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1. Introduccin
El objetivo de la farmacologa clnica es entender cmo optimizar el uso de drogas con el
fin de minimizar el efecto adverso teraputica y mejorar la eficacia teraputica. Tanto se
puede lograr mediante la comprensin de la farmacocintica (PK) y farmacodinmica (PD)
en las diversas poblaciones en las que los frmacos utilizan se pretende. Las
concentraciones de frmaco circulante se ven afectados por una combinacin de factores y
determinar el resultado resultante [1]. La relacin entre la dosificacin y el efecto es ms
variable que la relacin entre concentracin y efecto. Por lo tanto, un enfoque en la
comprensin y el logro de las concentraciones teraputicas de drogas debe utilizar nuestro
conocimiento de las diferencias sexuales en drogas PK / PD.
Las principales enzimas implicadas en el metabolismo de frmacos pertenecen al grupo del
citocromo P450 (CYP). Estos son una gran familia de enzimas relacionadas alojados en el
retculo endoplsmico liso de la clula. Las isoenzimas CYP discutidos en este artculo
estn codificados por cromosomas autosmicos. Es plausible que las diferencias
relacionadas con el sexo en la farmacocintica surgen debido a las variaciones en la
regulacin de la expresin y la actividad de las isoenzimas CYP, muy probablemente a
travs de influencias hormonales endgenos
1.1. Las diferencias de gnero frente a las diferencias de sexo
gente percibe a s mismos y cmo esperan que los dems se comporten, y est en gran
medida determinado culturalmente.
A medida que nuestro conocimiento de la toxicologa y farmacologa medicinal de drogas
se est expandiendo, ha quedado claro que los hombres y las mujeres difieren en la
respuesta al tratamiento farmacolgico. Las mujeres tambin difieren de los hombres en
respuesta a la exposicin ocupacional [2, 3].Este es el resultado de las diferencias fisiolgicas,
tales como el peso corporal, longitud, superficie, el agua corporal total, extracelular y agua
intracelular (Tabla I), as como las diferencias en PK / PD.
Tabla I
Diferencias anatmicas entre hombres y mujeres
1.2. Antecedentes generales
Basado en la opinin de los Eventos Adversos Reporting System (AERS), la Food and
Drug Administration de Estados Unidos (US FDA) ha sugerido que las mujeres
experimentan ms eventos adversos que los hombres, y los eventos adversos son ms
graves en las mujeres. La Oficina de Contabilidad General (GAO) revis los 10
medicamentos retirados del mercado durante el perodo 1 de enero de 1997 hasta diciembre
de 2000 y observ que 8 de los 10 fueron retirados debido a la evidencia de un mayor
riesgo de efectos adversos en las mujeres.
Tabla II ofrece una comparacin de algunas de las razones sugeridas para las diferencias de
sexo en las frecuencias de eventos adversos. En consecuencia, es posible que dadas las
diferencias relacionadas con el sexo en la farmacocintica, las mujeres estn sobredosis con
ms frecuencia que los hombres. Esto implica que a una dosis dada de un frmaco alcanza
concentraciones ms altas de la droga libre o permanece ms tiempo en el cuerpo en las
hembras que en los machos. Por otra parte, las mujeres pueden ser ms sensibles a los
medicamentos que los hombres. En este caso, las concentraciones de frmaco libre y la
duracin en el cuerpo seran similares en hombres y mujeres, pero las mujeres responderan
en mayor medida. Sin embargo, otra explicacin plausible podra atribuirse a la
conducta; si las mujeres tienen un mayor nmero de medicamentos que los hombres pueden
aumentar la incidencia de eventos adversos resultantes de las interacciones entre
medicamentos.
Tabla II
Las razones de las diferencias sexuales en Adverse Reporting Evento
Interacciones tpicas de drogas se deben a alteraciones en el PK - en este caso, la
consecuencia sera un aumento de la concentracin de frmaco libre o una disminucin en
la velocidad de eliminacin de drogas.Una razn adicional para mayores tasas de eventos
adversos reportados en las mujeres puede ser debido a las mayores tasas de notificacin de
las mujeres que los hombres. Por ltimo, tambin es posible que las diferencias sexuales
entre hombres y mujeres resultan en tasas similares de eventos adversos, pero las mujeres
experimentan acontecimientos ms graves.
1.3. Regulaciones de la FDA sobre la inclusin de las mujeres en los ensayos clnicos
Reglamentos y directrices de la FDA estn en su lugar para asegurar que ambos sexos estn
representados en todas las fases de los ensayos clnicos, y que los productos mdicos estn
etiquetados para alertar a los mdicos y pacientes a cualquier diferencia en la forma en que
hombres y mujeres responden a un producto.En 1993, la FDA public su Gua para el
Estudio y Evaluacin de Diferencias de gnero en la evaluacin clnica de medicamentos
(la "Gua de Gnero") que recomienda un anlisis por separado de las respuestas de los
hombres y las mujeres a las drogas. En 1999, los Institutos Nacionales de Salud (NIH)
public la "Agenda para la investigacin en Salud de la Mujer para el siglo 21" - un
informe de seis volmenes que concluy con la observacin de que hay lagunas en el
conocimiento sobre el comportamiento de drogas en las mujeres (frente a los hombres ), y
que las diferencias de gnero en la farmacocintica y farmacodinmica de drogas deben ser
evaluados.
En 2001, el Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias public un
informe concluyendo que "las cuestiones de sexo." Ms especficamente, que "ser hombre o
mujer es una importante variable humana bsica que debe ser considerado en el diseo y
anlisis de estudios en todos los mbitos ya todos los niveles de ... la investigacin
relacionada con la salud. "La OIM define las diferencias basadas en el sexo como las
diferencias con base biolgica en hombres y mujeres, y define las diferencias basadas en el
gnero como forma de distinciones por el entorno cultural y social. El informe apoya el
estudio de posibles diferencias sexuales durante el desarrollo de frmacos.
Por desgracia, las brechas sustanciales an permanecen en la inclusin de las mujeres en los
estudios clnicos.Como resultado, los cuidadores a menudo se dejan tener que calcular la
dosis apropiada, horario de dosificacin y tratamiento intervalo sin o con slo el
conocimiento modesta del uso adecuado del medicamento o su droga de eleccin en
mujeres embarazadas o las mujeres en general.
Los factores que influyen en la absorcin son especficos de la ruta (oral, drmica, rectal,
vaginal, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal, intraperitoneal) y tambin
pueden ser especfico del sexo.Productos qumicos o drogas cruzan las superficies del
cuerpo, tales como el tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, o piel (diferente en hombres
y mujeres) para entrar en la circulacin sistmica.
La tasa de absorcin y la extensin de un frmaco son especficos de drogas. Ejemplos de
frmacos que ilustran las diferencias sexuales en la absorcin del frmaco incluyen
rifampicina, bencilamina y IM cefradina[cuatro - 6].
En la administracin del frmaco por va oral en general es la va de eleccin en la prctica
diaria de la farmacoterapia, y especialmente en pacientes ambulatorios. Ingestin,
interacciones con alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo), la motilidad intestinal y el
tiempo de trnsito, pH intestinal, la secrecin biliar y la flora intestinal (circulacin
enteroheptica y afectar a los anticonceptivos orales) pueden tener gran influencia en la
absorcin especfica de drogas. Se ha planteado la hiptesis de que las mujeres, en virtud de
tener un mayor contenido de lpidos subcutnea, reciben diferentes dosis de los frmacos
administrados por va transdrmica. Las mujeres tambin pueden tomar en menos de
frmacos en aerosol inhalados tales como ribavirina y ciclosporina, aunque est disponible
todava, slo datos limitados.
2.1.1. Enzimas gstricas
Gstrico actividad deshidrogenasa de alcohol es mayor en hombres que en mujeres[7]. Como
resultado, las mujeres tienen un umbral txico inferior alcohlica que los hombres y se
desarrollan lesin heptica alcohlica ms rpidamente [8]. Adems, los estrgenos tienen
una gran influencia en la susceptibilidad de las clulas de Kupffer a las diferencias
lipopolysacharride derivadas del intestino en el metabolismo de primer paso gstrico,
velocidad de eliminacin, o el volumen de distribucin de alcohol. Los enterocitos expresan
Tabla IV
Los parmetros farmacocinticos que muestran diferencias de sexo por drogas
seleccionados
2.2. Distribucin
Una vez absorbido, la mayora de los frmacos se unen a las protenas plasmticas
especficas para algn aspecto o caracterstica estructural de la droga. La distribucin de un
frmaco se ve afectada por mltiples parmetros de composicin corporal (Tabla V). Sexdiferencias en estos parmetros pueden explicar las diferencias en la concentracin de un
frmaco en el sitio diana y resultar en diferentes respuestas. El agua promedio total del
cuerpo, agua extracelular, el agua intracelular, el volumen total de la sangre, el volumen
plasmtico y el volumen de glbulos rojos son mayores para los hombres que las
mujeres. Por lo tanto, si un hombre promedio y una media de las mujeres se exponen a la
misma dosis de un frmaco soluble en agua, mayor es el agua corporal total, el volumen de
plasma, agua extracelular, intracelular y el agua aumentar el volumen de distribucin
disminuyendo as la concentracin del frmaco. Como un ejemplo, el menor volumen de
distribucin para el etanol en las mujeres que a los hombres produce concentraciones pico
ms altas de la misma dosis (Tabla IV).
Tabla V
Las diferencias entre sexos en los parmetros de composicin corporal que influyen en la
distribucin
El flujo sanguneo regional puede afectar la farmacocintica; Los valores de referencia para
descansar flujo de sangre a rganos y tejidos para los machos y las hembras 35Y tpicos
muestran diferencias significativas para el flujo de sangre en reposo como un porcentaje de
CO al msculo esqueltico (mayor para los hombres) y el tejido adiposo (mayor para las
mujeres). Estas diferencias pueden reflejar diferencias basadas en el sexo en el porcentaje
de la masa corporal total representada por cada tejido [13].
Las principales protenas de unin de varias drogas en el plasma son albmina, alfa-1
glicoprotena cida (AAG) y alfa globulinas. Niveles AAG AAG-glicosilaciones y varan
en asociacin con estrgenos endgenos y exgenos inducir glicosilacin heptica de estas
protenas, disminuyendo as los niveles de AAG plasma, mientras que las concentraciones
de albmina no lo hacen constantemente varan por sexo[14]. Los estrgenos tambin
aumentan los niveles de las globulinas de unin a suero (globulina transportadora de
hormonas sexuales vinculante, globulina fijadora de corticosteroides y globulina fijadora
detiroxina) [15]. Diferencias relacionadas con el sexo en el plasma de unin de los compuestos
seleccionados se enumeran en la Tabla VI. Las variaciones en los niveles de unin puede
alterar el (activo) fraccin libre de drogas plasma.
Tabla VI
Diferencias sexuales en el plasma de unin
2.2.1. Composicin de la grasa corporal
La grasa corporal como porcentaje del peso corporal total es mayor en mujeres que en
hombres y aumenta en la edad en ambos sexos [16]. La grasa corporal total para un varn
adulto de referencia es 13.5kg, 16.5kg en mujeres (19,8 kg en la gestacin de 40
semanas) [17]. Las mayores proporciones de grasa corporal en las mujeres, y sobre todo en las
Tabla VII
Las diferencias de sexo en la farmacocintica: parmetros fisiolgicos de biotransformacin
que pueden influir en diferencias en el metabolismo
A pesar de las grandes variaciones en el metabolismo de frmacos en las personas, la
correccin de la altura, el peso, la superficie y la composicin corporal elimina la mayora
de las diferencias "sexo-dependiente". Sin embargo, las diferencias de sexo-dependiente en
la biotransformacin se han observado para unos pocos frmacos especficos tales como la
nicotina, clordiazepxido, flurazepam, cido acetilsaliclico y heparina [22,23].
El aclaramiento heptico de frmacos es una funcin del flujo sanguneo heptico y la
actividad enzimtica heptica. Aunque el CO y el flujo sanguneo heptico son ms bajos
en mujeres que en hombres normalizados por m 2 / kg, las diferencias de sexo en las
enzimas hepticas jugar un papel importante en la determinacin de la actividad
farmacocintica relacionada con el sexo.
2.3.1. El metabolismo heptico
Compuestos ingeridos pueden permanecer sin cambios (y posiblemente se acumulan en un
compartimiento de almacenamiento), o, en funcin de su grado de lipofilia y la polaridad,
estn sujetos a metabolismo. Metabolismo de los frmacos heptica se divide en dos,
reacciones enzimticas generalmente secuenciales: Fase I y reacciones de fase II. Algunas
de las enzimas CYP450 muestran diferencias relacionadas con el sexo claros (Tabla
VIII). En general, los compuestos lipfilos tienen una tendencia a pasar a travs de las
membranas biolgicas y / o ser almacenado, y son a menudo susceptibles a la fase I tipos de
metabolismo.
TABLA VIII
Las diferencias de sexo en la depuracin heptica por va de metabolismo / eliminacin
Diferencias relacionadas con el sexo se ha demostrado en la farmacocintica de CYP450,
con una actividad mayor en las mujeres de CYP3A4 y CYP2D6 (Tabla VIII) [24]. Sin
embargo, incluso si hay sexuales diferencias en la farmacocintica de la droga, slo algunos
frmacos han demostrado concentraciones plasmticas significativamente mayor en las
mujeres. Una revisin completa de la segunda generacin de antipsicticos (atpicos)
(ASG) concluye que las diferencias de sexo en los efectos adversos no han sido bien
estudiados, pero algunos efectos adversos como aumento de peso, la hiperprolactinemia y
efectos cardacos son particularmente problemtico para las mujeres [25]. La mayora de los
estudios revisados indican que la clozapina y la olanzapina se asocian con una mayor
ganancia de peso corporal que otros antipsicticos atpicos, y que los efectos adversos
graves como el sndrome metablico, que incluye el aumento de la adiposidad visceral, la
hiperglucemia, la hipertensin y la inducida por ASG dislipidemia, son ms frecuentes en
las mujeres. Aunque las mujeres tienen un riesgo menor de muerte cardiaca sbita, tienen
un mayor riesgo de sndrome de QT largo inducido por frmacos antipsicticos
probablemente, antiarrtmicos y,.
Metabolismo de los productos qumicos se puede estimar tasas metablica basal
(TMB). Para todas las edades, en promedio, los hombres tienen un metabolismo basal ms
alta que las mujeres. Dado que el metabolismo del tejido adiposo se diferencia de la del
tejido muscular, algunas de las diferencias entre hombres y mujeres se atribuyen a la
composicin corporal del metabolismo del tejido adiposo [26]. Baja BMR por unidad de rea
de superficie corporal refleja la reduccin de la masa corporal magra en mujeres debido a
un componente ms pequeo msculo esqueltico [27]. Durante el embarazo, el entorno
hormonal alterada se asocia con cambios en el metabolismo de frmacos heptica y
extraheptica [28].
2.4. Las diferencias de sexo en el metabolismo de drogas: la eliminacin
Tabla IX
Las diferencias de sexo en la farmacocintica: parmetros fisiolgicos de eliminacin que
pueden influir en las diferencias en la excrecin.
Volumen de Drogas de las tasas de distribucin y eliminacin interactan para modificar la
concentracin de una sustancia txica en mujeres embarazadas durante la gestacin. Hay
una escasez de datos sobre el impacto de los cambios en la funcin pulmonar y heptica
sobre la eliminacin. Como resultado del incremento en el volumen minuto, la cantidad de
inhalacin de sustancias txicas aumenta significativamente. Estos mismos aumentos en la
funcin pulmonar durante el embarazo tambin puede aumentar la eliminacin
pulmonar. Sin embargo, se desconoce si estos aumentos postuladas en la eliminacin
pulmonar son suficientes para anular el aumento de la absorcin pulmonar.
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3. Las diferencias de sexo en la farmacodinamia
El rin es el rgano principal de excrecin de drogas de cualquiera de los compuestos
farmacolgicos padres o metabolitos de drogas. Existen diferencias sexuales conocidos en
las tres funciones renales principales - filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin
tubular. El aclaramiento renal es generalmente ms alta en los hombres que en las mujeres.
Para cortisol parecen existir diferencias sexuales significativas en la farmacodinmica, con
las mujeres ms sensibles a la supresin de cortisol, tambin pueden ser ms sensibles a los
efectos sobre los basfilos y linfocitos T auxiliares. Esto es interesante porque del saldo de
las diferencias sexuales en ambos farmacocintica y farmacodinmica que sugieren que
hombres y mujeres deben recibir la misma dosis y esquema de tratamiento.
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4. Condiciones-Sex especfica que la farmacocintica y farmacodinmica de
impacto (anticonceptivos orales, el embarazo, la menopausia)
Aumento de los niveles de estrgeno y progesterona alteran la actividad de la enzima
heptica, que puede aumentar la acumulacin del frmaco o disminuir la eliminacin de
algunos frmacos. Hormonas esteroideas femeninas y prolactina desempean un papel en la
autoinmunidad. Reglamento de la inmunidad por los y las interacciones entre el eje
hipotlamo-hipfisis-gonodal (HPG) ejes hipotlamo-pituitario-adrenal (HPA) y
contribuyen a la de dos a diez veces la incidencia y gravedad de las enfermedades
Varios cambios fisiolgicos que ocurren durante la gestacin se sabe que afectan los niveles
de frmaco en plasma. Los cambios fisiolgicos durante el embarazo afectan PK
drogas. Estos incluyen: a. El volumen de distribucin: el aumento del volumen plasmtico
y el aumento de espacio extracelular y el agua corporal total;segundo. Cardiovascular:
expansin de plasma volumen, aumento de CO, cambios en el flujo sanguneo regional
(aumento uterino, renal, la piel y el flujo sanguneo mamaria, disminucin del flujo
sanguneo del esqueleto), aumento del volumen sistlico (embarazo precoz), aumento de la
frecuencia cardaca (ms tarde en el embarazo) ; do. Cambios respiratorios: alcalosis
respiratoria compensada, baj PaCO2, pH 7,44; re.Protenas de Unin - albmina
plasmtica disminuida; mi. Cambios de absorcin GI. Prolongado tiempo de evacuacin
gstrica, en un 30-50%; F. Metabolismo - cambios de enzimas CYP450 hepticas; por
ejemplo, uridina difosfato glucoronosyltransferase (UGT) cambios isoenzimas; marido. El
aumento del flujo sanguneo renal; aumentar la TFG [34, 35].
4.2. Menopausia
Tabla III
Parmetros fisiolgicos que influyen en la absorcin
Tabla X
Algunos frmacos que muestran diferencias de sexo en la farmacocintica *
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Expresiones de gratitud
Dr. Soldin est parcialmente apoyado por 5U10HD047890-03 Unidad NIH / NICHD
Obstetricia Farmacologa Investigacin (OPRU) y por la Oficina de Investigacin sobre la
Salud de la Mujer. Gracias a la doctora Anne Zajicek para la lectura crtica del manuscrito y
por los comentarios tiles, ya Daniel O'Mara por su ayuda en la preparacin del manuscrito
para su publicacin.
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Abreviaturas
AAG
AERS
ABC
BMR
CO
Gasto cardaco
CYP3A
P450-3A citocromo
FDA
GAO
TFG
GST
glutatin-S-transferasa isoenzima
HPA
hipotalmico-pituitario-adrenal
HPG
eje hipotlamo-hipfisis-gonodal
OIM
Instituto de Medicina
MDR1
NIH
OATP
PEPT1
H + / di tripptido transportador
PGP
p-glicoprotena
ASG
ISRS
UGT
Notas al pie
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores no tienen ningn conflicto de intereses.
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