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ANGINA
La ranolazina es un derivado piperaznico con un nuevo mecanismo de accin que ha sido aprobado para su
uso en combinacin en pacientes con angina crnica
estable. La isquemia miocrdica aumenta la corriente
tarda de entrada de Na+ en las clulas cardiacas (INaL) e
incrementa la concentracin de sodio intracelular ([Na+]i),
lo que, a su vez, activa el modo inverso del intercambiador Na+-Ca2+ y aumenta la concentracin de calcio intracelular ([Ca2+]i). Este aumento en Na+i y Ca2+i conduce a
una disfuncin mecnica (aumenta la presin diastlica
y reduce la contractilidad y el aporte coronario de O2),
elctrica (produce arritmias) y mitocondrial (aumenta las
demandas miocrdicas de O2 y reduccin de la formacin de adenosintrifosfato). La ranolazina inhibe selectivamente la INaL, reduce la acumulacin intracelular de
Na+ y la posterior de Ca2+ inducido por el Na+, as como
las anomalas mecnicas, elctricas y metablicas en el
miocardio isqumico o insuficiente. En ensayos clnicos
controlados realizados en pacientes con angina crnica
estable, la ranolazina ejerce acciones antianginosas y
antiisqumicas y, en pacientes con sndrome coronario
agudo, ejerce acciones antiarrtmicas. Adems, reduce la
glucohemoglobina en pacientes coronarios diabticos y
mejora la funcin ventricular en pacientes con cardiopata isqumica o insuficiencia cardiaca crnica. La ranolazina es un frmaco bien tolerado cuyos efectos adversos
ms comunes son nuseas, mareos, astenia y estreimiento. Por todo lo anterior, la ranolazina representa una
alternativa segura y eficaz en pacientes con angina crnica estable con sntomas no controlados o que no toleran
los frmacos antianginosos convencionales.
Palabras clave: Angina crnica estable. Ranolazina. Corriente tarda de sodio. Isquemia.
INTRODUCCIN
Este trabajo se ha realizado gracias a las becas SAF2008-04903
y PI080665, la Fundacin Lilly y la Red HERACLES (RD06/0009).
Correspondencia: Dr. J. Tamargo.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense.
Avda. Complutense, s/n. 28040 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: jtamargo@med.ucm.es
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ABREVIATURAS
Ca2+i: concentracin intracelular de calcio.
CaMKII: calmodulincinasa dependiente de Ca2+
tipo II.
CI50: concentracin de un frmaco que reduce la
magnitud de una respuesta en un 50%.
DPA: duracin del potencial de accin.
+dP/dtmx: velocidad mxima de aumento de la
presin intraventricular.
HbA1c: glucohemoglobina.
ICa: corriente de entrada de Ca2+ a travs de
canales tipo L.
INa: corriente rpida de entrada de Na+.
INaL: corriente tarda de entrada de Na+.
MVO2: demanda miocrdica de O2.
Na+i: concentracin intracelular de sodio.
NCX: intercambiador Na+-Ca2+.
NHE: intercambiador Na+-H+.
SQTL3: sndrome de QT largo tipo 3.
UE: Unin Europea.
VI: ventrculo izquierdo.
de la cardiopata isqumica en un 70% de los pacientes, con una incidencia anual del 0,5% en los
mayores de 40 aos, y conlleva una mortalidad
anual de un 0,9-1,4%2,3. Segn la Sociedad Europea
de Cardiologa, la prevalencia de angina aumenta
en ambos sexos con la edad, desde un 0,1-1% en
mujeres con edades comprendidas entre 45 y 54
aos a un 10-15% en las de 65-74 aos; en varones,
estas cifras son de un 2-5% y un 10-20%, respectivamente. Por lo tanto, podemos calcular que en los
pases de la UE entre 20.000 y 40.000 individuos/
milln de habitantes presentan angina de pecho
crnica estable2. Es importante sealar que estas incidencia y prevalencia siguen aumentando como
consecuencia del envejecimiento de la poblacin, el
aumento de la arteriosclerosis y la mayor supervivencia tras infarto de miocardio. Finalmente, la
cardiopata isqumica se asocia a grandes morbilidad y costes, que en la UE se han estimado en
unos 49 billones de euros anuales1,2.
El tratamiento convencional de la angina crnica
estable se basa en la utilizacin de nitratos, bloqueadores beta, antagonistas del calcio y, en menor
grado, otros frmacos (ivabradina, nicorandil y trimetazidina), y con frecuencia es necesario combinarlos a fin de controlar los sntomas del paciente4.
Todos estos frmacos actan: a) disminuyendo la
demanda miocrdica de O2 (MVO2) como consecuencia de su capacidad para reducir la contractilidad y la frecuencia cardiacas, as como la tensin
parietal (reducen la precarga y/o la poscarga), y/o
b) aumentando el aporte coronario de O22,4 por su
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C
Reposo
Activo
Inactivo
CH3
Na+
OCH3
OH
H
N
O
CH3
D
B
100
Ranolazina
Control
0
INaL
INa
Inhibicin (%)
INaL
INa
0
85 mV
Fase 0
Excitabilidad
Velocidad de conduccin
QRS
Fig. 1. A: cambios en la configuracin del canal de Na+ durante el potencial de accin cardiaco. B: potencial de accin cardiaco en el que se muestra
cundo tiene la activacin de las corrientes de entrada de Na+ rpida (INa) y tarda (INaL). C: estructura qumica de la ranolazina. D: a concentraciones teraputicas ( 10 mol), la ranolazina bloquea de forma selectiva la INaL en miocitos ventriculares obtenidos de un modelo canino de insuficiencia cardiaca,
pero no modifica la INa50. El recuadro muestra que la ranolazina no modifica la INa, pero inhibe marcadamante la INaL. CI50: concentracin que inhibe en un
50% la amplitud de la corriente de Na+.
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VR-50
N.
952
VR+10
VR-50
N. 14
953
57
954
89
1.861
99
111
2.605
131
2.606
224
4 pA
4
pA
227
100 ms
C
0
0
INaL
INaL
INa
INa
Fig. 2. Tras la aplicacin de un pulso despolarizante, los canales de Na+ de los miocitos ventriculares de cobaya pueden presentar dos formas de apertura16. A: aperturas (deflexin hacia abajo) de corta duracin al comienzo del pulso que genera la INaL, seguida de alguna otra apertura ocasional que genera
la INaL. B: en ocasiones se observa que el canal de Na+ se abre y se cierra de forma repetida durante la aplicacin del pulso, lo que da lugar a la INaL. C: representacin esquemtica de la magnitud de la INaL (en rojo) en ambas situaciones.
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Nitratos
Bloqueadores beta
Antagonistas del calcio
Isquemia
INaL
Ranolazina
Na+i
NCX
Ca2+i
Disfuncin elctrica
DPA (QTc)
Pospotenciales
Arritmias
Disfuncin mecnica
Contractilidad
Rigidez parietal
Presin diastlica
Disfuncin metablica
MVO2
Sntesis de ATP
Aporte coronario de O2
causa la acumulacin de Ca2+ en las clulas isqumicas: a) el aumento de la Na+i precede al aumento
de la Ca2+i (fig. 2)26,34-37, y b) el aumento de la Ca2+i
en el miocardio isqumico puede prevenirse bloqueando los canales de Na+25,36,38, inhibiendo el
NHE32 o bloqueando el NCX39,40.
A su vez, el aumento de la Na+i y la Ca2+i en el
miocardio produce varios efectos deletreos (figs. 3
y 4)9-12,33,37,41-43.
Disfuncin contrctil. El aumento persistente de
la Ca2+i durante la distole facilita la persistencia de
los enlaces cruzados entre actina y miosina y retrasa
la relajacin cardiaca, lo que se traduce en un aumento de la rigidez y una menor distensibilidad de
la cavidad ventricular durante la distole que reduce la funcin ventricular (sistlica y diastlica) y
conduce a un aumento del trabajo cardiaco, el consumo de ATP y la MVO29.
Disminucin del aporte coronario de O2. Esta
menor distensibilidad ventricular aumenta la tensin parietal, comprime los vasos coronarios intramurales y subendocrdicos y disminuye la perfusin
coronaria a la zona isqumica durante la
distole5,33,37,44. Se cierra as un crculo vicioso por el
que la propia isquemia acenta los efectos deletreos que ella misma produce.
Alteraciones de la funcin mitocondrial. La sobrecarga de Ca2+ inhibe an ms la sntesis mitocondrial de ATP. Puesto que la relajacin cardiaca es
un proceso activo que conlleva la activacin de las
ATPasas dependientes de Ca2+ del retculo sarcoplsmico y del sarcolema encargadas de reducir la
Rev Esp Cardiol Supl. 2010;10:41B-54B
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Normal
Anormal
0
0
Corriente
de Na+
INaL
INaL
Mximo
Mximo
1
PPTe
2 (meseta)
PPTa
Potencial
de accin
4
Fsica
Fsica
Tnica
ECG
contraccin
Fig. 4. INaL en condiciones normales y patolgicas (cardiopata isqumica o insuficiencia cardiaca). Podemos ver que el aumento de la INaL (en rojo) inducido por la
isquemia prolonga la duracin de la fase
de meseta (2) del potencial de accin (y
del intervalo QTc), induce la aparicin de
pospotenciales tempranos (PPTe) y tardos (PPTa) y una respuesta contrctil bifsica (fsica y tnica) que retrasa la relajacin y aumenta la rigidez ventricular.
Modificado de Stone43.
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Presin diastlica
(mN/mm2)
5 mN/mm2
Vehculo
5 mN/mm2
Ranolazina
5 min
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Vehculo
Ranolazina
ANOVA,
p < 0,05
1
2
3
Frecuencia (Hz)
los que se incrementaba la INaL por distintos mtodos (isquemia-reperfusin, perfusin con ATX-II
o con perxido de hidrgeno), la ranolazina redujo
el aumento de la Ca2+i durante la isquemia-reperfusin, disminuy la presin telediastlica del ventrculo izquierdo y mejor la recuperacin de la funcin ventricular, pero no modific el aumento de la
Ca2+i (Ca2+ transient) o el flujo coronario48,52,71.
Tambin se ha observado que la ranolazina mejora
la funcin ventricular (aumenta la +dP/dtmx, el
volumen latido y la fraccin de eyeccin y disminuye la presin telediastlica del ventrculo izquierdo) en modelos experimentales de isquemia
cardiaca49 y de insuficiencia cardiaca72,73. De nuevo,
estos efectos se observaron en ausencia de cambios
en la frecuencia cardiaca, la presin arterial, el flujo
coronario o las MVO273.
En pacientes con disfuncin diastlica ventricular
tras infarto de miocardio (fraccin de eyeccin
media, 35%), la ranolazina aumenta la velocidad
mxima de llenado ventricular izquierdo y la relajacin segmentaria durante la fase de relajacin isovolumtrica en los segmentos isqumicos, efectos
que indican que el frmaco produce una mejora de
la funcin diastlica74. Resultados similares se haban observado con una formulacin de liberacin
inmediata de ranolazina a finales de los aos
ochenta en pacientes con cardiopata isqumica y
disfuncin ventricular68.
Otros efectos farmacolgicos
Efectos electrofisiolgicos
La ranolazina a concentraciones teraputicas
tambin inhibe el componente rpido de la corriente de salida de K+, que presenta rectificacin
interna (IKr, CI50 = 11,4 mol)47. El bloqueo de la
IKr debera prolongar la DPA (y el intervalo QT del
ECG) y podra facilitar la aparicin de pospotenciales tempranos y arritmias ventriculares. Sin em48B
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