqumica para la

regeneracin heptica en las biopsias hepticas.
CD 133+ clulas fueron etiquetadas en forma de calificaciones. Grado 1: <
10, grado 2: Grado 3: 10-30, 31-70,

Grado 4: > 70

Tratamiento de clulas CD 34+ de serie (%) CD 133+ clulas Ki 67 (nmero) el

grupo no. (grado) de

referencia Referencia 1 mes 1 mes 1 mes previsto

PIB 1 35 60 1 3 1 2 2 30 40 1 1 0 0 3 40 50 2 2 1 1 4 30 60 3 3 1 2 5 50 55 2 3
1 3 Control 1 40 45 1 1 1 2 2 25 30 0 1 0 1

suplementario mesa 5: Incidencia de nueva aparicin de complicaciones en los

dos grupos de tratamiento.

Inicio nueva complicacin PIB grupo (n=29) grupo control (n=26) valor P N (%)
(%) N UGI purga 3 (10.3) y 5 (19.2) 0.43 La lesin renal aguda 3 (10.3) y 3
(11.5) 0,45 PAS 2 (6.9) (7.7) 2/ 2 0,65 SBE neumona (6,9) 1 (3.8) 0.54 La
encefalopata heptica 2 (6.9) 0 0.14 El shock sptico 2 (6.9) 10 (38,5) 0.005
hernia umbilical estrangulamiento 3 (10.3) y 1 (3.8) 0.35 hematoma
espontneo 2 (6.9) 0 0,14 carcinoma hepatocelular 1 (3.4) 0 0,53

3 Tabla 4: complementarios recuentos de leucocitos totales (millones/mm ) en

diferentes intervalos de seguimiento hasta tres meses en los dos grupos de
tratamiento. Datos en media SD
Tiempo grupo control grupo de puntos del PIB, valor de P
(n= 29) (n=26)

bsico de 7,5 4 6,37 0,20 2 Da 2 19,3 11 6.4 5.8 <0,001 Da 4 22,5

12,3 6,3 4 <0,001
un mes 13,4 8,4 6,7 3,1 <0,001 tres meses 7,5 4,2 7,9 6,2 0,78