Forum de residentes

Coordinadora invitada: Mara Daniela Hermida

Arch. Argent. Dermatol. 56:159-163, 2006

Farmacodermias severas
Mara Lapadula, Mara Florencia Pedrini y Matas Maskin

Esta seccin actualiza temas de inters en la prctica dermatolgica.

Usamos el mtodo de preguntas y eleccin mltiple de respuestas, con breves comentarios ad
hoc.
PREGUNTAS
1.

2.

3.

Cul de los siguientes signos o sntomas no es indicador de reaccin severa a drogas?

a. Edema facial, sobre todo centrofacial.
b. Piel dolorosa.
c. Fiebre y linfadenopatas.
d. Rash morbiliforme.
e. Urticaria aguda y angioedema.
Respecto a las caractersticas clnicas de la Reaccin a Drogas con Eosinofilia y Sntomas Sistmicos
(DRESS: Drug Related Eosinophyiia with Sistemic
Symptom), marque la respuesta correcta:
a. Presenta una mortalidad entre el 20% y 30%.
b. El inicio de los sntomas ocurre habitualmente a
las 48-72 horas de la administracin de la droga
causal.
c. El rgano interno afectado con mayor frecuencia
es el rion.
d. La principal causa de muerte son las infecciones
asociadas a las alteraciones cutneas.
e. El hallazgo clnico extracutneo ms frecuente es
la presencia de adenopatas.
Marque verdadero o falso segn corresponda. El compromiso muco-cutneo en el DRESS se caracteriza
por:
a. Ocurre en un 40-60% de los casos.
b. Al igual que en los casos de SJS/NET existe un
importante compromiso mucoso.
c. La presencia de edema facial y fiebre en etapas
tempranas debe hacer sospechar el inicio de una
farmacodermia severa.
d. Se caracteriza por la presencia de un exantema
morbiliforme macular que evoluciona a una erup-

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cin mcuio-papular confluente con la presencia

de pstulas.
e. La severidad de los trastornos cutneos refleja el
grado de compromiso de los rganos internos.
4.

Marque la respuesta correcta respecto al tratamiento

y prevencin del DRESS:
a. El nico tratamiento indiscutido es la suspensin
de la droga causal.
b. El uso de corticoides sistmicos est discutido y
se desaconseja por los posibles efectos deletreos
sobre el curso de la enfermedad.
c. Se recomienda asociar N-acetilcistena al tratamiento, por su efecto inmunomodulador y la inhibicin de la expresin de 1-CAM en los queratinocitos.
d. Los familiares de primer grado de un paciente con
DRESS pueden recibir la droga causal sin riesgos.
e. Un paciente con DRESS por fenobarbital puede
continuar su tratamiento con carbamazepina.

5.

Con respecto a las manifestaciones clnicas de la pustulosis exantemtica generalizada aguda (PEGA),
marque la opcin correcta:
a. Compromete en un alto porcentaje las membranas mucosas.
b. Resuelve en forma espontnea al mes de iniciado
el cuadro clnico.
c. Habitualmente comienza con mculas purpricas
que comprometen el rostro y los pliegues.
d. En el 90% de los casos es desencadenada por
una infeccin viral.
e. Se caracteriza por presentar pequeas pstulas
estriles no foliculares.

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Mara Lapadula y colaboradores

6.

7.

Cul de los siguientes hallazgos histopatolgicos

se presenta con ms frecuencia en la PEGA?.
a. Espongiosis subcrnea y/o pstulas intraepidrmicas.
b. Pstulas intraepidrmicas, con acantosis y papilomatosis.
c. Edema a nivel de la dermis papilar y la presencia
de un infiltrado neutroflico perivascular con escasos eosinfilos.
d. Pstulas intraepidrmicas acompaadas de necrosis epidrmica extensa y escaso infiltrado inflamatorio perifolicular.
e. a y c son correctas.
Cul de los siguientes eventos es el principal responsable de las manifestaciones cutneas del NET?.
a. Necrosis de queratinocitos.
b. Infiltrado inflamatorio polimorfonuclear.
c. Ataque citotxico directo mediado por clulas NK
(natural killer).
d. Apoptosis de queratinocitos.
e. Presencia de anticuerpos anti-desmosomas.

8.

El intervalo de tiempo tpico que media entre la administracin de una droga y la aparicin de NET es:
a. Primeras 24 horas.
b. De 2 a 5 das.
c. De 7 a 21 das.
d. De 21 a 35 das.
e. 30 a 60 das.

9.

Cual de las siguientes caractersticas constituye la

principal diferencia entre NET y SSJ?.
a. Confluencia de lesiones en cara y tronco.

b. Porcentaje de superficie corporal comprometida

(despegamiento).
c. Presencia de sntomas sistmicos.
d. Presencia de lesiones en forma de escarapelas
atpicas.
e. Compromiso mucoso.
10. Teniendo en cuenta el sistema de estratificacin de
riesgo denominado SCORTEN qu datos de laboratorio considera relevantes para el pronstico de
un paciente con NET?.
a. Urea, glucosa y bicarbonato.
b. Hepatograma.
c. Recuento de glbulos blancos.
d. Eosinofilia >1000 mm^.
e. CPKyaldolasa
11. Coloque verdadero o falso (V o F) en relacin con
las siguientes afirmaciones respecto del tratamiento
del SSJ/NET
a. La base del uso de la inmunoglobulina humana
en el NET es que ha demostrado inhibir la interaccin Fas-FasL y la muerte celular in vitro.
b. Estudios no controlados sugieren que los corticoides sistmicos deben ser evitados en los casos ms severos.
c. Es necesaria la administracin de antibiticos profilcticos, ya que la principal causa de muerte en
el NET son las complicaciones infecciosas.
d. Los cuidados oftalmolgicos son importantes ya
que el compromiso ocular puede llevar a secuelas irreversibles.
e. Debe realizarse debridamiento quirrgico agresivo de la piel, para evitar necrosis y sobreinfeccin.

RESPUESTAS
1. Opcin correcta: d.
Aproximadamente el 2% de todas las reacciones
a drogas son consideradas severas de acuerdo a la
siguiente definicin de la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS): "...si resultan en muerte, requieren
hospitalizacin o prolongacin de una internacin,
si resultan en incapacidad permanente o transitoria
o si amenazan la vida".
Se considera que la anafilaxis, urticaria aguda,
angioedema, algunos tipos de vasculitis, pustulosis
exantemtica generalizada aguda (PEGA), DRESS,
sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidrmica Txica (NET) son reacciones severas a drogas.
Cuando se sospecha una reaccin a drogas, la
presencia de algunos signos, sntomas y datos de
laboratorio deben alertar al mdico tratante ya que
indican una reaccin severa e implican la suspen-

160

sin del frmaco (ver Tabla I).

El rash morbiliforme es la forma de presentacin
de muchas reacciones a drogas, tanto leves como
severas.
2.

Opcin correcta: e.
El DRESS es una reaccin adversa a drogas severa, que se caracteriza por presentar exantema, fiebre, adenopatas, compromiso de rganos internos
y eosinofilia. Si bien los mecanismos fisiopatolgicos no se conocen en su totalidad, se cree que su
origen se debera a una alteracin en las vas de
detoxificacin de drogas. No es claro an el rol de la
infeccin por Herpes virus 6, ya que se han detectado aumento de ttulos de anticuerpos contra este
virus. El DRESS presenta una mortalidad del 10% y
la insuficiencia heptica es la principal causa de
muerte. El rgano interno afectado con mayor fre-

Arch. Argent. Dermatol.

Forum de residentes

para describir una erupcin aguda febril causada por

frmacos. Esta entidad se caracteriza por presentar
pequeas pstulas estriles no foliculares, que se
desarrollan sobre reas eritemato-edematosas localizadas en pliegues y rostro. Se acompaa de prurito y sensacin de quemazn. En ocasiones la confluencia de las pstulas puede simular un signo de
Nikolsky positivo. El compromiso de las membranas
mucosas ocurre en el 20 % de los casos y se limita
con mayor frecuencia a la mucosa oral.
Los sntomas cutneos se acompaan de fiebre,
linfadenopatas, leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia leve. La PEGA tiene buen pronstico y resuelve espontneamente con descamacin entre
4 a 10 das despus de suspendida la droga que la
desencaden.
En el 90 % de los casos la PEGA es inducida por
frmacos; entre stos se encuentran los antibiticos
(aminopenicilinas o macrlidos), antimicticos (terbinafina), bloqueantes calcicos, carbamazepina, paracetamol y exposicin al mercurio, entre otros. En
un bajo porcentaje puede ser inducida por una infeccin viral.
El tratamiento es sintomtico e incluye la suspensin de la droga desencadenante.

cuencia es el hgado, y pueden observarse adems

alteraciones renales, cardacas, pulmonares, tiroideas y pancreticas. Caractersticamente, los sntomas se inician en forma tarda, entre una y tres semanas luego del inicio del tratamiento con la droga
causal. Adems de la fiebre y el compromiso de piel,
la presencia de adenopatas es el hallazgo clnico
ms frecuente.
3. Opciones correctas: a, b y e: F, c y d: V
El compromiso cutneo ocurre en ms del 90%
de los casos de DRESS. La severidad de este compromiso no tiene relacin con las alteraciones de los
rganos internos. Inicialmente se presenta como un
rash macular morbiliforme, que evoluciona con la
presencia de maculo-ppulas confluentes en tronco
y cara, con posterior compromiso de miembros. Las
lesiones se pueden tornar infiltradas, purpricas en
miembros inferiores, pudiendo llegar a la eritrodermia. Ocasionalmente puede observarse la presencia de pstulas y ampollas. El edema facial (a predominio periorbitario) y la fiebre son signos iniciales
del DRESS y deben hacer sospechar la presencia
de una toxidermia severa. El compromiso mucoso
es infrecuente, se caracteriza por queilitis, erosiones de las mucosas oral y genital, odinofagia y conjuntivitis. Afecta alrededor del 10% de los pacientes.
4.

Opcin correcta: a.
Hasta el momento el nico tratamiento indiscutido para el DRESS es la suspensin de la droga causal. El uso de corticoides sistmicos se aconseja en
la mayora de los casos ya que no se han demostrado efectos deletreos y son beneficiosos para el compromiso sistmico, pero no hay estudios controlados que avalen su uso. La N-acetilcistena es un
precursor del glutation, el cual participa en la va de
detoxificacin de muchas drogas. Adems modula
la liberacin de citoquinas y la expresin de l-CAM
en los queratinocitos. Sin embargo se han observado casos de angioedema secundario a su administracin, y su utilizacin no est recomendada. El
consejo familiar tiene un importante rol en la prevencin del DRESS, ya que la que la imposibilidad
de detoxificar la droga podra estar genticamente
determinada y se han descrito casos familiares. Los
familiares de primer grado deberan ser advertidos
respecto del riesgo elevado de eventos adversos al
utilizar la droga causal. Los anticonvulsivantes aromticos presentan reacciones cruzadas, por lo cual
en casos de reaccin adversa debe utilizarse otra
clase de anticonvulsivantes.

6.

Opcin correcta: e.
La histopatologa tpica de la PEGA muestra espongiosis subcrnea y/o pstulas intraepidrmicas,
un marcado edema a nivel de la dermis papilar con
un infiltrado perivascular con escasos eosinfilos.

T ABLA 1. H ALLAZ G O S I N D I C AD O R E S DE R E AC C I N
SERIA A D R O G AS
Hallazgos C lnicos
C ut ne os
e rite ma conflue nte
e de ma facial o compromiso ce ntrofa cia l
dolor en la piel
prpura pa lpa ble
ne crosis cut ne a
a mpolla s o de spe ga mie nto e pid rmico
signo de N ikolsky positivo
e rosione s mucosa s
urtica ria a guda
e de ma de la le ngua
G e ne ra le s
fie bre alta (> 40^0)
linfa de nopa ta s
a rtra lgia s o a rtritis
disne a , sibila ncia s, hipote nsin
Datos de La bora torio

5.

Opcin correcta: e.
En 1980 Beyiot y col. introducen el trmino de
pustulosis exantemtica generalizada aguda (PEGA)

Tomo 56 n- 4, Julio-Agosto 2006

R e cue nto de e osinfilos > 1000 mm^

Linfocitosis con linfocitos a tple os
Alte ra cione s del he pa togra ma

161

Mara Lapadula y colaboradores

Tambin puede encontrarse vasculitis y/o focos de

queratinocitos necrticos. La PEGA debe diferenciarse de la psoriasis pustulosa aguda de tipo Von Zumbusch; esta ltima puede presentar adems de las
pstulas un patrn tpico con acantosis y papilomatosis.
7. Opcin correcta: d.
Actualmente la patognesis del NET slo se comprende parcialmente. Se han postulado mecanismos
inmunes y alteraciones en el metabolismo de las
drogas.
Ha sido demostrado que el evento ms importante en la inmunopatologa del NET es la apoptosis de
queratinocitos. Se cree que sta sera iniciada por
linfocitos T CD8 citotxicos. Uno de los interrogantes ms importantes es el mecanismo de amplificacin de esta respuesta. Se postula que la activacin
de Fas por FasL (Fas ligando) es la va principal a
travs de la cual se lleva a cabo. El FasL se expresa
principalmente en clulas T CD8 activadas y en clulas NK, pero tambin se encuentra en forma soluble. Se piensa que los niveles altos de FasL soluble,
inducidos por activacin de linfocitos T CD8 y mediados probablemente por la secrecin de IFNy e IL18, son los responsables de la importante apoptosis
de queratinocitos que se observa en el NET.
La necrosis es un fenmeno diferente a la apoptosis en el que tambin se produce muerte del queratinocito pero con liberacin de productos celulares y posterior desarrollo de una repuesta inflamatoria importante. Es el principal mecanismo de dao
en las quemaduras, por ejemplo.
8. Opcin correcta: c.
Tpicamente las manifestaciones cutneas del
NET aparecen de 7 a 21 das luego de la administracin del frmaco causal. Pueden ser precedidas
por una fase prodrmica caracterizada por fiebre,
tos y malestar general. Este perodo de tiempo sugiere que es necesaria una etapa de sensibilizacin,
lo cual apoya el rol del sistema inmune en la fisiopatologa del NET.
9. Opcin correcta: b.
El SSJ y el NET se consideran actualmente reacciones adversas severas a frmacos, que forman
parte de un espectro clnico con distinta severidad.
El principal factor que define este espectro es el rea
de superficie corporal comprometida con despegamiento. As se define: < 10% SSJ, > 30% NET, 1030% sndrome de superposicin entre ambas entidades.
La presencia de lesiones en escarapela atpicas
es comn a ambas patologas, aunque en el NET
existen ms frecuentemente reas de despegamien-

162

to epidrmico espontneo y placas eritematosas con

bordes mal definidos. En ambos casos hay compromiso mucoso importante. La confluencia de lesiones en cara y tronco es ms comn en el NET que
en SSJ pero ambos pueden presentarla.
La presencia de sntomas sistmicos es constante en el NET y en el sndrome de superposicin NET/
SSJ y variable en el SSJ.
10. Opcin correcta: a.
Batsuji-Garin y col. han propuesto un sistema de
estratificacin de riesgo denominado SCORTEN,
que fue desarrollado sobre una cohorte de pacientes en Francia y posteriormente validado en Estados Unidos. Se basa en los siguientes parmetros
clnicos y de laboratorio: edad > 40 aos, compromiso inicial > 10% de la superficie corporal, presencia de neoplasias, taquicardia (FC > 120/min),
urea > 100 mg%, glucosa > 140mg%, bicarbonato
< 20 mmol/L. La presencia de cada uno de los parmetros descriptos indica un punto y la ausencia
cero puntos. As el SCORTEN va del O al 7. El score de 0-1 indica una mortalidad de 3,2% y un score
de 7, del 90%.
Se considera entonces al SCORTEN como una
herramienta til para predecir el pronstico de los
pacientes con NET.
11. Opcin correcta: a,b y d:V, c y e:F.
El tratamiento de la necrolisis epidrmica txica
requiere un diagnstico precoz, ya que la medida
teraputica ms importante es la rpida suspensin
de la droga causal. En un estudio observacional se
describi una reduccin en la mortalidad del 26% al
5% si la droga se suspenda en las 24 horas siguientes a la aparicin de las ampollas o erosiones orales. El tratamiento de soporte es similar al cuidado
que se realiza con los pacientes con grandes quemaduras, pero a diferencia de stos, no deben realizarse debridamientos quirrgicos. No hay evidencia de que el uso de antibioticoterapia sistmica profilctica sea beneficioso y la mayora de los autores
recomienda reservar el uso de antibiticos para el
tratamiento de las complicaciones infecciosas. El
cuidado ocular es muy importante, ya que las lesiones pueden evolucionar a la ceguera. Se recomienda el uso de lubricantes y antibiticos tpicos y controles oftalmolgicos peridicos. El uso de corticoides sistmicos es controversial, pero no se recomienda ya que no presentan un beneficio claro y pueden
incluso aumentar la mortalidad. En cuanto al tratamiento bloqueante de la apoptosis de los queratinocitos, se ha observado la inhibicin de la muerte
celular in vitro mediada por FasL al usar anticuerpos
monoclonales. La presencia de anticuerpos contra
Fas en los preparados comerciales de inmunoglo-

Arch. Argent. Dermatol.

Forum de residentes

bulina humana ha llevado a su utilizacin en el tratamiento de la NET en dosis de 0,75 a 1 g/kg durante 3 a 4 das. Los resultados publicados hasta el
momento son controvertidos, pero se recomienda
su uso por ser una opcin razonable y segura entre
los tratamientos disponibles.

3.

4.
5.

6.

Bibliografa sugerida
Sidoroff, A.; Halevy, S.; Bavinck, J.N.B.; Vaillant, L.; Roujeau,
J.C.: Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)- A
clinical reaction pattern. J C uta n P a thol 2 0 0 1 ; 28; 113-119.
B e l t r a m i n e l l i , H.S.; L e r c h , M.; A r n o i d , A.; Bilcher, A . J . ;
Haeusermann, P.; Acute generalized exanthematous pustulosis induced by antifungal terbinafine; case report and review
of the literature. Br J D e rma tol 2005; 152; 780-783.

7.

8.

Ersoy, S.; Paller, A.S.; Mancini, A.J.; Acute generalized exanthematous pustulosis in children. Arch D e rma tol 2004; 140;
1172-1173.
Roujeau, J.C.;Treatment ot severe drug eruptions. J Dermatol
1999; 26; 718-722.
Tas, S.; Simonart, T.; Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS Syndrome); An Update.
D e rma tology 2003; 206; 353-356.
Stone, S.; Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
vs toxic epidermal necrolysis; the dilemma of classification.
Clin D e rma tol 2005; 23; 311-314.
Wolf, R.; Orion, E.; Marcos, B.; Matz, H.; Life threatening acute
adverse cutaneous drug reactons. C lin D e rma tol 2005; 23;
171-181.
Abe, R.; Shimizu, T ; Shibaki, A.; Nakamura, H.; Watanabe,
H.; Shimizu, H.; Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome are induced by soluble Fas ligand. Am J
Pathol 2003; 162; 1515-1520.

XIP R E U N I O N CIENTIFICA D E L A F E D E R A C I O N
DERMATOLOGICA INTEGRADORA D E L NOROESTE ARGENTINO

FEDINOA2007
24 al 26 de Mayo
Complejo Educativo "Jos Hernndez" - S a n Salvador de J u j u y
Tema central: Fotodermatosis
Presidente:
Oscar A . Caruso Territoriale
Secretaria General:
Mara Fernanda L u i
Informes: www.info@fedinoa.com.ar

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